JP2022525948A

JP2022525948A - 高血糖症の治療に有用なヘテロアリール（ヘテロシクリル）メタノール化合物

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Publication number: JP2022525948A
Application number: JP2021556593A
Authority: JP
Inventors: ペルクマン，ベンジャミン; ベングソン，トレ
Original assignee: アトロジーアーベー
Priority date: 2019-03-20
Filing date: 2020-03-20
Publication date: 2022-05-20
Also published as: GB201903832D0; KR20220002903A; MX2021011374A; TW202102486A; IL286447A; CA3133890A1; BR112021018587A2; EP3941913A1; CN113784961A; AU2020243454A1; US20220194920A1; WO2020188299A1

Abstract

本明細書では、式Ｉ（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｑ１～Ｑ５を有する環、Ｒ１、ｍ、Ｘ１、および環Ａは、説明に提供される意味を有する。【化１】TIFF2022525948000109.tif24155

Description

本発明は、新規の化合物および組成物、ならびに高血糖症および２型糖尿病などの高血糖症を特徴とする障害の治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、β_２アドレナリン受容体の活性化を介して２型糖尿病などの状態を治療するための、新規の化合物、組成物、および方法に関する。重要なことに、そのような化合物は、有意なｃＡＭＰ放出を介してそれらの効果を発揮しないため、有益な副作用プロファイルを有すると考えられる。

本明細書における明らかに先に公開された文献のリストまたは考察は、その文献が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であるという認識として必ずしも解釈されるべきではない。

高血糖症または高血糖は、過剰量のグルコースが血漿中を循環する状態である。治療されない場合、高血糖症は重大な問題となり得、潜在的にケトアシドーシスなどの生命を脅かす状態に発展し得る。例えば、慢性的な高血糖症は心臓への損傷を引き起こし得、冠動脈性心疾患または心不全の病歴のない対象における心臓発作および死亡に強く関連する。糖尿病および重度のインスリン抵抗性を含む高血糖症の原因は多岐にわたる。

重度のインスリン抵抗性（ＳＩＲ）は、患者が、インスリンに対する非常に低いレベルの（または極端な場合には、有意でない）応答を患う状態である。ＳＩＲを特徴とするいくつかの症候群が存在し、これらには、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ型症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽先端巨大症、ならびに脂肪異栄養症が含まれる。これらの状態の大部分は、インスリン受容体遺伝子の突然変異などの遺伝的原因を有する。ドナヒュー症候群、ラブソン・メンデンホール症候群、およびインスリン抵抗性のＡ型症候群の有病率は、１００，０００人中、報告される事例の総数約５０から有病率１まで変動することが報告されている。しかしながら、いくつかの疾患は重度で極めて稀であるため、特に世界の開発途上地域では、多くの患者が死亡前に診断されない可能性が高い。したがって、これらの症候群を有する患者の正確な数を評価することは困難である。

ＳＩＲを有する患者における高血糖症治療のための現在の標準は、メトホルミンなどのインスリン受容体感受性に影響する薬物を補充した制御食、またはインスリン補充剤である。しかしながら、特にインスリン受容体遺伝子の変異によって引き起こされる障害については、この治療は十分に効果的ではなく、最終的には不成功であることが判明している。

糖尿病は、２つの異なる疾患、すなわち１型（またはインスリン依存性糖尿病）および２型（インスリン非依存性糖尿病）を含み、それらの両方が血糖恒常性の機能不全に関与する。２型糖尿病は、世界中で４億人を超える人々に影響を及ぼし、その数は急速に上昇している。２型糖尿病の合併症には、重度の心血管の問題、腎不全、末梢神経障害、失明が含まれ、かつ疾患の後期には、さらに手足の喪失、最終的には死亡が含まれる。２型糖尿病は、骨格筋および脂肪組織におけるインスリン抵抗性を特徴とし、現在のところ決定的な治療法はない。今日使用されるほとんどの治療法は、機能不全のインスリンシグナル伝達を改善することか、または肝臓からのグルコース産出を抑制することに焦点が当てられているが、それらの治療の多くは、いくつかの欠点および副作用を有する。したがって、２型糖尿病を治療するための新規のインスリン非依存性の方法を特定することに大きな関心が寄せられている。

特に、２型糖尿病では、インスリンシグナル伝達経路が、脂肪組織および骨格筋などの末梢組織において鈍くなることは既知である。２型糖尿病を治療するための方法には、典型的には、生活習慣の変更、ならびにグルコース恒常性を調節するためのインスリン注射または経口薬が含まれる。この疾患の後期の２型糖尿病を有する人々は、「ベータ細胞障害」、すなわち、膵臓が高血糖値に応答してインスリンを放出することができないという障害を発症する。そのような患者は、多くの場合、糖尿病を管理するために経口薬と組み合わせてインスリン注射を必要とする。さらに、最も一般的な薬物は、インスリン経路の下方調節もしくは脱感作、ならびに／または脂肪組織、肝臓、および骨格筋における脂質取り込みの促進を含む、副作用を有する。したがって、これらの副作用を含まない、２型糖尿病を含む代謝性疾患を治療するための新規の方法を特定することに大きな関心が寄せられている。

食事後、血糖値の上昇は、膵臓からのインスリン放出を刺激する。インスリンは、血糖値の正常化を媒介する。グルコース代謝に対するインスリンの重要な効果には、骨格筋および脂肪細胞へのグルコース取り込みの促進、ならびに肝臓におけるグリコーゲン貯蔵の増加が含まれる。骨格筋および脂肪細胞は、摂食状態でのインスリン媒介性のグルコース取り込みおよび利用に関与するため、グルコース代謝にとって非常に重要な部位である。

インスリン受容体の下流のシグナル伝達経路は、詳細に理解することが困難であった。要約すると、インスリンによるグルコース取り込みの制御は、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化、ひいてはホスファチジルイノシトール（３，４，５）－トリホスフェート（ＰＩＰ３）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ラパマイシンの機序標的、ｍＴＯＲとも呼ばれる）、Ａｋｔ／ＰＫＢ（Ａｋｔ）、およびＴＢＣ１Ｄ４（ＡＳ１６０）の刺激に関与し、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）の細胞膜への転位をもたらす。Ａｋｔ活性化は、ＧＬＵＴ４転位に必要であるとみなされている。

骨格筋は、哺乳動物の体重の大部分を構成し、全身グルコース処理の最大８５％に関与して、全身グルコース代謝の調節に重要な役割を果たすことに留意されたい。骨格筋におけるグルコース取り込みは、いくつかの細胞内および細胞外シグナルによって調節される。インスリンは最もよく研究された介在物質であるが、他にも存在する。例えば、ＡＭＰ活性化キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、細胞内のエネルギーセンサーとして機能し、グルコース取り込みおよび脂肪酸酸化を増加させることができる。骨格筋がグルコース恒常性に及ぼす大きな影響のために、さらなる機序が存在すると考えられる。２型糖尿病の有病率の増加に照らして、筋肉細胞におけるグルコース取り込みを増加させるための新規のインスリン非依存性機序を見出し、特徴付けることに、大きな関心が寄せられている。

血糖値は、インスリンとカテコールアミンの両方によって調節され得るが、それらは異なる刺激に応答して体内で放出される。インスリンは、血糖値の上昇（例えば、食事後）に応答して放出されるが、エピネフリンおよびノルエピネフリンは、運動、感情、およびストレスなどの様々な内的および外的刺激に応答して、かつまた組織恒常性の維持のために、放出される。インスリンは、グルコース取り込み、グリコーゲンおよびトリグリセリド形成を含む成長に関与する多くのプロセスを刺激する同化ホルモンであり、一方、カテコールアミンは、主に異化である。

インスリンおよびカテコールアミンは、通常反対の効果を有するが、これらは骨格筋におけるグルコース取り込みに対して同様の作用を有することが示されている（Ｎｅｖｚｏｒｏｖａｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３７，９，（２００２））。特に、カテコールアミンは、アドレナリン受容体を介してグルコースの取り込みを刺激して、筋肉細胞にエネルギーが豊富な基質を供給することが報告されている（Ｎｅｖｚｏｒｏｖａｅｔａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１４７，４４６，（２００６）、Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，ＢｅｎｇｔｓｓｏｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４６，９０１，（２００５））。したがって、ヒトを含む哺乳動物では、アドレナリン系およびインスリン系は独立して働き、異なる状況において骨格筋のエネルギー需要を調節することができる可能性が高い。インスリンはまた、例えば肥満につながる、組織への脂質取り込みの刺激などの望ましくない効果を促進するいくつかのものを含む、多くの同化プロセスを刺激するため、他の手段により、例えば、アドレナリン受容体（ＡＲ）の刺激により、グルコース取り込みを刺激することができれば有益であろう。

すべてのＡＲは、細胞膜に位置し、細胞外Ｎ末端、それに続く７回膜貫通αヘリックス（ＴＭ－１～ＴＭ－７）、それに連結する３つの細胞内（ＩＬ－１～ＩＬ－３）および３つの細胞外ループ（ＥＬ－１～ＥＬ－３）、ならびに最終的に細胞内Ｃ末端を特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ＡＲには、異なる発現パターンおよび薬理学的プロファイルを有する３つの異なるクラス：α_１－、α_２－、およびβ－ＡＲがある。α_１－ＡＲは、α_１Ａ、α_１Ｂ、およびα_１Ｄサブタイプを含むが、α_２－ＡＲは、α_２Ａ、α_２Ｂ、およびα_２Ｃに分類される。β－ＡＲもまた、サブタイプβ_１、β_２、およびβ_３に分類されるが、これらのうちβ_２－ＡＲは、骨格筋細胞における主要なアイソフォームである。ＡＲは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）およびホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）などの古典的な二次メッセンジャーを介してシグナル伝達する、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。

骨格筋におけるＡＲの下流に生じる多くの効果は、ｃＡＭＰレベル、ＰＬＣ活性、およびカルシウムレベルの上昇などの古典的な二次メッセンジャーシグナル伝達に起因している。古典的な二次メッセンジャーに関与する刺激は、異なる組織において多くの効果を有する。例えば、上記刺激は、心拍数、血流、肺における気流、および肝臓からのグルコースの放出を増加させ、ＡＲの刺激が２型糖尿病治療とみなされるべきである場合、それらはすべてが有害であり得るか、または望ましくない副作用とみなされ得る。古典的なＡＲ作動薬の有害作用は、例えば、頻脈、動悸、振戦、発汗、激越、および血液中のグルコースレベル（肝臓からのグルコース産出）の増加である。したがって、ｃＡＭＰなどのこれらの古典的な二次メッセンジャーを活性化せずにＡＲを活性化して、望ましくない副作用を刺激することなく末梢組織におけるグルコース取り込みを増加することができれば有益であろう。

グルコース取り込みは、ほとんどの細胞へのグルコース取り込みを媒介する促進性グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）を介して主に刺激される。ＧＬＵＴは、濃度勾配下で細胞膜にわたってグルコースおよび／またはフルクトースの輸送を媒介する輸送体タンパク質である。ＧＬＵＴファミリーには、それらの基質特異性および組織発現に依存して、３つのクラス（クラスＩ、クラスＩＩ、およびクラスＩＩＩ）に分類される、ＧＬＵＴ１～１４と命名された１４の既知のメンバーが存在する。ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ４は、最も集中的に研究されたアイソフォームであり、ＧＬＵＴ２およびＧＬＵＴ３と一緒に、（フルクトースも輸送するクラスＩＩとは対照的に）主にグルコースを輸送するクラスＩに属する。ＧＬＵＴ１は、遍在的に発現し、基礎的なグルコース輸送に関与する。ＧＬＵＴ４は、骨格筋、心筋、および脂肪組織などの末梢組織においてのみ発現する。ＧＬＵＴ４はまた、例えば、脳、腎臓、および肝臓において発現することが報告されている。ＧＬＵＴ４は、インスリン刺激グルコース取り込みに関与する主要なアイソフォームである。インスリンシグナル伝達がグルコース取り込みを増加させる機序は、主に細胞内貯蔵から細胞膜へのＧＬＵＴ４転位を介するものである。ＧＬＵＴ４転位が、β_２アドレナリン受容体の刺激によって誘導されることは既知である。

したがって、２型糖尿病などの、哺乳動物におけるグルコース恒常性またはグルコース取り込みの調節不全に関与する状態の考えられる治療には、細胞膜へのＧＬＵＴ４転位につながるβ_２アドレナリン受容体の活性化、および全身のグルコース恒常性の正常化につながる骨格筋へのグルコース取り込みの促進に関与し得る。加えて、治療がｃＡＭＰによるシグナル伝達に関与しない場合、好都合な副作用プロファイルにつながるため、有利であろう。

ＷＯ９９／６５３０８は、害虫を抑止するための非治療的方法で使用するための組成物の構成要素として様々な５，５－ジメチルピロリジンを記載している。

ここで、本発明者らは、驚くべきことに、β_２アドレナリン受容体にて作動薬として作用するある特定のヘテロアリール（ヘテロシクリル）メタノールが、骨格筋におけるグルコース取り込みを増加させることを見出した。

加えて、本発明者らは、この効果が有意なｃＡＭＰ放出を介して媒介されず、そのため、伝統的なβ_２アドレナリン作動薬で見られる一般的に記載される副作用の多く（例えば、頻脈、動悸、振戦、発汗、激越など）が軽減され得ることを見出した。

医薬におけるそのような化合物の使用は、２型糖尿病などの高血糖値を特徴とする状態（すなわち、高血糖症）の治療のための手段を提供する。

本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物であって、

式中、
環Ａが、４～８員ヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒ^１が、独立して、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－６アルキルを表し、
任意の２つのＲ^１基が、同じ炭素に結合した場合、３～６員環を一緒に形成し得、環が、独立してハロおよび１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｍが、適宜、０～１３を表し、
Ｑ^１～Ｑ^５を含む環が、１つ以上のＸ^１で任意に置換された５員または６員ヘテロアリールを表し、
各Ｘ^１が、独立して、適宜、ハロ、Ｒ^ａ、－ＣＮ、－Ｎ_３、－Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｃ、－ＮＯ_２、
－ＯＮＯ_２、－ＯＲ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｅ、または－Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｆ）Ｒ^ｇを表し、
Ｒ^ａが、独立してＧ^１から選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ_１－６アルキルを表し、
各Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、およびＲ^ｇが、独立して、Ｈ、または独立してＧ^２から選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ_１－６アルキルを表すか、
あるいはＲ^ｂおよびＲ^ｃならびに／またはＲ^ｆおよびＲ^ｇのうちのいずれかが、一緒に連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に４～６員環を形成し得、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含有し、かつ、この環が、独立してハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－３アルキル、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｇ^１およびＧ^２が、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^ａ１）Ｒ^ｂ１、－ＯＲ^ｃ１、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｄ１、－Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｅ１）Ｒ^ｆ１、または＝Ｏを表し、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－６アルキルを表すか、
あるいはＲ^ａ１およびＲ^ｂ１ならびに／またはＲ^ｅ１およびＲ^ｆ１のうちのいずれかが、一緒に連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に４～６員環を形成し得、この環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含有し、かつ、この環が、独立してハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－３アルキル、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各ｐが、独立して、０、１、または２を表し、
各ｑが、独立して、１または２を表す、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供され、
この化合物（薬学的に許容される塩を含む）は、本明細書において「本発明の化合物」として言及され得る。

疑義を避けるために、当業者は、本発明の特定の態様の化合物（例えば、本発明の第１の態様、例えば、式Ｉの化合物）への本明細書での言及が、そのすべての実施形態および特定の特徴への言及を含み、その実施形態および特定の特徴を組み合わせて、さらなる実施形態を形成し得ることを理解するであろう。

別途示されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、慣用的な手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態を、１当量以上の適切な酸または塩基と、任意に溶媒中で、または塩が不溶である媒体中で反応させ、続いて標準的な技法を使用して（例えば、真空中で、凍結乾燥により、または濾過により）、当該溶媒または当該媒体を除去することにより形成され得る。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製され得る。

言及され得る特定の酸付加塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α－ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ－アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩、またはテレフタル酸塩）、ハロゲン塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩、またはヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル－、ブロモ－、もしくはクロロ－ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エジシル酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシ－エタン－スルホン酸塩、１－もしくは２－ナフタレン－スルホン酸塩、または１，５－ナフタレンジスルホン酸塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、または硝酸塩などが含まれる。

言及され得る特定の酸付加塩には、酢酸塩、重硫酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、および硫酸塩が含まれる。

言及され得るより具体的な酸付加塩には、重硫酸塩、塩酸塩、およびマレイン酸塩が含まれる。

疑義を避けるために、当業者は、酸付加塩が二塩基酸（例えば、二塩酸塩）を含み得ることを理解するであろう。

言及され得る特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびリジンなど）、および無機塩基（アンモニアおよび水酸化アルミニウムなど）によって形成される塩が含まれる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が含まれ、最も具体的には、Ｋ塩およびＮａ塩が含まれる。

疑義を避けるために、本発明の第１の態様の化合物は、固体として存在し得、したがって、本発明の範囲は、そのすべての非晶質、結晶および部分結晶形を含み、かつ油としても存在し得る。本発明の第１の態様の化合物が結晶および部分結晶形で存在する場合、そのような形態は、溶媒和物を含み得、これは本発明の範囲に含まれる。本発明の第１の態様の化合物はまた、溶液中に存在し得る。

本発明の第１の態様の化合物は、二重結合を含有し得、したがって、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の第１の態様の化合物はまた、互変異性を呈し得る。すべての互変異性型およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、本発明の第１の態様の化合物は、Ｑ^１、Ｑ^２、およびＱ^５が、Ｃ－Ｈを表し、Ｑ^４が、Ｎを表し、かつＱ^３がＣ－ＯＨ（すなわち、Ｘ^１で置換されたＣ（ここで、Ｘ^１は、ＯＨを表す））を表す化合物であり得る。そのような事例では、当業者は、そのような化合物が、以下に示すように、２－ヒドロキシピリジンの形態（化合物Ａ）または２－ピリドンの形態（化合物Ｂ）で存在し得ることを理解するであろう。

本発明の第１の態様の化合物はまた、２つ以上の不斉炭素原子を含有し得、ひいては、光学異性および／またはジアステレオ異性を呈し得る。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化を使用して分離され得る。様々な立体異性体（すなわち、エナンチオマー）は、慣用的な技法、例えば、分別結晶化またはＨＰＬＣを使用して、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することにより単離され得る。あるいは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で適切な光学活性出発物質から（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発物質とその後好適な段階で除去され得る「キラル補助剤」との反応によって、例えば、ホモキラル酸を用いた誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解）に続いて、クロマトグラフィーなどの慣用的な手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、または適切なキラル試薬もしくはキラル触媒との反応によって、すべて当業者に既知の条件下で取得され得る。すべての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。

本明細書で使用される場合、ハロおよび／またはハロゲン基への言及は、各々独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード（例えば、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ）、例えばＦ）を指す。

別途指定されない限り、本明細書に定義されるＣ_１－ｚアルキル基（ｚは範囲の上限である）は、直鎖であり得るか、または十分な数（すなわち、最低３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状および／または環状であり得る（したがって、Ｃ_３－ｚ－シクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち、最低４個）の炭素原子が存在する場合、そのような基はまた、部分環状であり得る。言及され得る部分環状アルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルエチルが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、そのような基はまた、多環式（例えば、二環式または三環式）またはスピロ環式であり得る。そのようなアルキル基はまた、飽和であり得るか、または十分な数（すなわち、最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であり得る（例えば、Ｃ_２－ＺアルケニルまたはＣ_２－Ｚアルキニル基を形成する）。言及され得る特定のアルキル基には、飽和アルキル基が含まれる。

本明細書に記載されるように、Ｑ^１～Ｑ^５を含む環（環Ｑと称され得る）は、１つ以上のＸで任意に置換された５員または６員ヘテロアリールを表す。

したがって、当業者は、当業者に既知である好適なヘテロアリール基を形成するように、Ｑ^１～Ｑ^５を表す環が、炭素原子に加えて、１つ以上のヘテロ原子を含むであろうことを理解するであろう。さらに、当業者は、Ｑ^１～Ｑ^５を含有する環が、５員環であり、Ｑ^１～Ｑ^５のうちの１つ（例えば、Ｑ^５）が、直接結合（すなわち、基が存在しないこと）を表すであろうことを理解するであろう。

疑義を避けるために、その中に円を有するＱ^１～Ｑ^５を含有する環の描写（例えば、式Ｉにおけるような）は、環が芳香族であることを示すことが理解されるであろう。

ピリジニル、ピリドニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルなどの様々なヘテロアリール基は、当業者に周知であろう。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の酸化物もまた、本発明の範囲内に包含される（例えば、Ｎ－オキシド）。

特に、ヘテロアリール（またはヘテロ芳香族）という用語は、少なくとも１つのＮ原子と、任意に（例えば、酸素、窒素、および／または硫黄から）選択された１つの追加のヘテロ原子とを含有する、５員または６員ヘテロ芳香族基への言及を含む。言及され得る特定のヘテロアリール基には、ヘテロアリール環に少なくとも１つのＮ原子（例えば、１つのＮ原子）を含むものが含まれる。

言及され得る特定のヘテロアリール基（例えば、環Ｑを表す）には、チアゾリル（例えば、チアゾール－４－イルおよびチアゾール－５－イル、またチアゾール－２－イル）、ピラジニル、ピリダジニル（例えば、ピリダジン－３－イルまたはピリダジン－４－イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－４－イルまたはピリミジン－５－イル）、およびピリドニル（例えば、ピリドン－４－イルまたはピリドン－５－イル）が含まれる。疑義を避けるために、当業者は、ピリドニル基が、その芳香族互変異性体として、すなわち、ヒドロキシピリジニル基として存在し得ることを理解するであろう。

特に、言及され得るヘテロアリール基（例えば、環Ｑを表す）には、ピリジン－３－イルが含まれる。

当業者によって理解されるように、ヘテロシクリル基（例えば、Ｘ^１を表す基）上の置換基は、適宜、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子（すなわち、Ｎ原子）上に位置し得る。このような状況では、当業者は、「適宜」存在する置換基への言及が、ある特定の置換基は、当業者によって理解されるように、そのような置換基の存在が化学的に許容される位置においてのみ存在し得ることを示すであろうことを理解するであろう。

例えば、Ｘ^１がＮ原子上に存在する場合（この場合、Ｘ^１ａと称され得る）、言及され得る特定のＸ^１基には、Ｒ^ａが含まれる。同様に、Ｘ^１がＣ原子上に存在する場合（この場合、Ｘ^１ｂと称され得る）、各Ｘ^１は、独立して、ハロ、Ｒ^ａ、－ＣＮ、－Ｎ_３、－Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｃ、－ＮＯ_２、－ＯＮＯ_２、－ＯＲ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｅ、または－Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｆ）Ｒ^ｇを表し得る。

疑義を避けるために、当業者は、Ｑ^１～Ｑ^５の同一性は、当業者に既知であるように、得られるヘテロアリールが好適なヘテロアリールであるように選択されるであろうことを理解するであろう。例えば、Ｑを含有する環が５員環である、ある特定の事例では、Ｑ^１～Ｑ^５のうちの１つは、直接結合を表すであろう。

同様に、５員ヘテロアリール環では、ＯまたはＳは１つしか存在できないが、最大４つのＮ原子が存在でき（合計で最大４つのヘテロ原子）、これは、適宜、ＮまたはＮＸ^１ａとして存在し得る（具体的には、最大１つがＮＸ^１ａとして存在し、残りがＮとして存在する）。同様に、６員ヘテロアリール環では、ＯまたはＳは環に存在しないが、最大４つの（例えば、１つまたは２つの）Ｎ原子が存在し、これは、Ｎとして存在するであろう。

疑義を避けるために、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者によって理解されるようなそれらの通常の意味をとるであろう。言及され得る特定のヘテロ原子には、リン、セレン、テルル、ケイ素、ホウ素、酸素、窒素、および硫黄（特に、酸素、窒素、および硫黄）が含まれる。

疑義を避けるために、多環式（例えば、二環式または三環式）基への言及（例えば、シクロアルキル基の文脈で用いられる場合）は、そのような環を直鎖に変換するために少なくとも２つの切断が必要とされ得る環系を指し、そのような切断の最小数は、定義された環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、その環を直鎖に変換するために最低２つの切断が必要とされ得ることを示し得る）。疑義を避けるために、二環式という用語（例えば、アルキル基の文脈で用いられる場合）は、二環系の第２の環が第１の環の２つの隣接する原子の間に形成される基を指し得、また、２つの隣接していない原子がアルキレン基によって連結されている基も指し得、後者の基は、架橋されているものを指し得る。

疑義を避けるために、式Ｉの化合物に記載の環Ａは、環Ａの２位（すなわち、Ａ環の必須窒素原子および必須－ＯＨ基を担持する炭素両方に対してアルファ位）に表されるように、必須窒素原子および必須炭素原子を含有する。

疑義を避けるために、環Ａは、本明細書に定義されるように、数がｍによって定義される、本明細書に定義されるいくつかのＲ^１基で置換され得る。当業者は、そのような置換基の（最大）数および位置が、環のサイズならびにその中に含まれるヘテロ原子の数および種類などの複素環式環の性質によって決定されるであろうことを理解するであろう。したがって、ｍが０～９として定義される場合、値９は、環Ａとして存在し得る複素環式環を考慮した場合の理論上の最大値を表し、環Ａを表すある特定の複素環式基について、ｍの実際の最大値は、当業者によって容易に決定されるように、より低い場合があることが理解されるであろう。さらに、当業者は、そのような置換基が、環Ａ内に含まれる好適な部分、例えば、Ｃ（炭素）部分および二級Ｎ（窒素）部分上に存在し得ることを理解するであろう。

特に、本明細書に定義される環Ａは、Ｏ、Ｓ、およびＮ（例えば、ＯおよびＮ、例えば、Ｎ）から（必須ＮＨ部分に加えて）選択され得る１個または２個のヘテロ原子（必須ＮＨ部分を含む）を含み得る。例えば、必須ＮＨ部分に加えて、本明細書に定義される環Ａは、Ｏ、Ｓ、およびＮ（例えば、ＯおよびＮ、例えば、Ｎ）から選択され得る最大１個の追加のヘテロ原子を含み得る。したがって、疑義を避けるために、特定の実施形態では、環Ａは、必須Ｎ原子である１個のヘテロ原子を含有することが理解されるであろう。

特に、本明細書に定義される環Ａは、４～７員であり得る。例えば、本明細書に定義される環Ａは、Ｏ、Ｓ、およびＮ（例えば、ＯおよびＮ、例えば、Ｎ）から選択され得る１個または２個（または１、２、もしくは３個）のヘテロ原子を含む４～７員であり得る（すなわち、４員環は、最大１個のヘテロ原子を含み得、５または６員環は、最大１個または２個のヘテロ原子を含み得、７員環は、１個もしくは２個、または１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含み得る）。

より具体的には、本明細書に定義される環Ａは、５員または６員であり得る。例えば、本明細書に定義される環Ａは、Ｏ、Ｓ、およびＮ（例えば、ＯおよびＮ、特にＮ）から選択され得る１個または２個のヘテロ原子（すなわち、最大１個の追加のヘテロ原子、例えば、環Ａが１個のヘテロ原子を含む場合）を含む５員または６員であり得る。

あるいは、本明細書に定義される環Ａは、４員であり得る。例えば、本明細書に定義される環Ａは、必須のＮ原子である１つのヘテロ原子を含む４員であり得る。

より具体的には、本明細書に定義される環Ａは、７員であり得る。例えば、本明細書に定義される環Ａは、Ｏ、Ｓ、およびＮ（例えば、ＯおよびＮ、特にＮ）から選択され得る１個または２個のヘテロ原子（すなわち、最大１個の追加のヘテロ原子、例えば、環Ａが１個のヘテロ原子を含む場合）を含む７員であり得る。

（例えば、そのすべての実施形態を含む、式Ｉの化合物について定義される環Ａに関連して）言及され得る特定のヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル（例えば、アゼチジン－２－イル、ここで、１位は、Ｎ原子である）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－２イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－２－イル）、およびアゼパニル（例えば、アゼパン－２－イル）が含まれる。

言及され得るより具体的なヘテロシクロアルキル基には、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－２－イル）およびピペリジニル（例えば、ピペリジン－２－イル）が含まれる。

言及され得るより具体的なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル（例えば、アゼチジン－２－イル）およびアゼパニル（例えば、アゼパン－２－イル）が含まれた。

本発明はまた、１つ以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数（または自然界に見られる最も豊富なもの）とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実はあるが、本明細書に列挙されるものと同一である、本発明の同位体的に標識された化合物も包含する。本明細書に指定される任意の特定の原子または元素のすべての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると企図される。したがって、本発明の化合物はまた、重水素化化合物、すなわち、１つ以上の水素原子が、水素同位体重水素で置き換えられている化合物も含む。

疑義を避けるために、本発明の化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は、決して相互依存性ではない。例えば、２つ以上のＸ^１基が存在する状況では、それらのＸ^１基は、同じであり得るか、または異なり得る。同様に、２つ以上のＸ^１基が存在し、各々がハロを表す場合、問題となるハロ基は、同じであり得るか、または異なり得る。同様に、複数のＲ^ａが存在し、各々が独立して、１つ以上のＧ^１基で置換されたＣ_１－６アルキルを表す場合、各Ｇ^１基の同一性は、決して相互依存性ではない。

当業者は、本発明の主題である本発明の化合物には、安定なものが含まれることを理解するであろう。すなわち、本発明の化合物には、単離、例えば、反応混合物からの単離を生き残るのに十分に頑強である化合物が含まれる。

本明細書で言及される本発明のすべての実施形態および特定の特徴は、本発明の開示から逸脱することなく、単離して、または本明細書で言及される任意の他の実施形態および／または特定の特徴と組み合わせて採用され得る（したがって、本明細書に開示される、より具体的な実施形態および具体的な特徴を記載する）。

本発明の第１の態様の特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下からなるリストから選択される化合物ではない。
（１）（Ｒ＊）－（（Ｓ＊）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール
（２）（Ｒ＊）－（（Ｒ＊）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール
（３）（５－シクロプロピルピロリジン－２－イル）（ピリミジン－５－イル）メタノール
（４）（５－シクロプロピルピロリジン－２－イル）（ピラジン－２－イル）メタノール

当業者は、＊で示されるキラル中心が、立体化学が相対的であることを示すことを理解するであろう。

本発明の第１の態様のより具体的な実施形態では、式Ｉの化合物は、以下からなるリストから選択される化合物ではない。
（１）５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール
（２）５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール
（３）（５－シクロプロピルピロリジン－２－イル）（ピリミジン－５－イル）メタノール
（４）（５－シクロプロピルピロリジン－２－イル）（ピラジン－２－イル）メタノール

本発明の第１の態様のある特定の実施形態では、式ＩＡの化合物（すなわち、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物であり得る）であって、

式中、
Ｒ^１およびＱ^１～Ｑ^５（すなわち、環Ｑ）が、本明細書に定義されるとおりであり、
ｚが、１～２を表し、
ｚが１を表す場合、ｍが、０～７を表すか、またはｚが２を表す場合、ｍが、０～９を表す、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

さらに、本発明の第１の態様のある特定の実施形態では、式ＩＸの化合物（すなわち、式Ｉの化合物は、式ＩＸの化合物であり得る）であって、

式中、
Ｒ^１およびＱ^１～Ｑ^５（すなわち、環Ｑ）が、本明細書に定義されるとおりであり、
ｚが、０を表し、
ｚが０を表す場合、ｍが、０～５を表す、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

さらに、本発明の第１の態様のある特定の実施形態では、式ＩＹの化合物（すなわち、式Ｉの化合物は、式ＩＹの化合物であり得る）であって、

式中、
Ｒ^１およびＱ^１～Ｑ^５（すなわち、環Ｑ）が、本明細書に定義されるとおりであり、
ｚが、３を表し、
ｚが３を表す場合、ｍが、０～１１を表す、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

疑義を避けるために、当業者は、
ｚが０を表す（すなわち、必須窒素原子を含有する環がアゼチジン環である）場合、ｍは、０、１、２、３、４、または５（例えば、０または１）、例えば、１、２、３、４、または５（すなわち、１～５）であり得、
ｚが１を表す（すなわち、必須窒素原子を含有する環がピロリジン環である）場合、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、または７（例えば、０または１）、例えば、１、２、３、４、５、６、または７（すなわち、１～７）であり得、
ｚが２を表す（すなわち、必須窒素原子を含有する環がピペリジン環である）場合、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、または９（例えば、０または１）、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、または９（すなわち、１～９）であり得、
ｚが３を表す（すなわち、必須窒素原子を含有する環がアゼパン環である）場合、ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１（例えば、０または１）、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１（すなわち、１～１１）であり得る。

ある特定の実施形態では、ｚは、０を表す。

ある特定の実施形態では、ｚは、１を表す。

ある特定の実施形態では、ｚは、２を表す。

ある特定の実施形態では、ｚは、３を表す。

ある特定の実施形態では、ｚは、１または２を表す。

さらなる実施形態では、ｚは、０または３を表す。

ある特定の実施形態では、各Ｒ^１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、またはｎ－プロピル、例えば、メチルまたはｎ－プロピル）を表す。

ある特定の実施形態では、各Ｒ^１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、またはｎ－プロピル、例えば、メチルまたはｎ－プロピル）を表し、および／またはｍは、１もしくは２を表す。

ある特定の実施形態では、各Ｒ^１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－３アルキル（例えば、メチルまたはｎ－プロピル）を表し、および／またはｍは、１を表す。

特定の実施形態では、各Ｒ^１は、Ｃ_１－３アルキル（例えば、メチルまたはｎ－プロピル）を表し、ｍは、１を表し、Ｒ^１基は、
ｚが０を表す場合、４位にあり、
ｚが１を表す場合、５位にあり、
ｚが２を表す場合、６位にあるか、または
ｚが３を表す場合、７位にあり、
結合が必須Ｃ－ＯＨ基であると仮定する場合はいずれも、２位にある。

特定の実施形態では、各Ｒ^１は、Ｃ_１－３アルキル（例えば、メチル）を表し、ｍは、２を表し、Ｒ^１基は、両方とも、
ｚが０を表す場合、４位にあり、
ｚが１を表す場合、５位にあり、
ｚが２を表す場合、６位にあるか、または
ｚが３を表す場合、７位にあり、
結合が必須Ｃ－ＯＨ基であると仮定する場合はいずれも、２位にある。

より具体的な実施形態では、各Ｒ^１は、Ｃ_１－３アルキル（例えば、Ｃ_１アルキル、すなわち、メチル）を表し、および／またはｍは、２を表し、および／またはＲ^１基は、両方とも、２位にある（すなわち、Ｒ^１基は、両方とも、環Ａ中の１つの同じ炭素である）。特定の実施形態では、各Ｘ^１は、独立して、適宜、ハロ、Ｒ^ａ、－ＣＮ、または－ＯＲ^ｄを表す。

より具体的な実施形態では、各Ｘ^１は、独立して、適宜、ハロ、１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ_１－３アルキル、－ＣＮ、または－ＯＲ^ｄ（例えば、ここで、Ｒ^ｄは、Ｈを表す）を表す。

さらにより具体的な実施形態では、各Ｘ^１は、独立して、適宜、Ｆ、Ｃｌ、１つ以上のフルオロで任意に置換されたＣ_１アルキル（例えば、メチル）（例えば、ＣＦ_３）、－ＣＮ、または－ＯＨを表す。

さらにより具体的な実施形態では、各Ｘ^１は、独立して、適宜、Ｆまたは－ＯＨ（例えば、Ｆ）を表す。

ある特定の実施形態では、本発明の化合物であって、
Ｑ^１～Ｑ^５のうちのいずれか１つが、適宜、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＸ^１ａを表し、Ｑ^１～Ｑ^５のうちの最大３つ（例えば、最大１つ）以上が、Ｎを表し得、
Ｑ^１～Ｑ^５の残りの部分が、各々、ＣＸ^１ｂを表すか、あるいは、Ｑ^５が、直接結合を表し得、
各Ｘ^１ａが、存在する場合、独立して、ＨまたはＲ^ａを表し、
各Ｘ^１ｂが、独立して、Ｈ、ハロ、Ｒ^ａ、－ＣＮ、－Ｎ_３、－Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｃ、－ＮＯ_２、－ＯＮＯ_２、－ＯＲ^ｄ、
－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｅ、または－Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｆ）Ｒ^ｇを表す、化合物が提供される。

言及され得る特定のＸ^１ｂ基には、Ｈおよび本明細書に記載される特定のＸ^１基が含まれる。

Ｑ^１～Ｑ^５を含む環が６員ヘテロアリールを表す、より具体的なそのような実施形態では、
Ｑ^１～Ｑ^５のうちのいずれか１～４つ（例えば、１つまたは２つ、特に１つ）が、Ｎを表し、
Ｑ^１～Ｑ^５の残りの部分が、ＣＸ^１ｂを表す。

したがって、特定の実施形態では、
Ｑ^１～Ｑ^５のうちのいずれか１～４つ（例えば、１つまたは２つ、例えば、１つ）が、Ｎを表し、
Ｑ^１～Ｑ^５の残りの部分が、各々、ＣＸ^１ｂを表す（例えば、ここで、少なくとも１つのＸ^１ｂが、Ｈ以外を表す）。

言及され得る特定のヘテロアリール基は、少なくとも１つのＮ原子を含むものである。言及され得るより具体的なヘテロアリール基は、Ｑ^１～Ｑ^５のうちの１つが、Ｎを表し（例えば、Ｑ^２またはＱ^４が、Ｎを表し）、かつＱ^１～Ｑ^５の残りの部分が、ＣＸ^１ｂを表すものである。

特定の実施形態では、各Ｘ^１ａは、存在する場合、Ｈを表す。

ある特定の実施形態では、本発明の化合物であって、各Ｘ^１ｂが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、－ＮＨ_２、ＣＮ、またはＣＦ_３を表す、化合物が提供される。

特定の実施形態では、各Ｘ^１ｂは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロ（例えば、ＣｌまたはＦ、例えば、Ｆ）、特に、ＨまたはＦを表す。

より具体的な実施形態では、少なくとも１つのＸ^１ｂは、独立して、ＯＨまたはＦ（例えば、Ｆ）を表し、残りのＸ^１ｂ基は、Ｈを表す。

より具体的な実施形態では、少なくとも１つのＸ^１ｂは、ＣｌまたはＦ、特にＦを表し、残りのＸ^１ｂ基は、各々、Ｈを表す。

より具体的な実施形態では、１つのＸ^１ｂは、Ｆを表し、残りのＸ^１ｂ基は、Ｈを表す。

疑義を避けるために、当業者は、本発明の教示から逸脱することなく、Ｑ^１～Ｑ^５を表す基が、式Ｉの化合物に関して示され得ることを理解するであろう。

より具体的な実施形態では、式ＩＢの化合物であって、

式中、
環Ａ、Ｒ^１、Ｘ^１、およびｍが、本明細書に定義されるとおりであり、
ｎ１が、０～４を表す、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

特定の実施形態では、ｎ１は、０または１（例えば、１）を表す。

したがって、より具体的な実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢの化合物である。

当業者は、言及され得る特定のＱ基（ならびに、例えば、式Ｉの化合物中のＱ^１～Ｑ^５基（但し、Ｑ^１～Ｑ^５のうちの少なくとも１つが、Ｎを表すことを条件とする）に対応し得るような、その位置および数）には、本明細書に提供される実施例に示されるものが含まれることを理解するであろう。

より具体的な実施形態では、式ＩＣの化合物であって、

式中、
Ｒ^１、Ｘ^１、ｍ、ｎ１、およびｚが、本明細書に定義されるとおりである、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

より具体的な実施形態では、式ＩＤの化合物であって、

式中、
Ｒ^１、Ｘ^１、ｍ、およびｚが、本明細書に定義されるとおりである、化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。

特定の実施形態では、式Ｉ～ＩＤの化合物について、Ｘ^１は、ハロ、Ｒ^ａ、－ＣＮ、－Ｎ_３、－Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｃ、－ＮＯ_２、－ＯＮＯ_２、－ＯＲ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｅ、または－Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｆ）Ｒ^ｇを表す。

より具体的な実施形態では、式Ｉ～ＩＤの化合物について、Ｘ^１は、ＯＨ、Ｃｌ、およびＦを表す。

より具体的な実施形態では、式Ｉ～ＩＤの化合物について、Ｘ^１は、Ｆを表す。

ある特定の実施形態では、ｍは、１または２を表す。

ある特定の実施形態では、各Ｒ^１基は、独立して、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、例えば、メチルまたはｎ－プロピル）を表す。

さらなる実施形態では、ｍが１を表す場合、Ｒ^１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１アルキル（例えば、メチル）を表す。

特定の実施形態では、ｍが１を表す場合、Ｒ^１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_３アルキル（例えば、ｎ－プロピル）を表す。

さらなる実施形態では、ｍが２を表す場合、各Ｒ^１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、例えば、メチルまたはｎ－プロピル）を表し、各Ｒ^１基は、同じ炭素原子上に位置する。

さらなる実施形態では、ｍが２を表す場合、各Ｒ^１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１アルキル（例えば、メチル）を表し、各Ｒ^１基は、同じ炭素原子上に位置する。

さらなる実施形態では、ｍが２を表す場合、各Ｒ^１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_３アルキル（例えば、ｎ－プロピル）を表し、各Ｒ^１基は、同じ炭素原子上に位置する。

ある特定の実施形態では、ｍが１または２を表す場合（例えば、本明細書の上記に言及される実施形態では）、各Ｒ^１基は、
ｚが０を表す場合、４位にあり、
ｚが１を表す場合、５位にあり、
ｚが２を表す場合、６位にあるか、または
ｚが３を表す場合、７位にあり、
結合が必須Ｃ－ＯＨ基であると仮定すると、２位にある。

疑義を避けるために、特定の実施形態では、環Ａを形成する断片は、以下のように表され得、

式中、
ｚが、本明細書に定義されるとおりであり、
Ｒ^１ＸおよびＲ^１Ｙのうちの一方が、Ｒ^１基（例えば、ｎ－プロピル）を表し、他方が、Ｈを表すか、または
Ｒ^１ＸおよびＲ^１Ｙの両方が、Ｒ^１基（例えば、メチル）を表すか、のいずれかである。

さらなる実施形態では、環Ａを形成する断片は、以下のように表され得、

式中、
ｚが、本明細書に定義されるとおりであり、
Ｒ^１ＸおよびＲ^１Ｙのうちの一方が、Ｒ^１基（例えば、ｎ－プロピル）を表し、他方が、Ｈを表すか、または
Ｒ^１ＸおよびＲ^１Ｙの両方が、Ｒ^１基（例えば、メチル）を表すか、のいずれかであり、
Ｒ^１が、本明細書に定義されるとおりであり、
Ｒ^１ＸおよびＲ^１ＹがＲ^１基を表し、他方がＨを表す場合、ｍｘは、本明細書に定義されるｍを表すが、ｍｘの上限はｍの上限より１つ小さく、
Ｒ^１ＸおよびＲ^１Ｙの両方がＲ^１基を表す場合、ｍｘは、本明細書に定義されるｍを表すが、ｍｘの上限はｍの上限より２つ小さい。

言及され得る本発明の第１の態様の特定の化合物には、本明細書に提供される実施例の化合物、およびその薬学的に許容される塩が含まれる。疑義を避けるために、塩である実施例の化合物はまた、非塩形態として、またはその任意の（他の）薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。

例えば、言及され得る式Ｉの化合物には、
（１）（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール（例えば、（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノールジヒドロクロリド）、
（２）（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール、
（３）（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール（例えば、（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノールマレエート）、
（４）（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノール（例えば、（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノールマレエート）、
（５）（Ｒ）－（（Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノール、
（６）（Ｓ）－（（Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノール、
（７）（５－（（Ｒ）－（（Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－３－オール、および
（８）５－（（Ｓ）－（（Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－３－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。

言及され得る式Ｉのさらなる化合物には、
（９）（Ｒ）－（（Ｒ）－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノール（例えば、（Ｒ）－（（Ｒ）－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノールジヒドロクロリド）、
（１０）（Ｒ）－（（Ｓ）－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノール（例えば、（Ｒ）－（（Ｓ）－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノールジヒドロクロリド）、
（１１）（Ｓ）－（（Ｓ）－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノール（（Ｓ）－（（Ｓ）－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノールジヒドロクロリド）、
（１２）（Ｓ）－（（Ｒ）－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノール（例えば、（Ｓ）－（（Ｒ）－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノールジヒドロクロリド）、
（１３）（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，７Ｒ）－７－プロピルアゼパン－２－イル）メタノール、
（１４）（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，７Ｒ）－７－プロピルアゼパン－２－イル）メタノール、
（１５）（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（Ｓ，７Ｓ）－７－プロピルアゼパン－２－イル）メタノール（例えば、（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（Ｓ，７Ｓ）－７－プロピルアゼパン－２－イル）メタノールジヒドロクロリド）、および
（１６）（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（Ｓ，７Ｓ）－７－プロピルアゼパン－２－イル）メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。

特に、言及され得る式Ｉの化合物には、
（ａ）（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノールマレエート（例えば、（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノールマレエート）、および／または
（ｂ）（Ｒ）－（（Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。

本明細書に記載されるように、本発明の第１の態様の化合物はまた、１つ以上の不斉炭素原子を含有し得、ひいては、光学異性および／またはジアステレオ異性を呈し得る。さらに、ある特定のそのような光学異性体および／またはジアステレオ異性体は、本明細書に記載されるように、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（２型糖尿病など）の治療において有用性の増大を示し得ることが見出されている。

本発明の第１の態様のある特定の実施形態では、化合物の右辺は、以下のように示され得、

式中、必須－ＯＨ基で置換された炭素（（ａ）で示される）が、キラルであり、かつ、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかにあり得、ヒドロキシ基に対してベータであり、環Ａに隣接する炭素（（ｂ）で示される）が、キラルであり、かつ、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかにあり得る。

ｚが０を表す（この場合、当業者は、環Ａがアゼチジン－２－イルであることを理解するであろう）、特定の実施形態では、炭素（ａ）は、（Ｒ）立体配置にある。

ｚが０を表す、特定の実施形態では、炭素（ａ）は、（Ｒ）立体配置にあり、炭素（ｂ）は、（Ｒ）立体配置にある。

ｚが１を表す（この場合、当業者は、環Ａがピロリジン－２－イルであることを理解するであろう）、特定の実施形態では、炭素（ａ）は、（Ｒ）立体配置にある。

ｚが１を表す、特定の実施形態では、炭素（ａ）は、（Ｒ）立体配置にあり、炭素（ｂ）は、（Ｒ）立体配置にある。

ｚが２を表す（この場合、環Ａは、ピペリジン－２－イルである）、さらなる実施形態では、炭素（ａ）は、（Ｓ）立体配置にある。

ｚが２を表す、より具体的な実施形態では、炭素（ａ）は、（Ｓ）立体配置にあり、炭素（ｂ）は、（Ｒ）立体配置にある。

ｚが３を表す（この場合、当業者は、環Ａがアゼパン－２－イルであることを理解するであろう）、特定の実施形態では、炭素（ａ）は、（Ｓ）立体配置にある。

ｚが１を表す、特定の実施形態では、式ＩＡの化合物は、ＩＡ^１およびＩＡ^２のように示され得る。

ｚが２を表す、特定の実施形態では、式ＩＡの化合物は、ＩＡ^３およびＩＡ^４のように示され得る。

Ｚが０を表す、特定の実施形態では、式ＩＸの化合物は、ＩＸ^１およびＩＸ^２のように示され得る。

ｚが３を表す、特定の実施形態では、式ＩＹの化合物は、ＩＹ^３およびＩＹ^４のように示され得る。

ｚが１を表す、特定の実施形態では、式ＩＣの化合物は、ＩＣ^１およびＩＣ^２のように示され得る。

ｚが２を表す、特定の実施形態では、式ＩＣの化合物は、ＩＣ^３およびＩＣ^４のように示され得る。

ｚが０を表す、特定の実施形態では、式ＩＣの化合物は、ＩＣ^５およびＩＣ^６のように示され得る。

ｚが３を表す、特定の実施形態では、式ＩＣの化合物は、ＩＣ^７およびＩＣ^８のように示され得る。

ｚが１を表す、特定の実施形態では、式ＩＤの化合物は、ＩＤ^１およびＩＤ^２のように示され得る。

ｚが２を表す、特定の実施形態では、式ＩＤの化合物は、ＩＤ^３およびＩＤ^４のように示され得る。

ｚが０を表す、特定の実施形態では、式ＩＤの化合物は、ＩＤ^５およびＩＤ^６のように示され得る。

ｚが３を表す、特定の実施形態では、式ＩＤの化合物は、ＩＤ^７およびＩＤ^８のように示され得る。

疑義を避けるために、ある特定の立体化学を有するものとして本明細書に示される化合物はまた、関連する立体化学を標識されて示され得る。例えば、式ＩＤ^４の化合物は、以下のように示され得る。

当業者は、本発明の化合物が特定の立体化学を有するものとして言及される場合、その化合物が、他の立体異性体の実質的な不在下で提供されることを理解するであろう。

本明細書で使用される場合、他の立体異性体の実質的な不在への言及は、所望の立体異性体（例えば、式ＩＡの化合物の場合では、炭素（ａ）が（Ｒ）立体配置にある場合）が、反対の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合では、炭素（ｂ）が（Ｓ）立体配置にある場合）に対して、少なくとも８０％（例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％）の純度で存在することを指す。あるいは、そのような事例では、化合物は、他の立体配置（すなわち、例えば、（Ｓ）立体配置）にある化合物の実質的な不在下で存在することが示され得、これは、関連する立体配置にある化合物が、少なくとも９０％（例えば、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または特に、少なくとも９９％、例えば、少なくとも９９．９％）のエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）またはジアステレオマー過剰（ｄ．ｅ．）で存在することを示し得る。

疑義を避けるために、定義された位置に特定の立体化学を有するものとして言及される化合物（例えば、式Ｉの化合物の場合では、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置にある炭素（ａ））はまた、１つ以上の他の位置に立体化学を有し得、したがって、それらの位置での立体化学に関連するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。

当業者は、本発明の化合物が、β_２－アドレナリン受容体の作動薬であることを理解するであろう。特定の実施形態では、そのような化合物は、下記の生物学的実施例１に記載のアッセイなどの当業者に既知の技法を使用して特定され得、作動薬は、同じアッセイにおけるイソプロテレノールの活性の２５％超（例えば、５０％超、特に７５％超）の活性を示す化合物として特定され得る。

また、当業者は、本発明の化合物が、ｃＡＭＰ産生を誘導することなく（またはその誘導において最小限の効果のみを有して）作動し得ることを理解するであろう。特定の実施形態では、そのような化合物は、下記の生物学的実施例２に記載のアッセイなどの当業者に既知の技法を使用して特定され得、ｃＡＭＰ産生を誘導することなく（またはその誘導において最小限の効果のみを有して）作動する化合物は、同じアッセイにおけるイソプロテレノールの活性の７５％未満（例えば、５０％未満、特に２５％未満）の活性を示す化合物として特定され得る。

医薬用途
本明細書に示されるように、本発明の化合物、ひいては、それを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。

したがって、本発明の第２の態様によれば、医薬品として使用するための（または医薬に使用するための）、上記に定義される本発明の第１の態様の化合物（すなわち、すべての実施形態およびそれらの特定の特徴を含む、本発明の第１の態様に定義される化合物）が提供される。

疑義を避けるために、本発明の第１の態様に定義される化合物への言及には、式Ｉの化合物（そのすべての実施形態を含む）およびその薬学的に許容される塩への言及が含まれる。

本明細書に示されるように、本発明の化合物は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に特に有用であり得る。

したがって、本発明の第３の態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための、上記に定義される本発明の第１の態様の化合物が提供される。

本発明の代替的な第３の態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

本発明のさらなる代替的な第３の態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療を投与することを含む方法が提供される。

疑義を避けるために、本明細書で使用される場合、「高血糖症」という用語は、それを患う対象の血漿中を過剰量のグルコースが循環している状態を指すことは、当業者によって理解されるであろう。特に、この用語は、約１０．０ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い（例えば、約１１．１ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い、例えば、約１５ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い）血糖値を有する対象（例えば、ヒト対象）を指し得るが、この用語はまた、長期間（例えば、２４時間超、例えば、４８時間超）、約７ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い血糖値を有する対象（例えば、ヒト対象）も指し得る。

当業者は、特定の状態の「治療」（または、同様に、その状態を治療すること）への言及は、医学分野におけるそれらの通常の意味であることを理解するであろう。特に、この用語は、状態に関連する１つ以上の臨床症状の重篤度の低下を達成することを指し得る。例えば、２型糖尿病の場合、この用語は、血糖値の低下を達成することを指し得る。特定の実施形態では、高血糖症または高血糖症を特徴とする状態を治療する場合、この用語は、血糖値の（例えば、約１０．０ｍｍｏｌ／ｍＬ以下への（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ～約１０．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルへの）、例えば、約７．５ｍｍｏｌ／ｍＬ以下への（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ～約７．５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルへの）、または約６ｍｍｏｌ／ｍＬ以下への（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ～約６．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルへの））低下を達成することを指し得る。

本明細書で使用される場合、患者への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者を含む、治療されている生存対象を指す。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療は、哺乳動物（例えば、ヒト）において行われる。

本明細書で使用される場合、治療有効量という用語は、治療される患者に治療効果を与える化合物の量を指す。その効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーによって測定可能）であり得るか、または主観的（すなわち、対象が効果の指標を与えるか、および／または効果を感じる）であり得る。

本発明の第１の態様の化合物はそれ自体で薬理学的活性を保有し得るが、本発明の化合物のある薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が存在し得るかまたは調製され得、これらは、そのような活性を保有しない場合もあるが、非経口的にまたは経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、本発明の化合物を形成し得る。したがって、そのような化合物（これは、いくらかの薬理学的活性を保有し得るが、但し、そのような活性は、それらが代謝される活性化合物の活性よりもかなり低い）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載され得る。

本明細書で使用される場合、プロドラッグへの言及は、経腸または非経口投与（例えば、経口または非経口投与）後の所定の時間内に、実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含む。本発明の第１の態様の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。

疑義を避けるために、本発明の第１の態様の化合物は、薬理学的活性を保有する、かつ／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を保有する化合物を形成するため、有用である。特に、本明細書に記載されるように、本発明の第１の態様の化合物は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（２型糖尿病など）の治療に有用であり、この用語は、（本明細書に記載されるように）当業者によって容易に理解されるであろう。

特定の実施形態では、治療は、高血糖症を特徴とする障害（状態または疾患とも称され得る）の治療である。

特定の実施形態では、本発明の化合物（すなわち、そのすべての実施形態を含む、式Ｉの化合物）は、２型糖尿病の治療に使用するためのものである（または、本明細書に記載されるような、そのような治療のための医薬の製造において有用であるか、または、そのような治療のための方法において有用である）。

本発明の第１の態様の特定の実施形態では、障害は、２型糖尿病、例えば、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人型ケトーシス性（ｋｅｔｏｓｉｓ－ｐｒｏｎｅ）糖尿病、成人型潜伏性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、および妊娠糖尿病からなるリストから選択されるサブタイプの２型糖尿病である。

さらなる特定の実施形態では、２型糖尿病の治療は、非肥満患者において行われる。

疑義を避けるために、当業者は、３０超の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する患者が肥満であるとみなされることを理解するであろう。

特定の実施形態では、治療は、２型糖尿病を発症する危険性のある患者における高血糖症（この状態は、前糖尿病と定義され得る）の治療であり得る。したがって、本発明の化合物は、（例えば、前糖尿病を有する患者における）２型糖尿病の予防に有用であり得る。

本明細書で使用される場合、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）（および、同様に、予防すること）という用語には、疾患または障害の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及が含まれる（逆もまた同様である）。したがって、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）への言及はまた、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及であり得、逆もまた同様である。特に、この用語は、患者（または、健康な対象）が状態を発症する可能性の低下（例えば、少なくとも１０％の低下、例えば、少なくとも２０％、３０％、または４０％の低下、例えば、少なくとも５０％の低下）を達成することを指し得る。

より具体的な実施形態では、２型糖尿病は、重度のインスリン抵抗性（ＳＩＲ）を示す患者を特徴とする。

さらなる実施形態では、治療は、１型糖尿病を有する患者における高血糖症の治療であり得る。したがって、本発明の化合物は、１型糖尿病の高血糖症の治療に有用であり得る。

当業者は、本発明の化合物が、嚢胞性線維症を有する患者など、インスリン産生の障害を有する患者における高血糖症を治療するのに有用であり得ることを理解するであろう。したがって、さらなる実施形態では、高血糖症を特徴とする障害は、嚢胞性線維症関連糖尿病である。

言及され得る特定の実施形態では、高血糖症を特徴とする障害は、重度のインスリン抵抗性（ＳＩＲ）であり（またはそれを特徴とし）、典型的には対象が正常なインスリン産生を有するか、またはいくつかの場合には、増加したインスリン産生を有するが、インスリン感受性が有意に低下している障害を指すことは、当業者によって理解され得る。特定の事例では、そのような患者は、非肥満（例えば、健康的な体重）であり得る。したがって、特定の実施形態では、そのような治療は、肥満であると定義されていない患者（例えば、健康的な体重であると定義されている患者）において実施される。

例えば、ＳＩＲは、患者において、当該患者の絶食時インスリンが１５０ｐｍｏｌ／Ｌ超、および／またはグルコース耐性試験におけるピークインスリンが１，５００ｐｍｏｌ／Ｌ超であることに基づいて、特に、３０ｋｇ／ｍ^２未満のＢＭＩを有する個人（この患者は、あるいは正常な耐糖能を有し得る）において、特定され得る。

より具体的には、ＳＩＲは、インスリン受容体の機能における欠陥（例えば、遺伝子欠損）に起因し得る、インスリンの存在に対して有意な応答を有しない患者を特徴とし得る。

ＳＩＲを特徴とし得る特定の障害には、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ型症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽先端巨大症、ならびに脂肪異栄養症が含まれる。

ＳＩＲを特徴とし得るより具体的な障害には、ドナヒュー症候群およびインスリン抵抗性のＡ型症候群が含まれ、さらにより具体的には、ラブソン・メンデンホール症候群が含まれる。

当業者は、本発明の第１の態様の化合物を用いた治療が、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療をさらに含み（すなわち、それと組み合わされ）得ることを理解するであろう。特に、本発明の化合物を用いた治療は、２型糖尿病の治療のための他の手段、例えば、当業者に既知である２型糖尿病の治療に有用である１つ以上の他の治療剤を用いた治療、例えば、患者に食事の変更および／もしくは一連の運動を行うこと要求することを含む療法、ならびに／または体重減少を促進するように設計された外科的処置（例えば、胃バンド手術）と組み合わされ得る。

特に、本発明の化合物を用いた治療は、１つ以上の（例えば、１つの）追加の化合物（すなわち、治療剤）と組み合わせて（例えば、追加の化合物を用いて治療されている患者においても）実施され得、この追加の化合物は、
（ｉ）血糖値を低下させることができる、および／または
（ｉｉ）インスリン増感剤である、および／または
（ｉｉｉ）インスリン放出を増強するものであり、
これらのすべては、以下に記載されている。

代替的な実施形態では、本発明の第１の態様の化合物（すなわち、本発明の化合物）は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に有用であり得る。

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓におけるトリグリセリドの形態での過剰な脂肪蓄積（脂肪変性）（組織学的に肝細胞の５％超の蓄積として指定される）により定義される。これは、先進国における最も一般的な肝障害であり（例えば、米国の成人の約３０％が罹患している）、ほとんどの患者は、無症候性である。治療せずに放置した場合、状態は、次第に悪化し得、最終的に肝硬変を引き起こし得る。ＮＡＦＬＤは、肥満患者において特に一般的であり、約８０％がこの疾患を有すると考えられている。

ＮＡＦＬＤ患者のサブグループ（例えば、米国の成人の２～５％）は、過剰な脂肪の蓄積に加えて、肝細胞の損傷および炎症を呈する。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として指定されるこの状態は、実質的に、アルコール性脂肪性肝炎と組織学的に区別できない。ＮＡＦＬＤに見られる単純な脂肪変性は、短期の罹患率または死亡率の増加と直接相関していないが、この状態からＮＡＳＨへの進行は、肝硬変、肝不全、および肝細胞癌のリスクを劇的に増加させる。実際、ＮＡＳＨは現在、先進国における肝硬変（原因不明の肝硬変を含む）の主な原因のうちの１つであるとみなされている。

ＮＡＳＨの正確な原因はまだ解明されておらず、すべての患者においてほぼ確実に同じではない。これは、インスリン抵抗性、肥満、およびメタボリックシンドローム（２型糖尿病、インスリン抵抗性、中枢性（トルン）肥満、高脂血症、低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、高トリグリセリド血症、および高血圧に関連する疾患が含まれる）と最も密接に関連している。しかしながら、これらの状態を有するすべての患者がＮＡＳＨを有しているわけではなく、ＮＡＳＨを有するすべての患者がこれらの状態のうちの１つに罹患しているわけでもない。それにもかかわらず、ＮＡＳＨが肝硬変、肝不全、および肝細胞癌につながる潜在的に致命的な状態であることを考えると、効果的な治療に対する明らかな必要性が存在する。

特定の実施形態では、本発明の化合物（すなわち、そのすべての実施形態を含む、式Ｉの化合物）は、非アルコール性脂肪性肝疾患の治療に使用するためのものである（または、本明細書に記載されるような、そのような治療のための医薬の製造において有用であるか、または、そのような治療のための方法において有用である）。

トリグリセリド脂肪が肝細胞に蓄積するプロセスは、脂肪変性（すなわち、脂肪肝）と呼ばれる。当業者は、「脂肪変性」という用語が、細胞内の脂肪（すなわち、脂質）の異常な保持を包含することを理解するであろう。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療または予防は、脂肪変性を特徴とする脂肪性肝疾患の治療または予防である。

脂肪変性の間、過剰な脂質が小胞に蓄積し、これが細胞の細胞質に置き換わる。経時的に、小胞は、核を歪めるのに十分大きく成長する場合があり、その状態は、大胞性脂肪変性として既知である。そうでない場合には、状態は、微小胞性脂肪変性と称され得る。脂肪変性は、軽度の場合にはほとんど無害であるが、肝臓中に脂肪が大量に蓄積すると、重大な健康上の問題を引き起こす可能性がある。脂肪変性に関連する危険因子には、真性糖尿病、タンパク質栄養不良、高血圧、肥満、無酸素症、睡眠時無呼吸症、および細胞内の毒素の存在が含まれる。

本明細書に記載されるように、脂肪性肝疾患は、アルコールまたはメタボリックシンドローム（例えば、糖尿病、高血圧、肥満、または脂質異常症）と最も一般的に関連している。したがって、根本的な原因に応じて、脂肪性肝疾患は、アルコール関連脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と診断され得る。

アルコールに関連しない脂肪性肝疾患に関連する特定の疾患または状態には、糖尿病、高血圧、肥満、脂質異常症、無ベータリポタンパク血症、グリコーゲン蓄積症、ウェーバー・クリスチャン病、妊娠の急性脂肪肝、および脂肪異栄養症などの代謝状態が含まれる。脂肪性肝疾患に関連する他の非アルコール関連因子には、栄養失調、完全非経口栄養、重度の体重減少、再摂食症候群、空腸バイパス、胃バイパス、多嚢胞性卵巣症候群、および憩室症が含まれる。

本発明の化合物は、アルコール関連ではない脂肪性肝疾患と称され得るＮＡＦＬＤの治療または予防に特に有用であることが見出されている。「アルコール関連ではない」脂肪性肝疾患は、患者のアルコール摂取量が主要な原因因子であるとみなされない場合に診断され得る。脂肪性肝疾患を「アルコール関連ではない」と診断するための典型的な閾値は、１日の摂取量が女性対象では２０ｇ未満、男性対象では３０ｇ未満である。

治療せずに放置した場合、脂肪性肝疾患に罹患している対象は、肝臓の炎症（肝炎）を患い始める可能性がある。この炎症の考えられる原因のうちの１つは、肝臓細胞の膜への脂質過酸化損傷であり得ると仮定されている。脂肪肝の炎症は、多くの重篤な状態につながる可能性があるため、炎症が起こる前に脂肪性肝疾患を治療または予防することが望ましい。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療または予防は、炎症に関連するＮＡＦＬＤの治療または予防である。

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、ＮＡＦＬＤの最も攻撃的な形態であり、過剰な脂肪蓄積（脂肪変性）が肝臓の炎症を伴う状態である。進行すると、ＮＡＳＨは、肝臓の瘢痕組織の発達（線維症）を引き起こし、最終的に肝硬変を引き起こす。上記のように、本発明の化合物は、特に肝臓の炎症を伴う場合、ＮＡＦＬＤの治療または予防に有用であることが見出されている。したがって、本発明の化合物はまた、ＮＡＳＨの治療または予防に有用である。したがって、本発明の第１の態様のさらなる実施形態では、治療または予防は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療または予防である。

当業者は、本発明の第１の態様の化合物を用いた治療が、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療をさらに含み（すなわち、それと組み合わされ）得ることを理解するであろう。特に、本発明の化合物を用いた治療は、本明細書に記載されるような脂肪性肝疾患の治療のための他の手段、例えば、当業者に既知である脂肪性肝疾患の治療に有用である１つ以上の他の治療剤を用いた治療、例えば、患者に食事の変更および／もしくは一連の運動を行うこと要求することを含む療法、ならびに／または体重減少を促進するように設計された外科的処置（例えば、胃バンド手術）と組み合わされ得る。

特に、本発明の化合物を用いた治療は、肝臓中の脂肪（例えば、トリグリセリド）のレベルを減少させることができる１つ以上の（例えば、１つの）追加の化合物（すなわち、治療剤）と組み合わせて（例えば、追加の化合物を用いて治療されている患者においても）実施され得る。

脂肪性肝疾患の治療への言及は、肝細胞中の脂肪（例えば、トリグリセリドレベル）の治療上有意な減少（例えば、少なくとも５重量％の減少、例えば、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、またはさらには２５％の減少）の達成を指し得る。

医薬組成物
本明細書に記載されるように、本発明の第１の態様の化合物は、医薬品として有用である。そのような化合物は、単独で投与され得るか、または既知の医薬組成物／製剤により投与され得る。

本発明の第４の態様では、本発明の第１の態様に定義される化合物（すなわち、本発明の化合物）と、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体と、を含む、医薬組成物が提供される。

当業者は、特定の用途のためである本発明の第１の態様の化合物（ならびに、同様に、本発明の化合物に関する使用および使用方法）への本明細書での言及はまた、本明細書に記載の本発明の化合物を含む医薬組成物に適用され得ることを理解するであろう。

本発明の第５の態様では、本発明の第１の態様に定義される化合物と、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体と、を含む、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書に定義されるような、２型糖尿病など）の治療に使用するための医薬組成物が提供される。

本発明の代替的な第５の態様では、本明細書に定義される非アルコール性脂肪性肝疾患の治療または予防に使用するための医薬組成物が提供される。

当業者は、本発明の第１（ひいては、第２および第３）の態様の化合物は、全身的および／または局所的に（すなわち、特定の部位で）作用し得ることを理解するであろう。

当業者は、本発明の第１～第５の態様に記載の化合物および組成物が、通常、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、舌下、鼻腔内、局所的、任意の他の非経口経路または吸入によって、薬学的に許容される剤形で投与され得ることを理解するであろう。本明細書に記載の医薬組成物には、経口投与のための錠剤、カプセル、またはエリキシル、直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などの形態の組成物が含まれる。あるいは、特に本発明のそのような化合物が局所的に作用する場合、医薬組成物は、局所投与のために製剤化され得る。

したがって、本発明の第４および第５の態様の特定の実施形態では、医薬製剤は、錠剤またはカプセル、経口的にまたは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム、ゲル、発泡体、吸入剤（例えば、鼻腔内投与される）、または局所投与に好適な形態を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。疑義を避けるために、そのような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在し得る。

例えば、経口投与のための医薬製剤の調製において、化合物は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、または別の好適な成分などの固体粉末成分と、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびポリエチレングリコールワックスなどの崩壊剤および滑沢剤と混合され得る。次いで、混合物は、顆粒に加工され得るか、または錠剤に圧縮され得る。

軟質ゼラチンカプセルは、例えば、植物油、脂肪、または軟質ゼラチンカプセルに好適な他のビヒクルと一緒に、１つ以上の活性化合物（例えば、本発明の第１、ひいては、第２および第３の態様の化合物、ならびに任意に追加の治療剤）を含有するカプセルを用いて調製され得る。同様に、硬質ゼラチンカプセルは、そのような化合物を、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、またはゼラチンなどの固体粉末成分と組み合わせて含有し得る。

直腸投与のための投薬量単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された化合物を含有する坐剤の形態で、（ｉｉ）植物油、パラフィン油、もしくはゼラチン直腸用カプセルに好適な他のビヒクルとの混合物中に活性物質を含有するゼラチン直腸用カプセルの形態で、（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤の形態で、または（ｉｖ）投与直前に好適な溶媒中で再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態で調製され得る。

経口投与のための液体調製物は、シロップまたは懸濁液、例えば、化合物と、糖または糖アルコール、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールの混合物からなる製剤の残りの部分と、を含有する、溶液または懸濁液の形態で調製され得る。所望であれば、そのような液体調製物は、着色剤、着香剤、サッカリン、およびカルボキシメチルセルロース、または他の増粘剤を含有し得る。経口投与のための液体調製物はまた、使用前に好適な溶媒を用いて再構成される乾燥粉末の形態で調製され得る。

非経口投与のための溶液は、薬学的に許容される溶媒中の化合物の溶液として調製され得る。これらの溶液はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含有し得、アンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分配される。非経口投与のための溶液はまた、使用前に即興的に好適な溶媒を用いて再構成される乾燥調製物として調製され得る。

当業者は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩が、様々な用量で（例えば、上記の製剤として）投与され得、好適な用量は、当業者によって容易に決定されることを理解するであろう。経口的、肺的、および局所的投薬量（ならびに皮下投薬量、但し、これらの投薬量は、相対的により低い場合がある）は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０１μｇ（μｇ／ｋｇ／日）～約２００μｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１～約１０μｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１～約５．０μｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば、経口投与される場合、そのような化合物を用いた治療は、約０．０１μｇ～約２０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ～約５００ｍｇ、または１μｇ～約１００ｍｇ（例えば、約２０μｇ～約８０ｍｇ）の活性成分を典型的に含有する製剤の投与を含み得る。静脈内投与される場合、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．００１～約１０μｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利には、治療は、そのような化合物および組成物の１日１回用量での投与を含み得るか、または１日の総投薬量は、１日２回、３回、もしくは４回の分割用量で（例えば、本明細書に記載の用量に関連して１日２回、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、もしくは４０ｍｇの用量で１日２回、または１０μｇ、２０μｇ、３０μｇ、もしくは４０μｇの用量で１日２回）投与され得る。

いずれの場合でも、当業者（例えば、医師）は、個々の患者に最も好適な実際の投薬量を決定することができ、これは、投与経路、治療される症状の種類および重篤度、ならびに治療される特定の患者の人種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、および応答によって様々である可能性が高い。上記の投薬量は、平均的な場合の例示であり、当然、より高いまたはより低い投薬量範囲がふさわしい個々の事例が存在し得、そのようなものは本発明の範囲内である。

上記のように、当業者は、本発明の第１の態様の化合物を用いた治療が、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療をさらに含み（すなわち、それと組み合わされ）得ることを理解するであろう。特に、本発明の化合物を用いた治療は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書に定義されるような、２型糖尿病など）の治療のための他の手段、例えば、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書に定義されるような、２型糖尿病など）の治療に有用である１つ以上の他の治療剤を用いた治療と組み合わされ得る。

本発明の第４および第５の態様の特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の追加の（すなわち、他の）治療薬をさらに含み得る。

より具体的な実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリピジド（グルコトロール）、グリクラジド、グリベンクラミド、グリブリド（Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ）、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリコピラミド、グリメピリド（Ａｍａｒｙｌ）、グリミプリム、ＪＢ２５３、またはＪＢ５５８）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ロベグリタゾン（Ｄｕｖｉｅ）、およびトログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ））、ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、ゲミグリプチン、ドゥトグリプチン、およびオマリグリプチン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、およびエルツグリフロジン）、ならびにグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）類似体（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、およびセマグルチド）などの、当業者に既知の２型糖尿病の治療のための薬剤である。

当業者は、治療剤の組み合わせがまた、組み合わせ製品として記載され得、および／またはキットオブパーツとして提供され得ることを理解するであろう。

本発明の第６の態様では、
（Ａ）本発明の第１の態様に定義される化合物と、
（Ｂ）１つ以上の追加の治療剤と、を含み、
構成要素（Ａ）および（Ｂ）の各々が、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。

本発明の第７の態様では、
（ａ）本発明の第１（または第２および／もしくは第３）の態様に定義される化合物（またはそれを含む医薬組成物）または本発明の第４もしくは第５の態様に定義される医薬組成物と、
（ｂ）任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合された、１つ以上の他の治療剤と、を含み、
構成要素（ａ）および（ｂ）が、各々、他方と併せて投与するのに適した形態で提供される、キットオブパーツが提供される。

特定の実施形態（例えば、本発明の第６および第７の態様の実施形態）では、追加の治療剤は、当業者に既知の（例えば、本明細書に記載されているもの）、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（例えば、２型糖尿病）の治療に有用な治療剤である。

例えば、本発明の第４～第５の態様の特定の実施形態では、追加の治療剤は、
（ｉ）血糖値を低下させることができる、および／または
（ｉｉ）インスリン増感剤である、および／または
（ｉｉｉ）インスリン放出を増強することができる、薬剤であり、
この薬剤は、当業者によって容易に特定され、かつ、特に、市販されているそのような治療剤（例えば、欧州または米国での販売許可など、１つ以上の地域における販売許可の対象である薬剤）を含む。

当業者は、血糖値を低下させることができる治療剤への言及が、関連する化合物を用いた治療前の血糖値と比較した場合に、血液レベルを少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％、例えば、少なくとも９０％）低下させることができる化合物を指し得ることを理解するであろう。

本発明の第６および第７の態様の代替的な実施形態では、追加の治療剤は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＳＨなど）を治療または予防するための薬剤であり、この薬剤は、当業者によって容易に特定され、かつ、特に、市販されているそのような治療剤（例えば、欧州または米国での販売許可など、１つ以上の地域における販売許可の対象である薬剤）を含む。

化合物／組成物の調製
本明細書に記載の医薬組成物／製剤、組み合わせ製品、およびキットは、標準的および／または容認されている薬務に従って調製され得る。

したがって、本発明のさらなる態様では、上記に定義される医薬組成物／製剤を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、上記に定義される本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と関連付けることを含む。

本発明のさらなる態様では、上記に定義される組み合わせ製品またはキットオブパーツを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、上記に定義される本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（例えば、２型糖尿病）の治療に有用である他の治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と関連付けることを含む。

本明細書で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの構成要素を互いに併せて投与するのに好適なものにすることを意味する。

したがって、上記に定義されるキットオブパーツを調製するためのプロセスに関して、２つの構成要素を互いに「関連付ける」ことにより、本発明者らは、キットオブパーツの２つの構成要素が、
（ｉ）別個の製剤として（すなわち、互いと無関係に）提供され得、これらの別個の製剤は、その後、組み合わせ療法において互いに併せて使用するために一緒にされること、または
（ｉｉ）組み合わせ療法において互いに併せて使用するための「組み合わせパック」の別個の構成要素として一緒に包装および提示され得ることを含む。

本発明の第１（ひいては、第２および第３）の態様に定義される化合物（すなわち、本発明の化合物）は、下記に提供される実施例に記載されるものなどの、当業者に周知の技法に従って調製され得る。

例えば、本発明の第１の態様に定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセス（これは、例えば、本発明の第２の態様に定義される化合物の調製に利用され得る）が提供され、このプロセスは、
（ｉ）式ＩＩの化合物であって、

式中、ｍ、Ｒ^１、および環Ａが、本明細書に定義されるとおりであり、Ｍ^１が、好適な金属または金属ハロゲン化物を表す、化合物を、式ＩＩＩの化合物であって、

式中、Ｑ^１～Ｑ^５（ひいては、環Ｑ）が、本明細書に定義されるとおりである、化合物と、当業者に既知の条件下で反応させること、
（ｉｉ）式ＩＶの化合物であって、

式中、Ｑ^１～Ｑ^５が、本明細書に定義されるとおりであり、Ｍ^２が、好適な金属または金属ハロゲン化物を表す、化合物を、式Ｖの化合物であって、

式中、ｍ、Ｒ^１、および環Ａが、本明細書に定義されるとおりである、化合物と、当業者に既知の条件下で反応させること、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＸ^１が存在し、かつ、－ＯＨを表す化合物について、式ＶＩの化合物であって、

式中、Ｑ^１～Ｑ^５、環Ａ、ｎ、ｍ、Ｘ^１、およびＲ^１が、上記に定義されるとおりであり、ＰＧ^１が、当業者に既知の好適な保護基（例えば、ベンジル）を表す、化合物を、当業者に既知の条件下（例えば、ベンジル保護基の場合、水素および好適な触媒または好適な酸の存在下、メチルなどのアルキルの場合、ＢＢｒ_３、ＨＢｒ、またはアルキルスルフィドの存在下）で脱保護すること、
（ｉｖ）少なくとも１つのＸ^１が存在し、かつ、－ＮＨ_２を表す化合物について、式ＶＩＩの化合物であって、

式中、Ｑ^１～Ｑ^５、環Ａ、ｎ、ｍ、Ｘ^１、およびＲ^１が、上記に定義されるとおりであり、Ｚが、ＨまたはＰＧ^３を表し、ＰＧ^２およびＰＧ^３が、各々、当業者に既知の好適な保護基（例えば、カルバメート保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、もしくはカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、またはアミド保護基、例えば、アセチルおよびベンゾイル）を表す、化合物を、当業者に既知の条件下（例えば、Ｂｏｃの場合、好適な酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ）の存在下で脱保護すること、
（ｖ）少なくとも１つのＸ^１が存在し、かつ、ＮＨ_２を表す化合物について、式ＶＩＩＩの化合物であって、

式中、Ｑ^１～Ｑ^５、環Ａ、ｍ、ｎ、Ｘ^１、およびＲ^１が、上記に定義されるとおりである、化合物を、当業者に既知の条件下で（例えば、水素ガスおよび当業者に既知の好適な触媒（例えば、Ｐｄ－Ｃ、ＰｔＯ_２、ラネーニッケル）、酸性媒体（例えば、ＡｃＯＨ）中のＦｅまたはＺｎ、好適な触媒（例えば、ＮａＢＨ_４およびラネーニッケル）とともにホウ化水素、またはＳｎＣｌ_２、ＴｉＣｌ_３、ＳｍＩ_２などの薬剤を使用する水素化などの水素化によって）還元すること。当業者は、必須－ＯＨおよび／または－ＮＨＲ^１基などのある特定の官能基が、反応中に１回以上保護（および脱保護）される必要があり得、これらの保護（および脱保護）が、当業者に既知の技法を使用して実施され得ることを理解するであろう；
（ｖｉ）式ＩＸの化合物であって、

式中、環Ｑ、環Ａ、ｎ、ｍ、Ｘ^１、およびＲ^１が、上記に定義されるとおりであり、ＰＧ^４が、当業者に既知の好適な保護基（例えば、カルバメート保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、もしくはカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、またはアミド保護基、例えば、アセチルおよびベンゾイル）を表す、化合物を、当業者に既知の条件下（例えば、Ｂｏｃの場合、好適な酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ）の存在下で脱保護すること、または
（ｖｉｉ）式Ｘの化合物であって、

式中、環Ｑ、環Ａ、ｎ、ｍ、Ｘ^１、およびＲ^１が、上記に定義されるとおりであり、Ｙ^１が、ＨまたはＰＧ^５を表し、ＰＧ^５が、当業者に既知の好適な保護基を表す、化合物を、好適な触媒（例えば、必須ＯＨ基を担持する炭素に立体中心を有する化合物、例えば、式ＩＡ^１～４の化合物について、好適な触媒は、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－（４－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミンと［Ｒｕ（シメン）Ｃｌ_２］_２）との間の複合体であり得る）の存在下、水素もしくは好適な水素供与体（ギ酸など）の存在下、ならびに任意に塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ）の存在下、および好適な溶媒（ＣＨ_２Ｃｌ_２など）の存在下で還元することを含む。

式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、およびＸの化合物は、市販されているか、文献において既知であるか、あるいは、本明細書に記載のプロセスと同様に、または適切な試薬および反応条件を使用して、利用可能な出発材料（例えば、適切に置換されたベンズアルデヒド、スチレン、またはフェナシルブロミド、もしくはフェナシルクロリドなど）から、標準的な技法に従って、慣用的な合成手順によってのいずれかで得られ得る。この点に関して、当業者は、特に、Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇによる「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９９１を参照し得る。用いられ得るさらなる参考文献には、「ＳｃｉｅｎｃｅｏｆＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｖｏｌｕｍｅｓ９－１７（ＨｅｔａｒｅｎｅｓａｎｄＲｅｌａｔｅｄＲｉｎｇＳｙｓｔｅｍｓ），ＧｅｏｒｇＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌａｇ，２００６が含まれる。

上記に定義される置換基ＸおよびＲ^１は、式Ｉの化合物を調製するための上記のプロセス後またはプロセス中に、当業者に周知の方法により、１回以上修飾され得る。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素化、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化、およびニトロ化が含まれる。前駆体基は、反応順序中の任意の時点で、異なるそのような基に、または式Ｉに定義される基に変化させることができる。当業者はまた、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ－Ｃｏｈｎ、およびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓによる「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９９５、ならびに／またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる「ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，１９９９を参照し得る。

そのような化合物は、それらの反応混合物から単離され得、必要に応じて、当業者に既知の慣用的な技法を使用して精製され得る。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物を調製するためのプロセスは、最終ステップとして、本発明の化合物の単離および任意に精製（例えば、式Ｉの化合物の単離および任意に精製）を含み得る。

当業者は、特定の立体化学を有する式Ｉの化合物が、本明細書に記載のプロセスにおいて、必要とされる立体化学を有する好適な出発材料を反応させることによって提供され得ることを理解するであろう。さらに、当業者は、必要とされる立体化学を有する適切な出発材料が、本明細書に記載のプロセスと同様に調製され得ることを理解するであろう。

上記および下記のプロセスにおいて、中間体化合物の官能基が、保護基により保護される必要があり得ることは、当業者によって理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、上述したスキームにおける反応の前または後に行われ得る。

保護基は、当業者に周知である技法および下記の技法に従って、適用および除去され得る。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技法を使用して、保護されていない化合物に化学的に変換され得る。関与する化学の種類は、保護基の必要性および種類、ならびに合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分に記載されている。

本明細書に記載の化合物（特に、本発明の第１、ひいては、第２および第３の態様に定義される化合物）は、前述の症候に使用するためのものであるかどうかに関わらず、先行技術において既知の化合物よりも、より有効であり、より毒性が低く、より長く作用し、より強力であり、より副作用が少なく、より容易に吸収され、かつ／またはより良好な薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）を有し、かつ／または他の有用な薬理学的、物理的、もしくは化学的特性を有する、という利点を有し得る。特に、そのような化合物は、それらがより有効であり、かつ／またはインビボで有利な特性を呈するという利点を有し得る。

理論に拘束されることは望まないが、本明細書に記載の化合物は、骨格筋細胞におけるグルコース取り込みの増加を可能にする、β_２－アドレナリン受容体の強力な作動薬であると考えられている。

加えて、本明細書に記載の化合物は、ｃＡＭＰ産生を誘導しない（またはその誘導において最小限の効果のみを有する）β_２－アドレナリン受容体の作動薬であると考えられている。これは、他の治療により生じ得るものより低いレベルの副作用を伴って、骨格筋細胞におけるグルコース取り込みの増加を可能にすると考えられている。さらに、本明細書に記載の化合物を、血糖値を低下させることができる治療剤と組み合わせることは、有効な組み合わせ療法を提供すると考えられている。

本発明を以下の実施例により説明する。

化学物質および試薬は、商業的供給元から入手し、別途記載されない限り、受領したままの状態で使用した。感湿性試薬を伴うすべての反応は、窒素またはアルゴンの正圧下で、オーブンまたは火力乾燥したガラス器具内で行った。

略語
本明細書で使用される略語は、当業者には既知であろう。特に、以下の略語が本明細書で使用され得る。

実施例化合物
命名法と、図で示される化合物の構造との間に相違がある場合には、（与えられ得るあらゆる実験の詳細と矛盾しない限り、かつ／または文脈から明確でない限り、）後者が優先される。

実施例１：（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール
ジヒドロクロリド

（ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート

ｓｅｃ－ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．３Ｍ、１．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．３０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_２Ｏ（８ｍＬ）の撹拌混合物に滴下し、温度を－７０℃未満に維持した。混合物を１時間かけて－３０℃に加温し、その温度で１時間維持し、－７８℃に冷却した。Ｅｔ_２Ｏ（４ｍＬ）中の５－フルオロニコチンアルデヒド（０．１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）を添加し、混合物を室温に加温させ、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、１１％）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート（８６ｍｇ、１９％）を得た。

（ｂ）（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノールジヒドロクロリド

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ_３．７Ｈ_２Ｏ（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（４ｍＬ）の混合物を、密封バイアル内で１００℃で１時間加熱し、室温に冷却した。ＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ、２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を無色になるまで振とうした。相を分離し、有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）およびＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｍ、１２５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）中に溶解した。沈殿物を回収し、乾燥させて、表題化合物（１８ｍｇ、４９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ））：δ８．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８９～７．８４（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７～３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．０１～１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．８５～１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．５７～１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例２：（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，６Ｓ）－６－プロピルピペリジン－２－イル）メタノール

表題化合物を、実施例１、ステップ（ｂ）の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｓ）－２－（（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－６－プロピルピペリジン－１－カルボキシレートから調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．９８～８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．８７～８．８５（ｍ、１Ｈ）、８．５７～８．５１（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３～３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｑ、Ｊ＝８．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８～１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８４～１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．７２～１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５５～１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例３：（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノールマレエート

（ａ）メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソオクタノエート

ｎ－プロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、４．１２ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（６１６μＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｒ）－５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液にシリンジポンプ（０．１ｍＬ／分）を介して－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加し、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（５３５ｍｇ、９１％）を得た。

（ｂ）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート

ＴＦＡ（１．３４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）－５－オキソオクタノエート（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残渣をｉＰｒＯＨ（９７ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ－Ｃ（１０％、９３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８ａｔｍで２時間水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４８５μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ_２Ｏ（９５０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ（水性、１Ｍ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（４２２ｍｇ、８９％）を得た。

（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート

ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中４Ｍ、０．７２ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３９０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、０℃に冷却した。水を添加し、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、副題化合物（３２４ｍｇ、９３％）を得た。

（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－ホルミル－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート

デス・マーチンペルヨージナン（９６２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート（３６８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（３１８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）の混合物に０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で９０時間激しく撹拌し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（水溶液、１０％）およびＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（３１０ｍｇ、８５％）を得た。

（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピル－ピロリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）－メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート

ＬｎＣｌ_３・２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、１．１ｍｍｏｌ、１．８３ｍｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－ホルミル－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、氷浴で冷却した。新たに調製した（５－フルオロ－ピリジン－３－イル）マグネシウムクロリド（ＴＨＦ中０．４１Ｍ、２．６８ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）（実施例５、ステップ（ｈ）を参照）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート（８３ｍｇ、３４％）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート（８１ｍｇ、３３％）を得た。

（ｆ）（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノールマレエート

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－プロピル－ピロリジン－１－カルボキシレート（６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏ（１１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（３ｍＬ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、混合物を無色になるまで振とうした。層を分離し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（０．８ｍＬ）中のマレイン酸（２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２９ｍｇ、４１％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５４～８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．４９～８．４６（ｍ、１Ｈ）、７．８３～７．７６（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、４．９２～４．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９１～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６０～３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３２～２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９９～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８５～１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．５３～１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例４：（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，５Ｒ）－５－プロピルピロリジン－２－イル）メタノールマレエート

表題化合物を、実施例３、ステップ（ｆ）の手順に従って、（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）－メチル）－５－プロピルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例３、ステップ（ｅ）を参照）から調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５２～８．３４（ｍ、２Ｈ）、７．７６～７．７１（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、５．２０～５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．００～３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６５～３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８９～１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例５：（Ｒ）－（（Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノール

（ａ）（Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン

ＮａＢＨ_４（１３２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、メチル（Ｒ）－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物に０℃で少量ずつ添加した。混合物を０℃で９０分間撹拌し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１９０ｍｇ、９５％）を得た。

（ｂ）（Ｒ）－５－（（（ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－２－オン

イミダゾール（５４５ｍｇ、８．０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（９６６ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－２－オン（６１５ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｅｔ_２ＯおよびＨ_２Ｏを添加した。水相をＥｔ_２Ｏで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、副題化合物（１．２５ｇ、９９％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

（ｃ）（Ｒ）－１－ベンジル－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－２－オン

ＴＨＦ（１８．５ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－２－オン（１．２４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、３２５ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ、ペンタンで洗浄）およびＴＨＦ（７ｍｌ）の混合物を０℃で滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、ベンジルブロミド（０．９７ｍＬ、８．１３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、混合物を室温で１０分間、および還流で９０分間撹拌した。反応をＨ_２Ｏで慎重にクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１．３５ｇ、７８％）を得た。

（ｄ）（Ｒ）－１－ベンジル－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピロリジン

新たに蒸留したトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６６ｍＬ、１０．１４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－ベンジル－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン－２－オン（２．７０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（２．０８ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）の溶液に－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で４５分間撹拌し、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、８．４５ｍＬ、２５．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌混合物を２時間かけてゆっくりと室温に到達させ、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題生成物（２．４５ｇ、８７％）を得た。

（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート

ＥｔＯＡｃ（２４．４ｍＬ）中の（Ｒ）－１－ベンジル－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピロリジン（０．７４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上のＰｄ（ＯＨ）_２（２０％、１．５６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（０．５８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＡｃ（９．６ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を周囲温度および圧力で２０時間水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題生成物（０．６１ｇ、８１％）を得た。

（ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート

ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３．５８ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）（オキシ）メチル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（０．４０ｇ、９９％）を得た。

（ｇ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－ホルミル－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．９ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．３１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１．９ｍＬ）の撹拌混合物に－７８℃で添加した。－７８℃で３０分後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃で滴下した。－７８℃で３０分後、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に加温させて、０℃で１時間撹拌し、室温に加温させて、室温で３０分間撹拌した。水を添加し、有機相を回収した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題生成物（０．３５ｇ、８７％）を得た。

（ｈ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２－ジメチル－ピロリジン－１－カルボキシレート

ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロピリジン（１３９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ^．ＬｉＣｌ複合体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、０．５８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）に０℃で滴下した。混合物を室温に到達させ、室温で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＣｅＣｌ_３（０．５６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）に－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－ホルミル－２，２－ジメチルピロール（０．３３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（０．０５０ｇ、１１％）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（０．１９ｇ、４０％）を得た。

（ｉ）（Ｒ）－（（Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノール

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）を１００℃で１時間撹拌した。混合物を冷却させ、ＥｔＯＡｃおよびＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ）を添加し、混合物を無色になるまで振とうした。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（２５ｍｇ、７２％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．４４～８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４８～７．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、５．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７～１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９０～１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｓ、３Ｈ）。

実施例６：（Ｓ）－（（Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノール

表題化合物を、実施例５、ステップ（ｉ）の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－５－（（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）－（ヒドロキシ）メチル）－２，２－ジメチルピロリジン－１－カルボキシレート（実施例５、ステップ（ｈ）を参照）から調製した。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４３～８．２８（ｍ、２Ｈ）、７．５６～７．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｔｄ、Ｊ＝７．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０～２．８４（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７４～１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．４５～１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）。

実施例７：（５－（（Ｒ）－（（Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－３－オール

（ａ）（Ｒ）－（１－ベンジル－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）メタノール

フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＲ）－１－ベンジル－５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルピロリジン（２．４５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液（実施例５、ステップ（ｄ）を参照）に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題生成物（１．３１ｇ、８１％）を得た。

（ｂ）（（Ｒ）－１－ベンジル－５，５－ジメチルピロリジン－２－カルバルデヒド

ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１．０５ｍＬ、１４．８２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．６２ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ）に－７８℃で滴下した。－７８℃で３０分後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１．５ｍＬ）中の（Ｒ）－（１－ベンジル－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）メタノール（１．３０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。－７８℃で３０分後、トリエチルアミン（４．１ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。－７８℃で１０分後、混合物を氷水浴で冷却し、３０分間撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、相を分離した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏで処理し、綿のパッドを通して濾過し、濃縮して、副題生成物（１．２５ｇ、９７％）を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

（ｃ）（Ｒ）－（（Ｒ）－１－ベンジル－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）メタノールおよび（Ｓ）－（（Ｒ）－１－ベンジル－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）メタノール

ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．４Ｍ、０．９６ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－ブロモピリジン（３９４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）に－１００℃で１０分かけて滴下した。－１００℃で１時間後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－ベンジル－５，５－ジメチルピロリジン－２－カルバルデヒド（２７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－１００℃で１時間撹拌し、６０℃に加温させ、３０分間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－（（Ｒ）－１－ベンジル－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）メタノール（７３ｍｇ、１５％）および（Ｓ）－（（Ｒ）－１－ベンジル－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）メタノール（１６０ｍｇ、３２％）を得た。

（ｄ）５－（（Ｒ）－（（Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－３－オール

（５－（（Ｒ）－（（Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－３－オール（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（１０％、１１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＯＨ（７ｍｌ）の混合物を、６バールで、室温で１６時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１ｍｇ、３５％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３～７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７～１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）。

実施例８：５－（（Ｓ）－（（Ｒ）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン－３－オール

表題化合物を、実施例７、ステップ（ｈ）の手順に従って、（Ｓ）－（（Ｒ）－１－ベンジル－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）メタノール（実施例７、ステップ（ｇ）を参照）から調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３２～７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１６～７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９７～６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９～２．７９（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８０～１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６５～１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４５～１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）。

実施例９：（Ｒ）－（（Ｒ）－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノールジヒドロクロリド

（ａ）２－（ベンジルアミノ）－２－メチルプロパン－１－オール

ベンズアルデヒド（３．４ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール（３．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、５Åモレキュラーシーブ（５ｇ）、およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）の撹拌混合物に室温で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、綿のパッドを通して濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、続いてＮａＢＨ_４（１．５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮し、ＮａＯＨ（１Ｍ、２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、副題化合物（５．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、９６％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

（ｂ）（２－（ベンジル（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）アセトニトリル

ブロモアセトニトリル（５．３ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．８ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の２－（ベンジルアミノ）－２－メチルプロパン－１－オール（５．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を密封バイアル内で１００℃で１６時間加熱し、濃縮した。残渣をＨ_２Ｏで処理し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、８２％）を得た。

（ｃ）１－ベンジル－４，４－ジメチルアゼチジン－２－カルボニトリル

クロロリン酸ジエチル（２．１ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－（ベンジル（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）アミノ）アセトニトリル（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に－２０℃で滴下した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２８．９ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を－１５℃未満に維持し、混合物を－２０℃で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、７６％）を得た。

（ｄ）１－ベンジル－４，４－ジメチルアゼチジン－２－カルボン酸

Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）、続いてＮａＯＨ（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－ベンジル－４，４－ジメチルアゼチジン－２－カルボニトリル（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を密封バイアル内で８０℃で２４時間加熱し、冷却させた。ｐＨをＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）で７に調整し、混合物を濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。濾過および濃縮により、副題化合物（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ、９６％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

（ｅ）（１－ベンジル－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）メタノール

ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中２．４Ｍ、７．６ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル－４，４－ジメチルアゼチジン－２－カルボン酸（２．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に０℃で滴下した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、冷却浴を取り外し、撹拌を１５分間続けた。混合物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）の添加により注意深くクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、副題化合物（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ、７５％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

（ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボキシレート

（１－ベンジル－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）メタノール（１．４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（１０％、０．７２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を、常圧および常温で１６時間水素化し、セライトを通して濾過した。固体をＥｔＯＨおよび合わせた液体で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１．１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、７５％）を得た。

（ｇ）ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボキシレート

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のデス・マーチンペルヨージナン（１．３０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に注射器を介してゆっくりと室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（水溶液、１０％）およびＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）でクエンチし、１０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、副題化合物（４９５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、９９％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

（ｈ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボキシレート

３－ブロモ－５－フルオロピリジンおよびｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌから新たに調製した（５－フルオロピリジン－３－イル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、３．５２ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）（実施例５、ステップ（ｈ）を参照）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－４－ホルミル－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボキシレート（４９５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に－２０℃で滴下した。混合物を－２０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーで精製して、立体異性体の混合物を得、これを分取キラルクロマトグラフィーにより分離して、副題化合物（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１２％）を、（Ｒ，Ｓ）－異性体（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７％）、（Ｓ，Ｒ）－異性体（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７％）、および（Ｓ，Ｓ）－異性体（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１０％）とともに得た。異なる立体異性体のｅｅは、９９％であった。

（ｉ）（Ｒ）－（（Ｒ）－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）（２－フルオロフェニル）メタノールジヒドロクロリド

実施例１０：（Ｒ）－（（Ｓ）－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノールジヒドロクロリド

表題化合物を、実施例９、ステップ（ｉ）の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）－メチル）－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボキシレート（実施例９、ステップ（ｈ）を参照）から調製した。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３８（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２～７．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。

実施例１１：（Ｓ）－（（Ｓ）－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノールジヒドロクロリド

表題化合物を、実施例９、ステップ（ｉ）の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）－メチル）－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボキシレート（実施例９、ステップ（ｈ）を参照）から調製した。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．９２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５１～８．４５（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｔｄ、Ｊ＝９．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）。

実施例１２：（Ｓ）－（（Ｒ）－４，４－ジメチルアゼチジン－２－イル）（５－フルオロピリジン－３－イル）メタノールジヒドロクロリド

表題化合物を、実施例９、ステップ（ｉ）の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）－メチル）－２，２－ジメチルアゼチジン－１－カルボキシレート（実施例９、ステップ（ｈ）を参照）から調製した。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．３９（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２～７．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。

実施例１３：（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，７Ｒ）－７－プロピルアゼパン－２－イル）メタノール

（ａ）ジベンジルＮ，Ｎ－ジベンジル－Ｄ－グルタメート

Ｋ_２ＣＯ_３（３．７６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（０．５４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２Ｏ（１２ｍＬ）中のＤ－グルタミン酸（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を加熱して還流し、ベンジルブロミド（３．３ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。混合物を４５分間還流で加熱し、冷却させ、Ｅｔ_２Ｏで希釈した。層を分離し、水相をＥｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１．３１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、３８％）を得た。

（ｂ）ベンジル（Ｒ）－２－（ジベンジルアミノ）－５－ヒドロキシペンタノエート

水素化ジイソブチルアルミニウム（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ、３．８ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を、ジベンジルＮ，Ｎ－ジベンジル－Ｄ－グルタメート（９７０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に－１０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で２５分間撹拌した。混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（６２６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、８１％）を得た。

（ｃ）ベンジル（Ｒ）－２－（ジベンジルアミノ）－５－オキソペンタノエート

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．６ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．２８ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．２ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下した。－７８℃で３０分後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）－２－（ジベンジルアミノ）－５－ヒドロキシペンタノエート（６２６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、Ｅｔ_３Ｎ（１．２ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を－７８℃で１時間および０℃で３０分間継続した。Ｈ_２Ｏを添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、副題化合物（０．６０６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、９７％）を得、これをさらに精製することなく使用した。

（ｄ）ジメチル（２－オキソペンチル）ホスホネート

ジメチルメチルホスホネート（０．６７ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）を、Ｂｕｌｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．５１ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７ｍＬ）の混合物に－７８℃で添加し、混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。酪酸エチル（１．００ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、２時間かけて室温に到達させた。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。合わせた洗浄液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（５３１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、４４％）を得た。

（ｅ）ベンジル（Ｒ，Ｅ）－２－（ジベンジルアミノ）－７－オキソノン－５－エノエート

ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のジメチル（２－オキソペンチル）ホスホネート（３５１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＣｌ（３５２ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に室温で添加した。室温で２時間後、ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）－２－（ジベンジルアミノ）－５－オキソペンタノエート（６０６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ブライン（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（５５７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、７９％）を得た。

（ｆ）メチル（２Ｒ，７Ｒ）－７－プロピルアゼパン－２－カルボキシレート

ベンジル（Ｒ，Ｅ）－２－（ジベンジルアミノ）－７－オキソノン－５－エノエート（２．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、炭素上のＰｄ（ＯＨ）_２（湿性、１０％、４４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２．８ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２８ｍＬ）の混合物を、１００℃および１０気圧および圧力で４時間水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中に溶解し、氷浴で冷却した。ＳＯＣｌ_２（０．８９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、氷浴を取り外し、混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で処理し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（４６０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、６６％）を、対応する（２Ｒ，７Ｓ）異性体（６７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１０％）と一緒に得た。

（ｇ）１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｒ，７Ｒ）－７－プロピルアゼパン－１，２－ジカルボキシレート

メチル（２Ｒ，７Ｒ）－７－プロピルアゼパン－２－カルボキシレート（４６０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（１．０１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。混合物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、イミダゾール（４７１ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、濃縮し、残渣をＣＨＣｌ_３中に溶解した。混合物を氷冷ＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（５３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、７７％）を得た。

（ｈ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，７Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－７－プロピルアゼパン－１－カルボキシレート

ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ）２－ｍｅｔｈｙｌ（２Ｒ，７Ｒ）－７－プロピルアゼパン－１，２－ジカルボキシレート（３３０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中２．４Ｍ、０．９２ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ）の添加により注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、８４％）を得た。

（ｉ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，７Ｒ）－２－ホルミル－７－プロピルアゼパン－１－カルボキシレート

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１６３μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の塩化オキサリル（９６μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃でゆっくり添加した。－７８℃で３０分後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，７Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－７－プロピルアゼパン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、Ｅｔ_３Ｎ（０．６４ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。温度を０℃に到達させ、撹拌を０℃で１時間および室温で３０分間継続した。Ｈ_２Ｏを添加し、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、９３％）を得た。

（ｊ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，７Ｒ）－２－（（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－７－プロピルアゼパン－１－カルボキシレート

３－ブロモ－５－フルオロピリジンおよびｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌから新たに調製した（５－フルオロピリジン－３－イル）マグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．１１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）（実施例５、ステップ（ｈ）を参照）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，７Ｒ）－２－ホルミル－７－プロピルアゼパン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、３ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、残渣を分取キラルクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２２ｍｇ、６０μｍｏｌ、１６％）を（Ｒ，Ｒ，Ｓ）－異性体（３６ｍｇ、９８μｍｏｌ、２６％）とともに得た。

（ｋ）（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，７Ｒ）－７－プロピルアゼパン－２－イル）メタノール

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，７Ｒ）－２－（（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（ヒドロキシ）メチル）－７－プロピル－アゼパン－１－カルボキシレート（１６ｍｇ、４４μｍｏｌ）、ＣｅＣｌ_３．７Ｈ_２Ｏ（２４．４ｍｇ、６６μｍｏｌ）、ＮａＩ（８．５ｍｇ、５７μｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）の混合物を、密封バイアル内で１００℃で１時間加熱し、室温に冷却した。ＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ、５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を添加し、混合物を無色になるまで振とうした。層を分離し、有機相をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル／Ｅｔ_２Ｏ（２０：１）中に溶解し、溶液をアミノ官能化シリカゲルを通して濾過した。濾液の濃縮により、表題化合物（８ｍｇ、３０μｍｏｌ、６９％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｔ、Ｊ＝９．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６～２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６６～２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．９４～１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．７０～１．１７（ｍ、１１Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１４：（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（（２Ｒ，７Ｒ）－７－プロピルアゼパン－２－イル）メタノール

表題化合物を、実施例１３、ステップ（ｋ）に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，７Ｒ）－２－（（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）－（ヒドロキシ）メチル）－７－プロピルアゼパン－１－カルボキシレート（実施例１３、ステップ（ｊ）を参照）から調製した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４３～８．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄｔ、Ｊ＝９．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１～２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８４～２．６２（ｍ、１Ｈ）、１．９１～１．１５（ｍ、１２Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）

実施例１５：（Ｒ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（Ｓ，７Ｓ）－７－プロピルアゼパン－２－イル）メタノールジヒドロクロリド

表題化合物を、実施例１３、ステップ（ａ）～（ｋ）の手順に従って、Ｌ－グルタミン酸から得、続いて実施例９、ステップ（ｉ）の手順に従って、二塩酸塩を形成し、ＭｅＣＮから再結晶化した。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５２～８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５～７．６７（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４～３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４７～３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０９～１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９２～１．３５（ｍ、１１Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。

実施例１６：（Ｓ）－（５－フルオロピリジン－３－イル）（Ｓ，７Ｓ）－７－プロピルアゼパン－２－イル）メタノール

表題化合物を、実施例１３、ステップ（ａ）～（ｋ）の手順に従って、Ｌ－グルタミン酸から得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．４０～８．３３（ｍ、２Ｈ）、７．５３～７．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０～２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．６４～２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．９２～１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６７～１．０３（ｍ、１１Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

生物学的実施例
Ｌ６－筋芽細胞を、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ－グルタミン、５０Ｕ／ｍｌのペニシリン、５０μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳを補充した４．５ｇ／ｌのグルコースを含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。細胞を、２４ウェルプレート中に１×１０^５細胞／ｍｌで播種した。９０％コンフルエンスに達した後、細胞を、２％のＦＢＳを含有する培地中で７日間増殖させ、そこで細胞を筋管に分化させた。

生物学的実施例１：グルコース取り込み
分化したＬ６－筋管を、０．５％の脂肪酸不含ＢＳＡを含有する培地中で一晩血清飢餓状態にし、作動薬で刺激し、最終濃度を１×１０^－５にした。１時間４０分後、細胞を温かいグルコース不含培地またはＰＢＳで洗浄し、追加分量の作動薬をグルコース不含培地に添加した。２０分後、細胞を５０ｎＭの^３Ｈ－２－デオキシ－グルコースにさらに１０分間暴露した後、氷冷グルコース不含培地またはＰＢＳで洗浄し、０．２ＭのＮａＯＨ中に６０℃で１時間溶解した。細胞溶解物をシンチレーション緩衝液（ＥｍｕｌｓｉｆｉｅｒＳａｆｅ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と混合し、放射能をβ－カウンター（Ｔｒｉ－Ｃａｒｂ２８００ＴＲ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で検出した。各化合物の活性を、イソプロテレノールの活性と比較する。化合物がイソプロテレノールの活性の７５％超の活性を示す場合、その活性を＋＋＋で示し、７５～５０％の場合、＋＋で示し、５０～２５％の場合、＋で示し、２５％未満の場合、－で示す。

生物学的実施例２：細胞内ｃＡＭＰレベルの測定
分化した細胞を一晩血清飢餓状態にし、刺激緩衝液（１％のＢＳＡ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１ｍＭのＩＢＭＸを補充したＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中で１５分間、最終濃度１×１０^－５の作動薬で刺激した。次いで、培地を吸引し、反応を終了させるために、１００μＬの９５％ＥｔＯＨを２４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を－２０℃で一晩維持した。ＥｔＯＨを蒸発させ、５００μＬの溶解緩衝液（１％のＢＳＡ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および０．３％のＴｗｅｅｎ－２０、ｐＨ７．４）を各ウェルに添加した後、－８０℃で３０分間放置し、次いで－２０℃で維持した。アルファスクリーンｃＡＭＰキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６７６０６３５Ｄ）を用いて、細胞内ｃＡＭＰレベルを検出した。各化合物の活性を、イソプロテレノールの活性と比較する。化合物がイソプロテレノールの活性の７５％超の活性を示す場合、その活性を＋＋＋で示し、７５～５０％の場合、＋＋で示し、５０～２５％の場合、＋で示し、２５％未満の場合、－で示す。

生物学的実施例１および２に記載のアッセイを使用して、表１および２に示す結果を得た（ｎａ＝入手不可）。

Claims

式Ｉの化合物であって、

式中、
環Ａが、４～８員ヘテロシクロアルキルを表し、
各Ｒ^１が、独立して、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－６アルキルを表し、
任意の２つのＲ^１基が、同じ炭素に結合した場合、３～６員環を一緒に形成し得、前記環が、独立してハロおよび１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－６アルキルから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
ｍが、適宜、０～１３を表し、
Ｑ^１～Ｑ^５を含む環が、１つ以上のＸ^１で任意に置換された５員または６員ヘテロアリールを表し、
各Ｘ^１が、独立して、適宜、ハロ、Ｒ^ａ、－ＣＮ、－Ｎ_３、－Ｎ（Ｒ^ｂ）Ｒ^ｃ、－ＮＯ_２、
－ＯＮＯ_２、－ＯＲ^ｄ、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｅ、または－Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｆ）Ｒ^ｇを表し、
Ｒ^ａが、独立してＧ^１から選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ_１－６アルキルを表し、
各Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、およびＲ^ｇが、独立して、Ｈ、または独立してＧ^２から選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ_１－６アルキルを表すか、
あるいはＲ^ｂおよびＲ^ｃならびに／またはＲ^ｆおよびＲ^ｇのうちのいずれかが、一緒に連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に４～６員環を形成し得、前記環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含有し、かつ、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－３アルキル、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｇ^１およびＧ^２が、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^ａ１）Ｒ^ｂ１、－ＯＲ^ｃ１、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^ｄ１、－Ｓ（Ｏ）_ｑＮ（Ｒ^ｅ１）Ｒ^ｆ１、または＝Ｏを表し、
各Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ｅ１、およびＲ^ｆ１が、独立して、Ｈ、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－６アルキルを表すか、
あるいはＲ^ａ１およびＲ^ｂ１ならびに／またはＲ^ｅ１およびＲ^ｆ１のうちのいずれかが、一緒に連結して、それらが結合している窒素原子と一緒に４～６員環を形成し得、前記環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含有し、かつ、前記環が、独立してハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－３アルキル、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各ｐが、独立して、０、１、または２を表し、
各ｑが、独立して、１または２を表し、
但し、前記式Ｉの化合物が、
（Ｒ＊）－（（Ｓ＊）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール、
（Ｒ＊）－（（Ｒ＊）－５，５－ジメチルピロリジン－２－イル）（ピリジン－４－イル）メタノール、
（５－シクロプロピルピロリジン－２－イル）（ピリミジン－５－イル）メタノール、および
（５－シクロプロピルピロリジン－２－イル）（ピラジン－２－イル）メタノールからなるリストから選択される化合物ではないという但し書きを含む、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記化合物が、式（ＩＡ）の化合物であって、

式中、
Ｑ^１～Ｑ^５、環Ａ、およびＲ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、
ｚが、１または２を表し、
ｚが１を表す場合、ｍが、０～７を表し、ｚが２を表す場合、ｍが、０～９を表す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記化合物が、式（ＩＸ）の化合物であって、

式中、
Ｑ^１～Ｑ^５、環Ａ、およびＲ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、
ｚが、０を表し、
ｍが、０～５を表す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記化合物が、式（ＩＹ）の化合物であって、

式中、
Ｑ^１～Ｑ^５、環Ａ、およびＲ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、
ｚが、３を表し、
ｍが、０～１１を表す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
各Ｘ^１が、独立して、適宜、ハロ、Ｒ^ａ、－ＣＮ、または－ＯＲ^ｄを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ^１基が、独立して、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ_１－３アルキルを表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
ｍが、１～２を表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
前記化合物が、式（ＩＣ）の化合物であって、

式中、
Ｒ^１、Ｘ^１、ｚ、およびｍが、先行請求項のいずれかに定義されるとおりであり、
ｎ１が、０～４を表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
ｎ１が、１を表す、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
医薬に使用するための、前記但し書きを含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
前記但し書きを含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物と、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体と、を含む、医薬組成物。
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための、前記但し書きを含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療のための医薬を製造するための、前記但し書きを含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物の使用。
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の、前記但し書きを含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは組成物、方法、または使用。
前記高血糖症を特徴とする障害が、２型糖尿病、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ型症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽先端巨大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の使用のための化合物もしくは化合物、方法、または使用。
組み合わせ製品であって、
（ａ）前記但し書きを含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物と、
（ｂ）高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用である１つ以上の他の治療剤と、を含み、
構成要素（ａ）および（ｂ）の各々が、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
キットオブパーツであって、
（ａ）前記但し書きを含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物と、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体と、を含む、医薬組成物と、
（ｂ）１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と任意に混合された、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用である１つ以上の他の治療剤と、を含み、
構成要素（ａ）および（ｂ）が、各々、他方と併せて投与するのに適した形態で提供される、キットオブパーツ。
非アルコール性脂肪性肝疾患の治療に使用するための、前記但し書きを含まない、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
非アルコール性脂肪性肝疾患の治療または予防のための医薬の製造における、前記但し書きを含まない、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
非アルコール性脂肪性肝疾患を治療または予防する方法であって、その治療または予防を必要とする患者に、治療有効量の、前記但し書きを含まない、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
非アルコール性脂肪性肝疾患の治療または予防に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
組み合わせ製品であって、
（ａ）請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、
（ｂ）非アルコール性脂肪性肝疾患の治療または予防に有用である１つ以上の他の治療剤と、を含み、
構成要素（ａ）および（ｂ）の各々が、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
キットオブパーツであって、
（ａ）請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体と、を含む、医薬組成物と、
（ｂ）１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体と任意に混合された、非アルコール性脂肪性肝疾患の治療または予防に有用である１つ以上の他の治療剤と、を含み、
構成要素（ａ）および（ｂ）が、各々、他方と併せて投与するのに適した形態で提供される、キットオブパーツ。
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）式ＩＩの化合物であって、

式中、ｍ、Ｒ^１、および環Ａが、請求項１に定義されるとおりであり、Ｍ^１が、好適な金属または金属ハロゲン化物を表す、化合物を、式ＩＩＩの化合物であって、

式中、Ｑ^１～Ｑ^５（ひいては、環Ｑ）が、請求項１に定義されるとおりである、化合物と、当業者に既知の条件下で反応させるステップ、
（ｉｉ）式ＩＶの化合物であって、

式中、Ｑ^１～Ｑ^５が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｍ^２が、好適な金属または金属ハロゲン化物を表す、化合物を、式Ｖの化合物であって、

式中、ｍ、Ｒ^１、および環Ａが、請求項１に定義されるとおりである、化合物と、当業者に既知の条件下で反応させるステップ、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＸ^１が存在し、かつ、－ＯＨを表す化合物について、式ＶＩの化合物であって、

式中、Ｑ^１～Ｑ^５、環Ａ、ｎ、ｍ、Ｘ^１、およびＲ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、ＰＧ^１が、当業者に既知の好適な保護基（例えば、ベンジル）を表す、化合物を、当業者に既知の条件下（例えば、ベンジル保護基の場合、水素および好適な触媒または好適な酸の存在下、メチルなどのアルキルの場合、ＢＢｒ_３、ＨＢｒ、またはアルキルスルフィドの存在下）で脱保護するステップ、
（ｉｖ）少なくとも１つのＸ^１が存在し、かつ、－ＮＨ_２を表す化合物について、式ＶＩＩの化合物であって、

式中、Ｑ^１～Ｑ^５、環Ａ、ｎ、ｍ、Ｘ^１、およびＲ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｚが、ＨまたはＰＧ^３を表し、ＰＧ^２およびＰＧ^３が、各々、当業者に既知の好適な保護基（例えば、カルバメート保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、もしくはカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、またはアミド保護基、例えば、アセチルおよびベンゾイル）を表す、化合物を、当業者に既知の条件下（例えば、Ｂｏｃの場合、好適な酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ）の存在下で脱保護するステップ、
（ｖ）少なくとも１つのＸ^１が存在し、かつ、ＮＨ_２を表す化合物について、式ＶＩＩＩの化合物であって、

式中、Ｑ^１～Ｑ^５、環Ａ、ｍ、ｎ、Ｘ^１、およびＲ^１が、請求項１に定義されるとおりである、化合物を、当業者に既知の条件下で（例えば、水素ガスおよび当業者に既知の好適な触媒（例えば、Ｐｄ－Ｃ、ＰｔＯ_２、ラネーニッケル）、酸性媒体（例えば、ＡｃＯＨ）中のＦｅまたはＺｎ、好適な触媒（例えば、ＮａＢＨ_４およびラネーニッケル）とともにホウ化水素、またはＳｎＣｌ_２、ＴｉＣｌ_３、ＳｍＩ_２などの薬剤を使用する水素化などの水素化によって）還元するステップ。当業者は、必須－ＯＨおよび／または－ＮＨＲ^１基などのある特定の官能基が、反応中に１回以上保護（および脱保護）される必要があり得、これらの保護（および脱保護）が、当業者に既知の技法を使用して実施され得ることを理解するであろう；
（ｖｉ）式ＩＸの化合物であって、

式中、環Ｑ、環Ａ、ｎ、ｍ、Ｘ^１、およびＲ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、ＰＧ^４が、当業者に既知の好適な保護基（例えば、カルバメート保護基、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、もしくはカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、またはアミド保護基、例えば、アセチルおよびベンゾイル）を表す、化合物を、当業者に既知の条件下（例えば、Ｂｏｃの場合、好適な酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ）の存在下で脱保護するステップ、または
（ｖｉｉ）式ＸＩの化合物であって、

式中、環Ｑ、環Ａ、ｎ、ｍ、Ｘ^１、およびＲ^１が、請求項１に定義されるとおりであり、Ｙ^１が、ＨまたはＰＧ^５を表し、ＰＧ^５が、当業者に既知の好適な保護基を表す、化合物を、好適な触媒（例えば、必須ＯＨ基を担持する炭素に立体中心を有する化合物、例えば、式ＩＡ^１～４の化合物について、好適な触媒は、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－（４－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミンと［Ｒｕ（シメン）Ｃｌ_２］_２）との間の複合体であり得る）の存在下、水素もしくは好適な水素供与体（ギ酸など）の存在下、ならびに任意に塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ）の存在下、および好適な溶媒（ＣＨ_２Ｃｌ_２など）の存在下で還元するステップ、を含む、プロセス。