KR101552742B1

KR101552742B1 - 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 아미드 화합물

Info

Publication number: KR101552742B1
Application number: KR1020107003574A
Authority: KR
Inventors: 판듀란가 아듈라 피. 레디; 리안연 자오; 프라빈 케이. 타디콘다; 티쥬 티신 웡; 수이 탕; 루이스 이. 토레스; 2세 데이비드 에프. 카우블; 티모시 제이. 구지; 엠. 아샤드 시디퀴
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date: 2007-07-19
Filing date: 2008-07-17
Publication date: 2015-09-11
Also published as: RU2010105678A; NZ582708A; BRPI0814441A2; WO2009014637A2; RU2474580C2; IL203354A; CO6290765A2; EP2178861B1; ECSP109886A; JP5241834B2; WO2009014637A3; US20100286135A1; EP2178861A2; MY150032A; TWI371275B; CA2693967A1; ZA201000366B; JP2010533716A; US8293747B2; CL2008002131A1

Abstract

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 신규한 헤테로사이클릭 아미드 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 증식성 질환, 항-증식성 장애, 염증, 관절염, 신경계 또는 신경변성 질환, 심혈관 질환, 탈모증, 신경원성 질환, 허혈손상, 바이러스 질환 또는 진균질환을 치료하거나 또는 예방하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법을 기재하고 있다.
화학식 I

Description

단백질 키나제 억제제로서의 헤테로사이클릭 아미드 화합물{Heterocyclic Amide Compounds as Protein Kinase Inhibitors}

본 발명은 단백질 키나제 억제제, 조절인자 또는 조정인자로서 유용한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 암, 염증, 관절염, 바이러스 질환, 알츠하이머 질환과 같은 신경변성 질환, 심혈관 질환, 및 진균 질환과 같은 다양한 질환을 치료하는 치료방법에 관한 것이다.

단백질 키나제는 단백질, 특히 단백질내 특정 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 하이드록실 그룹의 포스포릴화를 촉매하는 효소의 계통이다. 단백질 키나제는 대사, 세포 증식, 세포 분화 및 세포 생존을 포함하는 광범위한 세포 과정을 조절하는데 중요하다. 조절되지 않은 증식은 암 세포의 특징이며, 자극 유전자를 과활성화되도록 하거나 억제 유전자를 불활성화되도록 하는 두 가지 방법 중의 하나로 세포 분열 주기를 탈조절시킴으로써 명백해질 수 있다. 단백질 키나제 억제제, 조절인자 또는 조정인자는 사이클린-의존성 키나제(CDK), 유사분열물질 활성화 단백질 키나제(MAPK/ERK), 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3베타), 체크포인트(Chk)(예: CHK-1, CHK-2 등) 키나제, AKT 키나제, PDK-1, JNK 등과 같은 키나제의 기능을 변경시킨다. 단백질 키나제 억제제의 예는 문헌[참조: 제WO02/22610 A1호 및 Y. Mettey et al., in J. Med. Chem., 46:222-236 (2003)]에 기술되어 있다.

사이클린-의존성 키나제는 세린/트레오닌 단백질 키나제이며, 이는 세포 주기 및 세포 증식 이면의 구동력이다. CDK 작용의 부적절한 조절(misregulation)은 다수의 중요한 고형 종양에서 높은 빈도로 발생한다. 개개의 CDK, 예를 들면, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK7, CDK8 등은 세포 주기 진행에서 분명한 역할을 수행하며, G1S 또는 G2M 기(phase) 효소 중의 하나로 분류할 수 있다. CDK2 및 CDK4가 특히 중요한데, 그 이유는 이들의 활성이 광범위한 종류의 사람 암에서 종종 부적절하게 조절되기 때문이다. CDK2 활성은 세포 주기의 G1 기를 통해 S 기로 진행시키기 위해 필요하며, CDK2는 G1 체크포인트(checkpoint)의 중요한 성분들 중의 하나이다. 체크포인트는 세포 주기 현상의 적절한 순서를 유지하는 작용을 하며, 세포가 공격에 응답하거나 증식성 신호에 응답하도록 하는 반면, 암세포에서의 적절한 체크포인트 조절의 실패는 종양발생에 기여한다. CDK2 경로는 종양 억제제 기능(예: p52, RB 및 p27) 및 종양유전자 활성화(사이클린 E)의 수준에서 종양형성에 영향을 미친다. 많은 보고서에서 CDK2의 억제제 p27과 조활성화제 사이클린 E 둘 다가 유방암, 결장암, 비 소세포 폐암, 위암, 전립선암, 방광암, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 난소암 및 기타 암에서 각각 과발현 또는 저발현되는 것으로 입증되었다. 이들의 변경된 발현은 증가된 CDK2 활성 수준 및 불량한 전체 생존과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 관찰은, CDK2 및 이의 조절 경로가 암 치료의 개발을 위한 표적과 경쟁하도록 한다.

다수의 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP) 경쟁적 유기 소분자 뿐만 아니라, 펩타이드도 문헌에 암의 잠재적 치료를 위한 CDK 억제제로서 보고되어 왔다. 미국 특허 제6,413,974호의 컬럼 1, 라인 23 내지 컬럼 15, 라인 10에서는 다양한 CDK 및 이들의 각종 유형의 암과의 관계에 대해 잘 기술하고 있다. 플라보피리돌(하기 나타냄)은 사람 임상 시험이 현재 진행되고 있는 비선택성 CDK 억제제이다[참조: A.M. Sanderowicz et al, J. Clin. Oncol. 16:2986-2999 (1998)]:

CDK의 기타 공지된 억제제는, 예를 들면, 올로마우신[참조: J. Vesely et al, Eur. J. Biochem., 224:771-786 (1994)] 및 로스코비틴[참조: I. Meijer et al, Eur. J. Biochem., 243:527-536 (1997)]을 포함한다. 미국 특허 제6,107,305호에는 CDK 억제제로서의 특정한 피라졸로[3,4-b]피리딘 화합물이 기술되어 있다. 당해 특허로부터의 예시적인 화합물은 다음과 같다:

문헌[참조: K. S. Kim et al, J. Med. Chem. 45:3905-3927 (2002)] 및 제WO 02/10162호에는 CDK 억제제로서 특정한 아미노티아졸 화합물이 기술되어 있다.

다른 계열의 단백질 키나제는 세포 주기 진행에서 체크포인트로서 중요한 역할을 하는 것들이다. 체크포인트는 DNA 손상에 대한 반응에서와 같은 부적절한 시기에 세포 주기 진행을 예방하고, 세포가 정지하는 동안 세포의 대사작용 균형을 유지하며, 일부 경우에 체크포인트의 요구가 충족되지 않는 경우 세포자멸사(apoptosis: 프로그램화된 세포 사멸)를 유도할 수 있다. 체크포인트 조절은 G1기(DNA 합성 전) 및 유사분열로 들어가기 전 G2기에서 발생할 수 있다.

하나의 일련의 체크포인트는 게놈의 통합성을 모니터링하며, DNA 손상이 감지되는 경우, 이들 "DNA 손상 체크포인트"는 G₁ 및 G₂ 기에서 세포 주기 진행을 차단하고, S 기를 통해 진행을 느리게 한다. 이러한 작용은 DNA 복구 과정을 가능하도록 하여 게놈의 복제전 이들의 임무를 완료하도록 하고 이러한 유전 물질의 새로운 딸 세포로의 후속적인 분리가 일어나도록 한다. CHK1의 불활성화는 DNA-손상 감지 복합체로부터의 시그널을 변환하여 유사분열 도입을 촉진하는 사이클린 B/Cdc2 키나제의 활성을 억제하고, 항암제 또는 내인성 DNA 손상에 의해 가해된 DNA 손상으로 유도된 G₂ 정지를 방해하며, 수득되는 체크포인트 결여 세포의 우선적 사멸을 초래하는 것으로 밝혀졌다[참조: 예를 들면, Peng et al., Science, 277:1501-1505 (1997); Sanchez et al., Science, 277:1497-1501 (1997), Nurse, Cell, 91:865-867 (1997); Weinert, Science, 277:1450-1451 (1997); Walworth et al., Nature, 363:368-371 (1993); 및 Al-Khodairy et al., Molec. Biol. Cell., 5:147-160 (1994)].

암 세포에서 체크포인트 조절의 선택적인 조작은 암 화학치료 및 방사치료요법 섭생시 광범위한 효용을 제공할 수 있고, 또한, 암 세포의 파괴를 위한 선택적인 기준으로서 이용될 사람 암 "게놈성 불안정성(genomic instability)"의 일반적인 특징을 제공할 수 있다. 다수의 인자들이 DNA-손상 체크포인트 조절시 중추 표적으로서 CHK1를 배치한다. S 기 진행을 조절하는데 있어서 CHK1와 협동하는 것으로 최근에 밝혀진 키나제[참조: Zeng et al., Nature, 395:507-510 (1998); Matsuoka, Science, 282:1893-1897 (1998)]인, CDS1/CHK2와 같은 이러한 및 작용적으로 관련된 키나제의 억제제의 설명은 암 치료용의 가치있는 새로운 치료학적 실체를 제공할 수 있다.

키나제의 다른 그룹은 티로신 키나제이다. 티로신 키나제는 수용체 유형(세포외, 막통과(transmembrane) 및 세포내 도메인을 갖는) 또는 비-수용체 유형(전체적으로 세포내인)일 수 있다. 수용체-유형 티로신 키나제는 다양한 생물학적 활성을 갖는 다수의 막통과 수용체로 구성되어 있다. 실제로, 약 20개의 상이한 아과의 수용체-유형 티로신 키나제가 확인되어 있다. HER 아과로 지정된 하나의 티로신 키나제 아과는 EGFR(HER1), HER2, HER3 및 HER4로 구성된다. 지금까지 확인된 이러한 아과의 수용체의 리간드는 내피세포 성장 인자, TGF-알파, 암피레굴린, (amphiregulin), HB-EGF, 베타셀룰린(betacellulin) 및 헤레굴린(heregulin)을 포함한다. 다른 아과의 이러한 수용체-유형 티로신 키나제는 INS-R, IGF-IR, IR, 및 IR-R을 포함하는 인슐린 아과이다. PDGF 아과는 PDGF-알파 및 베타 수용체, CSFIR, c-kit 및 FLK-II를 포함한다. FLK 과는 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR), 태아 간 키나제-1(FLK-I), 태아 간 키나제-4(FLK-4) 및 fms-유사 티로신 키나제-1(flt-1)으로 구성된다. 수용체-유형 티로신 키나제의 상세한 논의는 문헌[참조: Plowman et al., DN&P 7(6):334-339, 1994]을 참조한다.

하나 이상의 비-수용체 단백질 티로신 키나제, 즉, LCK는 세포-표면 단백질(Cd4)과 가교결합된 항-Cd4 항체의 상호작용으로부터의 시그널의 T-세포내 변환을 매개하는 것으로 여겨진다. 비-수용체 티로신 키나제의 보다 상세한 논의는 문헌[참조: Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993)]에 제공되어 있다. 비-수용체 유형의 티로신 키나제는 또한 Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, 및 LIMK를 포함하는 다수의 아과로 이루어져 있다. 각각의 이러한 아과는 또한 다양한 수용체로 세분된다. 예를 들어, Src 아과는 가장 큰 것 중의 하나이며 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr 및 Yrk를 포함한다. Src 아과의 효소는 종양발생과 관련되어 있다. 비-수용체 유형의 티로신 키나제의 보다 상세한 논의는 문헌[참조: Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993)]을 참조한다.

세포-주기 조절에 있어서 역할 외에, 단백질 키나제는 또한 새로운 모세혈관이 존재하는 혈관으로부터 형성되도록 하는 메카니즘인, 혈관형성에 있어 중요 역할을 담당한다. 필요에 따라, 혈관 시스템은 조직 및 기관의 적절한 작용을 유지시키기 위하여 새로운 모세혈관 네트워크를 생성하는 잠재능을 지닌다. 그러나, 성인에서, 혈관형성은 상당히 제한되어 있어, 상처 치유 과정 및 월경 기간동안 자궁내막의 혈관신생 과정에서만 발생한다. 다른 한편으로, 원치않은 혈관형성은 망막병증, 건선, 류마티스 관절염, 노화-관련 황반 변성, 및 암(고형 종양)과 같은 몇가지 질환의 특징이다. 혈관형성 과정에 관여하는 것으로 밝혀진 단백질 키나제는 3개 구성원의 성장 인자 수용체 티로신 키나제 과; VEGF-R2[혈관 내피세포 성장 인자 수용체 2, 또한 KDR(키나제 삽입 도메인 수용체) 및 FLK 1로서 공지됨]; FGF-R(섬유모세포 성장 인자 수용체); 및 TEK(또한 Tie-2로서 공지됨)를 포함한다.

내피 세포에서만 발현되는 VEGF-R2는 강력한 혈관형성 성장 인자 VEGF와 결합하며, 이의 세포내 키나제 활성의 활성화를 통한 후속적인 시그널 변환을 매개한다. 따라서, VEGF-R2의 키나제 활성의 직접적인 억제는 시그널 변환을 매개하지 못하는 VEGF-R2의 돌연변이체를 사용하여 밝혀진 바와 같이[참조: Millauer et al, Cancer Research, 56:1615-1620 (1996)], 외인성 VEGF의 존재하에서 조차 혈관형성의 감소를 초래할 것이다[참조: Strawn et al, Cancer Research, 56:3540-3545 (1996)]. 또한, VEGF-R2는 성인에서 VEGF의 혈관형성 활성을 매개하는 것 이상으로 작용하지는 않는 것으로 여겨진다. 따라서, VEGF-R2의 키나제 활성의 선택적 억제제는 거의 독성을 나타내지 않는 것으로 기대된다.

유사하게, FGFR은 혈관형성 성장 인자 aFGF 및 bFGF에 결합하여 후속적인 세포내 시그널 변환을 매개한다. 최근에, bFGF와 같은 성장인자가 특정 크기에 이르른 고형 종양에서 혈관형성을 유발하는데 있어 중요한 역할을 할 수 있음이 제안되었다[참조: Yoshiji et al., Cancer Research, 57:3924-3928 (1997)]. 그러나, VEGF-R2와는 달리, FGF-R은 체내 분포하는 다수의 상이한 세포 유형에서 발현되며 성인에서 다른 정상의 생리학적 과정에 있어 중요한 역할을 하거나 또는 하지 않을 수 있다. 그럼에도 불구하고, FGF-R의 키나제 활성의 소 분자 억제제의 전신계적 투여는 뚜렷한 독성없이 마우스에서 bFGF-유도된 혈관형성을 차단하는 것으로 보고되었다[참조: Mohammad et al., EMBO Journal, 17:5996-5904 (1998)].

TEK(또한, Tie-2로서 공지됨)는 혈관형성시 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀진, 내피 세포에서만 발현되는 다른 수용체 티로신 키나제이다. 인자 안지오포이에틴-1의 결합은 TEK의 키나제 도메인의 자가포스포릴화를 초래하고 내피 세포와 주변-내피 지지 세포의 상호작용을 매개함으로써 새로이 형성된 혈관의 성숙을 촉진하는 것으로 여겨지는 시그널 변환 과정을 초래한다. 한편, 인자 안지오포이에틴-2는 TEK상에서 안지오포이에틴-1의 작용을 길항하여 혈관형성을 파괴하는 것으로 여겨진다[참조: Maisonpierre et al., Science, 277:55-60 (1997)].

키나제, JNK는 유사분열물질-활성화 단백질 키나제(MAPK) 상과에 속한다. JNK는 염증 반응, 스트레스 반응, 세포 증식, 세포자멸사 및 종양발생에 있어서 중요한 역할을 한다. JNK 키나제 활성은 전염증성 사이토킨(TNF-알파 및 인터루킨-1), 림프구 보조자극 수용체(lymphocyte costimulatory receptor)(CD28 및 CD40), DNA-손상 화학물질, 방사선 및 Fas 시그날링을 포함한 다양한 자극에 의해 활성화될 수 있다. JNK 녹아웃 마우스(knockout mice)로부터의 결과는 JNK가 세포자멸사 유도 및 T 헬퍼 세포(helper cell) 분화에 관여함을 나타낸다.

Pim-1은 작은 세린/트레오닌 키나제이다. Pim-1의 상승된 발현 수준은 림프구 및 골수 악성종양에서 검출되었으며, 최근에, Pim-1은 전립선 암의 예후 마커로서 확인되었다[참조: K. Peltola, "Signaling in Cancer: Pim-1 키나제 and its Partners", Annales Universitatis Turkuensis, Sarja - Ser. D Osa - Tom. 616, (August 30, 2005), http://kirjasto.utu.fi/julkaisupalvelut/annaalit/2004/ D616. html]. Pim-1은 세포 생존 인자로서 작용하며 악성 세포에서 세포자멸사를 예방할 수 있다[참조: K. Petersen Shay et al., Molecular Cancer Research 3:170-181 (2005)].

아우로라 키나제(아우로라-A, 아우로라-B, 아우로라-C)는 결장, 유방 및 기타의 고형 종양과 같은 사람 암에 관여하는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 아우로라-A(또는 때때로 AIK라고 함)는 세포 주기를 조절하는 단백질 포스포릴화에 관여하는 것으로 여겨진다. 구체적으로, 아우로라-A는 유사분열 동안 염색체의 정확한 분리를 조절하는 데 있어서 역할을 할 수 있다. 세포 주기의 부적절한 조절은 세포 증식 및 기타의 비정상을 야기할 수 있다. 사람 결장암 조직에서, 아우로라-A, 아우로라-B, 아우로라-C가 과발현되는 것으로 밝혀졌다[참조: Bischoff et al., EMBO J., 17:3052-3065 (1998); Schumacher et al., J. Cell Biol. 143:1635-1646 (1998); Kimura et al., J. Biol. Chem., 272:13766-13771 (1997)].

c-Met는 간세포 성장 인자/산란 인자(hepatocyte growth factor/scatter factor; HGF/SF)에 대한 티로신 키나제 수용체를 암호화하는 원종양유전자(proto-oncogene)이다. c-Met 단백질은 주로 내피세포에서 발현되며, 이의 작용으로 인해, 간세포 성장 인자 수용체 또는 HGFR로서 또한 공지되어 있다. HGF/SF가 c-Met를 활성화시키는 경우, 후자가 Ras에서 Raf 내지 Mek 내지 유사분열물질-활성화 단백질 키나제 ERK1 내지 전사 인자 ETS1로의 경로를 포함한 다수의 키나제 경로를 활성화시킬 수 있다. Met 시그날링은 사람 암의 병인 및 악성 진행에 관여한다[참조: Birchmeier et al., Nature Reviews Molecular Cell Biology, 4:915-925 (2003); Zhang et al., Journal of Cellular Biochemistry, 88:408-417 (2003); and Paumelle et al., Oncogene, 21:2309-2319 (2002)].

키나제의 AGC 아과는 세린 및 트레오닌 잔기에서 이들의 기질을 포스포릴화하고, 사이클릭 AMP 시그날링, 인슐린에 대한 반응, 세포자멸사 보호, 디아실글리세롤 시그날링, 및 단백질 번역의 조절을 포함하지만, 이에 제한되지 않은 다수의 잘-공지된 시그날링 과정에 참여한다(참조: Peterson et al., Curr. Biol. 1999, 9, R521). 상기 아과는 PKA, PKB(c-Akt), PKC, PRK1, 2, p70^S6K, 및 PDK를 포함한다.

AKT(또한 PKB 또는 Rac-PK 베타로서 알려져 있음), 세린/트레오닌 단백질 키나제는 여러 유형의 암에 과발현되는 것으로 나타나고 있으며, 정상적인 세포 기능의 매개체이다[참조: (Khwaja, A., Nature 1999, 401, 33-34); (Yuan, Z. Q., et al., Oncogene 2000, 19, 2324-2330); (Namikawa, K., et al., J. Neurosci. 2000, 20, 2875-2886)]. AKT는 N-말단 PH(pleckstrin homology) 도메인, 키나제 도메인 및 C-말단 "꼬리" 영역을 포함한다. 사람 AKT 키나제의 3개의 아이소형(AKT-1, -2 및 -3)이 현재까지 보고되어졌다[참조: (Cheng, J. Q., Proc. Natl. Acad. ScL USA 1992, 89, 9267-9271); (Brodbeck, D. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 9133-9136)]. PH 도메인은 성장 인자, 예를 들면, 혈소판 유래된 성장인자(PDGF), 신경성장인자(NGF) 및 인슐린-유사 성장인자(IGF-1)에 의한 자극시 포스파티딜 이노시톨 3-키나제(PI3K)에 의해 합성된 3-포스포이노시타이드에 결합한다[참조: (Kulik et al., Mol. Cell. Biol., 1997, 17, 1595-1606); (Hemmings, B. A., Science, 1997, 275, 628-630)]. PH 도메인에 대한 지질 결합은 형질막에 대한 AKT의 전위(translocation)를 촉진시키고, 각각의 AKT 아이소형 1, 2 및 3에 대해 Thr308, Thr309, 및 Thr305에서 다른 PH-도메인-함유 단백질 키나제, PDK1에 의한 포스포릴화를 용이하게 한다. 두번째로는 아직 알려지지 않은 것으로서, 키나제는 완전히 활성화된 AKT 효소를 수득하기 위해서, AKT-1, -2 및 -3 각각의 C-말단 꼬리에서 Ser473, Ser474 또는 Ser472의 포스포릴화가 요구된다.

일단 상기 막에 위치하면, AKT는 인슐린의 대사 효과(참조: Calera, M. R. et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 7201-7204), 분화 및/또는 증식, 단백질 합성 및 스트레스 반응의 유도(참조: Alessi, D. R. et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 1998, 8, 55-62)를 포함하는 세포 내 여러 가지 기능을 매개한다.

변경된 AKT 조절의 명시는 손상 및 질환 둘 다에서 나타나고, 가장 중요한 역할은 암에서 나타난다. AKT의 제1 보고는 AKT의 발현이 15%의 경우에서 증폭되는 것으로 밝혀졌던 사람 난소 암종과 관련되어 있다(참조: Cheng, J. Q. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1992, 89, 9267-9271). 또한, 12%의 췌장암에서 과발현되는 것으로 밝혀졌다(참조: Cheng, J. Q. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1996, 93, 3636-3641). AKT-2는 12%의 난소 암종에서 과-발현되고, AKT의 증폭은 50%의 미분화된 종양에서 특히 빈번한 것으로 입증되었으며, AKT는 또한 종양 공격성과 관련될 수 있음을 제안하였다(참조: Bellacosa, et al., Int. J. Cancer 1995, 64, 280-285).

PKA(cAMP-의존성 단백질 키나제로서 또한 공지되어 있음)는 에너지 대사작용, 유전자 전사, 증식, 분화, 재생산적 기능, 분비, 신경세포 활동, 기억, 수축성 및 운동성을 포함하는 많은 생명 기능을 조절하는 것으로 나타났다(참조: Beebe, S. J., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 285-294). PKA는 동종-이량체 조절 아단위(촉매적 아단위를 억제하는 역할을 함)에 결합하는 2개의 촉매적 아단위를 함유하는 사량체성 완전효소이다. cAMP(효소 활성화)의 결합시, 촉매적 아단위는 조절 아단위로부터 해리되어 활성 세린/트레오닌 키나제를 수득한다(참조: McKnight, G. S. et al., Recent Prog. Horm. Res. 1988, 44, pp. 307). 촉매적 아단위(C-α, C-β 및 C-γ)의 3개의 아이소형이 최근까지 보고되었으며(참조: Beebe, S. J. et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 25505-25512), C-α 아단위가 가장 광범위하게 연구되었는데, 주로 원발성 및 전이성 종양에서 이의 상승된 발현 때문이다(참조: Becker, D. et al., Oncogene 1990, 5, 1133). 지금까지, C-α 아단위의 활성을 조절하는 전략은 조절 이량체 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드 발현을 표적함으로써 PKA 활성을 차단하는 항체, 분자의 용도를 포함한다.

또한, 리보솜 단백질 키나제 p70^S6K-1 및 -2는 단백질 키나제의 AGC 아과의 구성원이고, 리보솜 단백질 S6의 포스포릴화 및 이후 활성화를 촉매하며, 이는 단백질 합성 장치의 성분을 코딩하는 mRNA의 번역적 상향-조절을 의미하여 왔다. 이들 mRNA는 5'TOP으로 불리우는 이의 5'전사적 출발 부위에서 올리고피리미딘 영역을 함유하고, 이는 번역적 수준에서 이의 조절에 필수적인 것으로 나타났다(참조: Volarevic, S. et al., Prog. Nucleic Acid Res. MoI. Biol. 2001, 65, 101-186). p70^S6K 의존적 S6 포스포릴화는 주로 PI3K 경로를 통해 다수의 호르몬 및 성장인자에 반응하여 자극되고(참조: Coffer, P. J. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun, 1994 198, 780-786), 이는 특이적으로 이들 mRNA의 암호화 리보솜 단백질의 번역의 하향-조절의 결과로서 라파마이신이 p70^S6K 활성을 억제하는 역할을 하고, 단백질 합성을 차단하기 때문에 mTOR의 조절 하에 있을 수 있다(참조: Kuo, C. J. et al., Nature 1992, 358, 70-73).

시험관 내에서, PDK1은 p70 촉매 도메인의 활성화 루프에서 Thr252의 포스포릴화를 촉매하고, 이는 p70 활성에 대해 필수적이다(참조: Alessi, D. R., Curr. Biol., 1998, 8, 69-81). 라파마이신의 용도 및 초파리의 dp70S6K 및 마우스의 p70^S6K1의 유전자 결손 연구는 세포 성장 및 증식 시그날링 둘 다에서의 p70이 수행하는 중요한 역할을 확립하였다.

3-포스포이노시티드-의존성 단백질 키나제-1(PDK1)은 단백질 키나제의 AGC 아과에 속해있는 다수의 키나제의 활성을 조절하는데 핵심 역할을 수행한다(참조: Alessi, D. et al., Biochem. Soc. Trans 2001, 29, 1). 이들은 단백질 키나제 B(PKB, 또한 AKT로서 공지됨), p70 리보솜 S6 키나제(S6K)(참조: Avruch, J. et al., Prog. Mol. Subcell. Biol. 2001, 26, 115), 및 p90 리보솜 S6 키나제(참조: Frodin, M. et al., EMBO J. 2000, 19, 2924-2934)의 아이소형을 포함한다. PDK1 매개된 시그날링은 세포외 매트릭스에 대한 세포의 부착의 결과(integrin signaling)로서 및 인슐린 및 성장 인자에 반응하여 활성화된다. 일단 활성화되면, 이들 효소는 세포 생존, 성장, 증식 및 글루코스 조절과 같은 과정을 조절하는중요한 역할을 수행하는 핵심 조절 단백질을 포스포릴화함으로써 많은 다양한 세포의 사건을 매개한다[참조: (Lawlor, M. A. et al., J. Cell Sci. 2001, 114, 2903-2910), (Lawlor, M. A. et al., EMBO J. 2002, 21, 3728-3738)]. PDK1은 N-말단 촉매 도메인 및 C-말단 PH 도메인을 갖는 556 아미노산 단백질이고, 이는 이의 활성 루프에서 이들 키나제를 포스포릴화함으로써 이의 기질을 활성화시킨다(참조: Belham, C. et al., Curr. Biol. 1999, 9, R93-R96). 전립선을 포함하는 다수의 사람 암 및 NSCL은 PTEN 돌연변이 또는 특정 핵심 조절 단백질의 과-발현과 같은 다수의 특징적인 유전적 사건으로부터 생성되는 PDK1 시그날링 경로 기능을 상승시켰다[참조: (Graff, J. R., Expert Opin. Ther. Targets 2002, 6, 103-113), (Brognard, J., et al., Cancer Res. 2001, 61, 3986-3997)]. 암을 치료하는 잠재적인 메카니즘으로서 PDK1의 억제는 PTEN 네가티브 사람 암 세포주(U87MG)를 PDK1에 대해 직접적인 안티센스 올리고뉴클레오타이드로 형질감염시켜 입증하였다. PDK1 단백질 수준에서의 생성된 감소는 세포의 증식 및 생존을 감소를 유도하였다(참조: Flynn, P., et al., Curr. Biol. 2000, 10, 1439-1442). 결과적으로, PDK1의 ATP 결합 부위 억제제의 설계는 다른 치료들 중에서 암 화학요법에 대해 매력적인 표적을 제공한다.

암 세포 유전형의 다양한 범위는 세포 생리학에서 다음의 6가지 중요한 변형의 명시에 기인하고 있다: 성장 시그날링에서의 자급-자족, 세포사멸의 회피, 성장 억제 시그날링에 대한 비감수성, 무제한적 반복가능한 잠재적인, 지속되는 혈관형성, 및 전이를 유도하는 조직 침입(참조: Hanahan, D. et al., Cell 2000, 100, 57-70). PDK1은 성장, 증식 및 생존을 포함하는 다수의 세포 기능을 조절하는 P13K 시그날링 경로의 중요한 매개체이다. 결과적으로, 이 경로의 억제는 암 진행에 대한 6가지 정의한 요건 중의 4개 이상에 영향을 미칠 수 있다. 이로써, PDK1 억제제는 광범위한 사람 암의 성장에 효과를 가질 것으로 예상되어 진다.

특이적으로, P13K 경로 활성의 증가된 수준은 다수의 사람 암의 발현, 공격적 내열 상태(화학요법에 후천적 내성)에 대한 진행 및 좋지 않은 예후와 직접적으로 관련되어 있다. 이들 증가된 활성은 포스파타제 PTEN과 같은 네가티브 경로 조절제의 감소된 활성, Ras와 같은 파지티브 경로 조절제의 활성 돌연변이, 및 PKB와 같은 자체 경로의 성분의 과발현을 포함하는 일련의 핵심 사건에 기인하여 왔고, 이들 예는 뇌(신경아교종), 유방, 결장, 두부 및 경부, 신장, 폐, 간, 흑색종, 난소, 췌장, 전립선, 육종, 갑상선을 포함한다[참조: (Teng, D. H. et al., Cancer Res., 1997 57, 5221-5225), (Brognard, J. et al., Cancer Res., 2001, 61, 3986-3997), (Cheng, J. Q. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 3636-3641), (Int. J. Cancer 1995, 64, 280), (Graff, J. R., Expert Opin. Ther. Targets 2002, 6, 103-113), (Am. J. Pathol. 2001, 159, 431)].

추가적으로, 유전자 녹아웃, 유전자 녹다운, 우성 네가티브 연구를 통한 감소된 경로 기능, 및 상기 경로의 소 분자 억제제는 시험관 내에서 많은 암 유전자형을 바꾸는 것, 예를 들면, 증식을 차단하고, 생육성을 감소시키며 다음의 암들: 췌장암[참조: (Cheng, J. Q. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93, 3636-3641), (Neoplasia 2001, 3, 278)], 폐암[참조: (Brognard, J. et al., Cancer Res. 2001, 61, 3986-3997), (Neoplasia 2001, 3, 278)], 난소암[참조: (Hayakawa, J. et al., Cancer Res. 2000, 60, 5988-5994), (Neoplasia 2001, 3, 278)], 유방암(Mol. Cancer Ther. 2002, 1, 707), 결장암[(Neoplasia 2001, 3, 278), (Arico, S. et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 27613-27621)], 자궁경부암(참조: Neoplasia 2001, 3, 278), 전립선암[참조: (Endocrinology 2001, 142, 4795), (Thakkar, H. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 38361-38369), (Chen, X. et al., Oncogene 2001, 20, 6073-6083)] 및 뇌암(아교모세포종)[참조: (Flynn, P. et al., Curr. Biol. 2000, 10, 1439-1442)]을 나타내는, 일련의 세포주에서의 공지된 화학요법에 대한 암 세포를 감작시킴을 입증하였다(또한, 몇몇 연구는 생체 내에서 유사한 효과를 입증하였다).

유사분열물질-활성화 단백질 키나제-활성화 단백질 키나제 2(MAPKAP K2 또는 MK2)는 다수의 p38 MAPK-의존적 세포 반응을 매개한다. MK2는 다수의 급성 및 만성 염증 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환에 관여하는, 종양 괴저 인자 알파(TNFa), 인터류킨 6(IL-6) 및 인터페론 감마(IFNg)와 같은 사이토킨의 생산의 중요한 세포내 조절인자이다. MK2는 비-자극된 세포의 핵에 존재하며, 자극시, 세포질로 이동하고 포스포릴화하여 투베린 및 HSP27를 활성화시킨다. MK2는 또한 심부전, 뇌 허혈성 손상, 스트레스 내성의 조절 및 TNF-α의 생산에 관여한다[참조: Deak etal., EMBO. 17:4426-4441 (1998); Shi et al., Biol. Chem. 383:1519-1536 (2002); Staklatvala., Curr. Opin. Pharmacol. 4:372-377 (2004); and Shiroto et al., J. Mol. Cell Cardiol. 38:93-97 (2005)].

국제 공개공보 제WO 2005/115146호는 병충해를 조절하는 피페라진 유도체 및 이의 용도를 나타낸다.

국제 공개공보 제WO 2004/002948호는 알레르기 질환을 치료하는데 유용한 제2형 헬퍼 T 세포의 인터류킨-4 생산을 억제하는데 효과적인 아미드 화합물을 나타낸다. 국제 공개공보 제WO 2006/113140호는 브래디키닌 B1 수용체 길항작용에 유용한 화합물을 나타낸다. 국제 공개공보 제WO 2003/045921호는 아포지단백 B 억제제로서의 헤테로사이클릭 아미드 화합물을 나타낸다. 둘 다 2006년 10월 31일자로 출원된 미국 가출원번호 제60/855,421호 및 제60/855,422호는 아닐리노피페라진 유도체 및 이의 사용방법을 나타낸다. 2007년 6월 5일자로 출원된 미국 가출원번호 제11/758,243호는 단백질 키나제 억제제로서 이미다조피라진을 나타낸다.

비정상적인 세포 증식과 관련된 질환 상태를 치료하거나 또는 예방하기 위해 단백질 키나제의 유효한 억제제에 대한 필요성이 존재한다. 또한, 키나제 억제제가 다른 단백질 키나제에 대한 높은 선택성 및 표적 키나제에 대한 높은 친화성 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 즉시 합성할 수 있고, 세포 증식의 강력한 억제제인 소-분자 화합물은 하나 이상의 단백질 키나제, 예를 들면, CHK1, CHK2, VEGF(VEGF-R2), Pim-1, PDK-1, CDKs 또는 CDK/사이클린 복합체 및 수용체 및 비-수용체 둘 다의 티로신 키나제의 억제제이다.

발명의 요약

이의 많은 양태에서, 본 발명은 신규한 부류의 헤테로사이클릭 아미드 화합물, 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 증식성 질환, 항-증식성 장애, 염증, 관절염, 신경계 또는 신경변성 질환, 심혈관 질환, 탈모증, 신경원성 질환, 허혈손상, 바이러스 질환 또는 진균 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

따라서, 하나의 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다:

화학식 I

위의 화학식 I에서,

환 A는 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 상기 아릴 및 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;

M은 N 또는 N-옥사이드이고;

X, Y, 및 Z는 N, N-옥사이드, 및 C(R)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, X, Y, 및 Z 중의 단지 하나 이하만이 N 또는 N-옥사이드일 수 있고;

T는 O, S, 또는 -NR⁴이고;

R은 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -NR⁴R⁵, 하이드록시, 알콕시, -SR⁴, -S(=O)R⁴, -S(=O)₂R⁴, -C(=O)R⁴, -C(=O)OR⁴, -C(=O)NR⁴R⁵, -C(=O)NR⁴S(=O)₂R⁴, -C(=O)NR⁴S(=O)₂R⁴, -C(=O)NR⁴S(=O)₂NR⁴R⁵, -C(=O)NR⁴S(=O)₂NR⁴R⁵, -C(=O)NR⁴S(=O)₂NR⁴R⁵, -S(=O)₂R⁴R⁵, -S(=O)R⁴R⁵, -S(=O)₂NR⁴R⁵, -S(=O)₂OR⁴, -NR⁴C(=O)NR⁴R⁵, -NR⁴C(=O)R⁴, -NR⁴C(=O)OR⁴, -NR⁴S(=O)₂NR⁴R⁵, -NR⁴S(=O)₂NR⁴R⁵C(=O)NR⁴R⁵, -NR⁴OR⁴, 및 -NR⁴NR⁴R⁵로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R¹은 -C(=O)N(R⁴)아릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로아릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로사이클릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로사이클레닐, -N(R⁴)C(=O)아릴, -N(R⁴)C(=O)헤테로아릴, -N(R⁴)C(=O)헤테로사이클릴, -N(R⁴)C(=O)헤테로사이클레닐, -N(R⁴)C(=O)N(R⁴)아릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R¹ 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 질소 환 원자를 포함하며, 여기서, 각각의 R¹ 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 -C(=O)N(R⁴)아릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로아릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로사이클릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로사이클레닐, -N(R⁴)C(=O)아릴, -N(R⁴)C(=O)헤테로아릴, -N(R⁴)C(=O)헤테로사이클릴, 및 -N(R⁴)C(=O)헤테로사이클레닐 중의 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클레닐", "아릴" 및 "헤테로아릴" 부분이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;

R²는 H 또는 알킬이고;

R³은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR⁴, -SR⁴, -S(=O)R⁴, -S(=O)₂R⁴, 및 -NR⁴R⁵로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

단, R¹이 모르폴리닐인 경우, R은 임의로 치환된 알콕시 또는 임의로 치환된 -N(알킬)₂ 이외의 것이다.

다른 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다:

화학식 I

위의 화학식 I에서,

M은 N 또는 N-옥사이드이고;

T는 O, S, 또는 -NR⁴이고;

R¹은 -C(=O)N(R⁴)아릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로아릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로사이클릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로사이클레닐, -N(R⁴)C(=O)아릴, -N(R⁴)C(=O)헤테로아릴, -N(R⁴)C(=O)헤테로사이클릴, -N(R⁴)C(=O)헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R¹ 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 질소 환 원자를 포함하며, 여기서, 각각의 R¹ 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 -C(=O)N(R⁴)아릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로아릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로사이클릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로사이클레닐, -N(R⁴)C(=O)아릴, -N(R⁴)C(=O)헤테로아릴, -N(R⁴)C(=O)헤테로사이클릴, 및 -N(R⁴)C(=O)헤테로사이클레닐의 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클레닐", "아릴" 및 "헤테로아릴" 부분이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 형성할 수 있고;

R²는 H 또는 알킬이고;

하나의 국면에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 억제제로서 유용할 수 있다.

다른 국면에서, 화학식 I의 화합물은 증식성 질환, 항-증식성 장애, 염증, 관절염, 신경계 또는 신경변성 질환, 심혈관 질환, 탈모증, 신경원성 질환, 허혈손상, 바이러스 질환 또는 진균 질환(각각은 "상태"임)을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다.

다른 국면에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 환자에서 상태를 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다.

여전히 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

다른 국면에서, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물이 아닌 하나 이상의 추가의 항암제를 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 환자에서 상태를 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다.

기재 전반에 걸쳐 위에서 사용된 것으로서, 다음 용어들은 달리 나타내지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:

"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.

"포유동물"은 사람 및 다른 포유동물을 의미한다.

"알킬"은 쇄 내에 약 1개 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄 내에 약 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함한다. 보다 바람직한 알킬 그룹은 쇄 내에 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함한다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 그룹을 의미한다. "알킬"은 치환될 수 없거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 각 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬)-, N(알킬)₂, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 t-부틸을 포함한다.

"알케닐"은 쇄 내에 약 2개 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은 쇄 내에 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지고; 보다 바람직하게는 쇄 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알케닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. "알케닐"은 치환될 수 없거나 또는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 각 치환체는 할로, 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시, 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적인 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데시닐을 포함한다.

"알킬렌"은 상기 정의된 알킬 그룹으로부터 하나의 수소 원자가 제거됨으로써 수득된 비작용적 그룹을 의미한다. 알킬렌의 비-제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌을 포함한다.

"알키닐"은 쇄 내에 약 2개 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 상기 쇄 내에 약 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 가지고; 보다 바람직하게는 쇄 내에 약 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 측쇄는 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알키닐 쇄에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적인 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. "알키닐"은 치환될 수 없거나 또는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 각 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

"아릴"은 약 6개 내지 약 14개의 탄소 원자, 바람직하게는, 약 6개 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는, 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 상기 아릴 그룹은 본원에서 정의한 바와 같고, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적인 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.

"헤테로아릴"은 약 5개 내지 약 14개 환 원자, 바람직하게는, 약 5개 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자들은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 또는 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5개 내지 약 6개의 환 원자를 갖는다. "헤테로아릴"은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명 앞의 접두어 아자, 옥사, 또는 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥사이드로 임의 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한, 위에서 정의한 바와 같이 벤젠 환에 융합된, 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥신돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 나타낸다.

"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 및 알킬렌이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-알킬렌- 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬렌 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적인 예는 벤질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.

"알킬아릴"은 상기 알킬 및 아릴렌이 앞서 기재된 바와 같은 알킬-아릴-그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적인 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통한다.

"사이클로알킬"은 약 3개 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 동일하거나 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적인 예는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함한다.

"사이클로알킬알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모핵에 결합된 위에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알킬알킬의 비-제한적인 예는 사이클로헥실메틸, 아다만틸메틸 등을 포함한다.

"사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 약 3개 내지 약 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 환은 약 5개 내지 약 7개의 환 원자를 갖는다. 사이클로알케닐은 동일하거나 상이할 수 있고 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적인 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타-1,3-디에닐 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비-제한적인 예는 노르보르닐레닐이다.

"사이클로알케닐알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같음)를 통해 모핵에 결합된 사이클로알케닐 잔기를 의미한다. 적합한 사이클로알케닐알킬의 비-제한적인 예는 사이클로펜테닐메틸, 사이클로헥세닐메틸 등을 포함한다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 것은 불소, 염소 및 브롬이다.

"환 시스템 치환체"는, 예를 들면, 환 시스템상의 이용 가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(=N-CN)-NH₂, -C(=NH)-NH₂, -C(=NH)-NH(알킬), Y₁Y₂N-, Y₁Y₂N-알킬-, Y₁Y₂NC(O)-, Y₁Y₂NSO₂- 및 SO₂NY₁Y₂로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, Y₁ 및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상의 2개의 인접한 탄소 원자 상에 2개의 유용한 수소(각각의 탄소 상의 하나의 H)를 동시에 대체하는 단일 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH₃)₂- 등 일 수 있으며, 이들은 예를 들면,

와 같은 잔기를 형성한다.

"헤테로아릴알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같은)를 통해 모핵에 결합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 2-피리디닐메틸, 퀴놀리닐메틸 등을 포함한다.

"헤테로사이클릴"은 약 3개 내지 약 10개 환 원자, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개 환 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 시스템을 의미하며, 환 시스템 중의 하나 이상의 원자들은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 또는 조합이다. 환 시스템 중에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 갖는다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두어 아자, 옥사, 또는 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환에서 임의의 -NH는, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등으로서 보호되어 존재할 수 있으며; 이러한 보호된 헤테로사이클릴 그룹은 본 발명의 일부로서 고려된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있고 본원에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적인 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다. "헤테로사이클릴"은 환 시스템 상의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기(예를 들면, 카보닐)를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리돈이다:

"헤테로사이클릴알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같은)를 통해 모핵에 결합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릴 잔기를 의미한다. 적합한 헤테로사이클릴알킬의 비-제한적인 예는 피페리디닐메틸, 피페라지닐메틸 등을 포함한다.

"헤테로사이클레닐"은 약 3개 내지 약 10개의 환 원자, 바람직하게는 약 5개 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 시스템을 의미하며, 환 시스템 중의 하나 이상의 원자들은 탄소 이외의 원소, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독이거나 또는 조합이며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 포함한다. 환 시스템 중에 인접한 산소 및/또는 황 원자는 존재하지 않는다. 바람직한 헤테로사이클레닐 환은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 갖는다. 헤테로사이클레닐 근명 앞의 접두어 아자, 옥사, 또는 티아는 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로서 존재함을 의미한다. 헤테로사이클레닐은 위에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-디옥사이드로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로사이클레닐 그룹의 비-제한적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로옥사디아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 디하이드로푸라닐, 플루오로디하이드로푸라닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵테닐, 디하이드로티오페닐, 디하이드로티오피라닐 등을 포함한다. 또한, "헤테로사이클레닐"은 환 시스템 상의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 동시에 대체하는 단일 잔기(예를 들면, 카보닐)를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 피롤리디논이다:

"헤테로사이클레닐알킬"은 알킬 잔기(위에서 정의한 바와 같은)를 통해 모 핵에 결합된 위에서 정의한 바와 같은 헤테로사이클레닐 잔기를 의미한다.

본 발명의 헤테로원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에는 하이드록실 그룹이 존재하지 않을 뿐만 아니라, 다른 헤테로원자에 인접한 탄소상에는 N 또는 S 그룹도 존재하지 않는다. 따라서, 예를 들어, 다음 환에서:

2번 및 5번 탄소에 직접 부착되는 -OH 그룹은 존재하지 않는다.

예를 들어 잔기:

와 같은 호변이성체 형태도 본 발명의 특정 양태에서 동일한 것으로 고려되어야 함을 주목해야한다.

"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬이 앞서 기술된 바와 같은 알키닐-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통해 이루어진다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적인 예는 프로파길메틸을 포함한다.

"헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기재된 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적인 예는 피리딜메틸, 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.

"하이드록시알킬"은 앞서 정의한 바와 같은 HO-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적인 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.

"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미하며, 여기서, 각종 그룹은 앞서 기술한 바와 같다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 함유한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적인 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.

"아로일"은 아릴 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적인 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.

"알콕시"는 알킬 그룹이 앞서 기술된 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.

"아릴옥시"는 아릴 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적인 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.

"아르알콕시"는, 아르알킬 그룹이 상기한 바와 같은 아르알킬-O-그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시 그룹의 비-제한적인 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.

"알킬티오"는 알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적인 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.

"아릴티오"는 아릴 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 아릴-S-그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적인 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.

"아르알킬티오"는 아르알킬 그룹이 앞서 기재된 바와 같은 아르알킬-S-그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적인 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.

"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적인 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.

"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)-그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비제한적인 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.

"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)-그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적인 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통해 이루어진다.

"알킬설포닐"은 알킬-S(0₂)- 그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은 알킬 그룹이 저급 알킬인 그룹이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.

"아릴설포닐"은 아릴-S(0₂)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통해 이루어진다.

용어 "치환된"은 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가, 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 존재하는 상황하의 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용될 수 있다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"란 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 분리 및 효과적인 치료제로의 제형화에 견디도록 충분히 견고한 화합물을 의미한다.

용어 "임의 치환된"은 특정한 그룹, 라디칼 또는 잔기로 임의 치환됨을 의미한다.

화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리된 및 정제된 형태"는 합성 과정(예를 들어, 반응 혼합물로부터) 또는 천연 공급원 또는 이의 조합으로부터 분리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "분리된 및 정제된 형태"는 본원에 기술되거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로, 본원에 기술되거나, 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 과정 또는 과정들(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정 등)로부터 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.

또한, 본원의 설명, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 지닌 임의의 탄소 원자 또는 헤테로 원자는 원자가를 충족시키기 위한 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 추정됨을 주목해야 한다.

화합물에서 작용 그룹이 "보호된"이라고 명명하는 경우, 이는 당해 그룹이, 화합물이 반응에 적용되는 경우 보호된 위치에서 바람직하지 않은 부반응을 방지하도록 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 인지될 것이며, 표준 문헌[참조: 예를 들면, T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조할 수도 있다.

특정한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R² 등)가 특정한 구성성분 또는 화학식 I 내지 VI에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생시 이의 정의는 매번 기타의 발생 경우에서 이의 정의와 무관하다.

본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 명시된 양의 특정 성분을 포함하는 생성물, 및 특정 성분의 명시된 양의 조합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성된 특정 생성물을 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 전구약물에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro - drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design , (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 의해 제공된다. 용어 "전구약물"은 화학식(I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 수득하기 위한 생체 내 전환된 화합물(예: 약물 전구체)을 의미한다. 이러한 전환은 예를 들어, 혈액 내 가수분해를 통한 것과 같은 다양한 메카니즘(예: 대사공정 또는 화학공정)에 의해 발생할 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌[참조: T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.

예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카복실산 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 산 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, (C₁-C₈)알킬, (C₂-C₁₂)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토놀락토닐, 감마-부티롤락톤-4-일, 디-N,N-(C₁-C₂)알킬아미노(C₂-C₃)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C₁-C₂)알킬, N,N-디 (C₁-C₂)알킬카바모일-(C₁-C₂)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C₂- C₃)알킬 등과 같은 그룹으로 대체하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.

유사하게, 화학식 I의 화합물이 알콜 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 알콜 그룹의 수소 원자를, 예를 들면, (C₁-C₆)알카노일옥시메틸, 1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C₁-C₆)알카노일옥시)에틸, (C₁-C₆)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C₁-C₆)알콕시카보닐아미노메틸, 석시노일, (C₁-C₆)알카노일, α-아미노(C₁-C₄)알카닐, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실[여기서, 각각의 α-아미노아실 그룹은 천연 L-아미노산, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)알킬)₂ 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형의 하이드록실 그룹의 제거로 생성되는 라디칼) 중에서 독립적으로 선택된다]과 같은 그룹으로 치환시켜 형성할 수 있다.

화학식 I의 화합물이 아민 작용 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 아민 그룹 내 수소 원자를, 예를 들면, R-카보닐, RO-카보닐, NRR'-카보닐과 같은 그룹으로 치환시켜 형성시킬 수 있으며, 여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C₁-C_1O)알킬, (C₃-C₇) 사이클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 R-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실, -C(OH)C(O)OY¹[여기서, Y¹은 H, (C₁-C₆)알킬 또는 벤질이다], -C(OY²)Y³[여기서, Y²는 (C₁-C₄) 알킬이고, Y³은 (C₁-C₆)알킬, 카복시(C₁-C₆)알킬, 아미노(C₁-C₄)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노알킬이다], -C(Y⁴)Y⁵[여기서, Y⁴는 H 또는 메틸이고, Y⁵는 모노-N- 또는 디-N,N-(C₁-C₆)알킬아미노 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일 등이다]이다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 용매화된 형태 등으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘다를 포함하는 것으로 의도된다. "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물과의 물리적 연합(physical association)을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정한 경우에, 용매화물은, 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우, 분리될 수 있다. "용매화물"은 용매-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 망라한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H₂0인 용매화물이다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 임의로 용매화물로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조가 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌[참조: M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트에서 뿐만 아니라 물로부터의 항진균제 플루코나졸의 용매화물을 제조하는 것이 기술되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조는 문헌[참조: E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech ., 5(1), article 12 (2004); and A. L. Bingham et al, Chem . Commun ., 603-604 (2001)]에 기술되어 있다. 전형적, 비-제한적 공정은 주변 온도 이상에서 바람직한 용매(유기 또는 물 또는 이의 혼합물)의 바람직한 양으로 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정을 형성하기에 충분한 비율에서 용액을 냉각시킨 이후에 표준 방법에 의해 분리하는 공정을 포함한다. 예를 들어, I. R. 분광법과 같은 분석 기술은 용매화물(또는 수화물)로서 결정 내 용매(또는 물)의 존재를 보여준다.

"유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 상기한 질환을 억제함으로써 목적하는 치료, 경감, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다.

화학식 I 내지 VI의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이것 또한 본 발명의 영역내에 있다. 본원의 화학식 I 내지 VI의 화합물을 언급하는 경우, 달리 제시하지 않는 한 이의 염에 대한 언급도 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I 내지 VI의 화합물이 이에 한정되지 않는 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기와, 이에 한정되지 않는 카복실산과 같은 산성 잔기를 함유하는 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용되는 용어 "염(들)"내에 포함된다. 비록 다른 염이 또한 유용하나, 약제학적으로 허용되는(예를 들면, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I 내지 VI의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I 내지 VI의 화합물을 염이 침전되는 매질과 같은 매질 또는 수성 매질 속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.

예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로서 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 염기성의 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성시키는데 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산은 예를 들면, 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. 이들의 웹사이트상]에 기술되어 있다. 이들 기술내용은 본원에서 이에 대한 참조로 삽입되어 있다.

예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예: 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.

모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역 내에서 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 고려되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서 에스테르 그룹화의 카복실산 부분의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예를 들어, 아세틸, n-프로필, t-부틸, 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예를 들어, 메톡시메틸), 아르알킬(예를 들어, 벤질), 아릴옥시알킬(예를 들어, 페녹시메틸), 아릴(예를 들어, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, 또는 C₁-C₄ 알콕시 또는 아미노와 임의로 치환된 페닐); (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예: 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예: L-발릴 또는 L-이소루실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르 그룹을 포함한다. 포스페이트 에스테르는 예를 들어, C₁-C₂₀ 알콜 또는 이의 반응성 유도체, 또는 2,3-디-(C₆-C₂₄)아실 글리세롤에 의해 추가로 에스테르화 될 수 있다.

화학식 I 내지 VI의 화합물, 및 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 이의 호변이성체 형태(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성체 형태는 본원에서 본 발명의 일부로 고려된다.

화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체이성체 형태로 존재한다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다, 및 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함된다.

부분입체이성체 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기준으로 이들 개개의 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체성 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물[예를 들면, 키랄 알콜 또는 모셔의 산 클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제]과의 반응에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하여 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예: 가수분해)시킴으로서 분리할 수 있다. 또한, 일부 화학식 I의 화합물은 회전장애이성체(atropisomer)(예를 들면, 치환된 비아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리할 수 있다.

화학식 I의 화합물이 상이한 호변이성체 형태로 존재할 수 있음이 또한 가능하며, 모든 이러한 형태는 본 발명의 영역내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 당해 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.

거울상 이성체 형태(이는 비대칭 탄소의 부재하에도 존재할 수 있음), 회전이성체 형태, 회전장애이성체 형태 및 부분입체이성체 형태를 포함하는, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하 이성체, 광학 이성체 등)도 위치 이성체(예를 들면, 4-피리딜 및 3-피리딜)과 같이 본 발명의 영역내에서 고려된다(예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 환을 함유하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다, 및 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태도 본 발명에 포함된다). 본 발명의 화합물의 개별 입체이성체는, 예를 들면, 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않거나, 예를 들면, 라세미체로서 또는 다른 모든 입체이성체나 기타의 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장서에 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 호변이성체, 위치이성체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에도 동일하게 적용되는 것으로 한다.

또한, 본 발명은 본 명세서에 언급된 것과 동일하지만 하나 이상의 원소가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 포함한다.

특정 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물(예를 들면, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것)이 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중수소(즉, ³H) 및 탄소-14(즉, ¹⁴C) 동위원소가 제조 용이성 및 검출능에 있어 특히 바람직하다. 추가로, 중수소(즉, ²H)와 같은 중질 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정 치료학적 잇점(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 투여 필요량 감소)을 제공하며, 이에 따라 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 기재된 바와 유사한 과정에 따라, 동위원소-표지되지 않은 시약을 적당한 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 제조할 수 있다.

화학식 I 내지 VI의 화합물의 다형체 형태, 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 에스테르, 및 전구약물은 본 발명 내에 포함되는 것으로 의도된다.

다음 약어들이 아래에 사용되며 다음의 의미를 갖는다:

Boc은 3급-부톡시카보닐이고, dba는 디벤질리덴아세톤이고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고, DMSO는 디메틸설폭사이드이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분광계이고, MeOH는 메탄올이고, NMR은 핵자기공명이고, PBS는 인산염 완충 염수이고, SPA는 섬광 근접 분석법(scintillation proximity assay)이고, Tf는 트리플레이트이고, TFA는 트리플루오로아세트산이며, 잔트포스(Xantphos)는 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐이다. Me₄Si는 테트라메틸 실란이고, DIEA는 디이소프로필 에틸아민이고, SGC는 실리카겔 칼럼이고, TMSCHN₂는 트리메틸실릴 디아조메탄이고, BBr₃은 트리브로모보란이고, m-CPBA는 m-클로로 퍼벤조산이고, CDI는 카보디이미다졸이고, HATU는 2-(1H-아자벤조트리아졸-1-일-1,13,3-테트라메틸 우라늄 헥사플루오로포스페이트이고, NaH는 나트륨 하이드라이드이고, SiO₂는 실리카이고, CBZ는 벤질옥시 카보닐이고, Tos는 p-톨루엔 설포닐이고, CH₃CN은 아세토니트릴이다.

본 발명의 헤테로사이클릭 아미드 화합물

본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체를 제공한다;

화학식 I

위의 화학식 I에서, 환 A, M, X, Y, Z, T, R¹, R², 및 R³은 화학식 I에 대해 위에서 정의한 바와 같다.

화학식 I의 하나의 양태에서, 나타낸 바와 같은 치환체 -NR²C(=T)-(M, X, Y, 및 Z를 포함하는 환) 및 R³을 추가하고, 임의로 5원 또는 6원 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 환 A는 할로, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, -NR⁴R⁵, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 아릴, -C(=O)R⁴, -C(=O)OR⁴, -C(=O)NR⁴R⁵, -OC(=O)R⁴, 및 -NR⁴C(=O)R⁴로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 I의 다른 양태에서, 각각의 R¹ 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 및 헤테로아릴, 및 임의로 상기 5원 또는 6원 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 또는 헤테로아릴 환을 갖는 -C(=O)N(R⁴)아릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로아릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로사이클릴, -C(=O)N(R⁴)헤테로사이클레닐, -N(R⁴)C(=O)아릴, -N(R⁴)C(=O)헤테로아릴, -N(R⁴)C(=O)헤테로사이클릴, 및 -N(R⁴)C(=O)헤테로사이클레닐의 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클레닐", "아릴" 및 "헤테로아릴" 부분은 할로, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, -NR⁴R⁵, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R⁴, -C(=O)OR⁴, -C(=O)NR⁴R⁵, -OC(=O)R⁴, -NR⁴C(=O)R⁴, -O-알킬-O-알킬, -O-알킬-O-알킬-O-알킬, -O-알킬-헤테로사이클릴, -S-R⁴, 헤테로사이클릴, 및 -S(=O)₂-R⁴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 I의 다른 양태에서, X, Y, 및 Z는 C(R)이다.

화학식 I의 다른 양태에서, T는 O이다.

화학식 I의 다른 양태에서, 환 A는 헤테로아릴이다.

화학식 I의 다른 양태에서, 환 A는 피리딜이다.

화학식 I의 다른 양태에서, R은 H이다.

화학식 I의 다른 양태에서, R²는 H이다.

화학식 I의 또 다른 양태에서, R³은 헤테로사이클릴이다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물로 나타내어진다:

화학식 II

위의 화학식 II에서,

Z¹은 CH 또는 N이고;

Z²는 CH₂ 또는 NH이고;

R⁶ 및 R⁷은 H, 헤테로아릴, -C(=O)아릴, 및 -C(=O)헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;

R⁸은 알킬, -NH₂, -NH(알킬), 및 -N(알킬)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

n은 O, 1, 또는 2이다.

화학식 II의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 -NR⁶R⁷ 헤테로사이클릴은 알콕시, -O-알킬-O-알킬, -O-알킬-O-알킬-O-알킬, -O-알킬-헤테로사이클릴, -S-알킬, 헤테로사이클릴, -C(=O)OH, -C(=O)O알킬, -S(=O)₂-헤테로사이클릴, 할로, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 II의 다른 양태에서, Z¹은 N이다.

화학식 II의 다른 양태에서, Z¹은 CH이다.

화학식 II의 다른 양태에서, Z²는 CH₂이다.

화학식 II의 다른 양태에서, Z²는 NH이다.

화학식 II의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 NH이다.

화학식 II의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 CH₂이다.

화학식 II의 추가의 양태에서, Z¹은 CH이고, Z²는 CH₂이다.

화학식 II의 하나의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 NH이며, n은 O이다.

화학식 II의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 CH₂이며, n은 1이다.

화학식 II의 다른 양태에서, Z¹은 CH이고, Z²는 CH₂이며, n은 1이다.

화학식 II의 다른 양태에서, R⁸은 -NH₂이다.

화학식 II의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 CH₂이고, n은 1이며, R⁸은 -NH₂이다.

화학식 II의 다른 양태에서, Z¹은 CH이고, Z²는 CH₂이고, n은 1이며, R⁸은 -NH₂이다.

화학식 II의 다른 양태에서, -NR⁶R⁷은 -NHC(=O)아릴이다.

화학식 II의 다른 양태에서, -NR⁶R⁷은 -NHC(=O)아릴이고, 여기서, 상기 -NHC(=O)아릴의 "아릴"은 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 및 할로로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 II의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 -NR⁶R⁷ 헤테로사이클릴은 벤젠 또는 피리딘 환 중의 하나에 임의로 융합된 헤테로사이클릴이다.

화학식 II의 다른 양태에서, -NR⁶R⁷은 -NH(2-피라지닐)이다.

화학식 II의 다른 양태에서, -NR⁶R⁷은

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환된다.

화학식 II의 하나의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 -NR⁶R⁷ 헤테로사이클릴은 벤젠 또는 피리딘 환 중의 하나에 임의로 융합된 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 임의로 융합된 벤젠 또는 피리딘 환을 갖는 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴은 메틸, 메톡시, 4-피페리디닐, -C(=O)OH, -C(=O)OCH₃, -S(=O)₂-피롤리디닐, 플루오로, 클로로, -CH₂CH₂-(1-모르폴리닐), -OCH₂CH₂-(1-모르폴리닐), -CH₂CH₂-N(CH₃)₂, 및 -OCH₂CH₂-N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 II의 하나의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 -NR⁶R⁷ 헤테로사이클릴은 벤젠 또는 피리딘 환 중의 하나에 임의로 융합된 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 임의로 융합된 벤젠 또는 피리딘 환을 갖는 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴은 메틸, 메톡시, 4-피페리디닐, -C(=O)OH, -C(=O)OCH₃, -S(=O)₂-피롤리디닐, 플루오로, 클로로, -CH₂CH₂-(1-모르폴리닐), -OCH₂CH₂-(1-모르폴리닐), -CH₂CH₂-N(CHs)₂, -OCH₂CH₂OCH₃ 및 -OCH₂CH₂-N(CH₃)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

다른 양태에서, 화학식 II의 화합물은

로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 에스테르이다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IIA로 나타내어진다:

화학식 IIA

위의 화학식 IIA에서,

Z¹은 CH 또는 N이고;

Z²는 CH₂ 또는 NH이고;

R²는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;

R^6a는 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

n은 0, 1, 또는 2이다.

화학식 II의 다른 양태에서, Z¹은 N이다.

화학식 IIA의 다른 양태에서, Z¹은 CH이다.

화학식 IIA의 다른 양태에서, Z²는 CH₂이다.

화학식 IIA의 다른 양태에서, Z²는 NH이다.

화학식 IIA의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 NH이다.

화학식 IIA의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 CH₂이다.

화학식 IIA의 추가의 양태에서, Z¹은 CH이고, Z²는 CH₂이다.

화학식 IIA의 하나의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 NH이며, n은 0이다.

화학식 IIA의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 CH₂이며 n은 1이다.

화학식 IIA의 다른 양태에서, Z¹은 CH이고, Z²는 CH₂이며, n은 1이다.

화학식 IIA의 다른 양태에서, R^6a는 아릴이다.

화학식 IIA의 다른 양태에서, R^6a 아릴은 페닐이다.

화학식 IIA의 다른 양태에서, R^6a 페닐은 메톡시, 트리플루오로메틸, 플루오로, 및 클로로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

다른 양태에서, 화학식 IIA의 화합물은

로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 에스테르이다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물로 나타내어진다:

화학식 III

위의 화학식 III에서,

Z³은 CH 또는 N이고;

Z⁴는 CH₂ 또는 NH이고;

R⁹는 -C(=O)NH(아릴), 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 R⁹ 아릴 또는 헤테로아릴은 탄소 원자를 통해 피리딘 환에 부착하고, 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;

R¹⁰은 알킬, -NH₂, -NH(알킬), 및 -N(알킬)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

m은 0, 1, 또는 2이다.

화학식 III의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 R⁹ 아릴 또는 헤테로아릴은 헤테로사이클릴, 알콕시, 아릴, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 III의 다른 양태에서, Z¹은 N이다.

화학식 III의 다른 양태에서, Z¹은 CH이다.

화학식 III의 다른 양태에서, Z¹은 CH₂이다.

화학식 III의 다른 양태에서, Z²는 NH이다.

화학식 III의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 NH이다.

화학식 III의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 CH₂이다.

화학식 III의 다른 양태에서, Z¹은 CH이고, Z²는 CH₂이다.

화학식 III의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 NH이며, n은 0이다.

화학식 III의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 CH₂이며, n은 1이다.

화학식 III의 다른 양태에서, Z¹은 CH이고, Z²는 CH₂이며, n은 1이다.

화학식 III의 다른 양태에서, R⁹는 -C(=O)NH아릴이다.

화학식 III의 다른 양태에서, R⁹는 -C(=O)NH아릴이고, 여기서, -C(=O)NH아릴의 상기 아릴은 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 III의 다른 양태에서, R⁹는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 페닐, 4-피리딜, 2-(6-(1-피페리지닐))피리딜, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조(디하이드로)푸라닐, 3-피리딜, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 5-피리미디닐, 벤조피롤릴, 벤조모르폴리닐, 벤조피리딜, 페닐, 3-피롤릴, 및 옥사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환된다.

화학식 III의 다른 양태에서, R⁹는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 페닐, 4-피리딜, 2-(6-(1-피페리지닐))피리딜, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조(디하이드로)푸라닐, 3-피리딜, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 5-피리미디닐, 벤조피롤릴, 벤조모르폴리닐, 벤조피리딜, 페닐, 3-피롤릴, 및 옥사졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환되고, 여기서, 상기 R⁹ 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조(디하이드로)푸라닐, 벤조피롤릴, 벤조모르폴리닐, 및 벤조피리딜은

으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환된다.

화학식 III의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 R⁹ 아릴 또는 헤테로아릴은 1-피페라지닐, 메톡시, 메틸, 1-모르폴리닐, -Ch₂-(1-모르폴리닐), 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

다른 양태에서, 화학식 III의 화합물은

로 이루어진 그룹으로 선택되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물이다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 에스테르로 나타내어진다:

화학식 IV

위의 화학식 IV에서,

Z⁵는 CH 또는 N이고;

Z⁶은 CH₂ 또는 NH이고;

R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H 및 알킬이고, 여기서, 상기 알킬은 아릴로 임의로 치환되거나, 또는 여기서, R¹¹ 및 R¹²는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;

R¹³은 알킬, -NH₂, -NH(알킬), 및 -N(알킬)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

p는 O, 1, 또는 2이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 -NR¹¹R¹² 헤테로사이클릴은 알콕시, 할로, 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 IV의 다른 양태에서, Z⁵는 N이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, Z⁵는 CH이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, Z⁵는 CH₂이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, Z⁵는 NH이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, Z⁵는 N이고, Z⁶은 NH이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, Z⁵는 N이고, Z⁶은 CH₂이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, Z⁵는 CH이고, Z⁶은 CH₂이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, Z⁵는 N이고, Z⁶은 NH이며, p는 0이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, Z⁵는 N이고, Z⁶은 CH₂이며, p는 1이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, Z⁵는 CH이고, Z⁶은 CH₂이며, p는 1이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, R¹³은 -NH₂이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, Z⁵는 N이고, Z⁶은 CH₂이고, p는 1이며, R¹³은 -NH₂이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, Z⁵는 CH이고, Z⁶은 CH₂이고, p는 1이며, R¹³은 -NH₂이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H 및 알킬이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, 상기 R¹¹ 및 R¹² 알킬은 독립적으로 알킬-아릴이다.

화학식 IV의 다른 양태에서, 상기 R¹¹ 및 R¹² 알킬은 독립적으로 알킬-아릴이고, 여기서, 상기 알킬-아릴의 "아릴" 부분은 할로 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 IV의 다른 양태에서, R¹¹ 및 R¹²는 독립적으로 H, 메틸, -CH₂-(3-플루오로페닐), -CH₂-(3-메톡시페닐), -CH₂-페닐, -CH₂CH₂-페닐, -CH₂CH₂-(3-메톡시페닐), 및 -CH₂CH₂-(3-플루오로페닐)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

화학식 IV의 다른 양태에서, 상기 -NR¹¹R¹²는 피롤리디닐, 피페리디닐,

로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환된다.

화학식 IV의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 -NR⁹R¹⁰ 헤테로사이클릴은 메톡시, 플루오로, 클로로, -CH₂CH₂N(CH₃)₂, -OCH₂CH₂-(1-모르폴리닐), 2-메톡시페닐, 페닐, 및 1-피롤리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

다른 양태에서, 화학식 IV의 화합물은

로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물이다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IV(A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 에스테르로 나타내어진다:

화학식 IV(A)

위의 화학식 IV(A)에서,

Z³은 CH 또는 N이고;

Z⁴는 CH₂ 또는 NH이고;

R^9a는 -N(R²)-C(=O)-N(R²)-아릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 각각의 R²는 독립적으로 H 또는 알킬이고, 여기서, 상기 R^9a 아릴 또는 헤테로아릴은 탄소 원자를 통해 피리미딘 환에 부착되고, 여기서, 임의의 앞서 언급한 R^9a 그룹 중의 각각의 상기 "아릴" 및 "헤테로아릴"이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 제1의 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고; 여기서, 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 임의로 취해져서 제2의 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;

m은 O, 1, 또는 2이다.

화학식 IV(A)의 다른 양태에서, 임의로 상기 제1 및 제2의 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 R^9a 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 상기 -N(R²)-C(=O)N(R²)-아릴의 "아릴" 부분은 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬, 아릴옥시, 디알킬아미노, 할로, -S(=O)₂알킬, -S-알킬, -C(=O)알킬, -NHC(=O)알킬, -O-알킬-사이클로알킬, -C(=O)N(알킬)₂, -NHC(=O)NH(알킬), 및 -C(=O)NH(알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 IV(A)의 다른 양태에서, Z¹은 N이다.

화학식 IV(A)의 다른 양태에서, Z¹은 CH이다.

화학식 IV(A)의 다른 양태에서, Z²는 CH₂이다.

화학식 IV(A)의 다른 양태에서, Z²는 NH이다.

화학식 IV(A)의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 NH이다.

화학식 IV(A)의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 CH₂이다.

화학식 IV(A)의 다른 양태에서, Z¹은 CH이고, Z²는 CH₂이다.

화학식 IV(A)의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 NH이며, n은 0이다.

화학식 IV(A)의 다른 양태에서, Z¹은 N이고, Z²는 CH₂이며, n은 1이다.

화학식 IV(A)의 다른 양태에서, Z¹은 CH이고, Z²는 CH₂이며, n은 1이다.

화학식 IV(A)의 다른 양태에서, 임의로 상기 제1 및 제2의 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 갖는 R^9a 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 상기 -N(R²)-C(=O)R²-아릴의 "아릴" 부분은 페닐, 인돌릴, 푸라닐, 모르폴리닐, 피리딜, 인다졸릴, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조피리딜, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴,

화학식 IV(A)의 다른 양태에서, 임의로 상기 제1 및 제2의 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는, R^9a 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 상기 -N(R²)-C(=O)NR²-아릴의 "아릴" 부분은 1-피롤리디닐, 메톡시, 1-모르폴리닐, -N(CH₃)₂, 브로모, 플루오로, 페녹시, -S(=O)₂CH₃, -S-CH₃, 메틸, 이소프로폭시, -C(=O)OCH₃, -NH-C(=O)-CH₃, -O-CH₂-사이클로프로필, -C(=O)-N(CH₂CH₃)₂, -NH-C(=O)NHCH₂CH₃, 및 -C(=O)NCH₃로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

다른 양태에서, 화학식 IV(A)의 화합물은

로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 V 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물로 나타내어진다:

화학식 V

위의 화학식 V에서,

Z⁷은 CH 또는 N이고;

Z⁸은 CH₂ 또는 NH이고;

R¹⁴ 및 R¹⁵는 이들이 부착되는 것으로 나타난 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;

R¹⁶은 알킬, -NH₂, -NH(알킬), 및 -N(알킬)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

q는 O, 1, 또는 2이다.

화학식 V의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 -NR¹⁴R¹⁵ 헤테로사이클릴은 알콕시, 할로, 알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 V의 다른 양태에서, Z⁷은 N이다.

화학식 V의 다른 양태에서, Z⁷은 CH이다.

화학식 V의 다른 양태에서, Z⁸은 CH₂이다.

화학식 V의 다른 양태에서, Z⁸은 NH이다.

화학식 V의 다른 양태에서, Z⁷은 N이고, Z⁸은 NH이다.

화학식 V의 다른 양태에서, Z⁷은 N이고, Z⁸은 CH₂이다.

화학식 V의 다른 양태에서, Z⁷은 CH이고, Z⁸은 CH₂이다.

화학식 V의 다른 양태에서, q는 0이다.

화학식 V의 다른 양태에서, Z⁷은 N이고, Z⁸은 NH이며, q는 0이다.

화학식 V의 다른 양태에서, q는 1이다.

화학식 V의 다른 양태에서, Z⁷은 N이고, Z⁸은 CH₂이며, q는 1이다.

화학식 V의 다른 양태에서, Z⁷은 CH이고, Z⁸은 CH₂이며, q는 1이다.

화학식 V의 다른 양태에서, R¹⁶은 -NH₂이다.

화학식 V의 다른 양태에서, Z⁷은 N이고, Z⁸은 CH₂이고, q는 1이며, R¹⁶은 -NH₂이다.

화학식 V의 다른 양태에서, Z⁷은 CH이고, Z⁸은 CH₂이고, q는 1이며, R¹⁶은 -NH₂이다.

화학식 V의 다른 양태에서, -NR¹⁴R¹⁵는 임의로 치환되는 벤조-융합된 피롤리딘이다.

다른 양태에서, 화학식 V의 화합물은

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물이다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VI 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물로 나타내어진다:

화학식 VI

위의 화학식 VI에서,

Z⁹는 CH 또는 N이고;

Z¹⁰은 CH₂ 또는 NH이고;

R¹⁷ 및 R¹⁸은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로사이클릴이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;

R¹⁹는 알킬, -NH₂, -NH(알킬), 및 -N(알킬)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

r은 O, 1, 또는 2이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 -NR¹⁴R¹⁵ 헤테로사이클릴은 알콕시, 할로, 알킬, 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 VI의 다른 양태에서, Z⁹는 N이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, Z⁹는 CH이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, Z¹⁰은 CH₂이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, Z¹⁰은 NH이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, Z⁹는 N이고, Z¹⁰은 NH이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, Z⁹는 N이고, Z¹⁰은 CH₂이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, Z⁹는 CH이고, Z¹⁰은 CH₂이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, q는 0이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, Z⁹는 N이고, Z¹⁰은 NH이며, q는 0이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, q는 1이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, Z⁹는 N이고, Z¹⁰은 CH₂이며, q는 1이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, Z⁹는 CH이고, Z¹⁰은 CH₂이며, q는 1이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, R¹⁹는 -NH₂이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, Z⁹는 N이고, Z¹⁰은 CH₂이고, q는 1이며, R¹⁹는 -NH₂이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, Z⁹는 CH이고, Z¹⁰은 CH₂이고, q는 1이며, R¹⁹는 -NH₂이다.

화학식 VI의 다른 양태에서, -NR¹⁷R¹⁸은

화학식 VI의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 -NR¹³R¹⁴ 헤테로사이클릴은 하나 이상의 알콕시 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 VI의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 -NR¹³R¹⁴ 헤테로사이클릴은 하나 이상의 알콕시 치환체로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 알콕시는 메톡시이다.

다른 양태에서, 화학식 VI의 화합물은

로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 또는 전구약물이다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VII 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타내어진다:

화학식 VII

위의 화학식 VII에서,

Z¹⁰은 CH 또는 N이고;

Z¹¹은 CH₂ 또는 NH이고;

R¹⁸ 및 R¹⁹는 이들이 부착되는 것으로 나타난 질소 원자와 함께, 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로사이클릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;

R²⁰은 알킬, -NH₂, -NH(알킬), 및 -N(알킬)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

s는 O, 1, 또는 2이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 -NR¹⁷R¹⁸ 헤테로아릴은 헤테로아릴 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 VII의 다른 양태에서, Z¹⁰은 N이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, Z¹¹은 CH이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, Z¹¹은 CH₂이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, Z¹¹은 NH이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, Z¹⁰은 N이고, Z¹¹은 NH이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, Z¹⁰은 N이고, Z¹¹은 CH₂이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, Z¹⁰은 CH이고, Z¹¹은 CH₂이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, Z¹⁰은 N이고, Z¹¹은 NH이며, s는 0이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, Z¹⁰은 N이고, Z¹¹은 CH₂이며, s는 1이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, Z¹⁰은 CH이고, Z¹¹은 CH₂이며, s는 1이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, Z¹⁰은 N이고, Z¹¹은 CH₂이고, s는 1이며, R¹⁹는 -NH₂이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, Z¹⁰은 CH이고, Z¹¹은 CH₂이고, s는 1이며, R¹⁹는 -NH₂이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, -NR¹⁸R¹⁹는 임의로 치환되는 피라졸릴이다.

화학식 VII의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 -NR¹³R¹⁴ 헤테로아릴은 임의로 치환된 티오페닐, 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.

다른 양태에서, 화학식 VII의 화합물은

으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 VIII 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타내어진다:

화학식 VIII

위의 화학식 VIII에서,

Z¹¹은 CH 또는 N이고;

Z¹²는 CH₂ 또는 NH이고;

각각의 R²¹은 독립적으로 H 또는 알킬이고;

R²²는 아릴이고, 여기서, 상기 아릴이 인접한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 갖는 경우, 상기 치환체는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;

R²³은 알킬, -NH₂, -NH(알킬), 및 -N(알킬)₂로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

t는 O, 1, 또는 2이다.

화학식 VIII의 다른 양태에서, 임의로 상기 5원 또는 6원 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는 상기 R²² 아릴은 할로로 임의로 치환된다.

화학식 VIII의 다른 양태에서, Z¹¹은 N이다.

화학식 VIII의 다른 양태에서, Z¹²는 CH이다.

화학식 VIII의 다른 양태에서, Z¹²는 CH₂이다.

화학식 VIII의 다른 양태에서, Z¹²는 NH이다.

화학식 VIII의 다른 양태에서, Z¹¹은 N이고, Z¹²는 NH이다.

화학식 VIII의 다른 양태에서, Z¹¹은 N이고, Z¹²는 CH₂이다.

화학식 VIII의 다른 양태에서, Z¹¹은 CH이고, Z¹²는 CH₂이다.

화학식 VIII의 다른 양태에서, Z¹¹은 N이고, Z¹²는 NH이며, t는 0이다.

화학식 VIII의 다른 양태에서, Z¹¹은 N이고, Z¹²는 CH₂이며, t는 1이다.

화학식 VIII의 다른 양태에서, R²²는 임의로 치환되는 페닐이다.

다른 양태에서, 화학식 VIII의 화합물은

;

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 화합물을 제조하는 방법

일반적인 방법

시판 중인 용매, 시약 및 중간체들은 제공받은대로 사용하였다. 시판되지 않는 시약 및 중간체들은 아래에 기재된 바와 같은 방식으로 제조하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 Varian AS-400(400 MHz)에서 입수하였으며, Me₄Si로부터의 하부 영역 ppm과 양성자 수, 다중선, 및 괄호안에 나타낸 Hz 단위의 커플링 상수로 기록된다. LC/MS 데이타를 나타내는 경우, 분석은 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) API-100 질량 분광계 및 시마즈(Shimadzu) SCL-10A LC 컬럼: 알테크 플라티늄(Altech platinum) C18, 3 마이크론, 33mm x 7mm ID; 구배 유동: 0분 - 10% CH₃CN, 5분 - 95% CH₃CN, 7분 - 95% CH₃CN, 7.5분 - 10% CH₃CN, 9분 - 정지를 사용하여 수행하였다. MS 데이타는 Agilent Technologies LC/MSD SL 또는 1100 시리즈 LC/MSD 질량 분광계를 사용하여 입수하였다. 최종 화합물은 Varian Pursuit XRs C18 10㎛ 250 x 21.2mm의 컬럼 및 이동상 A와 B의 용출제 혼합물을 사용하여 PrepLC로 정제하였다. 이동상 A는 H₂O 중의 0.1% TFA로 이루어지고, 이동상 B는 CH₃CN(95%)/H₂O(5%)/TFA(0.1%)로 이루어진다. 이동상 A와 B의 혼합물을 실온에서 20mL/분의 유속으로 컬럼을 통해 용출시켰다. 모든 최종 분리된 화합물의 순도는 Higgins Haisil HL C18 5μ 150 x 4.6 mm 컬럼 및 이동상 A와 B의 용출제 혼합물을 사용하여 LCMS로 확인하며, 여기서, 이동상 A는 H₂O 중의 0.1% TFA로 이루어지고, 이동상 B는 CH₃CN(95%)/H₂O(5%)/TFA(0.1%)로 이루어진다. 컬럼은 60℃의 온도에서 3mL/분의 유속으로 용출시켰다. 중간체 화합물은 Higgins Haisil HL C18 5μ 50 x 4.6 mm 컬럼 및 이동상 A와 B의 용출제 혼합물을 사용하여 LCMS로 확인하며, 여기서, 이동상 A는 H₂O 중의 0.1% TFA로 이루어지고, 이동상 B는 CH₃CN(95%)/H₂O(5%)/TFA(0.1%)로 이루어진다. 컬럼은 60℃의 온도에서 3mL/분의 유속으로 용출시켰다.

화학식 I 내지 VI의 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 아래의 다양한 반응식에 기재되어 있다.

반응식 1은 화학식 4의 중간체 아민 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다.

반응식 1

위의 반응식 1에서, X^a는 F 또는 Cl이고, R³ 및 환 A는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.

화학식 1의 니트로-치환된 아릴 또는 헤테로아릴 유도체는 디이소프로필에틸아민(DIEA)의 가열하에 또는 마이크로파-보조된 과정을 사용함으로써 화학식 2의 피페라진 화합물과 커플링시켜 커플링된 화합물 3을 수득할 수 있다. 이후에, 화학식 3의 화합물의 니트로 그룹을 적절한 방법을 사용하여 환원시켜 화학식 4의 중간체 아민 화합물을 수득할 수 있다.

실시예- 중간체 6의 제조:

반응식 2

중간체 5:

디클로로메탄(25 mL) 중에 용해된 3-니트로-4-클로로 피리딘(10 mmol) 및 디에틸 이소프로필 아민(20mmol)에 이어 Boc 피페라진(10 mmol)을 위의 용액에 가하면서 0℃에서 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄을 진공하에 증발시켰다. 생성한 고체를 디클로로메탄 중에 추출한 다음, 시트르산 및 염수 용액으로 세척하였다. 디클로로메탄을 증발시켜 황색 고체인 4-(3-니트로-피리딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계를 위해 사용하였다.

중간체 6:

3-니트로-4-boc 피페리지닐 피리딘을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 아세트산 몇 방울을 가하였다. 생성한 용액을 Pd/C(10%, 10 mol%)를 실온에서 수소 대기하에 유지하였다. 밤새 교반하면서 반응이 완료될 때까지 반응 과정을 모니터링하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 농축시켜 생성물 4-(3-아미노-피리딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 양호한 수율(80%)로 수득하였다

중간체 7:

반응식 3

DMF(106ml) 중의 4-(3-아미노-피리딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물(5.9g, 21.2mmol), 브로모-피리딘-2-카복실산(19.3g, 95.5mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(12.1g, 31.8mmol), 디이소프로필 에틸 아민(11.1ml, 63.6mmol)을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성한 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 층을 희석한 염산, 희석한 수산화나트륨 용액에 이어 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 짙은 오일을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜 화합물 5(담갈색 고체 8.3g, 85%)를 수득하였다. HPLC-MS t_R = 3.25 분(UV_{254 nm}); 화학식 C₂₀H₂₄BrN₅O₃에 대한 질량 계산치 462.34, 관측치 LCMS m/z 462 & 464 (M+H).

벤조락탐 유도체의 제조방법

실시예- 중간체 10의 제조:

반응식 4

중간체 8 (파트 A):

메틸2-브로모-5-메톡시 아릴 카복실레이트(81.61 mmol), 트리메틸보록신(13.36 mL, 97.93 mmol), Pd(dppf)Cl₂(1.0 g, 1.36 mmol), 디옥산(350 mL), 물(50 mL), 및 Cs₂CO₃(22.5 g, 163 mmol)을 질소하에 11O℃(오일욕)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과시켜 제거하였다. 용액을 농축시킨 다음, SGC(10:1 EtOAc/헥산)로 정제시켜 화합물 8을 수득하였다.

중간체 9:

화합물 8(4.4 g, 24.2 mmol)을 사염화탄소(80 mL) 중에 용해시킨 다음, N-브로모석신이미드(4.48 g, 24.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(276 mg, 1.13 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반한 후, 고체를 여과한 다음, 에테르로 세척하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켜 목적하는 생성물 9를 수득하였다.

중간체 10:

화합물 9(124.0 mmol)를 MeOH(150 mL) 중의 7M 암모니아 중에 용해시킨 다음, 밀봉된 압력 플라스크에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 현탁시킨 다음, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과시킨 다음, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 디클로로메탄을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켜 목적하는 생성물 10을 수득하였다.

실시예- 중간체 13의 제조:

반응식 5

중간체 11:

메틸 2-브로모-5-메톡시 벤조에이트(20.0 g, 81.61 mmol), 트리메틸보록신(13.36 mL, 97.93 mmol), Pd(dppf)Cl₂(1.0 g, 1.36 mmol), 디옥산(350 mL), 물(50 mL), 및 Cs₂CO₃(22.5 g, 163 mmol)을 질소하에 11O℃(오일욕)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하여 제거하였다. 용액을 농축시킨 다음, SGC(10:1 EtOAc/헥산)로 정제시켜 화합물 11(12.1 g, 80%)을 수득하였다. 화학식 C₁₀H₁₂NO₃에 대한 질량 계산치 180.20, 관측치 LCMS m/z 181.20 (M+H). NMR (H¹); 2.35(3H, CH₃) 3.73(3H, -OCH₃), 3.88(3H, CO₂-CH₃), 6.86-7.5(m, 3H, 방향족)

중간체 12:

화합물 11(4.4 g, 24.2 mmol)을 사염화탄소(80 mL) 중에 용해시킨 다음, N-브로모석신이미드(4.48 g, 24.2 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(276 mg, 1.13 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반한 후, 고체를 여과시킨 다음, 에테르로 세척하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켜 목적하는 생성물 12(6.1 g, 98%)를 수득하였다. 화학식 C₁₀H₁₁BrO₃에 대한 질량 계산치 259.10, 관측치 LCMS m/z 260 (M+H), NMR (H¹); 4.50(2H, CH₂- Br) 3.73(3H, -OCH₃),3.88(3H, CO₂-CH₃), 6.86-7.5(m, 3H, 방향족)

중간체 13:

화합물 12(32.0 g, 124.0 mmol)를 MeOH(150 mL) 중의 7M 암모니아 중에 용해시킨 다음, 밀봉된 압력 플라스크에서 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 현탁시킨 다음, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과한 다음, 염화메틸렌 중에 용해시켰다. 염화메틸렌을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축시켜 목적하는 생성물 13(13.5 g, 67%)을 수득하였다. 화학식 C₉H₉NO₂에 대한 질량 계산치 163.17, 관측치 LCMS m/z 164.2 (M+H), NMR (H¹); 4.20(2H, CH₂) 3.73(3H, -OCH₃), 3.88, 6.86-7.5(m, 3H, 방향족), 8.0(NH)

표 1의 화합물 14 내지 19는 위의 실시예에 기재된 바와 같은 본질적으로 유사한 실험 과정에 따라 합성할 수 있다.

중간체 20:

반응식 6

1:1 벤젠/메탄올 혼합물 10ml 중의 2-메틸-5-메틸설파닐-벤조산(250 mg, 1.37 mmol)의 용액에 TMSCHN2 2.74 mmol를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 화합물 20을 황색 오일(93%)로서 250mg 수득하였다. 물질을 추가의 정제없이 사용하였다. NMR (H¹); 2.48(s, 3H, CH₃) 2.54(s, 3H, SCH₃), 3.88(s, 3H, CO₂-CH₃), 7.10-7.8(m, 3H, 방향족)

중간체 21:

반응식 7

사염화탄소(15ml) 중의 화합물 20(1.034G, 5.27 mmol)의 용액에 N-브로모석신아미드(0.935 g, 5.27 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(47 mg, 0.19 mmol)를 가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 가열하였다. 용액을 빙상에서 냉각시킨 다음, 고체를 여과하였다. 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하고, 이를 압력 용기에서 70℃에서 메탄올 중의 과량의 7M NH₃ 중에 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 다음, 수득한 조물질을 섬광 칼럼(SiO₂, 헥산/에틸 아세테이트) 상에 정제하여 화합물 21을 회백색 고체(158 mg, 17%)로서 수득하였다. NMR (H¹); 2.51 (s, 3H, SCH₃), 4.3(s, 2H, -CH₂), 7.44-7.5(m, 3H, 방향족)

실시예 22:

반응식 8

DCM 5 ml 중의 화합물 20(40 mg, 0.223 mmol)의 용액에 MCPBA 0.223 mg을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 물질을 물로 세척한 다음, 유기물을 진공하에 농축시켰다. 화학식 C₉H₉NO₂S에 대한 질량 계산치 195.04, 관측치 LCMS m/z 196.42 (M+H) 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.

중간체 24:

반응식 9

중간체 23:

실시예 화합물 13(150 mg, 0.92 mmol)을 DCM(20 mL) 중에 용해시킨 다음, -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, BBr₃(1M, 1.2 mL)을 적가하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 이후에, BBr₃(1M, 1.2 mL)의 다른 부분을 가한 다음, 수득한 혼합물을 가열하여 환류시키고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, EtOAc(100 mL)를 가한 다음, 유기물을 물, 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄로 건조시켰다. 농축 후, 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. HPLC-MS t_R = 0.58분 (UV₂₅₄ _nm); 화학식 C₈H₇NO₂에 대한 질량 계산치 149.0, 관측치 LCMS m/z 150.1 (M+H).

중간체 24:

실시예 화합물 23(50 mg, 0.33 mmol)을 DMF(5 mL) 중의 Cs₂CO₃(326 mg, 1.0 mmol), 2-디메틸아미노에틸 클로라이드(HCl 염, 50 mg)의 혼합물에 가하였다. 수득한 혼합물을 60℃로 가열한 다음, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 염기를 여과하여 제거한 다음, 용매를 농축으로 제거하였다. 잔사를 칼럼(실리카겔, DCM/MeOH = 95:5 내지 DCM/MeOH/Et3N = 90:5:5)으로 정제하여 생성물 24(53 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 0.56분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₂H₁₆N₂O₂에 대한 질량 계산치 220.1, 관측치 LCMS m/z 221.1 (M+H).

중간체 25

표 2의 화합물 25를 중간체 24에 대한 위의 기재된 과정과 동일한 과정으로 제조하였다.

중간체 28

반응식 10

중간체 26:

2-플루오로니트로아렌(6 g, 43 mmol)을 K₂CO₃(12 g, 86 mmol)을 갖는 무수 THF(80 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 아민(4.6 g, 88 mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 농축시켰다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 27:

니트로 화합물 26(7.8 g, 조)을 THF(50 mL) 중에 용해시킨 다음, Pd/C(10%, 1g)를 아르곤하에 가하였다. 혼합물을 H₂(40 psi)로 처리한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 27을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

중간체 28:

화합물 27(7.0 g, 조)을 DMF(20 mL) 및 CDI(6.5 g, 40 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 110℃ 이하로 가열한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, DMF를 감압하에 농축시켜 제거하였다. 잔사를 칼럼(실리카겔, DCM/MeOH = 95:5 내지 DCM/MeOH/Et₃N = 90:5:5)으로 정제시켜 생성물 28(5.2 g)을 황색 고체로서 수득하였다.

중간체 31의 제조:

반응식 11

중간체 29:

2-플루오로니트로벤젠(6 g, 43 mmol)을 K₂CO₃(12 g, 86 mmol)을 갖는 무수 THF(80 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 아민(4.6 g, 88 mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 농축시켰다. 잔사를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. HPLC-MS t_R = 0.77 분 (UV₂S₄ nm); 화학식 C₁₀H₁₅N₃O₂에 대한 질량 계산치 209.1, 관측치 LCMS m/z 210.1 (M+H).

중간체 30:

니트로- 화합물 29(7.8 g, 조)를 THF(50 mL) 중에 용해시킨 다음, Pd/C(10%, 1g)를 아르곤 하에 가하였다. 혼합물을 H₂(40 psi)로 처리한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 조 생성물 30을 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. HPLC-MS t_R = 0.39 분 (UV₂₅₄ _nm); 화학식 C₁₀H₁₇N₃에 대한 질량 계산치 179.1, 관측치 LCMS m/z 180.1 (M+H).

중간체 31:

화합물 30(7.0 g, 조) DMF(20 mL) 및 CDI(6.5 g, 40 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 110℃ 이하로 가열한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, DMF를 감압 하에 농축시켜 제거하였다. 잔사를 칼럼(실리카겔, DCM/MeOH = 95:5 내지 DCM/MeOH/Et₃N = 90:5:5)으로 정제하여 생성물 31(5.2 g)을 황색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 0.57 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₁H₁₅N₃O에 대한 질량 계산치 205.1, 관측치 LCMS m/z 206.1 (M+H).

표 3의 화합물 32를 중간체 31에 기재된 바와 같은 동일한 과정으로 제조하였다.

중간체 33:

반응식 12

DCM 5mL 중의 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설포닐 클로라이드(800mg, 3.45mmol)의 용액 내로 트리에틸아민(0.97mL, 6.90mmol)에 이어 피롤리딘(0.34mL, 4.14mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과한 다음, DCM으로 세척하였다. 유기 층을 수집한 다음, 진공에서 제거하였다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 다음, 물 및 염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 사용하기에 충분한 순도인 황색 고체를 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.05 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₂H₁₄N₂O₃S에 대한 질량 계산치 266.32, 관측치 LCMS m/z 267.30 (M+H).

중간체 34:

반응식 13

1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온(1OmL 중의 1.0g, 4.6mmol)의 용액 내로 DCM 10ml 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(1.26mL) 및 디이소프로필 에틸 아민(1.6mL)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 양호한 순도(95%)의 백색 고체를 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.61 분 (UV₂₅₄ _nm); 화학식 C₁₇H₂₃N₃O₃S에 대한 질량 계산치 317.38, 관측치 LCMS m/z 340.20 (M+Na).

중간체 35:

반응식 14

1,3-디하이드로-1-(1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리디닐)-2H-벤즈이미다졸-2-온(1OmL 중의 4.6mmol)의 용액 내로 DCM 10ml 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(1.26mL) 및 디이소프로필 에틸 아민(1.6mL)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 양호한 순도(95%)의 백색 고체를 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.68 분 (UV₂₅₄ _nm); 화학식 C₁₇H₂₁N₃O₃S에 대한 질량 계산치 315.38, 관측치 LCMS m/z 316.20 (M+H).

중간체 41:

반응식 15

파트 A:

디에틸-3,4-디하이드록시-o-프탈레이트(1.77 g, 7.8 mmol)를 DMF(10 mL) 중에 용해시킨 다음, Cs₂CO₃(2.55 g, 7.8 mmol)을 가하였다. 혼합물에, MeI(1.2 g, 8.6 mmol)를 가한 다음, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 농축 후, 조 생성물을 칼럼(실리카겔, 헥산 중의 15% 내지 30% EtOAc)으로 정제시켜 생성물 36(698 mg)을 갈색 고체로서 수득한 다음, 출발 물질(369 mg)을 회수하였다. HPLC-MS t_R = 1.12 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₁H₁₂O₆에 대한 질량 계산치 240.1, 관측치 LCMS m/z 241.1 (M+H).

파트 B:

화합물 36(390 mg, 1.6 mmol)을 THF(10 mL) 중에 용해시켰다. 2-메톡시에탄올(152 mg, 2.0 mmol), 및 PPh₃(525 mg, 2.0 mmol)을 혼합물에 가한 다음, 수득한 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIAD(404 mg, 2.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하도록 둔 다음, 밤새 교반하였다. 에테르(50 mL)를 가한 다음, 고체를 여과하였다. 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔사를 칼럼(실리카겔, 헥산 중의 30% EtOAc)으로 정제시켜 생성물 37(288 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.60 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₄H₁₈O₇에 대한 질량 계산치 298.1, 관측치 LCMS m/z 299.2 (M+H).

파트 C: 화합물 37(288 mg, 0.966 mmol)을 THF(15 mL) 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. LiAlH₄(THF 중의 1M, 4.0 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하도록 한 후, 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, H₂O(152 uL)를 가한 다음, 15% NaOH(152 uL) 및 H₂O(456 uL)를 조심스럽게 가하였다. 혼합물을 다른 30분 동안 교반한 다음, 고체를 여과하고, THF 중에 용해시켰다. 유기물을 압력하에 농축시킨 다음, 칼럼(실리카겔, EtOAc 내지 EtOAc 중의 2% MeOH)으로 정제시켜 생성물 38(155 mg)을 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.00 분 (UV₂₅₄ _nm); 화학식 C₁₂H₁₈O₅에 대한 계산치 242.1, 관측치 LCMS m/z 225.1 (M-OH).

파트 D: 화합물 38(155 mg, 0.64 mmol)을 THF(15 mL) 중에 용해시킨 다음, PPh₃(504 mg, 1.92 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, CBr₄(467 mg, 1.4 mmol)를 가하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온하도록 둔 다음, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시킨 다음, 용매를 압력하에 제거하였다. 잔사를 칼럼(실리카겔, 헥산 중의 15% EtOAc)으로 정제하여 생성물 39(192 mg)를 수득하였다.

파트 E:

디브로모 화합물 39(192 mg, 0.52 mmol)를 DMF(5 mL) 중에 용해시켰다. DIEA(260 uL, 1.5 mmol) 및 트리틸아민(148 mg, 0.57 mmol)을 가한 다음, 혼합물을 60℃로 가열한 다음, 2시간 동안 교반하였다. DMF를 압력 하에 제거한 다음, 잔사를 EtOAc(60 mL)로 용해시켰다. 유기물을 물 및 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄로 건조시켰다. 농축 후, 잔사를 칼럼(실리카겔, 30% EtOAc/헥산)으로 정제시켜 생성물 40(211 mg)을 수득하였다.

파트 F:

화합물 40(211 mg, 0.45 mmol)을 MeOH/CHCl₃(5 mL/5 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. TFA(10 mL)를 조심스럽게 가하였다. 0℃에서 5분 후, 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 다른 30분 동안 교반하였다. 농축 후, 잔사를 에테르 및 1N HCl 중에 취하였다. 수성을 에테르로 추출한 후, 4N NaOH를 사용하여 pH를 10으로 염기화시켰다. 혼합물을 DCM(40 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시킨 다음, 농축시켰다. 조 생성물 41(95 mg)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. HPLC-MS t_R = 0.78 분 (UV₂₅₄ _nm); 화학식 C₁₂H₁₇NO₃에 대한 질량 계산치 223.1, 관측치 LCMS m/z 224.2 (M-OH).

실시예 46

파트 A:

화합물 42를 3,4-디하이드록시-o-프탈레이트의 화합물 디에스테르로부터 출발한 실시예 1의 파트 B에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS t_R = 1.45 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₆H₂₂O₈에 대한 질량 계산치 342.1, 관측치 LCMS m/z 343.1 (M+H).

파트 B:

화합물 43을 화합물 42로부터 출발한 실시예 41의 파트 C에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS t_R = 0.90 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₄H₂₂O₆에 대한 질량 계산치 286.1, 관측치 LCMS m/z 269.2 (M-OH).

파트 C:

화합물 44를 화합물 43으로부터 출발한 실시예 41의 파트 D에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다.

파트 D:

화합물 45를 화합물 44로부터 출발한 실시예 41의 파트 E에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다.

파트 E:

화합물 46을 화합물 45로부터 출발한 실시예 41의 파트 F에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS t_R = 0.80 분 (UV₂₅₄ _nm); 화학식 C₁₄H₂₁NO₄에 대한 질량 계산치 267.1, 관측치 LCMS m/z 268.1 (M+H).

실시예 51:

파트 A:

화합물 36(240 mg, 1.0 mmol)을 DMF(5 mL) 중에 용해시켰다. Cs₂CO₃(325 mg, 1.0 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, BrCHF₂를 5분 동안 주입하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온하도록 둔 다음, 밤새 교반하였다. EtOAc(60 mL)를 가한 후, 물 및 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄로 건조시켰다. 농축 후, 잔사를 칼럼(헥산 중의 15 내지 30% EtOAc)으로 정제시켜 생성물 47(271 mg)을 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.69 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₂H₁₂F₂O₆에 대한 질량 계산치 290.1, 관측치 LCMS m/z 291.1 (M+H).

파트 B:

화합물 48을 화합물 xxx로부터 출발한 실시예 41의 파트 C에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS t_R = 1.06 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₀H₁₂F₂O₄에 대한 질량 계산치 234.1, 관측치 LCMS m/z 257.0 (M+Na).

파트 C:

화합물 49를 화합물 48로부터 출발한 실시예 41의 파트 D에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다.

파트 D:

화합물 50을 화합물 49로부터 출발한 실시예 41의 파트 E에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다.

파트 E:

화합물 51을 화합물 50으로부터 출발한 실시예 41의 파트 F에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS t_R = 0.98 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₀H₁₁F₂NO₂에 대한 질량 계산치 215.1, 관측치 LCMS m/z 216.1 (M+H).

실시예 52

제조 실시예 46에 주어진 본질적으로 동일한 과정에 의해, 표 4의 칼럼 2에 주어진 화합물 52를 디에틸-3,4-디하이드록시-o-프탈레이트 및 BrCHF₂로부터 출발하여 제조할 수 있다.

실시예 55:

파트 A

벤조디옥솔(2.66 mL, 20 mmol)을 0℃에서 HOAc(27 mL) 중의 33% HBr 중의 파라포름알데히드(2.83 g, 94 mmol)로 혼합하였다. 혼합물을 실온으로 가온하도록 둔 다음, 밤새 교반하였다. 용매를 압력하에 제거한 다음, 잔사를 칼럼(실리카겔, 헥산 중의 15% EtOAc)으로 정제하여 생성물 53(4.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다.

파트 B:

화합물 54를 화합물 53으로부터 출발한 실시예 41의 파트 E에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다.

파트 C:

화합물 55를 화합물 54로부터 출발한 실시예 41의 파트 F에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS t_R = 0.54 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₉H₉NO₂에 대한 질량 계산치 163.1, 관측치 LCMS m/z 164.1 (M+H).

실시예 59

파트 A:

DCM(30 mL) 중의 3,4-디메톡시 페닐 아세틸 클로라이드(5.0 g, 23.29 mmol)의 용액에, 0℃에서 Et₃N(3.24 mL, 23.29 mmol)에 이어 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈(2.51 mL, 23.9 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. EtOAc(300 mL)를 가한 다음, 유기물을 물, 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄로 건조시켰다. 농축 후, 조 생성물 56(6.5 g)을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

파트 B:

마지막 단계에서 제조된 조 생성물 56을 HOAc(30 mL) 중에 용해시킨 다음, 농축된 HCl(30 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 산을 감압하에 제거하였다. 물(100 mL)을 가한 다음, 고체를 여과하여 수집(화합물 57)하고, 공기(4.4 g)하에 건조시켰다. HPLC-MS t_R = 1.05 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₂H₁₃NO₃에 대한 질량 계산치 219.1, 관측치 LCMS m/z 220.1 (M+H).

파트 C:

화합물 57(4.4 g)을 HOAc(100 mL) 중에 용해시킨 다음, 10% Pd/C(1 g)을 질소 하에 가하였다. 혼합물을 실온에서 수소(5 bar) 하에 밤새 교반하였다. Pd/C를 여과한 다음, 여액을 농축시켰다. 잔사 58(3.5 g)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. HPLC-MS t_R = 0.91 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₂H₁₅NO₃에 대한 질량 계산치 221.1, 관측치 LCMS m/z 222.1 (M+H).

파트 D:

락탐 58(3.5 g, 15.8 mmol)을 THF(100 mL) 중에 용해시킨 다음, 용액을 45℃로 가열하였다. LiAlH₄(THF 중의 1N, 32 mL)을 조심스럽게 가한 다음, 수득한 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, H₂O(1.2 mL)에 이어 15% NaOH(1.2 mL) 및 H₂O(3.6 mL)를 조심스럽게 가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 고체를 여과시키고, THF 중에 용해시켰다. 유기물을 압력하에 농축시킨 다음, 조 생성물 59(2.13 g)를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. HPLC-MS t_R =0.62 분 (UV₂₅₄ _nm); 화학식 C₁₂H₁₇NO₂에 대한 질량 계산치 207.1, 관측치 LCMS m/z 208.1 (M+H).

실시예 62:

파트 A:

아르곤 하에, 화합물 2,3-디메틸피라진(216 mg, 2.0 mmol)을 CCl₄(10 mL) 중에 용해시키고, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(33 mg, 0.2 mmol) 및 NBS(356 mg, 2.0 mmol)를 가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 혼합물을 여과시킨 다음, CCl₄로 세척하였다. 여액을 농축시킨 다음, 칼럼(실리카겔, EtOAc)으로 정제하여 생성물 60(457 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.34 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₆H₆Br₂N₂에 대한 질량 계산치 263.9, 관측치 LCMS m/z 264.9 (M+H).

파트 B:

화합물 61을 화합물 69로부터 출발한 실시예 41의 파트 E에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다.

파트 C:

화합물 62를 화합물 61로부터 출발한 실시예 41의 파트 F에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS t_R = 0.22 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₆H₇N₃에 대한 질량 계산치 121.1, 관측치 LCMS m/z 122.1 (M+H).

실시예 65

파트 A:

아르곤 하에, DMF(20 mL) 중의 화합물 N-Boc-3-피롤리디논(370 mg, 2.0 mmol)을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, DMF-DMA(29.9ml)를 가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거한 다음, 잔사를 칼럼으로 정제시켜 화합물 63을 수득하였다.

파트 B:

아르곤 하에, 메틸 카바메이트(514 mg, 4.65 mmol) 및 NaOEt(EtOH 중의 21 %, 2.02mL)를 15분 동안 교반하였다. 이후에, 화합물 63(372 mg, 1.55 mmol)을 가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 시트르산으로 퀀칭한 다음, 건조할 때까지 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시킨 다음, 포화된 NaHCO₃ 용액, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 농축 후, 잔사를 칼럼으로 정제시켜 화합물 64를 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.48 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₂H₁₇N₃O₃에 대한 질량 계산치 251.1, 관측치 LCMS m/z 252.1 (M+H).

파트 C:

화합물 64를 1,4-디옥산 중의 4N HCl 중에 용해시킨 다음, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 농축 후, 잔사 65를 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. HPLC-MS t_R = 0.27 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₂H₁₇N₃O₃에 대한 질량 계산치 151.1, 관측치 LCMS m/z 152.1 (M+H).

중간체 68:

반응식 15

위의 반응식 15에서, R¹은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 기재한 바와 같다. (하나의 양태에서, R¹이 상기 반응식 6의 질소에 부착되어 있는 경우, 화학식 II의 R⁶ 및 R⁷, 화학식 IV의 R¹¹ 및 R¹², 화학식 V의 R¹⁴ 및 R¹⁵ 및 화학식 VI의 R¹⁷ 및 R¹⁸로서 동일한 의미를 갖는다)

2-브로모헤테로아릴-6-카복실산 에틸 에스테르(65)를 적절한 팔라듐 커플링 조건 또는 디아민을 갖는 Cu 촉매(Buchwald/Hartwig 반응 조건)을 사용하여 (i) 화학식 66의 보론산 화합물, (ii) 화학식 67의 보로닉 피나콜 에스테르 화합물, 또는 (iii) 화학식 68의 아연 브로마이드 화합물 또는 (iv) 아민(40)과 반응시켜 화학식 69의 2-치환된 헤테로아릴-6- 에스테르 중간체를 수득할 수 있다. 이후에, 화학식 60의 화합물을 예를 들면, LiOH를 사용하여 가수분해하여 화학식 71의 2-치환된 헤테로아릴-6-카복실산 화합물을 수득할 수 있다.

실시예 74

다음의 반응식 16은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법을 나타낸다.

반응식 16

위의 반응식 16에서, R¹, R², R³, 및 환 A는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의된 바와 같다.

2-브로모-헤테로아릴-6-카복실산을, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)를 사용하여 화학식 65의 아민 화합물과 커플링시켜 화학식 72의 아미도 중간체를 수득할 수 있다. 이후에, 화학식 72의 화합물을 위의 반응식에 기재된 팔라듐-촉매된 과정을 사용하여 R¹ 그룹과 커플링시켜 화학식 73의 화합물을 수득할 수 있다. 산, 예를 들면, TFA 또는 포름산을 사용하여 화학식 73의 화합물로부터 Boc 보호 그룹을 제거하여 화학식 I의 아닐리노피페라진 유도체(75)를 수득한다.

실시예-중간체 74의 제조:

반응식 17

화학식 71의 2-치환된-헤테로아릴-6-카복실산을 반응식에 기재된 HATU-매개된 커플링 방법을 사용하여 아민과 커플링시켜 구조식 74의 화합물을 수득할 수 있다.

반응식 18

디옥산 5ml 중의 4-{3-[(6-브로모-피리딘-2-카보닐)-아미노]-피리딘-4-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(xxx, 100mg, 0.22mmol), 6-메톡시-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온, 1.2 당량, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(20mg, 0.02mmol), 잔트포스(26mg, 0.04mmol), 인산칼륨(139mg, 0.66mmol)을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 수득한 현탁액을 여과기를 통해 통과시켜 가용성 고체를 제거하였다. 유기 층을 진공하에 농축시켰다. 조 화합물을 Prep-LC로 정제하여 화합물 76을 수득하였다. HPLC-MS t_R = 3.84 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₉H₃₂N₆O₅에 대한 질량 계산치 544.17, 관측치 LCMS m/z 545.20.

본질적으로 위의 중간체 76의 제조에 대해 기재된 과정에 따라, 아래 표 5에 주어진 화합물 77 내지 124를 제조할 수 있었다.

화합물 125:

반응식 19

화합물 76(0.1 mmol)을 0℃로 냉각시킨 다음, 디옥산 중의 4N HCl을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디옥산을 압력하게 제거하고, 물-아세토니트릴 중에 재용해시킨 다음, 동결건조시켜 화합물 125를 가루로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 0.75 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₄H₂₄N₆O₃에 대한 질량 계산치 444.20.17, 관측치 LCMS m/z 445.20

화합물 126 내지 186

본질적으로 중간체 91에 대해 기재된 과정에 의해, 표 6의 화합물을 합성할 수 있다.

표 7에 나타낸 화합물 187 내지 199를 반응식 16에 기재된 본질적으로 유사한 과정을 사용하여 제조한다.

중간체 200

반응식 20

디옥산 5mL 중의 4-{3-[(6-브로모-피리딘-2-카보닐)-아미노]-피리딘-4-일}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.15mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조푸란(0.3mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드(0.075mmol), 인산칼륨(0.45mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기에 90℃에서 밤새 가열하였다. 조 혼합물을 여과기를 통해 통과시켰다. 유기 층을 수집한 다음, 진공하에 농축시켰다. 조를 Prep-LC로 정제하여 화합물 200을 수득하였다. MH+ m/z 500.22, 보유 시간 3.88분. HPLC-MS t_R = 3.84 분(UV_{254 nm}); 화학식 C₂₈H_2SN₅O₄에 대한 질량 계산치 499.22, 관측치 LCMS m/z 500.22

중간체 201 내지 248

표 8에 주어진 실시예 201 내지 222를 실시예 95에 기재된 과정을 본질적으로 따라 합성할 수 있다.

화합물 223:

반응식 21

중간체 200(0.1 mmol)을 0℃에서 냉각시킨 다음, 디옥산 중의 4N HCl을 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 디옥산을 압력하에 제거하고, 물-아세토니트릴 중에 재용해시킨 다음, 동결건조하여 화합물 223을 가루로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 2.62분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₃H₂₁N₅O₂에 대한 질량 계산치 399.17, 관측치 LCMS m/z 400.20

표 9에 나열된 화합물 224 내지 248을 화합물 223의 제조에 대해 기재된 과정(반응식 21)을 본질적으로 따라 합성할 수 있다.

화합물 251:

반응식 22

화합물 249:

화합물, 2-클로로피리미딘-4-카복실산(317 mg, 2.0 mmol)을 DMF(5 mL) 중에 용해시키고, DIEA(350 uL, 2.0 mmol) 및 HATU(760 mg, 2.0 mmol)를 실온에서 가한 다음, 4-(3-아미노-피리딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(556 mg, 2.0 mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음, 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 농축 후, 조 생성물을 칼럼(실리카겔, EtOAc)으로 정제하여 생성물 249(620 mg)를 갈색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.18 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₉H₂₃ClN₆O₃에 대한 질량 계산치 418.2, 관측치 LCMS m/z 419.2 (M+H).

화합물 250:

2-클로로피리미딘 유도체 249(50 mg) 및 이소인돌린(50 mg)을 아세토니트릴(5 mL) 중에 용해시킨 다음, 혼합물을 80℃로 가열시키고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 제거한 다음, 잔사를 Prep-LC로 정제하여 화합물 250을 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.63 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₉H₃₅N₇O₅에 대한 질량 계산치 561.3, 관측치 LCMS m/z 562.3 (M+H).

화합물 251:

화합물 250을 DCM 중의 10% TFA 중에 용해시킨 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 잔사를 Prep-LC로 정제하여 화합물 251을 수득하였다. HPLC-MS t_R = 0.89 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₄H₂₇N₇O₃에 대한 질량 계산치 461.2, 관측치 LCMS m/z 462.2 (M+H).

화합물 252 내지 288:

화합물 252 내지 288의 제조에 기재된 본질적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 252 내지 288(아래 표 10에 나타나 있음)을 화합물 2-클로로-피리미딘-4-카복실산으로부터 제조할 수 있다.

화합물 290의 제조:

반응식 23

화합물 289:

화합물 249(84 mg, 0.2 mmol), 락탐(49 mg, 0.3 mmol), Pd₂(dba)₃(18 mg, 0.02 mmol), 잔트-포스(23 mg, 0.04 mmol) 및 K₃PO₄(106 mg, 0.5 mmol)로 충전된 25 ml 환저 플라스크에 디옥산(5 mL)을 가하였다. 혼합물을 철저히 탈기하고 플라스크를 진공 및 아르곤에 교대로 연결하였다. 이후에, 수득한 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, EtOAc(40 ml)로 희석한 다음, 염수로 세척하였다. 농축 후, 잔사를 Prep-LC로 정제하여 생성물 289를 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.45 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₈H₃₁N₇O₅에 대한 질량 계산치 545.2, 관측치 LCMS m/z 546.3 (M+H).

화합물 290:

화합물 289(10 mg)를 HCl(디옥산 중의 4N, 4 mL)로 처리한 다음, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 농축 후, 잔사를 동결건조시켜 화합물 290을 수득하였다. HPLC-MS t_R = 0.85 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₃H₂₃N₇O₃에 대한 질량 계산치 445.2, 관측치 LCMS m/z 446.1 (M+H).

실시예 291 내지 295:

화합물 290에 대해 위에 기재된 본질적으로 동일한 과정에 따라, 화합물 291 내지 295(아래 표 11에 기재되어 있는 바와 같음)를 화합물 249로부터 제조할 수 있다.

화합물 297의 제조:

반응식 24

화합물 296:

벤즈이미다졸(24mg, 0.2 mmol) 및 NaH(9.6 mg, 2.4 mmol, 60%)를 DMF(5 mL) 중에 용해시킨 다음, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후에, 화합물 249(84 mg, 0.2 mmol)를 위의 용액 내로 가하였다. 혼합물을 50℃에서 10분 이상 교반하였다. 용매를 농축하여 제거한 다음, 잔사를 Prep-LC로 정제하여 화합물 296을 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.58 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₉H₃₅N₇O₅에 대한 질량 계산치 500.2, 관측치 LCMS m/z 501.2 (M+H).

화합물 297 :

화합물 297을 위의 화합물 290의 제조에 대해 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다. 화합물 297에 대한 HPLC-MS: t_R = 0.85 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₃H₂₃N₇O₃에 대한 질량 계산치 400.2, 관측치 LCMS m/z 401.2 (M+H).

화합물 298 내지 309:

화합물 297의 제조에 대해 위에 기재된 본질적으로 동일한 과정에 의해, 화합물 298 내지 309(아래 표 12에 기재된 바와 같음)를 화합물 249로부터 제조할 수 있다.

화합물 310:

표 13의 화합물을 중간체 249 및 상응하는 요소로부터 본질적으로 제조할 수 있다.

화합물 312:

반응식 25

화합물 311:

10 mL 마이크로파 바이알을 화합물 249(100 mg, 0.24 mmol), 벤조푸란-2-보론산(58 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl₂(19 mg, 0.024 mmol), 트리에틸아민(73 mg, 0.72 mmol) 및 메탄올(1 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 120℃에서 30분 동안 방사선조사한 후, 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 짧은 실리카겔 칼럼 상에 용출시켜 조 화합물 311을 수득하였다. HPLC-MS t_R = 0.93 분 (UV₂₅₄ _nm); C₂₂H₂₀N₆O₂에 대한 질량 계산치: 500.2; 관측치 m/z: 501.2 (M+H).

화합물 312:

조 중간체 311을 10% TFA/DCM 중에 용해시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이를 농축시킨 다음, 제조 LC에 의해 정제시켜 화합물 312를 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.61 분 (UV_{254 nm}); 0₂₂H_2ON₆O₂: 400.2; 관측치 m/z: 401.2 (M+H).

화합물 313 내지 350:

제조 실시예 311에 주어진 본질적으로 동일한 과정에 의해, 표 14의 칼럼 2에 주어진 화합물 313 내지 353을 화합물 249로부터 제조할 수 있다.

화합물 354 내지 397:

제조 실시예 312(파트 B)에 주어진 본질적으로 동일한 과정에 의해, 표 15의 칼럼 2에 주어진 화합물 354 내지 397을 화합물 249로부터 제조할 수 있다.

반응식 26

화합물 405:

화합물 403:

10 mL 마이크로파 바이알을 화합물 249(100 mg, 0.17 mmol), 4-요오도피라졸(66 mg, 0.34 mmol), 트리에틸아민(52 mg, 0.51 mmol) 및 아세토니트릴(1 mL)로 충전시켰다. 혼합물을 120℃에서 30분 동안 방사선 조사한 후, 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 중간체 403을 무색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.63 분 (UV_{254 nm}); C₂₂H₂₅IN₈O₃에 대한 질량 계산치: 576.2; 관측치 m/z: 577.2 (M+H).

화합물 404 :

10 mL 마이크로파 바이알을 화합물 403(98 mg, 0.17 mmol), 4-메톡시페닐보론산(51 mg, 0.34 mmol), Pd(dppf)Cl₂(14 mg, 0.017 mmol), 트리에틸아민(52 mg, 0.51 mmol) 및 메탄올(1 mL)로 충전하였다. 혼합물을 120℃에서 30분 동안 방사선 조사한 후, 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트를 사용하여 짧은 실리카겔 칼럼 상에서 용출시켜, 중간체 화합물 404를 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.58 분 (UV_{254 nm}); C₂₉H₃₂N₈O₄에 대한 질량 계산치: 556.2; 관측치 m/z: 557.2 (M+H).

화합물 405:

중간체 화합물 404를 10% TFA/DCM 중에 용해시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이를 농축시킨 다음, 제조 LC로 정제하여 화합물 405를 수득하였다. HPLC-MS t_R = 2.66 분 (UV_{254 nm}); C₂₄H₂₄N₈O₂에 대한 질량 계산치: 456.2; 관측치 m/z: 457.2 (M+H).

화합물 406 내지 408:

제조 실시예 405(파트 B)에 주어진 본질적으로 동일한 과정에 의해, 표 16의 칼럼 2에 주어진 화합물 406 내지 408을 화합물 100으로부터 제조할 수 있다.

화합물 409 내지 412:

실시예 405(파트 B)에 주어진 본질적으로 동일한 과정에 의해, 표 17의 칼럼 2에 주어진 화합물 409 내지 412를 화합물 249로부터 제조할 수 있다.

반응식 27:

화합물 417:

화합물 417

화합물 412:

화합물 1H-피라졸-4-메탄아민(1 g, 10.3 mmol) 및 디클로로메탄(50 mL)을 함유하는 플라스크에 디-3급-부틸디카보네이트(2.25 g, 10.3 mmol)를 가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 용매를 버린 다음, 최종적으로 실리카겔 크로마토그래피(50:50 EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 412를 무색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.16 분 (ELSD); C₉H₁₅N₃O₂에 대한 질량 계산치 197.1; 관측치 m/z: 198.1 (M+H).

화합물 413:

DMF(30 mL) 중의 4-클로로-3-니트로피리딘(1 g, 6.3 mmol) 및 화합물 412(1.24 g, 6.3 mmol)를 함유하는 플라스크에 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 분산액; 277 mg, 6.9 mmol)를 가하였다. 반응물을 밤새 교반한 후, 포화된 NaHCO₃ 용액으로 퀀칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(50:50 EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 413을 무색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.55 분 (UV_{254 nm}); C₁₄H₁₇N₅O₄에 대한 질량 계산치: 319.1; 관측치 m/z: 320.2 (M+H).

화합물 414:

에탄올(100 mL) 중의 화합물 413(2 g, 6.3 mmol)의 용액을 Ar을 버블링하면서 탈기한 후, 10% Pd/C(200 mg)로 충전한 다음, H₂(1 기압) 하에 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 N₂를 버블링하면서 퍼징한 다음, 셀라이트로 여과시켰다. 반응물을 농축하여 화합물 414를 밀랍성 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 0.91 분 (UV₂₅₄ _nm); C₁₄H₁₉N₅O₂에 대한 질량 계산치: 289.2; 관측치 m/z: 290.2 (M+H).

화합물 415:

화합물 2-클로로피리미딘-4-카복실산(317 mg, 2.0 mmol)을 화합물 414(578 mg, 2.0 mmol) 및 HATU(760 mg, 2.0 mmol)로 합한 후, DMF(5 mL) 및 DIEA(350 uL, 2.0 mmol) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물로 희석시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시킨 다음, 실리카겔 크로마토그래피(50:50 EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물 415를 황색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 0.234 분 (ELSD); C₁₉H₂₀ClN₇O₃에 대한 질량 계산치: 429.9; 관측치 m/z: 430.9 (M+H).

화합물 416:

10 mL 마이크로파 튜브 중의, 화합물 415(100 mg, 0.23 mmol)를 5,6-디메톡시이소인돌린(42 mg, 0.23 mmol), 트리에틸아민(69 mg, 0.69 mmol) 및 아세토니트릴(2 mL)로 혼합하였다. 용액을 100℃에서 30분 동안 방사선 조사한 후, EtOAc로 희석한 다음, 실리카겔의 짧은 플러그로 여과시키고, EtOAc로 세척하여 중간체 화합물 416을 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.71 분 (UV_{254 nm}); C₂₄H₂₄N₈O₃에 대한 질량 계산치: 572.3; 관측치 m/z: 573.3 (M+H).

화합물 417:

화합물 416을 10% TFA/DCM 중에 용해시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시킨 다음, 제조 LC로 정제하여 화합물 417을 수득하였다. HPLC-MS t_R = 3.00 분 (UV_{254 nm}); C₂₄H₂₄N₈O₃에 대한 질량 계산치: 472.3; 관측치 m/z: 473.3 (M+H).

화합물 418:

반응식 28:

화합물 418:

10 mL 마이크로파 바이알을 5-브로모벤조티아졸(214 mg, 1 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(381 mg, 1.5 mmol), Pd(ddpf)Cl₂(40 mg, 0.05 mmol), 아세트산칼륨(490 mg, 5 mmol) 및 DMSO(5 mL)로 충전하였다. 반응물을 100℃에서 30분 동안 교반하면서 방사선조사하였다. 반응물을 물 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리시킨 다음, 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피(1:9 EtOAc/헥산)로 정제시켜 화합물 418을 밀랍성 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 2.01 분 (ELSD); C₁₃H₁₆BNO₂S에 대한 질량 계산치 261.1; 관측치 m/z: 262.1 (M+H).

화합물 419 내지 421:

제조 실시예 418에 주어진 본질적으로 동일한 과정에 의해, 표 18의 칼럼 2에 주어진 화합물 419 내지 421을 제조할 수 있다.

화합물 426의 제조:

반응식 29

화합물 423:

화합물 423을 메틸 2-클로로-4-메톡시 피리미딘-6-카복실레이트로부터 출발한 실시예 250에 사용된 동일한 아민화 조건으로 합성하였다. HPLC-MS t_R = 1.87 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₇H₁₉N₃O₅에 대한 질량 계산치 345.1, 관측치 LCMS m/z 346.1 (M+H).

화합물 424:

화합물 423(20 mg)을 농축된 HCl(1.5 mL)로 혼합한 다음, 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 용매를 압력하에 농축하여 제거한 다음, 조 생성물 424를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. HPLC-MS t_R = 0.87 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₅H₁₅N₃O₅에 대한 질량 계산치 317.1, 관측치 LCMS m/z 318.1 (M+H).

화합물 425:

화합물 424를 화합물 424로부터 출발한 실시예 251에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS t_R = 1.27 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₉H₃₅N₇O₆에 대한 질량 계산치 577.3, 관측치 LCMS m/z 578.2 (M+H).

화합물 426:

화합물 426을 화합물 425로부터 출발한 반응식 22의 파트 B에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS t_R = 0.74 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₄H₂₇N₇O₄에 대한 질량 계산치 477.2, 관측치 LCMS m/z 478.1 (M+H).

화합물 431의 제조:

반응식 30

화합물 427:

디클로로피리미딘(298 mg, 2.0 mmol)을 Et₃N(280 uL, 2.0 mmol)을 갖는 무수 THF(10 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 이소인돌린(380 mg, 2.1 mmol)을 가하였다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 3시간 동안 교반하였다. EtOAc를 가하여 혼합물을 희석시킨 다음, 유기물을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 농축 후, 잔사를 칼럼(실리카겔, EtOAc/헥산 = 30:70)으로 정제시켜 생성물 427(311 mg)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.49 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₄H₁₄ClN₃O₂에 대한 질량 계산치 291.1, 관측치 LCMS m/z 292.1 (M+H).

화합물 428:

화합물 427(100 mg, 0.34 mmol)을 DMF(5 mL) 중에 용해시킨 다음, KCN(100 mg)을 가하였다. 혼합물을 150℃ 이하로 가열한 다음, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, EtOAc를 가하여 혼합물을 희석시킨 다음, 유기물을 물, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 농축 후, 잔사를 칼럼(실리카겔, EtOAc/헥산 = 30:70)으로 정제하여 생성물 428(69 mg)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.56 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₁₅H₁₄N₄O₂에 대한 질량 계산치 282.1, 관측치 LCMS m/z 283.1 (M+H).

화합물 429:

화합물 428(28 mg, 0.1 mmol)을 15% NaOH(2 mL)로 혼합한 다음, 혼합물을 가열하여 환류시키고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 6N HCl을 가하여 pH를 5 내지 6으로 조절하였다. 고체(429)를 여과하여 수집한 다음, 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. HPLC-MS t_R = 0.76 분 (UV₂₅₄ _nm); 화학식 C₁₅H₁₅N₃O₄에 대한 질량 계산치 301.1, 관측치 LCMS m/z 282.2 (M+H).

화합물 430:

화합물 430을 화합물 250을 제조하는 실시예(반응식 22)에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS t_R = 1.22 분 (UV₂₅₄ _nm); 화학식 C₂₉H₃₅N₇O₅에 대한 질량 계산치 561.3, 관측치 LCMS m/z 562.2 (M+H).

화합물 431:

화합물 431을 화합물 430으로부터 출발한 반응식 22의 파트 B(화합물 251의 제조)에 기재된 동일한 조건을 사용하여 제조하였다. HPLC-MS t_R = 0.75 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₄H₂₇N₇O₃에 대한 질량 계산치 461.2, 관측치 LCMS m/z 462.3 (M+H).

화합물 432의 제조:

반응식 31

DMF(4ml) 중의 화합물 6-에틸티오 피라진-2카복실산(184mg, 1 mmol)의 용액에 HATU(1.2 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 아민, 4-(3-아미노-피리딘-4-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(333.6 mg, 1.2 당량) 및 디이소프로필에틸아민(3 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 압력하에 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 432를 고체(310mg, 70% 수율)로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 1.25 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₁H₂₈N₆O₃S에 대한 질량 계산치 444.19, 관측치 LCMS m/z 445.15 (M+H).

화합물 433:

반응식 32:

DCM(3 mL) 중의 화합물 432(93 mg, 0.210 mmol) 및 m-CPBA(51 mg, 77%, 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, EtOAc(100 mL)로 희석하였다. 유기물을 NaHCO₃(포화 수성, 20 ml x 2), 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄로 건조시켰다. 농축 후, 조 생성물 433(90mg, 93%)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. HPLC-MS t_R = 0.95 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₁H₂₈N₆O₄S에 대한 질량 계산치 460.19, 관측치 LCMS m/z 461.2 (M+H).

화합물 434:

반응식 33

DMSO(1 mL) 중의 화합물 6-메톡시-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(2 당량)의 용액을 NaH(오일 중의 60% 분산액, 2 당량)로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 이후에, 화합물 433(1 당량)을 실온에서 이 용액에 가한 다음, 이 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석으로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(0.5 mL) 및 아세토니트릴(0.5 mL)로 퀀칭하였다. Prep-LC로 정제하여 화합물 434를 수득하였다. HPLC-MS t_R = 3.56 분 (UV₂₅₄ _nm); 화학식 C₂₈H₃₁N₇O₅에 대한 질량 계산치 545.24, 관측치 LCMS m/z 546.2 (M+H).

화합물 435:

반응식 34

제조 LC로부터 화합물 434를 압력하에 농축시킨 다음, 잔사를 디옥산(2 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 디옥산(2 mL) 중의 4N HCl을 가한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 반응(LCMS 분석)이 완료된 후, 농축시킨 다음, 동결건조시켜 화합물 435를 고체로서 수득하였다. HPLC-MS t_R = 0.9 분 (UV_{254 nm}); 화학식 C₂₃H₂₃N₇O₃에 대한 질량 계산치 445.19, 관측치 LCMS m/z 446.2 (M+H).

아래 표 19에 나열된 화합물 436 및 437을 화합물 432 내지 435에 기재된 실험적 상세사항들을 본질적으로 사용하여 합성하였다.

표 20에 나열된 화합물 438을 화합물 432 내지 435에 기재된 과정에 따라 합성한다.

검정

CHK1 SPA 검정

효소원으로서 바큘로바이러스(baculovirus) 발현 시스템에서 발현된 재조합 His-CHK1 및 기질로서 CDC25C를 기준으로 한 바이오티닐화된 펩타이드(바이오틴-RSGLYRSPSMPENLNRPR)를 사용하는 시험관내 검정을 개발하였다.

물질 및 시약:

1) -20℃에서 저장된 CDC25C Ser 216 C-말단 바이오티닐화된 펩타이드 기질(25mg), 리서치 제네틱스(Research Genetics)에 의한 통상적인 합성: 바이오틴-RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4 MW

2) -80℃에서 저장된 His-CHK1 In House lot P976, 235㎍/mL

3) D-PBS(CaCl 및 MgCl 비함유): GIBCO, 제품 번호 제14190-144호

4) SPA 비드: 아머샴(Amersham), 제품 번호 제SPQ0032호: 500mg/바이알

10ml의 D-PBS를 500mg의 SPA 비드에 가하여 작업 농도를 50mg/mL로 만든다. 4℃에서 저장한다. 수화후 2주내에 사용한다.

5) 결합된 GF/B 여과기가 있는 96-웰 백색 마이크로플레이트: 팩커드(Packard), 제품 번호 제6005177호

6) 상부 밀봉-A 96 웰 접착성 필름: 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 제품 번호 제6005185호

7) 96-웰 비-결합 백색 폴리스티렌 플레이트: 코닝(Corning), 제품 번호 제6005177호

8) MgCl₂: 시그마(Sigma), 제품 번호 제M-8266호

9) DTT: 프로메가(Promega), 제품 번호 제V3155호

10) 4℃에서 저장된 ATP: 시그마(Sigma), 제품 번호 제A-5394호

11) γ³³P-ATP, 1000-3000 Ci/mMol: 아머샴, 제품 번호 제AH9968호

12) NaCl: 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific), 제품 번호 제BP358-212호

13) H₃PO₄85% 피셔(Fisher), 제품 번호 제A242-500호

14) 트리스-HCL pH 8.0: 바이오-휘태커(Bio-Whittaker), 제품 번호 제16-015V호

15) 스타우로스포린, 100㎍: 칼바이오켐(CALBIOCHEM), 제품 번호 제569397호

16) 하이퓨어 세포 배양물 등급수(Hypure Cell Culture Grade Water), 500mL: 하이클론(HyClone), 제품 번호 제SH30529.02호

반응 혼합물:

1) 키나제 완충액: 50mM 트리스 pH 8.0; 10mM MgCl₂; 1mM DTT

2) His-CHK1, In House Lot P976, MW ~30KDa, -80℃에서 저장.

6nM이 ~5,000 CPM의 포지티브 대조군을 수득하는데 요구된다. 1개 플레이트(100rxn)에 대해: 2mL 키나제 완충액 속에서 8㎕의 235㎍/mL(7.83 μM) 스톡을 희석시킨다. 이로써 31nM 혼합물이 제조된다. 20㎕/웰을 가한다. 이로써 최종 반응 농도가 6nM로 된다.

3) CDC25C 바이오티닐화된 펩타이드

CDC25C를 1mg/mL (385μM) 스톡으로 희석시키고 -20℃에서 저장한다. 1개의 플레이트(100rxn)에 대해: 10㎕의 1mg/mL 펩타이드 스톡을 2ml 키나제 완충액 속에 희석시킨다. 이로써 1.925μM 혼합물이 수득된다. 20㎕/rxn을 가한다. 이로써 최종 반응 농도가 385nM로 된다.

4) ATP 혼합물

1개 플레이트(100rxn)에 대해: 10㎕의 1mM ATP (냉) 스톡 및 2㎕의 새로이 제조한 P33-ATP(20μCi)를 5ml의 키나제 완충액 속에 희석시킨다. 이로써 2μM ATP (냉) 용액이 제조되며; 50㎕/웰을 가하여 반응을 개시한다. 최종 용적이 100㎕/rxn으로 됨으로써 최종 반응 농도는 1μM ATP (냉) 및 0.2μCi/반응물이 될 것이다.

5) 정지 용액:

1개의 플레이트에 대해: 10mL의 세척 완충액 2(2M NaCl 1% H₃PO₄)에 1mL SPA 비드 슬러리(50mg)를 가하고; 100㎕/웰을 가한다.

6) 세척 완충액 1: 2M NaCl

7) 세척 완충액 2: 2M NaCl, 1% H₃PO₄

검정 과정:

* 검정을 위한 총 반응 용적. ** 반응 종결시 최종 반응 용적(정지 용액 첨가 후)

1) 화합물을 물/10% DMSO 속에서 목적하는 농도로 희석시킨다 - 이는 반응물 속에서 1%의 최종 DMSO 농도를 제공할 것이다. 10㎕/rxn을 적절한 웰에 분배한다. 10㎕의 10% DMSO를 포지티브(CHK1+CDC25C+ATP) 및 네가티브(CHK1+ATP 만) 대조군 웰에 가한다.

2) 효소를 얼음 위에서 해동시킨다 - 효소를 키나제 완충액(반응 혼합물 참조) 속에서 적절한 농도로 희석시키고 20㎕를 각각의 웰에 분배한다.

3) 바이오티닐화된 기질을 빙상에서 해동시키고 키나제 완충액(반응 혼합물 참조) 속에 희석시킨다. 네가티브 대조군 웰을 제외하고 20㎕/웰을 가한다. 대신, 20㎕ 키나제 완충액을 당해 웰에 가한다.

4) ATP (냉) 및 P33-ATP를 키나제 완충액(반응 혼합물 참조) 속에 희석시킨다. 50㎕/웰을 가하고 반응을 개시한다.

5) 반응이 실온에서 2시간 동안 수행되도록 한다.

6) 100㎕의 SPA 비드/정지 용액(반응 혼합물 참조)을 가함으로써 반응을 정지시키고 수거하기 전 15분 동안 항온처리한다.

7) 블랭크 팩커드 GF/B 여과기 플레이트를 진공 여과기 장치[팩커드 플레이트 수거기(Packard plate harvester)]내로 위치시키고 200mL의 물을 통기시켜 시스템을 습윤시킨다.

8) 블랭크를 꺼내어 팩커드 GF/B 여과기 플레이트에 위치시킨다.

9) 반응물을 여과기 플레이트를 통해 통기시킨다.

10) 세척: 200ml로 각각 세척; 2M NaCl로 1회; 2M NaCl/1% H₃PO₄로 1회

11) 여과기 플레이트를 15분 동안 건조되도록 한다.

12) 톱실(TopSeal)-A 접착제를 여과기 플레이트의 상부에 위치시킨다.

13) 여과기 플레이트를 톱 카운트에서 작동시킨다.

셋팅: 데이타 모드: CPM

방사선 핵종: 매뉴얼 SPA:P33

신틸레이터: Liq/플라스트

에너지 범위: 낮음

IC ₅₀ 측정: 투여량-반응 곡선을 억제 화합물의 8점 일련 희석물로부터 각각 이중으로 생성된 억제 데이타로부터 플로팅하였다. 화합물의 농도를, 처리된 샘플의 CPM을 처리되지 않은 샘플의 CPM으로 나누어 계산한 키나제 활성%에 대해 플로팅하였다. IC₅₀ 값을 생성시키기 위해, 투여량-반응 곡선을 표준 S자 곡선(standard sigmoidal curve)에 맞추고 IC_5O 값을 비선형 회귀 분석으로 유도시켰다.

CDK2 검정

바큘로바이러스 작제: 사이클린 E를, 아미노-말단에 5개의 히스티딘 잔기를 가하여 니켈 수지 상에서 정제되도록 하면서, PCR에 의해 pVL1393[캘리포니아 라 졸라에 소재하는 파민겐(Pharmingen) 제조원] 내로 클로닝(cloning)하였다. 발현된 단백질은 대략 45kDa이었다. CDK2를 카복시-말단(YDVPDYAS)에 해마글루티닌 에피토프 태그(epitope tag)를 첨가하면서, PCR에 의해 pVL1393내로 클로닝하였다. 발현된 단백질의 크기는 대략 34kDa이었다.

효소 생산: 사이클린 E 및 CDK2를 발현하는 재조합 바큘로바이러스를 다중 감염도(multiplicity of infection; MOI = 5)에서 48시간 동안 SF9 세포내로 동시-감염시켰다. 세포를 1000RPM에서 10분 동안 원심분리하여 수거한 다음, 펠렛을 빙상에서 30분 동안, 펠렛 용적의 5배인, 50mM 트리스 pH 8.0, 150mM NaCl, 1% NP40, 1mM DTT 및 프로테아제 억제제[독일 만하임에 소재하는 로슈 다이아그노스틱스 게엠베하(Roche Diagnostics GmbH) 제조원]를 함유하는 분해 완충액 속에서 분해하였다. 분해물을 15000RPM에서 10분 동안 회전시키고 상층액을 보유하였다. 5ml의 니켈 비드(SF9 세포 1리터에 대해)를 분해 완충액[독일에 소재하는 퀴아겐(Qiagen) 제조원] 속에서 3회 세척하였다. 이미다졸을 바큘로바이러스 상청액에 가하여 최종 농도가 20mM로 되게 한 다음, 니켈 비드와 함께 4℃에서 45분 동안 항온처리하였다. 단백질을 250mM 이미다졸을 함유하는 분해 완충액을 사용하여 용출시켰다. 용출물을 50mM 트리스 pH 8.0, 1mM DTT, 10mM MgCl₂, 100μM 나트륨 오르토바나데이트 및 20% 글리세롤을 함유하는 키나제 완충액 2 리터 속에서 밤새 투석하였다. 효소를 -70℃에서 분취량으로 저장하였다.

시험관내 사이클린 E/CDK2 키나제 검정

사이클린 E/CDK2 키나제 검정을 저 단백질 결합 96-웰 플레이트[뉴욕 코닝에 소재하는 코닝 인코포레이티드(Corning Inc.) 제조원]에서 수행하였다. 효소를 50mM 트리스 pH 8.0, 10mM MgCl₂, 1mM DTT 및 0.1mM 나트륨 오르토바나데이트를 함유하는 키나제 완충액 속에서 50㎍/ml의 최종 농도로 희석시켰다. 당해 반응에 사용된 기질은 히스톤 H1[영국 소재의 아머샴(Amersham) 제조원]으로부터 기원한 바이오티닐화된 펩타이드이었다. 기질을 빙상에서 해동시키고 키나제 완충액 속에서 2μM로 희석시켰다. 화합물을 10% DMSO 속에서 목적하는 농도로 희석시켰다. 각각의 키나제 반응을 위해, 20㎕의 50㎍/ml 효소 용액(1㎍의 효소) 및 20㎕의 2μM 기질 용액을 혼합한 후, 시험을 위해 각각의 웰에서 희석된 화합물 10㎕와 합하였다. 키나제 반응을 50㎕의 2μM ATP 및 0.1μCi의 33P-ATP(영국 소재의 아머샴 제조원)를 첨가하여 개시하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하였다. 0.1% 트리톤 X-100, 1mM ATP, 5mM EDTA 및 5mg/ml의 스트렙트아비딘이 피복된 SPA 비드(영국 소재의 아머샴 제조원)을 함유하는 정지 완충액 200㎕를 15분 동안 가하여 반응을 정지시켰다. 이후에, SPA 비드를 필터메이트 유니버설 하베스터[Filtermate universal harvester: 팩커드/퍼킨 엘머 라이프 사이언스(Packard/Perkin Elmer Life Sciences) 제조원]를 사용하여 96-웰 GF/B 여과기 플레이트(팩커드/퍼킨 엘머 라이프 사이언스 제조원) 상에 포획시켰다. 비-특이적 시그널은, 비드를 2M NaCl로 2회에 이어 1% 인산을 갖는 2M NaCl로 2회 세척하여 제거하였다. 이어서, 방사활성 시그널을 톱카운트(TopCount) 96 웰 액체 신틸레이션 계수기(팩커드/퍼킨 엘머 라이프 사이언스 제조원)를 사용하여 측정하였다.

IC ₅₀ 측정: 투여량-반응 곡선을 억제 화합물의 8점 일련 희석물로부터 각각 이중으로 산출된 억제 데이터로부터 플로팅하였다. 화합물의 농도를, 처리한 샘플의 CPM을 처리하지 않은 샘플의 CPM으로 나누어 계산한 키나제 활성 %에 대해 플로팅하였다. IC₅₀ 값을 산출하기 위해, 이후에 투여량-반응 그래프를 표준 S자 곡선에 맞추고, IC₅₀ 값을 비선형 회귀 분석으로 유도시켰다.

MEK1 키나제 검정

전장 활성 포스포릴화 MEK1은 비태그화 구조 활성 Raf-1을 발현하는 바큘로바이러스로 동시-감염된 Hi-Five 세포의 바큘로바이러스 감염에 의해 6X 히스티딘 태그된 단백질(His₆-MEK1)로서 발현되었다. 이후, 수 mg의 활성 His₆-MEK1을 Ni-NTA 친화도 크로마토그래피에 이어 겔 여과 크로마토그래피로 정제하였다. 서브도메인 II에 있는 리신이 아르기닌으로 돌연변이된 전장 뮤린 촉매 불활성 ERK2KR을 기질로서 사용하였다. ERK2KR은 바이오티닐화된 6X 히스티딘 및 티오레독신 태그된 융합 단백질로서 IPTG-유도된 BL21 D3 이. 콜라이(E. coli)에서 벡터 pET32aRC로부터 발현되며, Ni-NTA 친화도 크로마토그래피에 이어 Mono Q 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 키나제 반응은 25℃에서 15분 동안 각 웰당 33㎕로 하여 96-웰 플레이트에서 이중으로 수행하였으며, 20nM His₆-MEK1, 2μM ERK2KR, 2μM ATP, 10μCi/㎕[γ-³³P]-ATP, 10mM MgCl₂, 0.01% β-옥틸글루코시드, 1mM DTT, 20mM HEPES pH 7.5, 3% DMSO 및 20μM 내지 0.08nM의 시험 화합물로 이루어져 있다. 키나제 반응은 30㎕의 1.5% o-인산을 첨가하여 정지시키고, 밀리포어 멀티스크린-PH 플레이트(Millipore Multiscreen-PH plate)로 옮기며, 5분 동안 배양하여 ERK2KR 결합되도록 하였다. 비-특이적 활성은 예비-불활성화된 반응으로부터 추정되며, 이때 효소를 첨가하기 전에 웰당 30㎕의 1.5% o-인산을 가하였다. 정지된 플레이트를 0.75% o-인산으로 진공 여과에 의해 3회 세척한 다음 100% 에탄올로 2회 세척하고 공기 건조시켰다. 50㎕의 신틸레이션 칵테일을 각 웰에 가하고, ERK2KR에 혼입된 ³³P를 Wallac Microbeta 1450 JET 신틸레이션 계수기를 사용하여 검출하였다. 억제율(%), IC₅₀ 및 힐 기울기 값은 ActivityBase 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.

MEK1 TdF 검정에 대한 일반적인 과정

1μM 단백질을 백색 96-웰 PCR 플레이트에서 20㎕의 검정 완충액(25mM HEPES, pH 7.4, 300mM NaCl, 1mM DTT, 2% DMSO, Sypro Orange 5x) 중의 마이크로몰 농도(통상적으로 1 내지 50μM)의 화합물과 혼합하였다. 플레이트를 투명 스트립으로 밀봉하고, 써모사이클러(thermocycler)(제품명; Chromo4, 제조원; BioRad)에 배치하였다. 형광 강도를 25℃ 내지 95℃로 용융시키는 동안 매 0.5℃ 증가시마다 모니터한다. 데이타를 액셀 시트에 익스포트하고 맞춤 곡선 피팅 알고리즘(custom curve fitting algorithm)에 적용하여 TdF Kd 값을 유도하였다. 모든 TdF Kd 값은 결합의 엔탈피 변화에 따른 불확실성으로 인해 ~50% 오차 한계(error margin)를 갖는다.

시험관내 아우로라 TdF 검정

아우로라 A 검정

아우로라 A 키나제 검정은 저 단백질 결합 384-웰 플레이트(코닝 인코포레이티드 제조원)에서 수행하였다. 모든 시약은 빙상에서 해동시켰다. 시험 화합물을 목적하는 농도로 되도록 100% DMSO 속에서 희석시켰다. 각각의 반응물은 8nM 효소(아우로라 A, Upstate cat#14-511), 100nM Tamra-PKAtide(제조원; Molecular Devices, 5TAMRA-GRTGRRNSICOOH), 25μM ATP(제조원; Roche), 1mM DTT(제조원; Pierce) 및 키나제 완충액(10mM 트리스, 10mM MgCl2, 0.01% 트윈 20)으로 이루어진다. 각각의 반응물에 대해, TAMRA-PKAtide, ATP, DTT 및 키나제 완충액을 함유하는 14㎕를 1㎕의 희석된 화합물과 배합하였다. 키나제 반응은 5㎕의 희석된 효소를 가하여 개시하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 반응은 60㎕의 IMAP 비드(점진적(94.7% 완충액 A:5.3% 완충액 B) 1X 완충액, 24mM NaCl 중의 1:400 비드)를 가하여 정지시켰다. 추가로 2시간 후, 형광 편광(fluorescent polarization)을 Analyst AD(제조원; Molecular devices)를 사용하여 측정하였다.

아우로라 B 검정

아우로라 B 키나제 검정은 저 단백질 결합 384-웰 플레이트(코닝 인코포레이티드 제조원)에서 수행하였다. 모든 시약은 빙상에서 해동시켰다. 화합물을 목적하는 농도로 되도록 100% DMSO 속에서 희석시켰다. 각각의 반응물은 26nM 효소(아우로라 B, Invitrogen cat#pv3970), 100nM Tamra-PKAtide(제조원; Molecular Devices, 5TAMRA-GRTGRRNSICOOH), 50μM ATP(제조원; Roche), 1mM DTT(제조원; Pierce) 및 키나제 완충액(10mM 트리스, 10mM MgCl2, 0.01% 트윈 20)으로 이루어진다. 각각의 반응물에 대해, TAMRA-PKAtide, ATP, DTT 및 키나제 완충액을 함유하는 14㎕를 1㎕의 희석된 화합물과 배합하였다. 키나제 반응은 5㎕의 희석된 효소를 가하여 개시하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. 반응은 60㎕의 IMAP 비드(점진적(94.7% 완충액 A:5.3% 완충액 B) 1X 완충액, 24mM NaCl 중의 1:400 비드)를 가하여 정지시켰다. 추가로 2시간 후, 형광 편광을 Analyst AD(제조원; Molecular devices)를 사용하여 측정하였다.

IC₅₀ 측정

투여량-반응 곡선을 시험 화합물의 8점 일련 희석물로부터 각각 이중으로 산출된 억제 데이타로부터 플로팅하였다. 화합물의 농도를 형광 편광도에 의해 계산된 키나제 활성에 대해 플로팅하였다. IC₅₀ 값을 산출하기 위해, 투여량-반응 곡선을 표준 S자 곡선에 맞추고 IC_5O 값을 비선형 회귀 분석으로 유도시켰다.

본 발명의 화합물은 상기 검정을 사용하여 시험하는 경우, 약 1nM 내지 약 50μM 이상의 범위인 Chk1 IC₅₀ 값, 약 0.8μM 내지 약 50μM 이상의 범위인 Chk2 IC₅₀ 값, 약 2.3μM 내지 약 50μM 이상의 범위인 Chk2 IC₅₀ 값, 및 약 0.15μM 내지 약 1.5μM 이상의 범위인 CDK2 IC₅₀ 값을 갖는다.

본 발명의 화합물은 증식성 질환, 예를 들면, 암; 자가면역 질환; 바이러스 질환; 진균 질환; 신경계 또는 신경변성 질환(예를 들면, 알츠하이머 질환 또는 파킨슨 질환); 관절염; 염증; 허혈손상; 항-증식성 장애(예를 들면, 안구 망막병증); 신경원성 질환; 탈모증; 또는 심혈관 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 화합물에 투여에 의한 치료가능한 특이적 질환 및 장애는 본원에 참조로 삽입된 미국 특허 제6,413,974호에 기재되어 있는 것을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 약리학적 특성을 갖는다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물(즉, 화학식 I 내지 VI의 화합물)은 단백질 키나제의 억제제, 조절인자 또는 조정인자일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 단백질 키나제의 활성과 관련된 질환 및 장애를 치료하거나 또는 예방하는데 유용하다. 본 발명의 화합물에 의해 억제된, 조절되거나 또는 조정될 수 있는 단백질 키나제의 비-제한적인 예는 사이클린-의존성 키나제(CDK), 예를 들면, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 및 CDK7, CDK8; 아우로라 키나제, 예를 들면, 아우로라-A, 아우로라-B 및 아우로라-C; 유사분열물질 활성화 단백질 키나제(MAPK/ERK); 글리코겐 신타제 키나제 3(GSK3beta); c-Met 키나제, 예를 들면, c-Met; Pim-1 키나제; 체크포인트 키나제, 예를 들면, Chk1 및 Chk2; 티로신 키나제, 예를 들면, HER 아과(예를 들면, EGFR(HER1), HER2, HER3 및 HER4 포함), 인슐린 아과(예를 들면, INS-R, IGF-IR, IR 및 IR-R 포함), PDGF 아과(예를 들면, PDGF-알파 및 베타 수용체, CSFIR, c-kit 및 FLK-II 포함), FLK 과(예를 들면, 키나제 삽입 도메인 수용체(KDR), 태아 간 키나제-1(FLK-1), 태아 간 키나제-4(FLK-4) 및 fms-유사 티로신 키나제-1(flt-1); 비-수용체 단백질 티로신 키나제, 예를 들면, LCK, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack 및 LIMK; 및 성장 인자 수용체 티로신 키나제, 예를 들면, VEGF-R2, FGF-R, TEK, Akt 키나제 등을 포함한다.

본 발명의 화합물은 단백질 키나제를 암호화하는 종양유전자(oncogene)를 억제하는데 유용할 수 있다. 이러한 종양유전자의 비-제한적인 예는 C-Met을 포함한다.

본 발명의 화합물은 증식성 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 치료하거나 또는 예방할 수 있는 증식성 질환의 예시적인 예는 암, 죽상경화증, 관절염, 건선, 특발성폐섬유증, 피부경화증 및 간경화를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

일반적으로, 세포 증식의 조절시 CDK의 주요 역할로 인하여, 억제제는 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환 과정, 예를 들면, 양성 전립샘비대증, 가족샘종폴립증, 신경섬유종증, 죽상경화증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술에 이은 재협착, 비대 반흔 형성, 염증성 장 질환, 이식 거부증, 내독소 쇼크 및 진균 감염의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포정지제로서 작용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 CDK5가 tau 단백질의 포스포릴화에 관여한다는 최근의 발견에 의해 제안되는 바와 같이, 알츠하이머 질환의 치료에 유용할 수 있다[참조: J. Biochem,(1995) 117, 741-749].

본 발명의 화합물은 세포사멸을 유발시키거나 억제할 수 있다. 세포사멸 반응은 각종 사람 질환에서 비정상이다. 세포 사멸의 조절인자로서 본 발명의 화합물은 암(위에서 언급한 유형의 암을 포함하나 이에 제한되지 않는다), 바이러스 감염(헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않는다), HIV에 감염된 개인에서 AIDS 진행의 예방, 자가면역 질환(전신계 낭창, 홍반, 자가면역 중재된 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 자가면역성 당뇨병을 포함하나 이에 제한되지 않는다), 신경변성 질환(알쯔하이머 병, AIDS-관련 치매, 파킨슨 병, 근위축가쪽 경화증, 망막색소변성, 척수근육위축 및 소뇌 변성을 포함하나, 이에 제한되지 않는다), 골수형성이상질환, 재생불량빈혈, 심근경색증과 관련된 허혈성 손상, 발작 및 재관류 손상, 부정맥, 죽상경화증, 독소 유발되거나 알콜 관련 간 질환, 혈액작용 질환(만성 빈혈 및 재생불량빈혈을 포함하나 이에 제한되지 않는다), 근육골격계통의 변성 질환(골다공증 및 관절염을 포함하나 이에 제한되지 않는다), 아스피린 민감성 비부비동염, 낭섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암 통증의 치료에 유용할 것이다.

CDK의 억제제로서 본 발명의 화합물은 세포 RNA 및 DNA 합성 수준을 조절할 수 있다. 따라서, 이들 제제는 바이러스 감염(HIV, 사람 파필로마 바이러스, 헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡슈타인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다)의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 기타 단백질 키나제, 예를 들면, 단백질 키나제 C, her2, raf 1, MEK1, MAP 키나제, EGF 수용체, PDGF 수용체, IGF 수용체, PI3 키나제, wee 1 키나제, Src 및 Abl의 억제제로서 작용할 수 있으므로, 다른 단백질 키나제와 관련된 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물을, 하나 이상의 단백질 키나제와 관련된 질환 또는 장애를 지닌 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다.

특이적 양태에서, 본 발명의 화합물은 다음을 포함(이에 제한되지 않음)하는, 다수의 암 및 이의 전이를 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다: 방광, 유방, 결장, 직장, 신장, 간, 폐의 암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 포함), 머리 및 목, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 전립선 및 피부의 암(편평 세포 암종 포함); 림프계의 조혈 종양(백혈병, 급성 림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발 세포 림프종, 외투층 세포 림프종, 다발골수종 및 버켓 림프종(Burkett's lymphoma)을 포함); 급성 및 만성 골수 백혈병, 골수형성이상 증후군 및 전골수구 백혈병을 포함하는 골수 모양 계통의 조혈 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽세포 기원의 종양; 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종(예를 들면, 다형성아교모세포종) 및 신경집종을 포함하는 중추 신경계 및 말초 신경계의 종양; 및 고환종, 기형암종, 골육종, 색소성건피증, 각질가시세포종, 갑상샘소포암 및 카포시 육종을 포함하는 기타 종양. 본 발명의 화합물은 원발성 및/또는 전이성 암을 치료하는 데 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 암의 화학예방(chemoprevention)에 유용할 수 있다. 화학예방은 돌연변이원성 현상의 개시를 차단하거나, 또는 이미 발생한 전-악성 세포의 진행을 차단하거나 종양 재발을 억제함으로써 침입성 암의 진행을 억제하는 것으로 정의된다.

본 발명의 화합물은 또한 종양 혈관형성 및 전이를 억제하는데 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 별도의 항암 치료, 예를 들면, 방사선 요법, 및/또는 본 발명의 화합물과 상이한 하나 이상의 항암제와 조합(임의의 순서로 함께 또는 연속해서 투여)하는 데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일한 투여 단위에서 항암제로서 또는 별도의 투여 단위로 존재할 수 있다.

본 발명의 다른 국면은 화학식 I 내지 화학식 VI의 화합물인 제1 화합물의 양, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체; 및 본 발명의 화합물과 상이한 항암제인 하나 이상의 제2 화합물의 양을 사이클린 의존성 키나제와 관련된 하나 이상의 질환의 치료가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 사이클린 의존성 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법으로, 여기서, 제1 화합물 및 제2 화합물의 양은 치료학적 효과를 나타내는 양이다.

본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합한 추가의 항암제(또한, 항신생물제로도 공지되어 있음)의 비-제한적인 예는 세포정지제, 세포독성제(예를 들면, DNA 상호작용제(예: 시스플라틴 또는 독소루비신)를 포함하지만 이에 제한되지 않음); 탁산(예: 탁소테레, 탁솔); 토포이소머라제 II 억제제(예: 에토포시드 또는 테니포시드); 토포이소머라제 I 억제제(예: 이리노테칸(또는 CPT-11), 캄프토스타 또는 토포테칸); 튜불린 상호작용제(예: 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론); 호르몬 제제(예: 타목시펜); 티미딜레이트 신타제 억제제(예: 5-플루오로우라실); 항-대사제(예: 메토트렉세이트); 알킬화제[(예: 테모졸로마이드(뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링-플라우 코포레이션으로부터의 TEMODAR^TM), 사이클로포스파미드]; 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제[예: SARASAR^TM(4-[2-[4-[(11R)-3,10-디브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일-]-1-피페리디닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카복스아미드, 또는 SCH 66336(뉴저지주 케닐워쓰에 소재하는 쉐링-플라우 코포레이션), 티피파르니브(얀센 파마슈티칼스에서 시판하는 Zarnestra^® 또는 R115777), L778,123(뉴저지주 화이트하우스 스테이션에 소재하는 머크 앤드 캄파니에서 시판하는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제), BMS 214662(뉴저지주 프린스톤에 소재하는 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마슈티칼스로부터 시판되는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제)]; 신호 전달 억제제[예: 영국에 소재하는 아스트라 제네카 파마슈티칼스로부터 시판되는 이레싸(Iressa), 타르세바(Tarceva), (EGFR 키나제 억제제), EGFR에 대한 항체(예: C225), 글리벡(GLEEVEC)^TM(뉴저지주 이스트 하노버 소재의 노바티스 파마슈티칼스로부터의 C-abl 키나제 억제제)]; 인터페론, 예를 들면, 인트론(쉐링-플라우 코포레이션에서 시판), Peg-인트론(쉐링-플라우 코포레이션에서 시판); 호르몬 치료요법 배합물; 아로마타제 배합물; ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산 및 겜시타빈을 포함한다.

또 다른 유용한 추가의 항암제는 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, ara-C, 아드리아마이신, 사이톡산, 클로파라빈[매사츄세츠주 캠브릿지 소재의 겐자임 온콜로지(Genzyme Oncology)에서 시판하는 Clolar^®], 클라드리빈[얀센-실라그 리미티드(Janssen-Cilag Ltd.)에서 시판되는 Leustat^®], 아피디콜론, 리툭산[제넨테크/바이오젠 이덱(Genentech/Biogen Idec)에서 시판], 수니티니브[화이자로부터 시판되는 Sutent^®], 다사티니브[또는 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)로부터 시판되는 BMS-354825], 테자시타빈(아벤티스 파마로부터 시판), Sml1, 플루다라빈[트리간 온콜로지 어쏘우시에이츠(Trigan Onclogy Associates)로부터 시판], 펜토스타틴[비씨 캔서 에이젼시(BC Cancer Agency)로부터 시판], 트리아핀[바이온 파마슈티칼스(Vion Pharmaceuticals)로부터 시판], 디독스[바이오시커 그룹(Bioseeker Group)으로부터 시판], 트리미독스[에이엘에스 테라피 디벨럽먼트 파운데이션(ALS Therapy Development Foundation)으로부터 시판], 아미독스, 3-AP(3-아미노피리딘-2-카복스알데히드 티오세미카르바존), MDL-101,731((E)-2'-데옥시-2'-(플루오로메틸렌)사이티딘) 및 겜시타빈을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

또 다른 유용한 추가의 항암제는 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록수리딘, 사이타라빈, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 옥살리플라틴, 류코비린, 옥살리플라틴(프랑스 소재의 사노피-신테라보 파마슈티칼스에서 시판하는 ELOXATIN^TM), 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 미토마이신-C, L-아스파라기나제, 테니포시드 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테쓰이미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤라이드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 아로플라틴, 하이드록시우레아, 암사크린, 프로카르바진, 미토탄, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 드롤록사핀, 헥사메틸멜라민, 아바스틴, 헤르셉틴, 벡사르, 벨카데, 제발린, 트리세녹스, 크셀로다, 비노렐빈, 프로피머, 에르비툭스, 리포조말, 티오테파, 알트레타민, 멜팔란, 트라스투주마브, 레로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 풀베스트란트, 이포스포미드, 리툭시마브, C225 및 캄패쓰(Campath)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

고정 용량으로서 제형화되는 경우, 이러한 배합 산물은 본원에 기재된 용량 범위내의 본 발명의 화합물 및 이의 용량 범위내의 다른 약제학적으로 활성인 제제 또는 치료법을 사용한다. 예를 들면, CDC2 억제제 올로무신은 세포자멸사를 유도하는 데 있어서 공지된 세포독성제와 상승작용하는 것으로 밝혀졌다[문헌 참조; J. Cell Sci.,(1995) 108, 2897]. 본 발명의 화합물은 또한, 배합 제형이 적당하지 않은 경우, 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 연속해서 투여할 수 있다. 본 발명은 투여 순서에 있어서 제한되지 않으며; 본 발명의 화합물은 공지된 항암제 또는 세포독성제 투여 전 또는 후에 투여할 수 있다. 예를 들면, 사이클린-의존성 키나제 억제제 플라보피리돌의 세포독성 활성은 항암제와의 투여 순서에 의해 영향을 받는다[문헌 참조; Cancer Research,(1997) 57, 3375]. 이러한 기술은 당해 기술분야의 숙련가들 및 담당의의 기술내에 있다.

따라서, 하나의 국면에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체, 및 하나 이상의 다른 항암 처리 요법을, 본 발명의 화합물(들)/ 다른 치료 요법의 양이 목적하는 치료 효과를 야기하는 양으로, 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 암을 치료하는 방법을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료 요법은 상승작용적으로 작용한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료 요법은 부가적으로 작용한다.

하나의 양태에서, 다른 치료 요법은 수술이다.

또 다른 양태에서, 다른 치료 요법은 방사선 요법이다.

또 다른 양태에서, 다른 치료 요법은 생물학적 요법, 예를 들면, 호르몬 요법 또는 항암 백신 요법이다.

다른 양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체를 하나 이상의 체크포인트 키나제의 억제가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 체크포인트 키나제를 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명의 다른 국면은 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체를 하나 이상의 체크포인트 키나제와 관련된 질환을 치료하거나 또는 이의 진행을 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 체크포인트 키나제와 관련된 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.

본 발명의 또 다른 국면은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물, 또는 입체이성체; 및 하나 이상의 추가의 항암제를, 체크포인트 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 것이 요구되는 환자에게 치료학적 효과를 야기하는 양으로 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 체크포인트 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법이다.

본 발명의 다른 국면은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 하나 이상의 체크포인트 키나제와 관련된 질환을 치료하거나 또는 이의 진행을 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 체크포인트 키나제와 관련된 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.

상기 방법에서, 억제시키는 체크포인트 키나제는 Chk1 및/또는 Chk2일 수 있다.

본 발명의 다른 국면은 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체를 하나 이상의 티로신 키나제의 억제가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 티로신 키나제를 억제하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체를 하나 이상의 티로신 키나제와 관련된 질환의 진행을 치료하거나 또는 이의 진행을 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 티로신 키나제와 관련된 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.

본 발명의 다른 국면은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체; 및 하나 이상의 추가의 항암제를, 티로신 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 것이 요구되는 환자에게 치료학적 효과를 야기하는 양으로 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 티로신 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법이다.

본 발명의 다른 국면은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 하나 이상의 티로신 키나제와 관련된 질환을 치료하거나 또는 이의 진행을 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 치료학적 유효량의, 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 티로신 키나제와 관련된 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.

상기 방법에서, 티로신 키나제는 VEGFR(VEGF-R2), EGFR, HER2, SRC, JAK 및/또는 TEK일 수 있다.

본 발명의 다른 국면은 치료학적 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체를 하나 이상의 Pim-1 키나제의 억제가 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 Pim-1 키나제를 억제하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체를 Pim-1 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하거나 또는 이의 진행을 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 Pim-1 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.

본 발명의 다른 국면은 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체; 및 하나 이상의 추가의 항암제를 Pim-1 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 것이 요구되는 환자에게 치료학적 효과를 야기하는 양으로 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 Pim-1 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법이다.

본 발명의 다른 국면은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 하나 이상의 Pim-1 키나제와 관련된 질환을 치료하거나 또는 이의 진행을 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 Pim-1 키나제와 관련된 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.

본 발명의 다른 국면은 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체; 및 하나 이상의 추가의 항암제를 아우로라 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 것이 요구되는 환자에게 치료학적 효과를 야기하는 양으로 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 아우로라 키나제와 관련된 하나 이상의 질환을 치료하는 방법이다.

본 발명의 다른 국면은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 전구약물 또는 입체이성체를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 하나 이상의 아우로라 키나제와 관련된 질환을 치료하거나 또는 이의 진행을 지연시키는 것이 요구되는 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자에서 하나 이상의 아우로라 키나제 관련 질환을 치료하거나, 또는 이의 진행을 지연시키는 방법이다.

본 발명의 화합물의 약리학적 특성은 다수의 약리학적 검정으로 확인할 수 있다. 본원에 기재된 예시적인 약리학적 검정은 본 발명에 따른 화합물, 및 이들의 염들, 용매화물들, 에스테르들 또는 전구약물들을 사용하여 수행하였다.

본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 기술된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 산제, 정제, 분산성 입제, 캅셀제, 카쉐제(cachet) 및 좌제를 포함한다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체, 예를 들어, 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당 또는 락토즈는 당해 분야에 공지되어 있다. 정제, 산제, 카쉐제 및 캅셀제는 경구 투여에 적합한 고체 용량형으로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 및 각종 조성물의 제조 방법의 예는 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition,(1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에서 찾을 수 있다.

액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용의 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 액제, 현탁제 및 유제용 감미제 및 유백제 첨가제를 언급할 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강 투여용 액제를 포함할 수 있다.

흡입에 적합한 에어로졸 제제는 액제 및 산제 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이들은 불활성의 압착 가스, 예를 들면 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다.

또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며, 당해 목적을 위해 당해기술 분야에 통상적인 것으로서 매트릭스 또는 저장소(reservoir) 형태의 경피 패취(patch) 속에 포함될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 피하로 전달될 수 있다.

바람직하게는 당해 화합물은 경구 또는 정맥내 또는 경막내 또는 이의 몇몇의 적합한 조합(들)로 투여된다.

바람직하게는, 약제학적 제제는 단위 용량형이다. 이러한 형태에서, 당해 제제는 적절한 양, 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 양의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 세분(subdividing)된다.

단위 투여량의 제제속의 활성 화합물의 양은 약 0.001mg 내지 약 500mg으로 변하거나 조절될 수 있다. 하나의 양태에서, 단위 투여량의 제제속의 활성 화합물의 양은 약 0.01mg 내지 약 250mg이다. 다른 양태에서, 단위 투여량의 제제속의 활성 화합물의 양은 약 0.1mg 내지 약 100mg이다. 다른 양태에서, 단위 투여량의 제제속의 활성 화합물의 양은 약 1.0mg 내지 약 100mg이다. 다른 양태에서, 단위 투여량의 제제속의 활성 화합물의 양은 약 1.0mg 내지 약 50mg이다. 여전히 다른 양태에서, 단위 투여량의 제제속의 활성 화합물의 양은 약 1.0mg 내지 약 25mg이다.

사용된 실제 용량은 치료되는 환자의 요구도 및 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 특정 상태에 대한 적절한 용량 섭생(regimen)의 결정은 당해 분야의 기술내에 있다. 편의상, 총 1일 용량은 분할되거나 필요할 경우, 하루 동안에 일부씩 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는 치료되는 환자의 연령, 상태 및 체격, 및 증상의 중증도에 따라 조절될 것이다. 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은 본 발명의 화합물의 약 0.01mg/일 내지 약 2000mg/일이다. 하나의 양태에서, 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 1000mg/일이다. 다른 양태에서, 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 500mg/일이다. 다른 양태에서, 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은 약 100mg/일 내지 약 500mg/일이다. 다른 양태에서, 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 250mg/일이다. 다른 양태에서, 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은 약 100mg/일 내지 약 250mg/일이다. 여전히 다른 양태에서, 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 100mg/일이다. 여전히 다른 양태에서, 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은 약 50mg/일 내지 약 100mg/일이다. 추가의 양태에서, 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 50mg/일이다. 다른 양태에서, 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은 약 25mg/일 내지 약 50mg/일이다. 추가의 양태에서, 경구 투여용으로 통상 추천되는 일일 용량 섭생은 약 1mg/일 내지 약 25mg/일이다. 일일 용량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 2 내지 4회 분할 용량으로 투여될 수 있다.

하나의 국면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 키트(kit)를 제공한다.

다른 국면에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 위에서 나열한 하나 이상의 항암 치료요법 및/또는 추가의 항암제를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서, 2개 이상의 상기 성분의 양은 목적하는 치료학적 효과를 생성한다.

본 발명은 본 발명의 몇몇 국면의 예시로서 의도된 실시예에 기재된 특이적 양태 및 본 발명의 범위 내 기능적으로 동등한 임의의 양태에 의해 제한되지는 않는다. 실제로, 본원에 나타내고 기재된 것에 추가하여, 본 발명의 다양한 변형이 관련 기술분야의 숙련가에 명백해질 것이고, 특허청구범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

다수의 참조가 인용되어 있고, 이들 전문이 본원에 삽입되어 있다.

Claims

다음 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
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