JP5909185B2 - 置換テトラゾール−1−イルフェノキシメチルチアゾール−2−イルピペリジニルピリミジン塩 - Google Patents
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Description
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
ベシル酸塩、カンシル酸塩、エシル酸塩、HBr、HCl、メシル酸塩、硫酸塩およびトシル酸塩からなる群から選択される、5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンの結晶性塩。
(項目2)
図15〜21のいずれか1つに示されるのと実質的に同一のX線粉末(power)回折(XRPD)パターンを有する、項目1に記載の塩。
(項目3)
項目1に記載の結晶性塩酸塩。
(項目4)
図22に示されるのと実質的に同一のXRPDパターンを有する、項目3に記載の結晶性塩酸塩。
(項目5)
約8.8、10.8、16.1、17.4、20.4、20.9、21.5、21.7、26.6および28.1度の2シータ回折角にピークを含むXRPDパターンを有する多形(形態I)である、項目3に記載の結晶性塩酸塩。
(項目6)
図1に示されるのと実質的に同一のXRPDパターンを有する、項目5に記載の多形。
(項目7)
約191℃に吸熱開始を含むDSCサーモグラムを有する、項目5に記載の多形。
(項目8)
図2に実質的に示されるDSCサーモグラムを有する、項目5に記載の多形。
(項目9)
図4に実質的に示されるラマンスペクトルを有する、項目5に記載の多形。
(項目10)
約7.8、10.1、12.5、18.4、19.0、20.8、23.0および23.5度の2シータ回折角にピークを含むXRPDパターンを有する多形(形態II)である、項目3に記載の結晶性塩酸塩。
(項目11)
図5に示されるのと実質的に同一のXRPDパターンを有する、項目10に記載の多形。
(項目12)
約150℃に吸熱開始を含むDSCサーモグラムを有する、項目10に記載の多形。
(項目13)
図6に実質的に示されるDSCサーモグラムを有する、項目10に記載の多形。
(項目14)
項目1から12のいずれか一項に記載の結晶性塩を含む医薬組成物。
(項目15)
アセトン溶液からの5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン塩酸塩の結晶化を含む、項目5に記載の多形(形態I)を調製する方法。
(項目16)
酢酸エチルまたはアセトンなどの他の溶媒を場合によって含有するメタノール溶液からの5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン塩酸塩の結晶化を含む、項目10に記載の多形(形態II)を調製する方法。
(項目17)
I型糖尿病、II型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、項目1、4、5、または9のいずれか一項に記載の有効量の塩をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
(項目18)
前記疾患がII型糖尿病である、項目17に記載の方法。
(項目19)
インスリン産生の刺激、グルコース依存性インスリン分泌の刺激、血中グルコースの低減、または血中トリグリセリドレベルの低減の1つ以上のための方法であって、項目1、4、5、または9のいずれか一項に記載の有効量の塩をそのような治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
(項目20)
DPP IV阻害薬の治療有効量を投与することをさらに含む、項目17から19に記載の方法。
(項目21)
DPP IV阻害薬が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サキサグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される、項目20に記載の方法。
(項目22)
前記DPP IV阻害薬がシタグリプチンまたはビルダグリプチンである、項目21に記載の方法。
略語
(2)家族性高コレステロール血症:根源的欠陥がLDL受容体の機能不全および/またはLDL受容体の欠如をもたらす、LDL受容体遺伝子の一連の突然変異である場合に引き起こされる比較的よくある遺伝的障害である。これによりLDL受容体によるLDLのクリアランスが無効となり、血漿中のLDLおよび総コレステロールレベルの上昇が起こる;
(3)家族性複合型高脂血症:多種リポタンパク質型高脂血症としても知られる。対象およびその罹患一親等親族が様々な時点で高コレステロールおよび高トリグリセリドを示しうる遺伝性障害。HDLコレステロールのレベルは中等度に低下することが多い;
(4)家族性アポリポタンパク質B−100欠損は、比較的よくある常染色体優性遺伝子異常である。この欠損は、アルギニンの代わりにグルタミンへの置換を引き起こす1個のヌクレオチドの突然変異によって起こり、LDL粒子のLDL受容体への親和性を低下させる恐れがある。その結果、血漿中のLDLおよび総コレステロールレベルの上昇を引き起こす可能性がある;
(5)家族性異常βリポタンパク質血症は、III型高リポタンパク質血症とも呼ばれ、アポリポタンパク質E機能の異常を伴う、血清TGおよびコレステロールレベルの中等度から重度の上昇を来す、まれな遺伝性障害である。HDLレベルは通常は正常である;および
(6)家族性高トリグリセリド血症は、血漿VLDLの濃度が上昇する、よくある遺伝性障害である。これは軽度から中等度のトリグリセリド(TG)レベルの上昇を引き起こすことがあり(通常はコレステロールレベルの上昇は見られない)、血漿HDLレベルは低いことが多い。
好適な有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、ヘプタン、ヘキサン、ヘキサフルオロイソプロパノール、イソプロピルアルコール、イソプロピルエーテル、メチルエチルケトン、メタノール、メチル−tert−ブチルエーテル、2,2,2−トリフルオロエタノールおよびテトラヒドロフランを含む。
結晶化法
実施例1:遊離塩基5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンの調製
4−(4−((4−(1H−テトラゾール−1−イル)フェノキシ)メチル)チアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン塩酸塩の合成
実施例2:ベシル酸塩
実施例3:カンシル酸塩
実施例4:エシル酸塩
実施例5:HBr塩
実施例6:メシル酸塩
実施例7:硫酸塩
実施例8:トシル酸塩
実施例9:HCl塩
遊離塩基(46.0g)を500mLEtOHと接触させ、暖め/撹拌した。9.5mL濃HClを懸濁液に添加した。試料はおよそ30分間放置し、次いで、室温に冷却した。濾過した物質は、真空乾燥(3日)し、微量のエタノールを含有する「パターンO」であると同定した。
1H NMR (CDCl3): δ 8.96 (1H, s), 8.42 (2H, br s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.24 (2H, s), 4.98 (2H, m), 3.45 (3H, m), 2.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.38 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz).
実施例11:アセトンからのHCl塩形態I
実施例12:酢酸エチルからのHCl塩形態I
実施例13:HCl塩形態II:
生物学的実施例1
標準:MBX−2982
内標準:MBX−2982、6個のフェニル環炭素原子が13Cとして標識付けされている
ブランクのプールしたラット血漿(Bioreclamation)
薬品:試薬等級
溶媒:HPLC等級
96ウェルの深いプレートおよびマット:1mL(Corning)
HPLCカラム:Lunar C18(2)、5μ、内径50×2.1mm(Phenomenex)
プレカラムフィルター:0.2μm(Thermo− Fisher Scientific)
LCシステム:LC−20 ADポンプおよびCTC Analytics AG付きSCL−10A VP LCコントローラーPal Autosampler(Shimadzu Scientific Instruments, Inc.)
質量スペクトロメーター:Analyst 1.4.2 Software付き 4000 Q−TRAP(登録商標)(Applied Biosystem Inc.)
化学天秤:モデルaccu−124(Fisher Scientific)
ピペット:(Rainin Instrument,LLC)
1) Cmax:最大(ピーク)血漿中濃度
2) Tmax:Cmaxが生じた時間
3) t1/2:終末過程半減期
4) AUC0−t:時間0から最後の測定可能濃度にかけての濃度−時間曲線下の面積
5) AUC0−inf:時間0から無限大に外挿した濃度−時間曲線下の面積
Claims (20)
- 5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジンの塩の結晶であって、ここで、該塩が、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、カンファースルホン酸塩(カンシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、HBr塩、HCl塩、メシル酸塩、硫酸塩およびトシル酸塩からなる群から選択される、結晶。
- 前記塩がHCl塩、メシル酸塩またはトシル酸塩である、請求項1に記載の結晶。
- 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の結晶
8.8+/−0.5、10.8+/−0.5、16.1+/−0.5、17.4+/−0.5、20.4+/−0.5、20.9+/−0.5、21.5+/−0.5、21.7+/−0.5、26.6+/−0.5および28.1+/−0.5度の2シータ回折角にピークを有するX線粉末回折パターンを有する前記HCl塩の結晶、および
7.8+/−0.5、10.1+/−0.5、12.5+/−0.5、18.4+/−0.5、19.0+/−0.5、20.8+/−0.5、23.0+/−0.5および23.5+/−0.5度の2シータ回折角にピークを有するX線回折パターンを有する前記HCl塩の結晶。 - 請求項1に記載の結晶であって、ここで、前記塩がHCl塩である、結晶。
- 約8.8、10.8、16.1、17.4、20.4、20.9、21.5、21.7、26.6および28.1度の2シータ回折角にピークを含むXRPDパターンを有する前記HCl塩の多形(形態I)であり、ここで、約はプラスまたはマイナス0.5度の2シータの変動を指す、請求項1に記載の結晶。
- 約8.76、10.78、10.98、11.34、12.66、13.14、14.06、14.38、15.48、15.88、16.10、16.65、17.08、17.45、18.15、18.30、18.45、18.81、19.39、20.39、20.88、21.46、21.76、22.06、22.67、23.49、23.69、24.37、24.74、24.99、25.16、25.44、25.67、25.86、26.61、28.06、28.35、28.80、29.02、および29.37度の2シータ回折角にピークを含むXRPDパターンを有し、ここで、約はプラスまたはマイナス0.5度の2シータの変動を指す、請求項5に記載の結晶。
- 約191℃に吸熱開始を含むDSCサーモグラムを有し、ここで、約は191℃の+/−3%の変動を指す、請求項5に記載の結晶。
- 約154、193、214、243、324、346、384、420、460、467、495、539、573、596、628、648、680、687、718、751、766、787、800、845、856、946、967、992、1009、1051、1068、1094、1110、1172、1203、1225、1253、1282、1300、1311、1334、1375、1394、1404、1432、1458、1474、1480、1517、1533、1591、1609、1637、2734、2869、2903、2928、2937、2967、2999、3015、3030、3063、および3075cm −1 の値にピークを含むラマンスペクトルを有し、ここで、約はcm −1 の値の+/−3%の変動を指す、請求項5に記載の結晶。
- 約7.8、10.1、12.5、18.4、19.0、20.8、23.0および23.5度の2シータ回折角にピークを含むXRPDパターンを有する前記HCl塩の多形(形態II)であり、ここで、約はプラスまたはマイナス0.5度の2シータの変動を指す、請求項4に記載の結晶。
- 約7.63、7.79、8.14、9.18、10.07、10.35、12.54、12.87、13.24、14.78、14.98、15.20、15.61、15.91、16.12、17.69、17.97、18.39、18.82、19.01、19.27、19.67、20.14、20.81、21.41、21.83、22.20、22.65、23.03、23.27、23.54、23.84、24.45、24.67、24.94、25.46、25.87、26.08、26.53、26.89、27.23、27.66、28.40、29.17、および29.87度の2シータ回折角にピークを含むXRPDパターンを有し、ここで、約はプラスまたはマイナス0.5度の2シータの変動を指す、請求項9に記載の結晶。
- 約150℃に吸熱開始を含むDSCサーモグラムを有し、ここで、約は150℃の+/−3%の変動を指す、請求項9に記載の結晶。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載の結晶を含む医薬組成物。
- アセトン溶液からの5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン塩酸塩の結晶化を含む、請求項5に記載の結晶を調製する方法。
- 酢酸エチルまたはアセトンを場合によって含有するメタノール溶液からの5−エチル−2−{4−[4−(4−テトラゾール−1−イル−フェノキシメチル)−チアゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−ピリミジン塩酸塩の結晶化を含む、請求項9に記載の結晶を調製する方法。
- I型糖尿病、II型糖尿病およびメタボリック症候群からなる群から選択される疾患を治療するための組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項に記載の有効量の結晶を含む組成物。
- 前記疾患がII型糖尿病である、請求項15に記載の組成物。
- インスリン産生の刺激、グルコース依存性インスリン分泌の刺激、血中グルコースの低減、または血中トリグリセリドレベルの低減の1つ以上のための組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項に記載の有効量の結晶を含む組成物。
- 前記組成物がDPP IV阻害薬の治療有効量と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項15から17に記載の組成物。
- DPP IV阻害薬が、シタグリプチン、ビルダグリプチン、デナグリプチン、サキサグリプチンおよびアログリプチンからなる群から選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記DPP IV阻害薬がシタグリプチンまたはビルダグリプチンである、請求項19に記載の組成物。
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