JPWO2004000841A1 - 二環性複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ５Ｎ−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルを表す）等を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す｝で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
Description
本発明は、グルコース濃度依存的なインスリン分泌促進作用または好適な血糖降下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
糖尿病は、インスリンの分泌不足またはその標的細胞側の感受性低下等に基づく糖代謝を中心とした代謝異常に起因し、高血糖をきたすことが大きな特徴である。高血糖が長期間持続すると、血管障害を主要因として、網膜症、腎症、神経障害等、種々の臓器や神経に深刻な合併症が生じる。従って、糖尿病の治療では血糖値をコントロールして正常値に維持することが極めて重要であり、そのための手段が古くから研究されている。
糖尿病のうち、発症が緩徐で生命維持に必ずしもインスリン治療を必要としない病型（インスリン非依存性糖尿病：ＮＩＤＤＭ）では、運動療法と薬物の組み合わせにより血糖値をコントロールすることができる。薬物としては、経口血糖低下剤の一種であるインスリン分泌促進剤が臨床で広く用いられている。しかしながら、現在利用可能なインスリン分泌促進剤は、いずれも血糖値に非依存的にインスリン分泌を促進するため、用量を誤ると重篤な低血糖を引き起こしたり、あるいは十分に血糖をコントロールできないという問題があり、必ずしも満足できるものではない。血糖値に応じてインスリン分泌を促進できる血糖低下剤が提供できれば、過量による低血糖の危険性を回避でき、糖尿病患者の血糖管理に極めて有用であることが期待される。
一方、特開平３−２０４８８０号、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３５巻、３５７８頁（１９９２年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３６巻、２５０８頁（１９９３年）、国際公開ＷＯ９８／１５５５５号および国際公開ＷＯ００／１３８８号に、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン部分構造または２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−α］ピリジン部分構造を含む化合物が利尿作用、抗喘息作用、抗痴呆作用、気管支拡張作用、抗アレルギー作用、抗潰瘍作用または血糖降下作用を有することが開示されている。
また、国際公開ＷＯ０１／４７９３１号には、縮合プリン誘導体がインスリン分泌促進作用および血糖降下作用を有することが開示されている。
糖尿病のうち、発症が緩徐で生命維持に必ずしもインスリン治療を必要としない病型（インスリン非依存性糖尿病：ＮＩＤＤＭ）では、運動療法と薬物の組み合わせにより血糖値をコントロールすることができる。薬物としては、経口血糖低下剤の一種であるインスリン分泌促進剤が臨床で広く用いられている。しかしながら、現在利用可能なインスリン分泌促進剤は、いずれも血糖値に非依存的にインスリン分泌を促進するため、用量を誤ると重篤な低血糖を引き起こしたり、あるいは十分に血糖をコントロールできないという問題があり、必ずしも満足できるものではない。血糖値に応じてインスリン分泌を促進できる血糖低下剤が提供できれば、過量による低血糖の危険性を回避でき、糖尿病患者の血糖管理に極めて有用であることが期待される。
一方、特開平３−２０４８８０号、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３５巻、３５７８頁（１９９２年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３６巻、２５０８頁（１９９３年）、国際公開ＷＯ９８／１５５５５号および国際公開ＷＯ００／１３８８号に、２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン部分構造または２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−α］ピリジン部分構造を含む化合物が利尿作用、抗喘息作用、抗痴呆作用、気管支拡張作用、抗アレルギー作用、抗潰瘍作用または血糖降下作用を有することが開示されている。
また、国際公開ＷＯ０１／４７９３１号には、縮合プリン誘導体がインスリン分泌促進作用および血糖降下作用を有することが開示されている。
本発明の課題は、糖尿病や糖尿病合併症の予防および／または治療に有用な化合物を提供することにある。
すなわち本発明は、以下の（１）〜（２４）に関する。
（１） 式（Ｉ）
｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ５Ｎ−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルを表す）、Ｎ＝Ｃ−ＮＲ６Ｒ７［式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ６とＲ７が隣接する窒素原子と一緒になって
（式中、ｎは１〜３の整数を表し、Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−、硫黄原子または酸素原子を表し、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、置換もしくは非置換のモノまたはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシを表す）を表す］またはＣ＝Ｃ−ＮＲ６ａＲ７ａ（式中、Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれぞれ前記Ｒ６およびＲ７と同義である）を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ハロゲン、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルまたはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ（式中、Ｒ６ｂおよびＲ７ｂはそれぞれ前記Ｒ６およびＲ７と同義である）を表し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ３とＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって
（式中、ｎａ、Ｗａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａはそれぞれ前記ｎ、Ｗ、Ｒ８およびＲ９と同義である）を表す｝で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（２） Ｘ…Ｙ…ＺがＲ５Ｎ−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ５は前記と同義である）である上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（３） Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（４） Ｒ６およびＲ７が同時に水素原子ではない上記（３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（５） Ｒ６が水素原子であり、かつＲ７が置換もしくは非置換のピロリジニルである上記（３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（６） Ｘ…Ｙ…ＺがＣ＝Ｃ−ＮＲ６ａＲ７ａ（式中、Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれぞれ前記と同義である）である上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（７） Ｒ６ａおよびＲ７ａが同時に水素原子ではない上記（６）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（８） Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２が同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（９） Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２がアラルキルである上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１０） Ｒ３が水素原子であり、かつＲ４が低級アルキルである上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１１） Ｒ３が水素原子であり、かつＲ４が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１２） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬。
（１３） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする糖尿病の予防および／または治療剤。
（１４） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
（１５） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とするインスリン分泌促進剤。
（１６） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする血糖降下剤。
（１７） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の予防および／または治療方法。
（１８） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病合併症の予防および／または治療方法。
（１９） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌促進方法。
（２０） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする血糖降下方法。
（２１） 糖尿病の予防および／または治療剤を製造するための上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２２） 糖尿病合併症の予防および／または治療剤を製造するための上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２３） インスリン分泌促進剤を製造するための上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２４） 血糖降下剤を製造するための上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において用いられる用語の意味は、以下の通りである。
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシおよび低級アルカノイルアミノにおける低級アルキル部分としては、例えば炭素数１〜１０の、直鎖状、分枝鎖状、環状およびこれらの組み合わせからなるアルキル、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。ジ低級アルキルアミノにおける２個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
低級アルケニルとしては、例えば炭素数３〜１０の、直鎖状、分枝鎖状、環状およびこれらの組み合わせからなるアルケニル、より具体的にはアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、２−（１−シクロヘキセニル）エチル、６−オクテニル、２，６−オクタジエニル、デセニル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば炭素数３〜６の、直鎖状および分枝鎖状のアルキニル、より具体的にはプロパルギル、３−ブチニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。
アリールおよびアロイルにおけるアリール部分としては、例えば、５〜１４員環の単環性、２環性または３環性アリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。
アラルキルおよびアラルキルオキシにおけるアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１３のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等が挙げられる。さらに、分枝鎖状アルキルの二箇所でアリールと結合した二環性構造のものも包含され、それらの具体例としてはインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。
複素環基としては、脂環式複素環基および芳香族複素環基等が含まれる。脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む３〜８員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、チオピラニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、２−ピロリニル、２−ピロリドニル、３−ピロリドニル、２−ピペリドニル、３−ピペリドニル、４−ピペリドニル、パーヒドロ−２−アゼピノニル、パーヒドロ−３−アゼピノニル、パーヒドロ−４−アゼピノニル、２−チアゾリドニル、４−チアゾリドニル、２−オキサゾリドニル、４−オキサゾリドニル、スクシンイミド、フタルイミド、グルタルイミド、マレイミド、ヒダントイニル、チアゾリジンジオニルおよびオキサゾリジンジオニル等が包含される。芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む３〜８員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、２−ピリドニル、４−ピリドニルおよびウラシリル等が包含される。
ヘテロアロイルの複素環基部分は、上記芳香族複素環基と同義である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルケニル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノイル、置換モノまたはジ低級アルキルアミノ、置換低級アルカノイルアミノ、置換低級アルコキシ、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイルオキシ、置換アラルキル、置換アリール、置換複素環基、置換アラルキルオキシ、置換アロイルおよび置換ヘテロアロイルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的には水酸基、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、トリフルオロアセチル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、カルバモイル、メチレンジオキシ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、複素環基等が挙げられる。また、これらの置換基がさらに別の官能基、例えば、クロロフェニル、メチルカルバモイル、クロロベンジル、低級アルコキシベンジル等を有していてもよい。ここで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル、複素環基およびハロゲンはそれぞれ前記と同義であり、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオおよび低級アルコキシベンジルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールオキシのアリール部分は、前記アリールと同義であり、低級アルコキシ低級アルキルにおいて、末端の低級アルコキシ部分の低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を１つ除いたものと同義である。
置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的には水酸基、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、メチレンジオキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、トリフルオロアセチル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、置換もしくは非置換の複素環基等が挙げられる。また、これらの置換基がさらに別の官能基、例えば、クロロフェニル、メチルカルバモイル、クロロベンジル、低級アルコキシベンジル等を有していてもよい。ここで、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、複素環基、ハロゲンおよび低級アルコキシベンジルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルコキシ低級アルコキシにおいて、末端の低級アルコキシ部分の低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を１つ除いたものと同義であり、置換複素環基における置換基としては、前記置換複素環基における置換基と同様のものが挙げられる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩、酸付加塩等を挙げることができる。薬理学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等を挙げることができ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩を挙げることができる。薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の塩基の付加塩を挙げることができ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等のアミノ酸の付加塩を挙げることができる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
本発明における化合物（Ｉ）の中には種々の立体異性体、位置異性体、互変異性体等が存在し得るものがある。本発明はこれらの可能な全ての異性体およびそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す製造方法に従って得ることができる。
なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば、官能基の保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）（１９９９年）等参照］等の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法１： 化合物（Ｉ）のうち、Ｘ…Ｙ…ＺがＲ５Ｎ−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ５は前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ａ）は、以下の工程１から工程５に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記と同義である）
［工程１］
市販の化合物（ＩＩ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。化合物（ＩＩＩ）としては市販品または公知の方法で合成したものを任意に用いることができる。反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で行われ、通常１０分〜２４時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、これら任意の混合物等、好ましくはテトラヒドロフラン、クロロホルム、それらの混合溶媒等を用いることができる。この反応は１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の各種有機もしくは無機塩基、またはアンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の各種塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された各種塩基等、好ましくはトリエチルアミンが用いられる。
［工程２］
工程１で得られる化合物（ＩＶ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜５当量の塩化チオニル、オキシ塩化リン等の塩素化剤で処理することにより、化合物（Ｖ）を得ることができる。反応は室温から２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で行われ、通常１時間〜５０時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ピリジン、トリエチルアミン、これら任意の混合物等、好ましくはクロロホルムを用いることができる。この反応は１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の各種有機塩基、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された各種塩基等、好ましくはポリビニルピリジンが用いられる。
［工程３］
工程２で得られる化合物（Ｖ）をプロトン性溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは３当量〜１０当量の塩基で処理することにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。反応は室温から２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１２０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１００時間で終了する。反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のプロトン性溶媒を単独でもしくは混合して用いるか、またはこれらのいずれかと、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の非プロトン性溶媒との混合物を用いることができ、好ましくは水−クロロホルムの混合物または水−エタノールの混合物を用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等を用いることができる。
［工程４］
工程３で得られる化合物（ＶＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量の縮合剤の存在下に１当量〜５当量の化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。化合物（ＶＩＩ）としては市販品または公知の方法によって合成された化合物を任意に用いることができる。反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温から８０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１２０時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはクロロホルム、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を用いることができる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ポリスチレンに担持されたＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられ、好ましくはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等を用いることができる。また、この反応は、１当量〜５当量の添加剤の共存下に行ってもよく、添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられ、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いることができる。
［工程５］
工程４で得られる化合物（ＶＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜５当量の化合物（ＩＸ）とともに光延反応の条件に付すことにより、化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。化合物（ＩＸ）としては市販品または公知の方法によって合成された化合物を任意に用いることができる。反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは室温から６０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜５０時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはテトラヒドロフランを用いることができる。光延反応に必要な縮合剤としては、同反応を行う際に一般的に用いられているものを任意に利用することができ、例えば、１当量〜１０当量のジアルキルアゾジカルボキシレートと１当量〜１０当量のトリフェニルホスフィンもしくはトリアルキルホスフィンの組み合わせ、１当量〜１０当量の（シアノメチレン）トリフェニルホスホラン等、好ましくは１当量〜３当量のジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）と１当量〜３当量のトリフェニルホスフィンの組み合わせを用いることができる。
製造法２： 化合物（Ｉ）のうち、Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｂ）は、以下の工程６から工程９に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）
［工程６］
製造法１の工程１で得られる化合物（ＩＶ）を、プロトン性溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは３当量〜１０当量の塩基で処理することにより、化合物（Ｘ）を得ることができる。反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは室温から８０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１００時間で終了する。反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のプロトン性溶媒を単独でもしくは混合して用いるか、またはこれらのいずれかと、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の非プロトン性溶媒との混合物を用いることができ、好ましくは水−エタノールの混合物を用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等を用いることができる。
［工程７］
工程６で得られる化合物（Ｘ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量の縮合剤の存在下に１当量〜５当量の化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＩ）を得ることができる。化合物（ＶＩＩ）としては市販品または公知の方法によって合成された化合物を任意に用いることができる。反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温から６０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１２０時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはクロロホルム、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を用いることができる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ポリスチレンに担持されたＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられ、好ましくはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等を用いることができる。また、この反応は、１当量〜５当量の添加剤の共存下に行ってもよく、添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられ、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いることができる。
［工程８］
工程７で得られる化合物（ＸＩ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜５当量の塩化チオニル、オキシ塩化リン等の塩素化剤で処理することにより、化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。反応は室温から２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で行われ、通常１時間〜５０時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ピリジン、トリエチルアミン、これら任意の混合物等、好ましくはクロロホルムを用いることができる。この反応は１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の各種有機塩基、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された各種塩基等、好ましくはポリビニルピリジンが用いられる。
［工程９］
工程８で得られる化合物（ＸＩＩ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量、好ましくは２当量〜５当量の化合物（ＸＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｂ）を得ることができる。反応は室温〜２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１００時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、これら任意の混合物等、好ましくはテトラヒドロフラン、クロロホルム、それらの混合溶媒等を用いることができる。この反応は１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の各種有機もしくは無機塩基、またはアンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の各種塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された各種塩基等、好ましくはポリビニルピリジンが用いられる。
製造法３： 化合物（Ｉ）のうち、Ｘ…Ｙ…ＺがＣ＝Ｃ−ＮＲ６ａＲ７ａ（式中、Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｃ）は、以下の工程１０から工程１３に従って製造することができる。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれぞれ前記と同義である）
［工程１０］
市販の化合物（ＸＩＶ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＶ）を得ることができる。化合物（ＩＩＩ）としては市販品または公知の方法で合成したものを任意に用いることができる。反応は５０℃〜２００℃の間の温度、好ましくは８０℃〜１５０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１０日間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、これら任意の混合物等、好ましくはジオキサンを用いることができる。この反応は１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の各種有機もしくは無機塩基、またはアンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の各種塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された各種塩基等、好ましくはトリエチルアミンが用いられる。
［工程１１］
工程７に記載した方法に準じ、工程１０で得られる化合物（ＸＶ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量の縮合剤の存在下に、１当量〜５当量の化合物（ＶＩＩ）と、０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温から６０℃の間の温度で、１時間〜１２０時間反応させることにより、化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。
［工程１２］
工程８に記載した方法に準じ、工程１１で得られる化合物（ＸＶＩ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜５当量の塩素化剤で、塩基の存在下または非存在下に、室温から２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１２０℃の間の温度で、１時間〜５０時間処理することにより、化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。
［工程１３］
工程１２で得られる化合物（ＸＶＩＩ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量、好ましくは２当量〜５当量の縮合剤の存在下に、１当量〜５当量、好ましくは２当量〜５当量の化合物（ＸＩＩＩａ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｃ）を得ることができる。反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは室温から８０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１００時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはテトラヒドロフランを用いることができる。縮合剤としては、例えばジアルキルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンもしくはトリアルキルホスフィンの組み合わせ、（シアノメチレン）トリフェニルホスホラン等、好ましくは（シアノメチレン）トリフェニルホスホランを用いることができる。
上記の各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学の分野で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いて単離・精製することができる。さらに一般的な並列合成法で常用される精製法により、例えば、スカベンジャーレジン、イオン交換レジンを用いて精製することができる。また、製造中間体は特に精製することなく次の反応に供することもできる。化合物（Ｉ）の塩を製造する場合には、上記反応工程において最終生成物が塩の形で得られる場合はそのまま精製すればよく、最終生成物が遊離形態の化合物として得られる場合には、この化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、酸または塩基を加えて塩を形成させた後に目的物を単離・精製すればよい。また、塩の形態で得られた最終生成物を遊離形態の化合物に変換した後、さらに目的の塩に変換してもよい。
化合物（Ｉ）のうち、本発明の医薬の有効成分として好適な化合物の具体例を以下に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
なお、第１表〜第３表には各化合物の部分構造の一覧を記し、Ｍｅはメチルを、Ｅｔはエチルを表す。
（ａ）化合物（Ｉ）のうち、
で表される化合物の具体例を化合物番号、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ５、機器データの順に示す。
（ｂ）化合物（Ｉ）のうち、
で表される化合物の具体例を化合物番号、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ５、機器データの順に示す。
（ｃ）化合物（Ｉ）のうち、
で表される化合物の具体例を化合物番号、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ５、機器データの順に示す。
（ｄ）化合物（Ｉ）のうち、
で表される化合物の具体例を化合物番号、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ５、機器データの順に示す。
（ｅ）化合物（Ｉ）のうち、
で表される化合物の具体例を化合物番号、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ５、機器データの順に示す。
（ｆ）化合物（Ｉ）のうち、
で表される化合物の具体例を化合物番号、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６Ｒ７、機器データの順に示す。
（ｇ）化合物（Ｉ）のうち、
で表される化合物の具体例を化合物番号、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６Ｒ７、機器データの順に示す。
（ｈ）化合物（Ｉ）のうち、
で表される化合物の具体例を化合物番号、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６Ｒ７、機器データの順に示す。
（ｉ）化合物（Ｉ）のうち、
で表される化合物の具体例を化合物番号、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６Ｒ７、機器データの順に示す。
（ｊ）化合物（Ｉ）のうち、
で表される化合物の具体例を化合物番号、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６Ｒ７、機器データの順に示す。
（ｋ）化合物（Ｉ）のうち、
で表される化合物の具体例を化合物番号、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６Ｒ７、機器データの順に示す。
（ｌ）化合物（Ｉ）のうち、
で表される化合物の具体例を化合物番号、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ６ａＲ７ａ、機器データの順に示す。
（ｍ）化合物（Ｉ）のうち、
で表される化合物の具体例を化合物番号、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｒ６ａＲ７ａ、機器データの順に示す。
化合物（Ｉ）の用途は本発明の医薬の有効成分としての使用に限定されることはなく、化合物（Ｉ）は他の医薬の有効成分や他の化合物の製造用中間体等の用途に使用することもできる。化合物（Ｉ）の用途には、このような他の用途が包含されることはいうまでもない。また、化合物（Ｉ）については、薬理学的に許容される上記の塩等の任意の塩のほか、任意の水和物または溶媒和物も本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を挙げることができる。さらに、１または２個以上の不斉炭素が存在する場合には、任意の光学活性体またはジアステレオ異性体等の純粋な形態の異性体、異性体の任意の混合物、およびラセミ体も本発明の範囲に包含される。
以下に、化合物（Ｉ）の薬理活性について詳しく説明する。
試験例１：培養β細胞におけるインスリン分泌促進活性
宮崎らによって報告された（エンドクリノロジー、１２７巻、１２６−１３１頁、１９９０年）株化された膵β細胞ＭＩＮ６細胞は、インスリン含量およびグルコース刺激によるインスリン分泌量が生体内の膵β細胞に近く、グルコース濃度に応答してインスリン分泌が上昇する点において生体内の膵β細胞の性質をよく保存している（上記文献およびダイアベトロジア、３６巻、１１３９−１１４５頁、１９９３年）。また、ＭＩＮ６細胞では、糖尿病治療薬として用いられているスルホニルウレア剤、例えばグリベンクラミドに応答して、インスリン分泌が促進される（セルラー・シグナリング、５巻、７７７−７８６頁、１９９３年）。
上記ＭＩＮ６細胞の培養、およびＭＩＮ６細胞を用いたインスリン分泌試験は、ダイアベトロジア、３６巻、１１３９−１１４５頁、１９９３年に記載されている方法に従って行った。１４．５ｍｍｏｌ／Ｌグルコース存在下において、化合物がインスリン分泌活性に与える影響は以下のようにして集めた細胞培養上清中のインスリン量を測定することにより求めた。２４ウェルプレートで培養したＭＩＮ６細胞を、２ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ［１１９ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム，４．７４ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム，２．５４ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム，１．１９ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム，１．１９ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム，１０ｍｍｏｌ／Ｌ ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸、０．１％牛血清アルブミン ｐＨ７．３］１ｍＬを用いて２回洗浄した後、１ｍＬの２ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ中、３７℃で４５分間孵置した。孵置後、培養上清を、各種濃度の試験化合物および２ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ（０．９ｍＬ）と交換し、さらに、３７℃で１５分間孵置した。これに１２７ｍｍｏｌ／Ｌのグルコースを含む緩衝液Ａ（０．１ｍＬ）を加えることにより、ＭＩＮ６細胞をグルコース刺激した（最終グルコース濃度：１４．５ｍｍｏｌ／Ｌ）。刺激後、さらに３７℃で４５分間孵置し、培養上清を集めた。
一方、５ｍｍｏｌ／Ｌグルコース存在下において、化合物がインスリン分泌活性に与える影響は以下のようにして集めた細胞培養上清中のインスリン量を測定することにより求めた。２４ウェルプレートで培養したＭＩＮ６細胞を、５ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ（１ｍＬ）を用いて２回洗浄した後、各種濃度の試験化合物および５ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ（０．９ｍＬ）と交換した。この後、３７℃で４５分間孵置して（最終グルコース濃度：５ｍｍｏｌ／Ｌ）、培養上清を集めた。
培養上清中に分泌された抗体反応性のインスリンは１％牛血清アルブミン、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１２％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）２ナトリウム塩、０．１％アジ化ナトリウムを含むりん酸緩衝液で希釈した後、酵素免疫測定法、もしくは放射線免疫測定法により定量した。インスリン値はヒトインスリン量（ｎｇ／ｍＬ）として示した。結果は、３〜４例の平均値（ａｖｇ）およびスタンダードエラー値（ｓｅ）で示した。
結果を第４表に示す。
第４表により本発明化合物はインスリン分泌活性を有することが示された。また、第４表に示されるようにこれら化合物は低濃度のグルコース（５ｍｍｏｌ／Ｌ）下では、１０倍濃い濃度でも顕著な分泌促進活性はなかった。一方、比較対照として用いたグリベンクラミド（ファーマコセラピィ、５巻、４３頁、１９８５年）およびＡＹ−４１６６（薬理と臨床、７巻、１２１頁、１９９７年）は低濃度グルコース下でも顕著な分泌促進活性を有した。
試験例２：正常ラットグルコース負荷後の血糖上昇抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重約２８０ｇ）を２４時間絶食した後、実験に供した。試験化合物を経口投与し、３０分後にグルコース（２ｇ／ｋｇ）を経口投与した。採血は、試験化合物投与前、グルコース負荷後３０、６０、１２０、１８０分目に尾静脈より行い、血中グルコース濃度を簡易血糖測定装置で測定した。
結果を第５表に示す。
第５表から明らかなように、本発明化合物はグルコース負荷後３０〜６０分目に血糖上昇抑制作用を示した。一方、グルコース負荷後１２０〜１８０分目では血糖降下作用は認められなかった。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、培養β細胞においてインスリン分泌促進作用を示し、ラットにおいて血糖降下作用を示すことから、糖尿病の予防および／または治療のための医薬の有効成分として有用である。また、糖尿病の各種合併症、例えば、網膜症、腎症、または神経症等の予防および／または治療のための医薬の有効成分として有用である。これらの医薬の有効成分としては、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物およびそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質を用いることができる。上記物質は単独で投与することも可能であるが、通常は、有効成分である上記の物質と１種または２種以上の製剤用添加物とを含む医薬用組成物の形態で提供されることが望ましい。これらの医薬は、ヒトおよびそれ以外の哺乳類動物に投与することができる。
医薬用組成物の形態は特に限定されず、経口投与または非経口投与用の製剤形態の中から治療や予防の目的に最も適した適宜の形態のものを選択することが可能である。経口投与に適した製剤形態としては、例えば、錠剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤形態としては、例えば、注射剤等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
錠剤等の固体製剤の製造には、乳糖、マンニット等の賦形剤、でんぷん等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いることができる。
非経口投与に適当な注射用製剤は、好ましくは、受容者の血液と等張な滅菌水性媒体に有効成分である上記の物質を溶解または懸濁状態で含んでいる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液、塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体等を用いて溶液を調製することができる。これらの非経口投与用製剤には、グリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種または２種以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）の投与量および投与回数は、疾患の種類や重篤度、投与形態、患者の年齢や体重等の条件、合併症の有無等の種々の要因により適宜増減することが望ましいが、一般的には、成人１日当り１〜１０００ｍｇ／ｋｇを３〜４回に分けて投与することが好ましい。
すなわち本発明は、以下の（１）〜（２４）に関する。
（１） 式（Ｉ）
（２） Ｘ…Ｙ…ＺがＲ５Ｎ−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ５は前記と同義である）である上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（３） Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（４） Ｒ６およびＲ７が同時に水素原子ではない上記（３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（５） Ｒ６が水素原子であり、かつＲ７が置換もしくは非置換のピロリジニルである上記（３）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（６） Ｘ…Ｙ…ＺがＣ＝Ｃ−ＮＲ６ａＲ７ａ（式中、Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれぞれ前記と同義である）である上記（１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（７） Ｒ６ａおよびＲ７ａが同時に水素原子ではない上記（６）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（８） Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２が同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（９） Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２がアラルキルである上記（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１０） Ｒ３が水素原子であり、かつＲ４が低級アルキルである上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１１） Ｒ３が水素原子であり、かつＲ４が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１２） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬。
（１３） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする糖尿病の予防および／または治療剤。
（１４） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
（１５） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とするインスリン分泌促進剤。
（１６） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする血糖降下剤。
（１７） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の予防および／または治療方法。
（１８） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病合併症の予防および／または治療方法。
（１９） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌促進方法。
（２０） 上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする血糖降下方法。
（２１） 糖尿病の予防および／または治療剤を製造するための上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２２） 糖尿病合併症の予防および／または治療剤を製造するための上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２３） インスリン分泌促進剤を製造するための上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２４） 血糖降下剤を製造するための上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において用いられる用語の意味は、以下の通りである。
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシおよび低級アルカノイルアミノにおける低級アルキル部分としては、例えば炭素数１〜１０の、直鎖状、分枝鎖状、環状およびこれらの組み合わせからなるアルキル、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、シクロオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。ジ低級アルキルアミノにおける２個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
低級アルケニルとしては、例えば炭素数３〜１０の、直鎖状、分枝鎖状、環状およびこれらの組み合わせからなるアルケニル、より具体的にはアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、２−（１−シクロヘキセニル）エチル、６−オクテニル、２，６−オクタジエニル、デセニル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば炭素数３〜６の、直鎖状および分枝鎖状のアルキニル、より具体的にはプロパルギル、３−ブチニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。
アリールおよびアロイルにおけるアリール部分としては、例えば、５〜１４員環の単環性、２環性または３環性アリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。
アラルキルおよびアラルキルオキシにおけるアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１３のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等が挙げられる。さらに、分枝鎖状アルキルの二箇所でアリールと結合した二環性構造のものも包含され、それらの具体例としてはインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。
複素環基としては、脂環式複素環基および芳香族複素環基等が含まれる。脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む３〜８員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、チオピラニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、２−ピロリニル、２−ピロリドニル、３−ピロリドニル、２−ピペリドニル、３−ピペリドニル、４−ピペリドニル、パーヒドロ−２−アゼピノニル、パーヒドロ−３−アゼピノニル、パーヒドロ−４−アゼピノニル、２−チアゾリドニル、４−チアゾリドニル、２−オキサゾリドニル、４−オキサゾリドニル、スクシンイミド、フタルイミド、グルタルイミド、マレイミド、ヒダントイニル、チアゾリジンジオニルおよびオキサゾリジンジオニル等が包含される。芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む３〜８員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、フタラジニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、２−ピリドニル、４−ピリドニルおよびウラシリル等が包含される。
ヘテロアロイルの複素環基部分は、上記芳香族複素環基と同義である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルケニル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノイル、置換モノまたはジ低級アルキルアミノ、置換低級アルカノイルアミノ、置換低級アルコキシ、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイルオキシ、置換アラルキル、置換アリール、置換複素環基、置換アラルキルオキシ、置換アロイルおよび置換ヘテロアロイルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的には水酸基、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、トリフルオロアセチル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、カルバモイル、メチレンジオキシ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、複素環基等が挙げられる。また、これらの置換基がさらに別の官能基、例えば、クロロフェニル、メチルカルバモイル、クロロベンジル、低級アルコキシベンジル等を有していてもよい。ここで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、アロイル、複素環基およびハロゲンはそれぞれ前記と同義であり、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオおよび低級アルコキシベンジルの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールオキシのアリール部分は、前記アリールと同義であり、低級アルコキシ低級アルキルにおいて、末端の低級アルコキシ部分の低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を１つ除いたものと同義である。
置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、具体的には水酸基、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、カルバモイル、メチレンジオキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、トリフルオロアセチル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、置換もしくは非置換の複素環基等が挙げられる。また、これらの置換基がさらに別の官能基、例えば、クロロフェニル、メチルカルバモイル、クロロベンジル、低級アルコキシベンジル等を有していてもよい。ここで、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルチオ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アロイル、複素環基、ハロゲンおよび低級アルコキシベンジルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルコキシ低級アルコキシにおいて、末端の低級アルコキシ部分の低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アルキレン部分は前記低級アルキルから水素原子を１つ除いたものと同義であり、置換複素環基における置換基としては、前記置換複素環基における置換基と同様のものが挙げられる。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩、酸付加塩等を挙げることができる。薬理学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等を挙げることができ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩を挙げることができる。薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の塩基の付加塩を挙げることができ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等のアミノ酸の付加塩を挙げることができる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
本発明における化合物（Ｉ）の中には種々の立体異性体、位置異性体、互変異性体等が存在し得るものがある。本発明はこれらの可能な全ての異性体およびそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す製造方法に従って得ることができる。
なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば、官能基の保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）（１９９９年）等参照］等の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法１： 化合物（Ｉ）のうち、Ｘ…Ｙ…ＺがＲ５Ｎ−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ５は前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ａ）は、以下の工程１から工程５に従って製造することができる。
［工程１］
市販の化合物（ＩＩ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。化合物（ＩＩＩ）としては市販品または公知の方法で合成したものを任意に用いることができる。反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で行われ、通常１０分〜２４時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、これら任意の混合物等、好ましくはテトラヒドロフラン、クロロホルム、それらの混合溶媒等を用いることができる。この反応は１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の各種有機もしくは無機塩基、またはアンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の各種塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された各種塩基等、好ましくはトリエチルアミンが用いられる。
［工程２］
工程１で得られる化合物（ＩＶ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜５当量の塩化チオニル、オキシ塩化リン等の塩素化剤で処理することにより、化合物（Ｖ）を得ることができる。反応は室温から２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で行われ、通常１時間〜５０時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ピリジン、トリエチルアミン、これら任意の混合物等、好ましくはクロロホルムを用いることができる。この反応は１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の各種有機塩基、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された各種塩基等、好ましくはポリビニルピリジンが用いられる。
［工程３］
工程２で得られる化合物（Ｖ）をプロトン性溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは３当量〜１０当量の塩基で処理することにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。反応は室温から２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１２０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１００時間で終了する。反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のプロトン性溶媒を単独でもしくは混合して用いるか、またはこれらのいずれかと、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の非プロトン性溶媒との混合物を用いることができ、好ましくは水−クロロホルムの混合物または水−エタノールの混合物を用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等を用いることができる。
［工程４］
工程３で得られる化合物（ＶＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量の縮合剤の存在下に１当量〜５当量の化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。化合物（ＶＩＩ）としては市販品または公知の方法によって合成された化合物を任意に用いることができる。反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温から８０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１２０時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはクロロホルム、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を用いることができる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ポリスチレンに担持されたＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられ、好ましくはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等を用いることができる。また、この反応は、１当量〜５当量の添加剤の共存下に行ってもよく、添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられ、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いることができる。
［工程５］
工程４で得られる化合物（ＶＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜５当量の化合物（ＩＸ）とともに光延反応の条件に付すことにより、化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。化合物（ＩＸ）としては市販品または公知の方法によって合成された化合物を任意に用いることができる。反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは室温から６０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜５０時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはテトラヒドロフランを用いることができる。光延反応に必要な縮合剤としては、同反応を行う際に一般的に用いられているものを任意に利用することができ、例えば、１当量〜１０当量のジアルキルアゾジカルボキシレートと１当量〜１０当量のトリフェニルホスフィンもしくはトリアルキルホスフィンの組み合わせ、１当量〜１０当量の（シアノメチレン）トリフェニルホスホラン等、好ましくは１当量〜３当量のジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）と１当量〜３当量のトリフェニルホスフィンの組み合わせを用いることができる。
製造法２： 化合物（Ｉ）のうち、Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｂ）は、以下の工程６から工程９に従って製造することができる。
［工程６］
製造法１の工程１で得られる化合物（ＩＶ）を、プロトン性溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは３当量〜１０当量の塩基で処理することにより、化合物（Ｘ）を得ることができる。反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは室温から８０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１００時間で終了する。反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のプロトン性溶媒を単独でもしくは混合して用いるか、またはこれらのいずれかと、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の非プロトン性溶媒との混合物を用いることができ、好ましくは水−エタノールの混合物を用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等を用いることができる。
［工程７］
工程６で得られる化合物（Ｘ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量の縮合剤の存在下に１当量〜５当量の化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＩ）を得ることができる。化合物（ＶＩＩ）としては市販品または公知の方法によって合成された化合物を任意に用いることができる。反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温から６０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１２０時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性であればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはクロロホルム、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等を用いることができる。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ポリスチレンに担持されたＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられ、好ましくはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等を用いることができる。また、この反応は、１当量〜５当量の添加剤の共存下に行ってもよく、添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が挙げられ、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いることができる。
［工程８］
工程７で得られる化合物（ＸＩ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜５当量の塩化チオニル、オキシ塩化リン等の塩素化剤で処理することにより、化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。反応は室温から２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で行われ、通常１時間〜５０時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ピリジン、トリエチルアミン、これら任意の混合物等、好ましくはクロロホルムを用いることができる。この反応は１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の各種有機塩基、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された各種塩基等、好ましくはポリビニルピリジンが用いられる。
［工程９］
工程８で得られる化合物（ＸＩＩ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量、好ましくは２当量〜５当量の化合物（ＸＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｂ）を得ることができる。反応は室温〜２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１００時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、これら任意の混合物等、好ましくはテトラヒドロフラン、クロロホルム、それらの混合溶媒等を用いることができる。この反応は１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の各種有機もしくは無機塩基、またはアンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の各種塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された各種塩基等、好ましくはポリビニルピリジンが用いられる。
製造法３： 化合物（Ｉ）のうち、Ｘ…Ｙ…ＺがＣ＝Ｃ−ＮＲ６ａＲ７ａ（式中、Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉ−Ｃ）は、以下の工程１０から工程１３に従って製造することができる。
［工程１０］
市販の化合物（ＸＩＶ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＶ）を得ることができる。化合物（ＩＩＩ）としては市販品または公知の方法で合成したものを任意に用いることができる。反応は５０℃〜２００℃の間の温度、好ましくは８０℃〜１５０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１０日間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、これら任意の混合物等、好ましくはジオキサンを用いることができる。この反応は１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の各種有機もしくは無機塩基、またはアンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ １−Ｘ８（バイオラッド社製）等の各種塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された各種塩基等、好ましくはトリエチルアミンが用いられる。
［工程１１］
工程７に記載した方法に準じ、工程１０で得られる化合物（ＸＶ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量の縮合剤の存在下に、１当量〜５当量の化合物（ＶＩＩ）と、０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温から６０℃の間の温度で、１時間〜１２０時間反応させることにより、化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。
［工程１２］
工程８に記載した方法に準じ、工程１１で得られる化合物（ＸＶＩ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜５当量の塩素化剤で、塩基の存在下または非存在下に、室温から２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１２０℃の間の温度で、１時間〜５０時間処理することにより、化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。
［工程１３］
工程１２で得られる化合物（ＸＶＩＩ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量、好ましくは２当量〜５当量の縮合剤の存在下に、１当量〜５当量、好ましくは２当量〜５当量の化合物（ＸＩＩＩａ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｃ）を得ることができる。反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは室温から８０℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１００時間程度で終了する。反応に用いられる溶媒は反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、これらの任意の混合物等、好ましくはテトラヒドロフランを用いることができる。縮合剤としては、例えばジアルキルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンもしくはトリアルキルホスフィンの組み合わせ、（シアノメチレン）トリフェニルホスホラン等、好ましくは（シアノメチレン）トリフェニルホスホランを用いることができる。
上記の各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学の分野で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いて単離・精製することができる。さらに一般的な並列合成法で常用される精製法により、例えば、スカベンジャーレジン、イオン交換レジンを用いて精製することができる。また、製造中間体は特に精製することなく次の反応に供することもできる。化合物（Ｉ）の塩を製造する場合には、上記反応工程において最終生成物が塩の形で得られる場合はそのまま精製すればよく、最終生成物が遊離形態の化合物として得られる場合には、この化合物を適当な溶媒に溶解または懸濁させ、酸または塩基を加えて塩を形成させた後に目的物を単離・精製すればよい。また、塩の形態で得られた最終生成物を遊離形態の化合物に変換した後、さらに目的の塩に変換してもよい。
化合物（Ｉ）のうち、本発明の医薬の有効成分として好適な化合物の具体例を以下に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
なお、第１表〜第３表には各化合物の部分構造の一覧を記し、Ｍｅはメチルを、Ｅｔはエチルを表す。
以下に、化合物（Ｉ）の薬理活性について詳しく説明する。
試験例１：培養β細胞におけるインスリン分泌促進活性
宮崎らによって報告された（エンドクリノロジー、１２７巻、１２６−１３１頁、１９９０年）株化された膵β細胞ＭＩＮ６細胞は、インスリン含量およびグルコース刺激によるインスリン分泌量が生体内の膵β細胞に近く、グルコース濃度に応答してインスリン分泌が上昇する点において生体内の膵β細胞の性質をよく保存している（上記文献およびダイアベトロジア、３６巻、１１３９−１１４５頁、１９９３年）。また、ＭＩＮ６細胞では、糖尿病治療薬として用いられているスルホニルウレア剤、例えばグリベンクラミドに応答して、インスリン分泌が促進される（セルラー・シグナリング、５巻、７７７−７８６頁、１９９３年）。
上記ＭＩＮ６細胞の培養、およびＭＩＮ６細胞を用いたインスリン分泌試験は、ダイアベトロジア、３６巻、１１３９−１１４５頁、１９９３年に記載されている方法に従って行った。１４．５ｍｍｏｌ／Ｌグルコース存在下において、化合物がインスリン分泌活性に与える影響は以下のようにして集めた細胞培養上清中のインスリン量を測定することにより求めた。２４ウェルプレートで培養したＭＩＮ６細胞を、２ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ［１１９ｍｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム，４．７４ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カリウム，２．５４ｍｍｏｌ／Ｌ塩化カルシウム，１．１９ｍｍｏｌ／Ｌ硫酸マグネシウム，１．１９ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム，１０ｍｍｏｌ／Ｌ ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸、０．１％牛血清アルブミン ｐＨ７．３］１ｍＬを用いて２回洗浄した後、１ｍＬの２ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ中、３７℃で４５分間孵置した。孵置後、培養上清を、各種濃度の試験化合物および２ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ（０．９ｍＬ）と交換し、さらに、３７℃で１５分間孵置した。これに１２７ｍｍｏｌ／Ｌのグルコースを含む緩衝液Ａ（０．１ｍＬ）を加えることにより、ＭＩＮ６細胞をグルコース刺激した（最終グルコース濃度：１４．５ｍｍｏｌ／Ｌ）。刺激後、さらに３７℃で４５分間孵置し、培養上清を集めた。
一方、５ｍｍｏｌ／Ｌグルコース存在下において、化合物がインスリン分泌活性に与える影響は以下のようにして集めた細胞培養上清中のインスリン量を測定することにより求めた。２４ウェルプレートで培養したＭＩＮ６細胞を、５ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ（１ｍＬ）を用いて２回洗浄した後、各種濃度の試験化合物および５ｍｍｏｌ／Ｌグルコースを含む緩衝液Ａ（０．９ｍＬ）と交換した。この後、３７℃で４５分間孵置して（最終グルコース濃度：５ｍｍｏｌ／Ｌ）、培養上清を集めた。
培養上清中に分泌された抗体反応性のインスリンは１％牛血清アルブミン、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１２％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）２ナトリウム塩、０．１％アジ化ナトリウムを含むりん酸緩衝液で希釈した後、酵素免疫測定法、もしくは放射線免疫測定法により定量した。インスリン値はヒトインスリン量（ｎｇ／ｍＬ）として示した。結果は、３〜４例の平均値（ａｖｇ）およびスタンダードエラー値（ｓｅ）で示した。
結果を第４表に示す。
試験例２：正常ラットグルコース負荷後の血糖上昇抑制作用
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重約２８０ｇ）を２４時間絶食した後、実験に供した。試験化合物を経口投与し、３０分後にグルコース（２ｇ／ｋｇ）を経口投与した。採血は、試験化合物投与前、グルコース負荷後３０、６０、１２０、１８０分目に尾静脈より行い、血中グルコース濃度を簡易血糖測定装置で測定した。
結果を第５表に示す。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、培養β細胞においてインスリン分泌促進作用を示し、ラットにおいて血糖降下作用を示すことから、糖尿病の予防および／または治療のための医薬の有効成分として有用である。また、糖尿病の各種合併症、例えば、網膜症、腎症、または神経症等の予防および／または治療のための医薬の有効成分として有用である。これらの医薬の有効成分としては、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩、並びにそれらの水和物およびそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる１種または２種以上の物質を用いることができる。上記物質は単独で投与することも可能であるが、通常は、有効成分である上記の物質と１種または２種以上の製剤用添加物とを含む医薬用組成物の形態で提供されることが望ましい。これらの医薬は、ヒトおよびそれ以外の哺乳類動物に投与することができる。
医薬用組成物の形態は特に限定されず、経口投与または非経口投与用の製剤形態の中から治療や予防の目的に最も適した適宜の形態のものを選択することが可能である。経口投与に適した製剤形態としては、例えば、錠剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤形態としては、例えば、注射剤等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
錠剤等の固体製剤の製造には、乳糖、マンニット等の賦形剤、でんぷん等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いることができる。
非経口投与に適当な注射用製剤は、好ましくは、受容者の血液と等張な滅菌水性媒体に有効成分である上記の物質を溶解または懸濁状態で含んでいる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液、塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体等を用いて溶液を調製することができる。これらの非経口投与用製剤には、グリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１種または２種以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）の投与量および投与回数は、疾患の種類や重篤度、投与形態、患者の年齢や体重等の条件、合併症の有無等の種々の要因により適宜増減することが望ましいが、一般的には、成人１日当り１〜１０００ｍｇ／ｋｇを３〜４回に分けて投与することが好ましい。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例における化合物の番号は上記（ａ）〜（ｍ）に好ましい化合物として例示した化合物の番号に対応させてある）。
下記実施例および参考例中の各化合物の物理化学データは、以下の機器類によって測定した。
１Ｈ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）または、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＧＸ２７０（２７０ＭＨｚ）
ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｒｏ（ＡＰＣＩ法またはＥＳＩ法で測定）
下記実施例および参考例中の各化合物の物理化学データは、以下の機器類によって測定した。
１Ｈ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）または、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＧＸ２７０（２７０ＭＨｚ）
ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｒｏ（ＡＰＣＩ法またはＥＳＩ法で測定）
上記（ａ）〜（ｅ）に示した化合物は以下に示す方法で製造した。
工程１：化合物（ＶＩＩＩ）の合成
参考例６〜参考例９により得られた化合物（ＶＩ）（０．５ｍＬ，０．１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム懸濁溶液，０．０５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２ｍＬ，０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム／テトラヒドロフラン＝３／１混合溶液，０．０５ｍｍｏｌ）に、Ｒ３Ｒ４Ｎ部分に相当する一級または二級アミン〔化合物（ＶＩＩ）〕（０．０６５ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。続いてＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ポリマーバウンド（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で一晩攪拌した。得られた反応溶液を濾過し濃縮した。この際必要に応じてメタノールまたはテトラヒドロフランを加え沈殿を溶解してから濾過を行った。得られた残渣にエタノール（０．６ｍＬ）およびバイオラッド登録商標ＡＧ１−Ｘ８ ＯＨ−型レジン（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。溶液を除去することにより得られるレジンをメタノール（０．３ｍＬ×３）で洗浄した。得られたレジンをクロロホルム／メタノール混合溶液（０．５ｍＬ，１／１）に懸濁させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応溶液を濾過し濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（０．５ｍＬ）に溶解し、４−ポリビニルピリジン（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、またはバイオラッド登録商標ＡＧ１−Ｘ８ ＯＨ−型レジン（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濾過し濃縮することにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得た。
工程２：化合物（Ｉ−Ａ）の合成
工程１で得られた化合物（ＶＩＩＩ）をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリフェニルホスフィン（０．０８ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．０８ｍｍｏｌ）およびＲ５部分に相当するアルコール〔化合物（ＩＸ）〕（０．０８ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．０８ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。得られた反応溶液をバリアン社製ボンデシルＳＣＸ（ＢＯＮＤＥＳＩＬ ＳＣＸ）カラムに通筒した後、クロロホルム／メタノール混合溶媒（５０％ｖ／ｖ，２．２ｍＬ）にて夾雑物を溶出した。続いて２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（１．６ｍＬ）で目的化合物を溶出し、得られた溶液を濃縮することにより、化合物（Ｉ−Ａ）を通算収率３０−４０％で得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の構造および分析結果は上記（ａ）〜（ｅ）に記載した通りである。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルを示した。
化合物１−４４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）（代表的ピーク）：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），２．５−３．１（ｍ，４Ｈ），３．５−３．７（ｍ，６Ｈ），４．４−４．６（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，１０Ｈ）．
化合物１−１２５９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５−１．７（ｍ，５Ｈ），２．８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０（ｍ，２Ｈ），５．１−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．４５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，９Ｈ），７．４−７．５（ｂｒ ｄ，１Ｈ）．
化合物１−１２７９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），２．１−２．２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．０−４．２（ｍ，３Ｈ），４．４−４．５（ｍ，２Ｈ），４．８−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．１（ｍ，１Ｈ），５．１−５．２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
化合物２−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，１Ｈ），１．４−１．５（ｍ，４Ｈ），１．５−１．７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．６（ｍ，１Ｈ），５．０−５．１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物２−４１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３−０．４（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６５（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．７（ｍ，１０Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，３Ｈ），３．８５−４．０（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），９．２−９．３５（ｍ，１Ｈ）．
化合物２−４２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．６（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．２５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２−４５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７（ｍ，１０Ｈ），１．７５−２．０（ｍ，４Ｈ），２．５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．８−３．９（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．５５（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物３−９１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，１０Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５−２．６（ｍ，４Ｈ），３．５−３．７（ｍ，３Ｈ），３．８−４．２（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）．
化合物３−１９３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８−１．０（ｍ，８Ｈ），１．１−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．６−１．８（ｍ，８Ｈ），１．８−２．０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７（ｍ，１Ｈ），２．８−３．１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．７（ｍ，２Ｈ），３．８−４．０（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．６（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，４Ｈ），７．９−８．０（ｍ，１Ｈ），９．７−９．８（ｍ，１Ｈ）．
化合物３−１９４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．２−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８（ｍ，４Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．７（ｍ，１Ｈ），２．８−３．１（ｍ，２Ｈ），３．５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８−４．０（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．６（ｍ，１Ｈ），５．６−５．７５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，４Ｈ），７．９−８．０（ｍ，１Ｈ），９．７−９．８（ｍ，１Ｈ）．
工程１：化合物（ＶＩＩＩ）の合成
参考例６〜参考例９により得られた化合物（ＶＩ）（０．５ｍＬ，０．１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム懸濁溶液，０．０５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２ｍＬ，０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム／テトラヒドロフラン＝３／１混合溶液，０．０５ｍｍｏｌ）に、Ｒ３Ｒ４Ｎ部分に相当する一級または二級アミン〔化合物（ＶＩＩ）〕（０．０６５ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。続いてＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ポリマーバウンド（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で一晩攪拌した。得られた反応溶液を濾過し濃縮した。この際必要に応じてメタノールまたはテトラヒドロフランを加え沈殿を溶解してから濾過を行った。得られた残渣にエタノール（０．６ｍＬ）およびバイオラッド登録商標ＡＧ１−Ｘ８ ＯＨ−型レジン（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。溶液を除去することにより得られるレジンをメタノール（０．３ｍＬ×３）で洗浄した。得られたレジンをクロロホルム／メタノール混合溶液（０．５ｍＬ，１／１）に懸濁させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素酢酸エチル溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。得られた反応溶液を濾過し濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（０．５ｍＬ）に溶解し、４−ポリビニルピリジン（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、またはバイオラッド登録商標ＡＧ１−Ｘ８ ＯＨ−型レジン（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濾過し濃縮することにより、化合物（ＶＩＩＩ）を得た。
工程２：化合物（Ｉ−Ａ）の合成
工程１で得られた化合物（ＶＩＩＩ）をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリフェニルホスフィン（０．０８ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．０８ｍｍｏｌ）およびＲ５部分に相当するアルコール〔化合物（ＩＸ）〕（０．０８ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、続いてアゾジカルボン酸ジエチル（０．０８ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。得られた反応溶液をバリアン社製ボンデシルＳＣＸ（ＢＯＮＤＥＳＩＬ ＳＣＸ）カラムに通筒した後、クロロホルム／メタノール混合溶媒（５０％ｖ／ｖ，２．２ｍＬ）にて夾雑物を溶出した。続いて２ｍｏｌ／Ｌアンモニアメタノール溶液（１．６ｍＬ）で目的化合物を溶出し、得られた溶液を濃縮することにより、化合物（Ｉ−Ａ）を通算収率３０−４０％で得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の構造および分析結果は上記（ａ）〜（ｅ）に記載した通りである。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルを示した。
化合物１−４４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）（代表的ピーク）：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），２．５−３．１（ｍ，４Ｈ），３．５−３．７（ｍ，６Ｈ），４．４−４．６（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，１０Ｈ）．
化合物１−１２５９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．５−１．７（ｍ，５Ｈ），２．８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０（ｍ，２Ｈ），５．１−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．４５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，９Ｈ），７．４−７．５（ｂｒ ｄ，１Ｈ）．
化合物１−１２７９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５−１．７５（ｍ，８Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），２．１−２．２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．０−４．２（ｍ，３Ｈ），４．４−４．５（ｍ，２Ｈ），４．８−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．１（ｍ，１Ｈ），５．１−５．２（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
化合物２−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．１−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４（ｍ，１Ｈ），１．４−１．５（ｍ，４Ｈ），１．５−１．７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．９−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．６（ｍ，１Ｈ），５．０−５．１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），８．０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物２−４１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３−０．４（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．６５（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．７（ｍ，１０Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，３Ｈ），３．８５−４．０（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），９．２−９．３５（ｍ，１Ｈ）．
化合物２−４２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６５（ｍ，１０Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．８−２．０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．７（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．６（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．２５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２−４５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．７（ｍ，１０Ｈ），１．７５−２．０（ｍ，４Ｈ），２．５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．８−３．９（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４−４．５５（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物３−９１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，１０Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．５（ｍ，２Ｈ），２．５−２．６（ｍ，４Ｈ），３．５−３．７（ｍ，３Ｈ），３．８−４．２（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）．
化合物３−１９３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８−１．０（ｍ，８Ｈ），１．１−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．６−１．８（ｍ，８Ｈ），１．８−２．０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７（ｍ，１Ｈ），２．８−３．１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．７（ｍ，２Ｈ），３．８−４．０（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．６（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，４Ｈ），７．９−８．０（ｍ，１Ｈ），９．７−９．８（ｍ，１Ｈ）．
化合物３−１９４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８−０．９５（ｍ，６Ｈ），１．２−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８（ｍ，４Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．７（ｍ，１Ｈ），２．８−３．１（ｍ，２Ｈ），３．５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８−４．０（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．６（ｍ，１Ｈ），５．６−５．７５（ｍ，２Ｈ），７．２−７．４（ｍ，４Ｈ），７．９−８．０（ｍ，１Ｈ），９．７−９．８（ｍ，１Ｈ）．
上記（ｆ）〜（ｋ）に示した化合物は以下に示す方法で製造した。
工程１：化合物（ＸＩ）の合成
参考例１〜参考例５により得られた化合物（Ｘ）（０．５ｍＬ，０．１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム／テトラヒドロフラン＝２／１混合溶液，０．０５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２ｍＬ，０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム／テトラヒドロフラン＝２／１混合溶液，０．０５ｍｍｏｌ）に、Ｒ３Ｒ４Ｎ部分に相当する一級または二級アミン〔化合物（ＶＩＩ）〕（０．０６５ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。続いてＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ポリマーバウンド（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。得られた反応溶液を濾過し濃縮した。この際必要に応じてメタノールを加え沈殿を溶解してから濾過を行った。得られた残渣をクロロホルム（０．６ｍＬ）に溶解し、４−ポリビニルピリジン（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド ポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応溶液を濾過し濃縮することにより、化合物（ＸＩ）を得た。
工程２：化合物（ＸＩＩ）の合成
工程１で得られた化合物（ＸＩ）をクロロホルム（０．２ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．１ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１ｍｍｏｌ）を加え、密閉し６０℃で６時間攪拌した。反応溶液を濃縮して得られた残渣に、クロロホルム（０．６ｍＬ）および４−ポリビニルピリジン（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で一晩攪拌した。得られた反応溶液を濾過し濃縮することにより、化合物（ＸＩＩ）を得た。
工程３：化合物（Ｉ−Ｂ）の合成
工程２で得られた化合物（ＸＩＩ）をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解し、Ｒ６Ｒ７Ｎ部分に相当する一級または二級アミン〔化合物（ＸＩＩＩ）〕（０．０６ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６ｍｍｏｌ）を加え７０−７５℃で３日間攪拌した。続いてクロロホルム（０．４ｍＬ）、４−ポリビニルピリジン（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロライド ポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。沈殿を生じている場合にはメタノールを加え完全に溶解した後、反応溶液を濾過し濃縮することにより化合物（Ｉ−Ｂ）を通算収率５０−６０％で得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の構造および分析結果は上記（ｆ）〜（ｋ）に記載した通りである。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルを示した。
化合物７−３１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４５−１．７（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．３（ｍ，６Ｈ），２．８−３．４（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．７（ｍ，２Ｈ），４．８５−５．０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４（ｍ，５Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物７−２５１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．７（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．３（ｍ，６Ｈ），２．８−３．４（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．７（ｍ，２Ｈ），４．８−５．０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４（ｍ，５Ｈ），８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物７−２５８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，２Ｈ），２．９−３．２（ｍ，５Ｈ），３．４−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．４−４．５（ｍ，２Ｈ），４．５−４．７（ｍ，２Ｈ），４．８−５．０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物７−７１３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．０５−２．３（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，１Ｈ），２．８−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．５−４．７（ｍ，２Ｈ），４．８−５．０（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．６（ｍ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，９Ｈ），８．０−８．２（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０−９．２（ｍ，１Ｈ）．
化合物７−７８５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，２Ｈ），２．９−３．２（ｍ，３Ｈ），３．５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．５−４．７（ｍ，４Ｈ），４．８５−５．０（ｍ，１Ｈ），６．８−６．９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，６Ｈ），８．４５−８．６（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物７−８９２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９−３．２（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．７５（ｍ，４Ｈ），４．８５−５．０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．４５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５−８．９（ｍ，２Ｈ），９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物７−８９３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．４（ｍ，１Ｈ），１．５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．５−３．８（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．７５（ｍ，４Ｈ），４．８−５．０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５−９．１（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物７−１４５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８−２．９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，７Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物１１−６０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８−０．９５（ｍ，６Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．５−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．９５−４．１（ｍ，１Ｈ），６．８−７．３（ｍ，８Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）
化合物１１−７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８−１．０（ｍ，６Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，６Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
工程１：化合物（ＸＩ）の合成
参考例１〜参考例５により得られた化合物（Ｘ）（０．５ｍＬ，０．１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム／テトラヒドロフラン＝２／１混合溶液，０．０５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２ｍＬ，０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム／テトラヒドロフラン＝２／１混合溶液，０．０５ｍｍｏｌ）に、Ｒ３Ｒ４Ｎ部分に相当する一級または二級アミン〔化合物（ＶＩＩ）〕（０．０６５ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。続いてＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ポリマーバウンド（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。得られた反応溶液を濾過し濃縮した。この際必要に応じてメタノールを加え沈殿を溶解してから濾過を行った。得られた残渣をクロロホルム（０．６ｍＬ）に溶解し、４−ポリビニルピリジン（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ベンゾイルクロリド ポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。反応溶液を濾過し濃縮することにより、化合物（ＸＩ）を得た。
工程２：化合物（ＸＩＩ）の合成
工程１で得られた化合物（ＸＩ）をクロロホルム（０．２ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．１ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１ｍｍｏｌ）を加え、密閉し６０℃で６時間攪拌した。反応溶液を濃縮して得られた残渣に、クロロホルム（０．６ｍＬ）および４−ポリビニルピリジン（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で一晩攪拌した。得られた反応溶液を濾過し濃縮することにより、化合物（ＸＩＩ）を得た。
工程３：化合物（Ｉ−Ｂ）の合成
工程２で得られた化合物（ＸＩＩ）をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）に溶解し、Ｒ６Ｒ７Ｎ部分に相当する一級または二級アミン〔化合物（ＸＩＩＩ）〕（０．０６ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６ｍｍｏｌ）を加え７０−７５℃で３日間攪拌した。続いてクロロホルム（０．４ｍＬ）、４−ポリビニルピリジン（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロライド ポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。沈殿を生じている場合にはメタノールを加え完全に溶解した後、反応溶液を濾過し濃縮することにより化合物（Ｉ−Ｂ）を通算収率５０−６０％で得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の構造および分析結果は上記（ｆ）〜（ｋ）に記載した通りである。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルを示した。
化合物７−３１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２−１．４（ｍ，７Ｈ），１．４５−１．７（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．３（ｍ，６Ｈ），２．８−３．４（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．７（ｍ，２Ｈ），４．８５−５．０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４（ｍ，５Ｈ），８．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物７−２５１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．７（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．３（ｍ，６Ｈ），２．８−３．４（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．７（ｍ，２Ｈ），４．８−５．０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４（ｍ，５Ｈ），８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物７−２５８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，２Ｈ），２．９−３．２（ｍ，５Ｈ），３．４−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．４−４．５（ｍ，２Ｈ），４．５−４．７（ｍ，２Ｈ），４．８−５．０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物７−７１３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６５−２．０５（ｍ，６Ｈ），２．０５−２．３（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，１Ｈ），２．８−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．５−４．７（ｍ，２Ｈ），４．８−５．０（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．６（ｍ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，９Ｈ），８．０−８．２（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０−９．２（ｍ，１Ｈ）．
化合物７−７８５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１−２．３（ｍ，２Ｈ），２．９−３．２（ｍ，３Ｈ），３．５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．５−４．７（ｍ，４Ｈ），４．８５−５．０（ｍ，１Ｈ），６．８−６．９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，６Ｈ），８．４５−８．６（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物７−８９２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９−３．２（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６−３．８（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．７５（ｍ，４Ｈ），４．８５−５．０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．４５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７５−８．９（ｍ，２Ｈ），９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物７−８９３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．４（ｍ，１Ｈ），１．５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．７−１．９（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．９−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．５−３．８（ｍ，４Ｈ），４．５５−４．７５（ｍ，４Ｈ），４．８−５．０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５−９．１（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物７−１４５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８−２．９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，７Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物１１−６０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８−０．９５（ｍ，６Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，４Ｈ），３．５−３．７５（ｍ，６Ｈ），３．９５−４．１（ｍ，１Ｈ），６．８−７．３（ｍ，８Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）
化合物１１−７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８−１．０（ｍ，６Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，６Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．
上記（ｌ）〜（ｍ）に示した化合物は、以下に示す方法で製造した。
工程１：化合物（ＸＶＩ）の合成
参考例１０または参考例１１で得られた化合物（ＸＶ）（０．１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液、０．５０ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）に、Ｒ３Ｒ４ＮＨで表される化合物（ＶＩＩ）（１ｍｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液、０．０６５ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２０ｍＬ，０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム／テトラヒドロフラン＝３／１混合溶液，０．０５０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ポリマーバウンド（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、５０〜５５℃で２０時間攪拌した。反応混合物中のレジンを濾別し、レジンをクロロホルム（１．８ｍＬ）で洗浄後、有機層を全て合わせ、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（０．６０ｍＬ）に溶解し、ポリビニルピリジン（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリド ポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中のレジンを濾別し、レジンをクロロホルム／メタノール混合溶媒（３：１、１．８ｍＬ）で洗浄後、有機層を全て合わせ、溶媒留去して目的物（ＸＶＩ）を得た。
工程２：化合物（ＸＶＩＩ）の合成
工程１で得られた化合物（ＸＶＩ）全量をクロロホルム（０．５０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．００５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、溶媒を留去して目的物（ＸＶＩＩ）を得た。
工程３：化合物（Ｉ−Ｃ）の合成
工程２で得られた化合物（ＸＶＩＩ）全量をクロロホルム（０．５０ｍＬ）に溶解し、（シアノメチレン）トリフェニルホスホラン（１ｍｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＲ６ａＲ７ａＮＨで表される化合物（ＸＩＩＩａ）（１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（０．７０ｍＬ）に溶解し、ポリビニルピリジン（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、密閉し室温で１日間攪拌した。反応混合物中のレジンを濾別し、レジンをクロロホルム／メタノール混合溶媒（３：１、１．８ｍＬ）で洗浄後、有機層を全て合わせ、溶媒留去して目的物（Ｉ−Ｃ）を得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の構造および分析結果は上記（ｌ）〜（ｍ）に記した通りである。
参考例１
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸
４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（２５．０ｇ，１０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（２９．９ｍＬ，２１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（１６．６ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水（１０００ｍＬ）にあけ、攪拌することにより析出する結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより、表題化合物のエチルエステル（３７．８ｇ，定量的）を得た。
このエチルエステル（３０．０ｇ，８６．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，１００ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を水に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ５に調整した。析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより、表題化合物（２７．９ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４９（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．４−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．８５−５．０５（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１６５８，１５８３，１４９５，１３７３，１２８４，１２７１，１１７６ｃｍ−１
融点（Ｈ２Ｏ） １６２−１６４℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
元素分析 Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ ０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．８６；Ｈ，５．５２；Ｎ，１２．８０． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．８９；Ｈ，５．４４；Ｎ，１２．７３．
本化合物の対掌体（Ｒ体）は、対応するＲ体のアミンを用い同様の方法により合成した。なお、分析データは完全に一致した。
以下の、参考例２から５では、（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールに代えて対応するアミンを用い、参考例１とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
参考例２
（Ｓ）−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．３−４．５（ｍ，１Ｈ），４．７−４．９（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１６８３，１５８１，１３８３，１１７２ｃｍ−１
融点（Ｈ２Ｏ） １７０−１７３℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
元素分析 Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ ０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．４６；Ｈ，７．１９；Ｎ，１２．７０． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．５５；Ｈ，６．９９；Ｎ，１２．６４．
参考例３
４−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４−３．５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．３−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１６０６，１５７６，１５１２，１３７９，１２４８，１１９８ｃｍ−１
融点（Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＯＨ） １６５−１６７℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
元素分析 Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ ２．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，４８．９４；Ｈ，６．１１；Ｎ，１０．７０． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４８．８８；Ｈ，５．６１；Ｎ，１０．７０．
参考例４
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１６５３，１６２８，１５９６，１５７６，１２９６，１１７３ｃｍ−１
融点（Ｈ２Ｏ） ２２７−２２９℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
元素分析 Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓ ０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，４５．１０；Ｈ，６．０６；Ｎ，１５．７８． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４５．０８；Ｈ，５．８５；Ｎ，１５．５８．
参考例５
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８５−１．０５（ｍ，６Ｈ），１．９−２．１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．９−４．０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１６９３，１６０４，１５９７，１３９０，１２８１，１１７４ｃｍ−１
融点（ＣＨ３ＯＨ） １２３−１２５℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
元素分析 Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ ２．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，４２．２４；Ｈ，６．９６；Ｎ，１３．４３． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４２．１０；Ｈ，５．７４；Ｎ，１３．２７．
参考例６
（Ｓ）−２−ベンジル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸
参考例１の前半部分に従って得た（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸のエチルエステル（２７．４ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２７０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１７．３ｍＬ，２３７ｍｍｏｌ）を加え、７．５時間加熱還流した。得られた反応溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（２２０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）および炭酸カリウム（４３．７ｇ，３１６ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。得られた反応溶液のクロロホルム層を分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣に反応溶液から分離された水層、エタノール（２００ｍＬ）および炭酸カリウム（１０．９ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）を加え２０時間加熱還流した。さらに反応溶液に炭酸カリウム（１０．９ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）を加え５時間加熱還流した。得られた反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層をｐＨ５に調整することにより析出する結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより、表題化合物（１８．８ｇ，通算収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４−４．５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）．
本化合物の対掌体（Ｒ体）は、対応するＲ体のアミンを用いて参考例１の前半部分に従って得たエチルエステルを原料として、同様の方法により合成した。なお、分析データは完全に一致した。
以下の、参考例７から９では、（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸のエチルエステルに代えて対応するエステルを用い、参考例６とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
参考例７
（Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０−４．１５（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．
参考例８
（Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１−４．３（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
参考例９
２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
参考例１０
（Ｓ）−６−クロロ−２−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）ニコチン酸
市販の２，６−ジクロロニコチン酸（３０．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（３５．４３ｇ，２３４ｍｍｏｌ，１．５当量）およびトリエチルアミン（６５．３ｍＬ，４６９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、３日間撹拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出し、得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸＝１０／１／０．１で溶出）で精製し、黄色結晶の表題化合物（２８．１ｇ，９１．６ｍｍｏｌ，収率５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２−３．７（２Ｈ，他のピークと重複），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
参考例１１
（Ｒ）−６−クロロ−２−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）ニコチン酸
市販の２，６−ジクロロニコチン酸（３０．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（３５．４３ｇ，２３４ｍｍｏｌ，１．５当量）およびトリエチルアミン（６５．３ｍＬ，４６９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、６日間撹拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出し、得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を加え、再度溶媒を留去し、黄色結晶の表題化合物（３５．８ｇ，１１７ｍｍｏｌ，収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１−３．６（２Ｈ，他のピークと重複），４．２４（ｍ，１Ｈ），５．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
工程１：化合物（ＸＶＩ）の合成
参考例１０または参考例１１で得られた化合物（ＸＶ）（０．１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液、０．５０ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）に、Ｒ３Ｒ４ＮＨで表される化合物（ＶＩＩ）（１ｍｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液、０．０６５ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２０ｍＬ，０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム／テトラヒドロフラン＝３／１混合溶液，０．０５０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ポリマーバウンド（７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、５０〜５５℃で２０時間攪拌した。反応混合物中のレジンを濾別し、レジンをクロロホルム（１．８ｍＬ）で洗浄後、有機層を全て合わせ、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（０．６０ｍＬ）に溶解し、ポリビニルピリジン（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリド ポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中のレジンを濾別し、レジンをクロロホルム／メタノール混合溶媒（３：１、１．８ｍＬ）で洗浄後、有機層を全て合わせ、溶媒留去して目的物（ＸＶＩ）を得た。
工程２：化合物（ＸＶＩＩ）の合成
工程１で得られた化合物（ＸＶＩ）全量をクロロホルム（０．５０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．００５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、溶媒を留去して目的物（ＸＶＩＩ）を得た。
工程３：化合物（Ｉ−Ｃ）の合成
工程２で得られた化合物（ＸＶＩＩ）全量をクロロホルム（０．５０ｍＬ）に溶解し、（シアノメチレン）トリフェニルホスホラン（１ｍｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＲ６ａＲ７ａＮＨで表される化合物（ＸＩＩＩａ）（１ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液、０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認した後、溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（０．７０ｍＬ）に溶解し、ポリビニルピリジン（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、密閉し室温で１日間攪拌した。反応混合物中のレジンを濾別し、レジンをクロロホルム／メタノール混合溶媒（３：１、１．８ｍＬ）で洗浄後、有機層を全て合わせ、溶媒留去して目的物（Ｉ−Ｃ）を得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の構造および分析結果は上記（ｌ）〜（ｍ）に記した通りである。
参考例１
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸
４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（２５．０ｇ，１０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（２９．９ｍＬ，２１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（１６．６ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水（１０００ｍＬ）にあけ、攪拌することにより析出する結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより、表題化合物のエチルエステル（３７．８ｇ，定量的）を得た。
このエチルエステル（３０．０ｇ，８６．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，１００ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣を水に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ５に調整した。析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより、表題化合物（２７．９ｇ，定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４９（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．４−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．８５−５．０５（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１６５８，１５８３，１４９５，１３７３，１２８４，１２７１，１１７６ｃｍ−１
融点（Ｈ２Ｏ） １６２−１６４℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
元素分析 Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ ０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．８６；Ｈ，５．５２；Ｎ，１２．８０． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．８９；Ｈ，５．４４；Ｎ，１２．７３．
本化合物の対掌体（Ｒ体）は、対応するＲ体のアミンを用い同様の方法により合成した。なお、分析データは完全に一致した。
以下の、参考例２から５では、（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノールに代えて対応するアミンを用い、参考例１とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
参考例２
（Ｓ）−４−（２−シクロヘキシル−１−ヒドロキシメチルエチルアミノ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．３−４．５（ｍ，１Ｈ），４．７−４．９（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１６８３，１５８１，１３８３，１１７２ｃｍ−１
融点（Ｈ２Ｏ） １７０−１７３℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
元素分析 Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ ０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，５４．４６；Ｈ，７．１９；Ｎ，１２．７０． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．５５；Ｈ，６．９９；Ｎ，１２．６４．
参考例３
４−［１−ヒドロキシメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ］−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４−３．５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．３−４．４５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１６０６，１５７６，１５１２，１３７９，１２４８，１１９８ｃｍ−１
融点（Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＯＨ） １６５−１６７℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
元素分析 Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ ２．４Ｈ２Ｏ：Ｃ，４８．９４；Ｈ，６．１１；Ｎ，１０．７０． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４８．８８；Ｈ，５．６１；Ｎ，１０．７０．
参考例４
４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチルアミノ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１６５３，１６２８，１５９６，１５７６，１２９６，１１７３ｃｍ−１
融点（Ｈ２Ｏ） ２２７−２２９℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
元素分析 Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ３Ｓ ０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ，４５．１０；Ｈ，６．０６；Ｎ，１５．７８． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４５．０８；Ｈ，５．８５；Ｎ，１５．５８．
参考例５
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピルアミノ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８５−１．０５（ｍ，６Ｈ），１．９−２．１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．９−４．０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＩＲ（ＫＢｒ錠）：１６９３，１６０４，１５９７，１３９０，１２８１，１１７４ｃｍ−１
融点（ＣＨ３ＯＨ） １２３−１２５℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
元素分析 Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ ２．３Ｈ２Ｏ：Ｃ，４２．２４；Ｈ，６．９６；Ｎ，１３．４３． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，４２．１０；Ｈ，５．７４；Ｎ，１３．２７．
参考例６
（Ｓ）−２−ベンジル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸
参考例１の前半部分に従って得た（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸のエチルエステル（２７．４ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２７０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１７．３ｍＬ，２３７ｍｍｏｌ）を加え、７．５時間加熱還流した。得られた反応溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（２２０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）および炭酸カリウム（４３．７ｇ，３１６ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。得られた反応溶液のクロロホルム層を分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣に反応溶液から分離された水層、エタノール（２００ｍＬ）および炭酸カリウム（１０．９ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）を加え２０時間加熱還流した。さらに反応溶液に炭酸カリウム（１０．９ｇ，７９．０ｍｍｏｌ）を加え５時間加熱還流した。得られた反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水に溶解し、クロロホルムで洗浄した。水層をｐＨ５に調整することにより析出する結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより、表題化合物（１８．８ｇ，通算収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４−４．５（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）．
本化合物の対掌体（Ｒ体）は、対応するＲ体のアミンを用いて参考例１の前半部分に従って得たエチルエステルを原料として、同様の方法により合成した。なお、分析データは完全に一致した。
以下の、参考例７から９では、（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸のエチルエステルに代えて対応するエステルを用い、参考例６とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
参考例７
（Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−２．１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０−４．１５（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．
参考例８
（Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８５−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．８（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．１−４．３（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
参考例９
２，２−ジメチル−５−オキソ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｓ，６Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．
参考例１０
（Ｓ）−６−クロロ−２−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）ニコチン酸
市販の２，６−ジクロロニコチン酸（３０．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（３５．４３ｇ，２３４ｍｍｏｌ，１．５当量）およびトリエチルアミン（６５．３ｍＬ，４６９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、３日間撹拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出し、得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／酢酸＝１０／１／０．１で溶出）で精製し、黄色結晶の表題化合物（２８．１ｇ，９１．６ｍｍｏｌ，収率５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２−３．７（２Ｈ，他のピークと重複），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．４（ｍ，５Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
参考例１１
（Ｒ）−６−クロロ−２−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニルエチルアミノ）ニコチン酸
市販の２，６−ジクロロニコチン酸（３０．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール（３５．４３ｇ，２３４ｍｍｏｌ，１．５当量）およびトリエチルアミン（６５．３ｍＬ，４６９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、６日間撹拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出し、得られた有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を加え、再度溶媒を留去し、黄色結晶の表題化合物（３５．８ｇ，１１７ｍｍｏｌ，収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１−３．６（２Ｈ，他のピークと重複），４．２４（ｍ，１Ｈ），５．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．３（ｍ，５Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
本発明により、グルコース濃度依存的なインスリン分泌促進作用または血糖降下作用を有し、糖尿病治療剤等に有用な二環性複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供することができる。
Claims (24)
- 式（Ｉ）
｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ５Ｎ−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ５は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルを表す）、Ｎ＝Ｃ−ＮＲ６Ｒ７［式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ６とＲ７が隣接する窒素原子と一緒になって
（式中、ｎは１〜３の整数を表し、Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨ−、硫黄原子または酸素原子を表し、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、置換もしくは非置換のモノまたはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシを表す）を表す］またはＣ＝Ｃ−ＮＲ６ａＲ７ａ（式中、Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれぞれ前記Ｒ６およびＲ７と同義である）を表し、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、ハロゲン、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルまたはＣ（＝Ｏ）−ＮＲ６ｂＲ７ｂ（式中、Ｒ６ｂおよびＲ７ｂはそれぞれ前記Ｒ６およびＲ７と同義である）を表し、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ３とＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって
（式中、ｎａ、Ｗａ、Ｒ８ａおよびＲ９ａはそれぞれ前記ｎ、Ｗ、Ｒ８およびＲ９と同義である）を表す｝で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 - Ｘ…Ｙ…ＺがＲ５Ｎ−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ５は前記と同義である）である請求の範囲１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ６およびＲ７が同時に水素原子ではない請求の範囲３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ６が水素原子であり、かつＲ７が置換もしくは非置換のピロリジニルである請求の範囲３記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｘ…Ｙ…ＺがＣ＝Ｃ−ＮＲ６ａＲ７ａ（式中、Ｒ６ａおよびＲ７ａはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ６ａおよびＲ７ａが同時に水素原子ではない請求の範囲６記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２が同一または異なって置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２がアラルキルである請求の範囲１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ３が水素原子であり、かつＲ４が低級アルキルである請求の範囲１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ３が水素原子であり、かつＲ４が置換もしくは非置換のアラルキルである請求の範囲１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
- 請求の範囲１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする医薬。
- 請求の範囲１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする糖尿病の予防および／または治療剤。
- 請求の範囲１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
- 請求の範囲１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とするインスリン分泌促進剤。
- 請求の範囲１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とする血糖降下剤。
- 請求の範囲１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病の予防および／または治療方法。
- 請求の範囲１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする糖尿病合併症の予防および／または治療方法。
- 請求の範囲１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするインスリン分泌促進方法。
- 請求の範囲１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする血糖降下方法。
- 糖尿病の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 糖尿病合併症の予防および／または治療剤を製造するための請求の範囲１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- インスリン分泌促進剤を製造するための請求の範囲１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 血糖降下剤を製造するための請求の範囲１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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