TW202227440A - 新穎羥基苄基氮雜雙環［２．２．１］庚－１－烷及其醫藥用途 - Google Patents

Abstract

本文提供一種式I化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹及包含Q ¹至Q ⁵之環具有本說明書中所提供之含義。

Description

新穎羥基苄基氮雜雙環[2.2.1]庚-1-烷及其醫藥用途

本發明係關於新穎化合物及組合物，及其用於治療高血糖症及由高血糖症表徵之病症，諸如2型糖尿病。特定言之，本發明係關於經由活化β ₂-腎上腺素激導性受體治療諸如2型糖尿病之病況的新穎化合物、組合物及方法。重要的係，認為此類化合物具有有益的副作用概況，因為其不經由顯著cAMP釋放而發揮其作用。

在本說明書中對明顯先前已出版文獻之列舉或論述不一定應視為承認該文獻為目前先進技術之一部分或為公共常識。

高血糖症或高血糖為血漿中有過量葡萄糖循環之病況。若未治療，則高血糖症可為嚴重問題，潛在地產生危及生命之病況，諸如酮酸中毒。舉例而言，慢性高血糖症可引起心臟損傷，且與不具有冠狀動脈心臟病或心臟衰竭病史之受試者之心臟病發作及死亡密切相關。存在高血糖症之各種病因，包括糖尿病及嚴重胰島素抗性。

嚴重胰島素抗性（SIR）係其中患者對胰島素的反應水平極低（或在極端情況下，不顯著）的一種病況。存在若干症候群，其特徵在於SIR，包括拉布森-門登霍爾症候群（Rabson-Mendenhall syndrome）、多諾霍症候群（Donohue's syndrome）（矮妖症）、A型及B型胰島素抗性症候群、HAIR-AN（雄激素過多症、胰島素抗性及黑棘皮症）症候群、假肢端肥大症及脂質營養不良。此等病況中之大部分具有遺傳原因，諸如胰島素受體基因中之突變。已報導多諾霍症候群、拉布森-門登霍爾症候群及胰島素抗性之A型症候群的發病率在約50個報導病例至1/100,000個範圍內變化。然而，由於一些疾病嚴重且極其罕見，有可能許多患者在其死亡之前並未得到診斷，特別係在世界欠發達地區。因此，難以評估患有此等症候群之患者的確切人數。

患有SIR之患者中之高血糖症治療的當前標準為控制飲食，補充有影響胰島素受體敏感性之藥物（諸如二甲雙胍或胰島素補充劑）。然而，特別係對於由胰島素受體基因突變引起之病症，此治療不夠有效且最終證明為不成功的。

糖尿病包含兩種不同疾病，1型（或胰島素依賴性糖尿病）及2型（非胰島素依賴性糖尿病），兩者均涉及葡萄糖體內恆定之功能障礙。2型糖尿病在世界範圍內影響超過4億人且該數字一直在快速上升。2型糖尿病之併發症包括嚴重心臟血管問題、腎衰竭、周邊神經病變、失明，及在疾病後期，甚至肢體損失及最終死亡。2型糖尿病之特徵在於骨骼肌及脂肪組織中之胰島素抗性，且目前不存在確定性治癒。現今使用之大多數治療集中於補救功能異常胰島素信號傳導或抑制肝臟中之葡萄糖輸出，但彼等治療中之許多具有若干缺陷及副作用。因此，人們對鑑定用於治療2型糖尿病之新穎的胰島素非依賴性方式很感興趣。

在2型糖尿病中，胰島素信號傳導路徑在外圍組織（諸如脂肪組織及骨骼肌）中鈍化。用於治療2型糖尿病之方法通常包括生活方式變化，以及胰島素注射或口服藥物以調節葡萄糖體內恆定。處於疾病後期的2型糖尿病患者罹患「β細胞衰竭」，亦即胰臟不能回應於高血糖水平釋放胰島素。在疾病的後期，患者通常需要結合口服藥物注射胰島素來控制糖尿病。此外，大部分常見藥物具有副作用，包括胰島素路徑下調或減敏作用及/或促進脂肪組織、肝臟及骨骼肌中之脂質併入。因此，人們對確定治療代謝疾病（包括不包括此等副作用之2型糖尿病）的新穎方法非常感興趣。

用餐後，血糖水平提高刺激自胰臟釋放胰島素。胰島素介導血糖水平之正常化。胰島素對葡萄糖代謝之重要作用包括促進葡萄糖吸收至骨骼肌及脂肪細胞中，及肝臟中之增加之肝醣儲存。骨骼肌及脂肪細胞負責在進食狀態下胰島素介導之葡萄糖吸收及利用，使其成為葡萄糖代謝之重要部位。

胰島素受體下游之信號傳導路徑難以詳細瞭解。簡而言之，胰島素對葡萄糖吸收之控制涉及活化胰島素受體（IR）、胰島素受體底物（IRS）、磷酸肌醇3-激酶（PI3K），且從而刺激磷脂酸基醇（3,4,5）-三磷酸（PIP3）、雷帕黴素之哺乳動物靶標（亦稱為雷帕黴素之機械靶標，mTOR）、Akt/PKB（Akt）及TBC1D4（AS160），導致葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）易位至質膜。認為GLUT4易位需要Akt活化。

應注意，骨骼肌構成哺乳動物之體重的主要部分且在調節全身性葡萄糖代謝過程中具有重要作用，引起至多85%之全身葡萄糖處置。骨骼肌中之葡萄糖吸收藉由若干種胞內及胞外信號調節。胰島素為最充分研究之介質但亦存在其他介質。舉例而言，AMP活化激酶（AMPK）充當細胞中之能量感測器，其可增加葡萄糖吸收及脂肪酸氧化。由於骨骼肌對葡萄糖體內恆定的影響很大，因此存在其他機制係合理的。鑒於2型糖尿病之發病率增加，極受關注的係尋找及表徵新穎的胰島素依賴性機制以增加肌肉細胞中之葡萄糖吸收。

血糖水平可藉由胰島素及兒茶酚胺兩者調節，但其在體內回應於不同刺激而釋放。然而胰島素回應於血糖水平升高而釋放（例如在用餐之後），腎上腺素及去甲腎上腺素回應於各種內部及外部刺激（諸如鍛煉、情緒及壓力）以及維持組織體內恆定而釋放。胰島素為刺激涉及生長之許多過程的合成代謝激素，包括葡萄糖吸收、肝醣及三酸甘油酯形成，而兒茶酚胺主要為分解代謝。

儘管胰島素及兒茶酚胺通常具有相反作用，但已展示其對骨骼肌中葡萄糖吸收具有類似作用（Nevzorova等人, 《英國藥理學雜誌（ Br. J. Pharmacol）》 137, 9, (2002)）。特定言之，已報導兒茶酚胺經由腎上腺素激導性受體刺激葡萄糖吸收（Nevzorova等人, 《 英國藥理學雜誌》 147, 446, (2006)；Hutchinson、Bengtsson《內分泌學（ Endocrinology）》 146, 901, (2005)）以供應具有富能量底物之肌肉細胞。因此，有可能在包括人類之哺乳動物中，腎上腺素激導性及胰島素系統可獨立地工作以在不同情況下調節骨骼肌之能量需求。由於胰島素亦刺激許多合成代謝過程，包括一些促進不良作用的過程，諸如刺激脂質併入組織，導致例如肥胖，因此能夠通過其他方式刺激葡萄糖吸收將為有益的；例如，通過刺激腎上腺素激導性受體（AR）。

所有AR為位於細胞膜中之G蛋白偶聯受體（GPCR），且特徵在於胞外N端，隨後為七個跨膜α螺旋（TM-1至TM-7）藉由三個胞內（IL-1至IL-3）及三個胞外（EL-1至EL-3）連接，且最後為胞內C端。存在三種不同類別之AR，其具有不同表現模式及藥理學概況：α ₁-、α ₂-及β-AR。α ₁-AR包含α _1A、α _1B及α _1D亞型，而α ₂-AR分為α _2A、α _2B及α _2C。β-AR亦分為亞型β ₁、β ₂及β ₃，其中β ₂-AR為骨骼肌細胞中之主要同功異構物。AR為經由經典第二信使（諸如環單磷酸腺苷（cAMP）及磷脂酶C（PLC））信號傳導之G蛋白偶聯受體（GPCR）。

在骨骼肌中之AR下游出現之許多效應已歸因於經典第二信使信號傳導，諸如cAMP水平、PLC活性及鈣水平之增加。涉及經典第二信使之刺激在不同組織中具有許多作用。舉例而言，其增加心跳速率、血流、肺中之氣流及自肝釋放葡萄糖，若AR刺激應視為2型糖尿病治療，則其皆可為有害的或視為非吾人所樂見之副作用。經典AR促效劑之不良影響為例如心搏過速、心悸、震顫、出汗、激躁及血液中葡萄糖水平提高（肝臟中葡萄糖輸出）。因此，能夠在不活化此等經典第二信使（諸如cAMP）之情況下活化第二信使以增加周邊組織中之葡萄糖吸收而不刺激非吾人所樂見之副作用將為有益的。

葡萄糖吸收主要經由介導葡萄糖吸收至大部分細胞中之促進性葡萄糖轉運蛋白（GLUT）刺激。GLUT為介導質膜中葡萄糖及/或果糖沿濃度梯度轉運之轉運蛋白。視GLUT家族之底物特異性及組織表現而定，十四個已知成員（命名為GLUT1-14）分為三類（I類、II類及III類）。GLUT1及GLUT4為最廣泛研究之同功異構物且與GLUT2及GLUT3一起屬於主要轉運葡萄糖之I級（相比於亦轉運果糖之II級）。GLUT1普遍表現且負責基礎葡萄糖轉運。GLUT4僅表現於周圍組織中，諸如骨骼肌、心肌及脂肪組織中。亦已報導GLUT4表現於例如大腦、腎臟及肝臟中。GLUT4為涉及胰島素刺激之葡萄糖吸收的主要同功異構物。胰島素信號傳導增加葡萄糖吸收之機制主要經由GLUT4自胞內儲存易位至質膜。已知GLUT4易位係由β ₂-腎上腺素激導性受體刺激誘導。

因此，涉及哺乳動物葡萄糖體內恆定或葡萄糖吸收之失調的病況（諸如2型糖尿病）之可能治療將涉及β ₂-腎上腺素激導性受體之活化，引起GLUT4易位至質膜及促進骨骼肌中之葡萄糖吸收，導致全身葡萄糖體內恆定之正常化。此外，若治療不涉及經由cAMP信號傳導，則將為有利的，因為此將產生有利的副作用概況。

吾人現已出人意料地發現，在β ₂-腎上腺素激導性受體處充當促效劑之某些羥基苄基氮雜雙環[2.2.1]庚-1-烷增加骨骼肌中之葡萄糖吸收。

此外，已發現此作用並非經由顯著cAMP釋放介導，使得傳統β ₂-腎上腺素激導性促效劑（例如心搏過速、心悸、震顫、出汗、激躁及其類似者)可見之許多通常描述之副作用可減少。

此類化合物在藥物中之用途表示一種用於治療特徵在於高血糖水平（亦即高血糖症）之病況之有前景的策略，該等病況諸如2型糖尿病。

本發明之化合物在本發明之第一態樣中，提供式（I）化合物

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 包含Q ¹至Q ⁵之環表示： 視情況經一或多個X ¹取代之苯基；或 視情況經一或多個X ²取代之5或6員雜芳基； 每一X ¹及X ²獨立地表示鹵基，R ^a、-CN、-N ₃、-N(R ^b)R ^c、-NO ₂、-ONO ₂、-OR ^d、-S(O) _pR ^e或-S(O) _qN(R ^fR ^g)； 每一R ^a及R ^e表示視情況經一或多個獨立地選自G ¹之基團取代的C _1-6烷基、C _2-6烯基或C _2-6炔基； 每一R ^b，R ^c、R ^d、R ^f及R ^g獨立地表示H或視情況經一或多個獨立地選自G ²之基團取代的C _1-6烷基、C _2-6烯基或C _2-6炔基； 或者，R ^b及R ^c及/或R ^f及R ^g中之任一者可連接在一起以與其所附接之氮原子一起形成4至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一或多個獨立地選自鹵基、視情況經一或多個鹵基取代之C _1-3烷基及=O之基團取代； R ¹表示直鏈或分支鏈C _1-12烷基、直鏈或分支鏈C _2-12烯基或直鏈或分支鏈C _2-12炔基，其各自視情況經一個G ³取代； 每一G ¹及G ²獨立地表示鹵基、-CN、-N(R ^a1)R ^b1、-OR ^c1、-S(O) _pR ^d1、-S(O) _qN(R ^e1)R ^f1或=O； G ³表示-OR ^h1； 每一R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^e1及R ^f1獨立地表示H或視情況經一或多個鹵基取代之C _1-6烷基、C _2-6烯基或C _2-6炔基； R ^d1表示視情況經一或多個鹵基取代之C _1-6烷基、C _2-6烯基或C _2-6炔基； 或者，R ^a1及R ^b1及/或R ^e1及R ^f1中之任一者可連接在一起以與其所附接之氮原子一起形成4至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一或多個獨立地選自鹵基、視情況經一或多個鹵基取代之C _1-3烷基及=O之基團取代； R ^h1表示 C _1-6烷基，或 視情況經一或多個鹵基取代之芳基或雜芳基； 每一p獨立地表示0、1或2； 每一q獨立地表示1或2， 該等化合物（包括醫藥學上可接受之鹽）在本文中可稱為「本發明化合物」。

為避免疑問，熟習此項技術者應理解，本文中對本發明之特定態樣之化合物（諸如本發明之第一態樣，例如式I化合物）之提及將包括對所有實施例及其特定特徵之提及，該等實施例及特定特徵可組合採用以形成其他實施例。

除非另外指明，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中之普通技術人員通常所理解之含義相同之含義。

醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽。此類鹽可藉由常規方式來形成，例如通過使游離酸或游離鹼形式的本發明化合物與一或多個當量的適當酸或鹼，視情況在溶劑中或在該鹽不溶的介質中反應，之後使用標準技術（例如在真空中，藉由冷凍乾燥或藉由過濾）去除該溶劑或該介質來形成。舉例而言，使用合適離子交換樹脂，鹽亦可藉由使以鹽之形式的化合物之相對離子與另一相對離子交換來製備。

可提及之特定酸加成鹽包括羧酸鹽（例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、庚酸鹽、癸酸鹽（decanoate）、癸酸鹽（caprate）、辛酸鹽、硬脂酸鹽、丙烯酸鹽、己酸鹽、丙炔酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、葡醣醛酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、α-羥基丁酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯乙酸鹽、杏仁酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰乙醯氧基苯甲酸鹽、水楊酸鹽、菸酸鹽、異菸酸鹽、肉桂酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、馬尿酸鹽、鄰苯二甲酸鹽或對苯二甲酸鹽）、鹵化物鹽（例如氯化物、溴化物或碘化物鹽）、磺酸鹽（例如苯磺酸鹽、甲基苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽或氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、1-或2-萘磺酸鹽或1,5-萘二磺酸鹽）或硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽或硝酸鹽及類似者。

可提及之特定酸加成鹽包括反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽及鹽酸鹽(HCl)。

為避免疑問，熟習此項技術者應理解酸加成鹽可包括二酸鹽（例如二鹽酸鹽）。

可提及之特定鹼加成鹽包括由鹼金屬（諸如Na及K鹽）、鹼土金屬（諸如Mg及Ca鹽）、有機鹼（諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺及離胺酸鹽）及無機鹼（諸如氨及氫氧化鋁）形成之鹽。更特定言之，可提及之鹼加成鹽包括Mg鹽、Ca鹽，及最特定言之，包括K鹽及Na鹽。

為避免疑問，本發明之第一態樣之化合物可以固體形式存在，且因此本發明之範疇包括其所有非晶形、結晶及部分結晶形式，且亦可以油形式存在。當本發明之第一態樣之化合物以結晶及部分結晶形式存在時，此類形式可包括溶劑合物，其包括於本發明之範疇內。本發明之第一態樣之化合物亦可存在於溶液中。

本發明之第一態樣之化合物可含有雙鍵且可因此圍繞每一單獨雙鍵以E（異側）及Z（同側）幾何異構體之形式存在。所有此類異構體及其混合物均包括於本發明之範疇內。

本發明之第一態樣之化合物亦可展現互變異構現象。所有互變異構形式及其混合物均包括在本發明之範疇內。

本發明之第一態樣之化合物亦可含有超過一個不對稱碳原子且因此可展現光學及/或非鏡像異構現象。非鏡像異構物可使用習知技術（例如層析法或分步結晶）分離。各種立體異構體（亦即鏡像異構物）可藉由使用習知技術（例如分步結晶或HPLC）分離化合物之外消旋或其他混合物來分離。或者，所需光學異構體可在不會引起消旋化或差向異構化之條件（亦即「掌性池」方法）下由適當的光學活性起始物質藉由適當起始物質與「掌性輔助」之反應獲得，其隨後可在適合階段藉由衍生（亦即解析，包括動態解析）去除；例如使用同掌性酸，接著藉由習知方式（諸如層析）分離非鏡像異構衍生物，或藉由與適當的掌性試劑或掌性催化劑在熟習此項技術者已知的條件下反應。所有立體異構體形式及其混合物均包括在本發明之範疇內。

如本文所使用，提及鹵基及/或鹵素基團將各自獨立地係指氟、氯、溴及碘（例如氟（F）及氯（Cl），諸如F）。

除非另外規定，否則本文所定義之C _1-z烷基（其中z為範圍之上限）可為直鏈，或當存在足夠數目（亦即最少三個）的碳原子時，為分支鏈及/或環狀（因此形成C _3-z環烷基）。當存在足夠數目（亦即最少四個）的碳原子時，此類基團亦可為部分環狀的。可提及之部分環烷基包括環丙基甲基及環己基乙基。當存在足夠數目的碳原子時，此類基團亦可為多環的（例如雙環或三環）或螺環的。

為避免疑問，烷基可為直鏈（linear）（另外稱為直鏈的（straight-chained））、分支鏈（branched）（另外稱為分支鏈的（branched-chain））及/或環狀的。更特定言之，烷基可為直鏈（另外稱為直鏈的）或分支鏈（另外稱為分支鏈的）。

除非另外規定，否則本文所定義之C _2-z烯基（其中z為範圍之上限）可為直鏈，或當存在足夠數目（亦即，最少三個）的碳原子時，為分支鏈。

除非另外指定，否則本文所定義的C _2-z炔基（其中z為範圍之上限）可為直鏈的，或當存在足夠數目（即最少四個）的碳原子時，為分支鏈。

為避免疑問，熟習此項技術者應理解，術語烷基將指飽和烴部分，而術語烯基將指含有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和烴部分且術語炔基將指含有至少一個碳-碳參鍵之不飽和烴部分。

熟習此項技術者應理解，在包含Q ¹至Q ⁵（其可稱為環Q）之環係雜芳基的情況下，除碳原子以外，環亦將包含一或多個雜原子以便形成如熟習此項技術者已知之適合的雜芳基。此外，熟習此項技術者應理解，在含有Q ¹至Q ⁵之環為5員環的情況下，Q ¹至Q ⁵中之一者（例如Q ⁵）將表示直接鍵（亦即彼基團將不存在）。

為避免疑問，其中含有Q ¹至Q ⁵基團之環（例如，如在式I中）的描繪應理解為指示環為芳香族的。

熟習此項技術者將熟知各種雜芳基，諸如吡啶基、吡啶酮基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、

二唑基、噻二唑基、噻唑基、

唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異

唑基、咪唑基及類似物。雜芳基/雜芳香族基團之氧化物亦包涵在本發明之範疇（例如 N-氧化物）內。

特定言之，術語雜芳基（或雜芳香族）包括提及含有至少一個N原子及視情況選用之一個額外雜原子（例如選自氧、氮及/或硫）之5員或6員雜芳香族基團。可提及之特定雜芳基包括在雜芳環中包含至少一個N原子（例如一個N原子）之彼等基團。

可提及之特定雜芳基（例如表示環Q）包括噻唑基（例如噻唑-4-基及噻唑-5-基，亦為噻唑-2-基）、吡嗪基、噠嗪基（例如噠嗪-3-基或噠嗪-4-基、嘧啶基（例如嘧啶-4-基或嘧啶-5-基）及吡啶酮基（例如吡啶酮-4-基或吡啶酮-5-基）。為避免疑問，熟習此項技術者應理解，吡啶酮基可以其芳香族互變異構體形式，亦即以羥基吡啶基形式存在。

在特定實施例中，雜芳基（例如表示環Q）可為含有一或多個（例如一個）N原子之6員雜芳香族基團。

特定言之，可提及之雜芳基（例如表示環Q）包括吡啶-3-基及吡啶-4-基。

如熟習此項技術者將瞭解，雜芳基上之取代基（例如表示X ¹之基團）可視需要位於環系統中之任何原子上，包括雜原子（亦即N原子）。在此類情況下，熟習此項技術者應瞭解，「視需要」提及所存在之取代基將指示某些取代基可僅存在於其中此類取代基之存在可在化學上允許的位置中，如熟習此項技術者所理解。

為避免疑問，熟習此項技術者應理解，將選擇Q ¹至Q ⁵之標識以使得所得雜芳基為如熟習此項技術者已知之適合的雜芳基。舉例而言，在某些情況下，其中含Q環為5員環，Q ¹至Q ⁵中之一者將表示直接鍵。

類似地，熟習此項技術者應理解，在5員雜芳基環中，可僅存在一個O或S，但至多四個N原子（總計具有至多四個雜原子），其可視需要經取代。類似地，在6員雜芳環中，環中將不存在O或S，但至多四個（例如一個或兩個）N原子，其將以N形式存在。

為避免疑問，如本文所使用，對雜原子之提交將採用如熟習此項技術者所理解之其正常含義。可提及之特定雜原子包括磷、硒、碲、矽、硼、氧、氮及硫（特定言之，氧、氮及硫）。

熟習此項技術者應理解，當包含Q ¹至Q ⁵之環為芳基時，該環可特定言之表示苯基或萘基（特定言之苯基）。

為避免疑問，提及多環（例如，雙環或三環）基團（例如，當在環烷基之上下文中採用時）將係指如下環系統：其中將此等環轉化為直鏈將需要至少兩個斷裂，其中此等斷裂之最小數目對應於所定義之環之數目（例如，術語雙環可指示將環轉化為直鏈將需要最少兩個斷裂）。為避免疑問，術語雙環（例如當在烷基之情況下採用時）可指其中雙環系統之第二環形成於第一環之兩個相鄰原子之間的基團，且亦可指兩個非相鄰原子藉由伸烷基連接之基團，該等後續基團可稱為橋接基團。

為避免疑問，在其中本發明化合物中兩個或兩個以上取代基之標識可相同之情況下，相應取代基之實際標識在任何情況下都不相互依賴。舉例而言，在存在兩個或兩個以上X ¹基團之情形下，彼等X ¹基團可相同或不同。類似地，當存在兩個或兩個以上X ¹基團且各自表示鹵基時，所論述之鹵基可相同或不同。

熟習此項技術者應瞭解，作為本發明之主題的本發明化合物包括穩定化合物。亦即，本發明化合物包括足夠穩固以經受例如自反應混合物分離至適用純度之彼等化合物。

在不脫離本發明之揭示內容之情況下，本發明之所有實施例及本文所提及之特定特徵可單獨採用或與本文所提及之任何其他實施例及/或特定特徵組合（因此描述如本文中所揭示之更特定實施例及特定特徵）。

在本發明之第一態樣之某些實施例中，R ¹表示視情況經一個G ³（即一個G ³基團之最大值）取代之直鏈或分支鏈（例如直鏈）C _1-12烷基，諸如直鏈或分支鏈（例如直鏈）C _1-6或C _1-3烷基。

在特定實施例中，R ¹表示C _1-3烷基，諸如直鏈C _1-3烷基，視情況經一個G ³取代。

舉例而言，R ¹可表示甲基或丙基（例如，正丙基），諸如甲基，視情況經一個G ³取代。

在特定實施例中，R ¹未經取代（亦即不存在G ³基團）。

在特定實施例中，R ¹經一個G ³取代（亦即存在一個G ³基團）。

在特定實施例中，R ^h1表示 C _1-6烷基，或 苯基，其視情況經一或多個（例如至多三個，諸如一個或兩個，特定言之一個）鹵基（例如F或Cl），諸如4-Cl-苯基取代。

舉例而言，在某些實施例中，R ^h1表示 C _1-6烷基（例如C _1-3烷基，諸如甲基），或 苯基，其視情況經一或多個（例如一個）鹵基（例如F或Cl，諸如Cl），諸如4-Cl-苯基取代。

在可提及之特定實施例中，R ^h1表示 甲基，或 苯基，其視情況經一或多個（例如一個）鹵基（例如Cl），諸如4-Cl-苯基取代。

在某些實施例中，式I化合物為式IA化合物

（亦即本發明化合物為式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽），其中： Q ³及Q ⁴各自表示N或C； 當Q ³及Q ⁴均表示C時，每一X獨立地表示X ¹； 當Q ³及Q ⁴中之一或多者表示N時，每一X獨立地表示X ²； 其中視需要地，n表示0至5（例如其中n表示0至3）；及 R ¹、X ¹及X ²如本文所定義。

在特定實施例中，Q ³及Q ⁴各自為C（例如CH），或Q ³及Q ⁴中之一者表示N且另一者表示C（例如CH）。

為避免疑問，熟習此項技術者應注意，其中Q ⁴表示C，除非彼位置經X ¹取代，否則相關C將作為CH部分存在。

在某些實施例中，Q ³表示N且Q ⁴表示C（特定言之，其中雜芳環Q為6員，例如使得環Q為吡啶-4-基）。

在某些實施例中，Q ⁴表示N且Q ³表示C（特定言之，其中雜芳環Q為6員，例如使得環Q為吡啶-3-基）。

在某些實施例中，Q ³及Q ⁴各自表示C（例如使得環Q為苯基）。

在某些實施例中，X ¹及X ²各自獨立地表示鹵基、OH、CN、C _1-6烷基或NH ₂。

在特定實施例中，X ¹及X ²各自獨立地表示鹵基（例如F或Cl）。

舉例而言，在特定實施例中，每一X ¹獨立地表示F或Cl，且每一X ²表示F。

在某些實施例中，n表示0至2（諸如0或1）。

在特定實施例中，n表示1。

在本發明之第一態樣之某些實施例中，式I化合物為式IB化合物

（亦即本發明化合物為式IB化合物，或其醫藥學上可接受之鹽），其中： 當Q ³或Q ⁴中之至少一者（例如一個）表示N時，X ^a及X ^b各自表示H或X ²； 當Q ³及Q ⁴均表示C時，則X ^a及X ^b各自表示H或X ¹； X ¹、X ²、Q ³、Q ⁴及R ¹如本文所定義。

在某些實施例中，視需要地，X ^a表示H且X ^b表示X ¹或X ²。

在某些實施例中，視需要地，X ^a表示X ¹或X ²，且X ^b表示H。

在本發明之第一態樣之某些實施例中，具有下式之化合物為式IC化合物

其中： X ^a、Q ³、Q ⁴及R ¹如本文所定義。

在本發明之第一態樣之某些實施例中，式I化合物為式ID化合物

其中： X ^b、Q ³、Q ⁴及R ¹如本文所定義。

在某些實施例中，其中Q ³表示N且Q ⁴表示CH，X ^a表示F且X ^b表示H。

在某些實施例中，其中Q ³表示CH且Q ⁴表示N，X ^a表示H且X ^b表示F。

在本發明之第一態樣之某些實施例中，式I化合物為式IE化合物

其中： Q ⁴表示CH或N，且R ¹及X ^b在本文中定義；特定言之，其中X ^b表示Cl或F。

如本文所描述，本發明之第一態樣之化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子且可因此展現光學及/或非鏡像異構現象。此外，已發現某些此類光學及/或非鏡像異構物可展示在治療高血糖症或特徵在於高血糖症（諸如2型糖尿病）之病症方面的增加之效用，如本文所描述。

在本發明之第一態樣之某些實施例中，化合物之右側可由以下結構指代

熟習此項技術者應理解，經必需-OH基團（亦即碳（a））取代之碳為掌性的且可呈(R)或(S)組態。同樣，羥基之β位碳與鄰接至環系統之碳（亦即碳（b））為掌性的且可呈(R)或(S)組態。

在特定實施例中，碳（a）呈 (R)組態且碳（b）呈 (S)組態。

在特定實施例中，碳（a）呈 (S)組態且碳（b）呈 (R)組態。

在特定實施例中，碳（a）呈 (R)組態且碳（b）呈 (R)組態。

在特定實施例中，碳（a）呈 (S)組態且碳（b）呈 (S)組態。

在特定實施例中，當一個立構中心（亦即碳（a）或碳（b））具有指定立體化學時，化合物將在實質上不存在另一（相對）立體異構體之情況下存在。

在兩個立構中心（亦即碳（a）及碳（b））具有指定立體化學之特定實施例中，化合物將在實質上不存在另一非鏡像異構物之情況下存在。

如本文所使用，提及實質上不存在另一立體異構體將係指以相對於其他立體異構體至少80%（例如至少90%，諸如至少95%）之純度存在的所需立體異構體。或者，相關立體化學組態可視需要以至少90%（諸如至少95%、至少98%或特定言之至少99%，例如至少99.9%）之鏡像異構物過量（e.e.）或非鏡像異構物過量（d.e.）存在。

為避免疑問，在規定位置處稱為具有特定立體化學之化合物（例如在式I化合物之情況下， (R)或 (S)組態中之碳（a））亦可在一或多個其他位置處具有立體化學，且因此可作為與彼等位置處之立體化學相關之鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物的形式存在。

可提及之本發明之特定化合物（包括式I化合物及其所有實施例及其特定形式）包括如本文所提供之實例的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

當實例化合物經指示已以特定鹽形式獲得時，熟習此項技術者應理解，可提及之本發明之特定化合物包括彼化合物之游離鹼或游離酸（視需要），且反之亦然。此外，當指示實例化合物已以特定鹽形式獲得時，可提及之本發明之特定化合物包括彼化合物之其他（亦即不同）醫藥學上可接受之鹽。

醫療用途如本文所指示，本發明化合物及因此包含其之組合物及套組適用作藥品。

因此，根據本發明之第二態樣，提供如上文所定義之本發明之第一態樣之化合物（亦即如本發明之第一態樣之化合物，包括其所有實施例及特定特徵），其供用於藥物中（亦即供用作藥物，其可描述為用作藥劑）。

本文所描述之化合物為β ₂腎上腺素激導性受體促效劑且因此適用於治療諸如本文所描述之彼等疾病的疾病。此類活性可在本發明化合物中藉由鑑別刺激骨骼肌細胞中葡萄糖吸收之化合物而觀測到，藉由觀測到此類活性在（例如選擇性）β ₂腎上腺素激導性受體拮抗劑存在下預防或減弱（諸如在本文所提供之生物實例中）來證實該活性藉由活化β ₂受體來介導。

因此，在本發明之第三態樣中，提供如上文所定義之本發明之第一態樣之化合物，供用於治療疾病或病症，該疾病或病症之治療由β ₂腎上腺素激導性受體之活化來介導。

在本發明之替代性第三態樣中，提供本發明之第一態樣之化合物在製造用於治療疾病或病症之藥劑中的用途，該疾病或病症之治療由β ₂腎上腺素激導性受體之活化來介導。

在本發明之另一替代性第三態樣中，提供治療疾病或病症之方法，該疾病或病症之治療係藉由β ₂腎上腺素激導性受體之活化介導，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明之第一態樣之化合物。

為避免疑問，提及如本發明之第一態樣之化合物將包括提及式I化合物（包括其所有實施例）及其醫藥學上可接受之鹽。

如本文所指示，本發明化合物藉由在骨骼肌細胞中誘導葡萄糖之吸收起作用，由此允許降低活體內血糖水平。因此，本發明化合物可特定言之用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症之病症。

在本發明之第三態樣之特定實施例中，提供如上文所定義之本發明之第一態樣之化合物，其用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症之病症。

在本發明之第三態樣之替代性實施例中，提供本發明之第一態樣之化合物在製造用於治療高血糖症或由高血糖症表徵之病症的藥劑中的用途。

在本發明之第三態樣之另一替代性實施例中，提供一種治療高血糖症或由高血糖症表徵之病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明之第一態樣之化合物。

為避免疑問，熟習此項技術者應瞭解如本文所使用之術語「基高血糖症」係指其中過量葡萄糖在經歷其之個體之血漿中循環的病況。特定言之，其可指血糖水平高於約10.0 mmol/L（諸如高於約11.1 mmol/L，例如高於約15 mmol/L）之個體（例如人類個體），儘管其亦可指血糖水平持續延長時段（例如超過24小時，諸如超過48小時）高於約7 mmol/L之個體（例如人類個體）。

熟習此項技術者應理解，對特定病況（或類似於治療彼病況）之治療之提及在藥品領域中採用其正常含義。特定言之，術語可指實現一或多種與病況相關之臨床症狀之嚴重程度降低。舉例而言，在2型糖尿病之情況下，該術語可指實現血糖水平之降低。在特定實施例中，在治療高血糖症或由高血糖症表徵之病況的情況下，該術語可指實現血糖水平（例如至約10.0 mmol/mL或更低（例如至約4.0 mmol/L至約10.0 mmol/L範圍內的水平），諸如至約7.5 mmol/mL或更低（例如至約4.0 mmol/L至約7.5 mmol/L範圍內的水平）或至約6 mmol/mL或更低（例如至約4.0 mmol/L至約6.0 mmol/L範圍內的水平））之降低。

如本文所使用，對患者之提及將係指經治療之活個體，包括哺乳動物（例如人類）患者。因此，在本發明之第一態樣之特定實施例中，治療係在哺乳動物（例如人類）中進行。

如本文所使用，術語治療有效量將係指對所治療之患者賦予治療作用之化合物的量。效果可為客觀的（亦即，可藉由某種測試或標記量測）或主觀的（亦即，個體給出效果之指示及/或感覺到效果）。

儘管本發明之第一態樣之化合物本身可具有藥理學活性，但本發明化合物之某些醫藥學上可接受（例如「經保護」）之衍生物可存在或經製備而可不具有此類活性，但可非經腸或經口投與，且此後在體內代謝以形成本發明化合物。因此，此類化合物（其可具有一些藥理學活性，其限制條件為此活性明顯低於其代謝之活性化合物之彼等活性）可描述為本發明化合物之「前驅藥」。

如本文所使用，前驅藥之提及將包括在經腸或非經腸投與（例如經口或非經腸投與）後預定時間內以實驗方式可偵測量形成本發明化合物的化合物。本發明之第一態樣之化合物的所有前驅藥包括在本發明之範疇內。

為避免疑問，本發明之第一態樣之化合物為適用的，因為其具有藥理學活性，及/或在經口或非經腸投與後在身體中代謝以形成具有藥理學活性之化合物。特定言之，如本文所描述，本發明之第一態樣之化合物適用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症（諸如2型糖尿病）之病症，該等術語將由熟習此項技術者容易理解（如本文所描述）。

在特定實施例中，治療為由高血糖症表徵之病症（其亦可稱為病況或疾病）的治療。

在特定實施例中，本發明化合物（亦即式I化合物，包括其所有實施例）用於治療2型糖尿病（或適用於製造用於此類治療之藥劑，或適用於如本文所描述之此類治療之方法中）。

在本發明之第一態樣之特定實施例中，病症為2型糖尿病，諸如亞型之2型糖尿病，其選自由以下組成之清單：成人發病型糖尿病（MODY）、成人酮症傾向糖尿病、成人潛伏性自身免疫糖尿病（LADA）及妊娠期糖尿病。

在其他特定實施例中，2型糖尿病之治療在非肥胖患者中進行。

為避免疑問，熟習此項技術者應理解身體質量指數（BMI）大於30之患者視為肥胖。

在特定實施例中，治療可為處於發展成2型糖尿病風險之患者中之高血糖症之治療，該病況可定義為前期糖尿病。因此，本發明化合物可適用於預防2型糖尿病（例如用於患有前期糖尿病之患者）。

如本文所使用，術語預防（及類似地，預防）包括對預防疾病或病症之提及（且反之亦然）。因此，對預防（prevention）之提及亦可為對預防（prophylaxis）之提及，且反之亦然。特定言之，該術語可指實現患者（或健康個體）罹患病況之可能性降低（例如降低至少10%，諸如降低至少20%、30%或40%，例如降低至少50%）。

在更特定實施例中，2型糖尿病之特徵在於患者呈現嚴重胰島素抗性（SIR）。

在其他實施例中，治療可為患有1型糖尿病患者中之高血糖症的治療。因此，本發明化合物可適用於治療1型糖尿病中之高血糖症。

熟習此項技術者應理解，本發明化合物可適用於治療胰島素產生受損之患者，諸如患有囊腫纖維化之患者中之高血糖症。因此，在其他實施例中，由高血糖症表徵之病症為囊腫纖維化相關之糖尿病。

在可提及之特定實施例中，由高血糖症表徵之病症為（或特徵在於）嚴重胰島素抗性（SIR），其可由熟習此項技術者理解為指其中個體通常具有正常的病症或在一些情況下增加胰島素產生但顯著降低胰島素敏感性之病症。在特定情況下，此類患者可為非肥胖的（例如體重健康的）。因此，在特定實施例中，此類治療在不定義為肥胖之患者中（例如在定義為體重健康之患者中）進行。

舉例而言，可在基於空腹胰島素＞150 pmol/L及/或葡萄糖耐受性測試＞1,500 pmol/L之峰值胰島素之該患者的患者中，特定言之在BMI＜30 kg/m ²之個體（該患者可以其他方式具有正常葡萄糖耐受性）中鑑別SIR。

更特定言之，SIR特徵可在於患者對胰島素的存在無顯著反應，其可由胰島素受體的功能的缺陷（例如基因缺陷）引起。

可由SIR表徵之特定病症包括：拉布森-門登霍爾症候群、多諾霍症候群（矮妖症）、A型及B型胰島素抗性症候群、HAIR-AN（雄激素過多症、胰島素抗性及黑棘皮症）症候群、假肢端肥大症及脂質營養不良。

更特定言之，可由SIR表徵之病症包括多諾霍症候群及胰島素抗性之A型症候群，且又更特定言之，拉布森-門登霍爾症候群。

熟習此項技術者應理解，用本發明之第一態樣之化合物治療可進一步包含（即與其組合）針對相同病況之進一步（即額外/其他）治療。特定言之，用本發明化合物治療可與用於治療2型糖尿病之其他手段組合，諸如用適用於治療如熟習此項技術者已知之2型糖尿病的一或多種其他治療劑治療，諸如包含需要患者經歷飲食變化及/或實行運動方案之療法，及/或經設計以促進體重減輕之手術程序（諸如胃束帶手術）。

特定言之，用本發明化合物治療可與一或多種（例如一種）額外化合物（亦即治療劑）組合進行（例如在亦用其治療之患者中），該等額外化合物： （i）    能夠降低血糖水平；及/或 （ii）   為胰島素敏化劑；及/或 （iii）  增強胰島素釋放， 其全部描述於下文中。

在替代性實施例中，本發明之第一態樣之化合物（亦即本發明之化合物）可適用於治療非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）由肝中之三酸甘油酯形式之過量脂肪積聚（脂肪變性）界定（組織學上指定為肝細胞累積大於5%）。其為發達國家中最常見之肝臟病症（例如，影響約30%的美國成年人）且大部分患者無症狀。若不及時治療，則該病況可能逐漸惡化且最終可能導致肝硬化。NAFLD在肥胖患者中尤為普遍，其中約80%經認為患有該疾病。

NAFLD患者之亞組（例如2與5%之間的美國成年人）除過量脂肪積聚之外亦展現肝細胞損傷及炎症。稱為非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）之此病況與酒精性脂肪變性肝炎在組織學上幾乎不可區分。雖然NAFLD中所見之簡單脂肪變性與增加之短期發病率或死亡率不直接相關，但此病況發展為NASH顯著增加肝硬化、肝臟衰竭及肝細胞癌之風險。實際上，NASH現視為發達國家之肝硬化（包括隱原性肝硬化）之主要原因之一。

NASH之準確病因尚待闡明，且其在每個患者中幾乎不相同。其與胰島素抗性、肥胖及代謝症候群（其包括與2型糖尿病、胰島素抗性、中樞性（軀幹）肥胖、高脂質血症、低高密度脂蛋白（HDL）膽固醇、高三酸甘油酯血症及高血壓相關之疾病）最密切相關。然而，並非所有患有此等病況之患者均患有NASH，且並非所有患有NASH之患者均患有此等病況中之一者。然而，鑒於NASH為導致肝硬化、肝臟衰竭及肝細胞癌之潛在致命病況，明顯需要有效治療。

在特定實施例中，本發明化合物（亦即式I化合物，包括其所有實施例）用於治療非酒精性脂肪肝病（或適用於製造用於此類治療或適用於如本文所描述之此類治療之方法中的藥劑）。

三酸甘油酯脂肪在肝細胞中積聚之過程稱為脂肪變性（亦即肝脂肪變性）。熟習此項技術者應瞭解術語「脂肪變性」涵蓋脂肪（亦即脂質）異常滯留於細胞內。因此，在本發明之第一態樣之特定實施例中，治療或預防為特徵在於脂肪變性之脂肪肝病之治療或預防。

在脂肪變性期間，過量脂質積聚於轉移細胞之細胞質的囊泡中。隨時間推移，囊泡可生長得足夠大以使細胞核變形，且該病況稱為大泡脂肪變性。或者，該病況可稱為小泡脂肪變性。脂肪變性在輕度情況下大部分無害；然而，肝臟中脂肪之大量積聚可能導致顯著的健康問題。與脂肪變性相關之風險因素包括糖尿病、蛋白質營養不良、高血壓、肥胖、缺氧症、睡眠呼吸中止症及細胞內毒素之存在。

如本文所描述，脂肪肝病最常與酒精或代謝症候群（例如糖尿病、高血壓、肥胖或血脂異常）相關。因此，視潛在病因而定，脂肪肝病可診斷為酒精相關脂肪肝病或非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。

與不與酒精相關之脂肪肝病相關之特定疾病或病況包括代謝病況，諸如糖尿病、高血壓、肥胖、血脂異常、血清β脂蛋白缺乏症、肝醣儲積症、偉柯二氏疾病（Weber-Christian disease）、妊娠急性脂肪肝及脂質營養不良。與脂肪肝病相關之其他非酒精相關因子包括營養不良、全胃腸外營養、嚴重體重減輕、再進食症候群、空腸迴腸旁路術、胃旁路術、多囊性卵巢症候群及憩室病。

已發現本發明化合物特別適用於治療或預防NAFLD，NAFLD可稱為非酒精相關之脂肪肝病。可診斷「非酒精相關」之脂肪肝病，其中患者之飲酒並不視為主要致病因素。用於將脂肪肝病診斷為「非酒精相關」之典型臨限值係女性個體之小於20 g及男性個體之小於30 g的每日攝入量。

若未經治療，則罹患脂肪肝病之個體可開始經歷肝之炎症（肝炎）。據推測，造成此炎症之可能原因之一可為對肝細胞之膜的脂質過氧化損傷。脂肪肝之炎症可導致許多嚴重病況且因此需要在炎症出現之前治療或預防脂肪肝病。因此，在本發明之第一態樣之特定實施例中，治療或預防為與炎症相關之NAFLD之治療或預防。

非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）為NAFLD之最積極形式，且為其中過量脂肪積聚（脂肪變性）伴隨肝臟炎症之病況。若晚期，則NASH可導致肝臟中出現疤痕組織（纖維化），且最終導致肝硬化。如上文所描述，已發現本發明化合物適用於治療或預防NAFLD，特定言之在伴有肝臟炎症時。因此，本發明化合物亦適用於治療或預防NASH。因此，在本發明之第一態樣之另一實施例中，治療或預防為非酒精性脂肪變性肝炎（NASH）之治療或預防。

熟習此項技術者應理解，用本發明之第一態樣之化合物治療可進一步包含（即與其組合）針對相同病況之進一步（即額外/其他）治療。特定言之，用本發明化合物治療可與用於治療如本文所描述之脂肪肝病之其他手段組合，諸如用適用於治療如熟習此項技術者已知之脂肪肝病的一或多種其他治療劑治療；舉例而言，包含需要患者經歷飲食變化及/或實行運動方案之療法，及/或經設計以促進體重減輕之手術程序（諸如胃束帶手術）。

特定言之，用本發明化合物治療可與一或多種（例如一種）能夠降低肝臟中之脂肪（例如三酸甘油酯）水平之額外化合物（亦即治療劑）組合（例如在亦用其治療之患者中）進行。

提及脂肪肝病之治療可指實現肝細胞中脂肪之治療顯著減少（例如三酸甘油酯水平）（諸如減少至少5重量%，例如減少至少10%、或至少20%或甚至25%）。

如本文所描述，本發明化合物可用於治療疾病或病症，該疾病或病症之治療係藉由β ₂腎上腺素激導性受體之活化介導。

在特定實施例中，本發明之第一態樣之化合物可理解為正向調節β ₂腎上腺素激導性受體，該等化合物可稱為β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑。

熟習此項技術者應瞭解「β ₂腎上腺素激導性受體」（或“β ₂-AR”）的含義。此類受體為此項技術中已知的且已在例如Johnson. M.,《變態反應與臨床免疫學雜誌（ J. Allergy Clin. Immunol.）》 117, 18-24 (2006)中進行了綜述。為避免疑問，腎上腺素激導性受體為一類G蛋白偶聯受體，其結合且由其內源性配位體、兒茶酚胺、腎上腺素及去甲腎上腺素活化。腎上腺素激導性受體屬於五種類型：α ₁、α ₂、β ₁、β ₂及β ₃。此等亞型以相異模式表現且參與不同生理過程，從而可選擇性靶向一種亞型之配位體具有多種疾病之治療潛力。本發明係關於β ₂腎上腺素激導性受體，儘管化合物可與一或多種其他腎上腺素激導性受體（例如一或多種其他β腎上腺素激導性受體）相互作用。

術語「正向調節β ₂-腎上腺素激導性受體活性」應理解為意謂化合物能夠改變受體之信號傳導。

如本文所使用，術語「β ₂促效劑」用於意謂β ₂腎上腺素激導性受體促效劑。在某些實施例中，術語β ₂促效劑應理解為包括主要為β ₂促效劑但亦可展現針對其他腎上腺素激導性受體之一些促效作用的化合物。在本申請案中，術語「β ₂腎上腺素激導性受體促效劑」、「β ₂AR促效劑」、「β ₂AR促效劑」及「β ₂促效劑」可互換使用。

因此，在某些實施例中，提及β ₂促效劑可包括選擇性及非選擇性促效劑兩者。

在某些實施例中，提及β ₂促效劑可包括改變受體信號傳導之任何配位體，包括（但不限於）完全及部分促效劑。此外，可根據本發明之各種態樣及實施例使用之β ₂促效劑可起短效作用、長效作用或超長效作用。

如本文所使用，術語「藉由β ₂腎上腺素激導性受體之活化介導」用於指示受體活化調節或引起生理反應，其繼而將提供對應於（或導致）疾病或病症治療之生物學作用。

如本文所使用，提及「藉由β ₂腎上腺素激導性受體之活化介導」治療之疾病及病症亦可指尤其「與β ₂腎上腺素激導性受體相關」、「由β ₂腎上腺素激導性受體介導」、「受β ₂腎上腺素激導性受體影響」、「由β ₂腎上腺素激導性受體調節」、「由β ₂腎上腺素激導性受體調變」及「與β ₂腎上腺素激導性受體連接」之疾病及病症（且特定言之其治療）。

如本文所描述，治療由β ₂腎上腺素激導性受體之活化介導之疾病及病症將為熟習此項技術者已知。因此，熟習此項技術者應理解，就本文所描述之某些疾病及病症而言，本發明化合物用於治療此類疾病及病症之適用性可為熟習此項技術者所已知；例如基於本文下文所提及之揭示內容（其內容以引用之方式併入本文中）。

除上文所描述之彼等疾病及病症以外，可提及之其治療由β ₂腎上腺素激導性受體之活化介導之特定疾病及病症包括： 神經退化疾病，諸如MCI（輕度認知障礙）、aMCI（健忘性MCI）、血管性癡呆、混合型癡呆、FTD（前顳葉癡呆）、HD（杭丁頓病（Huntington disease））、雷特氏症候群（Rett syndrome）、PSP（進行性核上神經麻痹症）、CBD（皮質基底核退化症）、SCA（小腦脊髓性失調症）、MSA（多發性系統萎縮症）、SDS（夏伊-德爾格症候群（Shy-Drager syndrome））、橄欖體腦橋小腦萎縮、TBI（創傷性腦損傷）、CTE（慢性創傷性腦病）、中風、EKS（魏尼凱氏症候群（Wernicke-Korsakoff syndrome））、常壓性水腦症、嗜睡症（發作性睡病）、ASD（自閉症譜系障礙）、FXS（脆性X症候群）、YSC（管狀硬化症）、朊病毒相關病症、CJD（庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease））、抑鬱症、DLC（路易體癡呆）、PD（巴金森氏症（Parkinson's disease））、PDD（PD癡呆）、ADHD（注意缺陷過動症）、阿茲海默病（AD，Alzheimer's disease）、早期AD及DS（唐氏症候群（Down syndrome））； 肌肉萎縮症或病症，其特徵在於肌肉萎縮症，諸如肌肉損傷、肌肉耗損、肌肉萎縮、肌肉退化或硬化症； 腎病，諸如CKD（慢性腎病）、ESRD（末期腎病）及糖尿病腎病變； 炎症或病症，其特徵在於炎症，諸如敗血症、牛皮癬、皮膚炎、牛皮癬類皮膚炎、撕裂或HDF（人類真皮纖維母細胞），及包括局部急性炎症，諸如與內毒素血症及急性肺損傷相關之炎症，及與炎症相關之呼吸病況，諸如哮喘及其他肺部病症，諸如慢性阻塞性肺病（COPD）；及 自體免疫疾病，諸如SLE（全身性紅斑性狼瘡症、RA（類風濕性關節炎）、MG（重症肌無力）MS及GD（格雷夫氏病（Grave's disease）））。

β ₂腎上腺素激導性受體促效劑用於治療此類病況之適合性可藉由本文所提供之資料且參考熟習此項技術者已知之文獻（諸如本文所描述之文獻（其全部內容，特定言之所呈現實驗結果）應理解為以引用之方式併入本文中）證實。

特定言之，在WO 2020/198466 A1及WO 2021/003161 A1之揭示內容（其用於避免疑問而以引用之方式併入本文中，特定言之如其中所提供之實例中）中鑑別β ₂腎上腺素激導性受體促效劑用於治療本文所提及之某些疾病及病症之適合性且在一些情況下由其證實。

在特定實施例中，提供如上文所定義之本發明之第一態樣之化合物，其用於治療神經退化疾病。

在特定實施例中，神經退化疾病係選自MCI（輕度認知障礙）、aMCI（健忘性MCI）、血管性癡呆、混合型癡呆、FTD（前顳葉癡呆）、HD（杭丁頓病（Huntington disease））、雷特氏症候群、PSP（進行性核上神經麻痹症）、CBD（皮質基底核退化症）、SCA（小腦脊髓性失調症）、MSA（多發性系統萎縮症）、SDS（夏伊-德爾格症候群（Shy-Drager syndrome））、橄欖體腦橋小腦萎縮、TBI（創傷性腦損傷）、CTE（慢性創傷性腦病）、中風、EKS（魏尼凱氏症候群（Wernicke-Korsakoff syndrome））、常壓性水腦症、嗜睡症（發作性睡病）、ASD（自閉症譜系障礙）、FXS（脆性X症候群）、YSC（管狀硬化症）、朊病毒相關病症、CJD（庫賈氏病（Creutzfeldt-Jakob disease））、抑鬱症、DLC（路易體癡呆）、PD（巴金森氏症（Parkinson's disease））、PDD（PD癡呆）、ADHD（注意缺陷過動症）、阿茲海默病（AD，Alzheimer's disease）、早期AD及DS（唐氏症候群）。

Mittal.S.等人,《科學（ Science）》, 357(6354), 891-898 (2017)描述β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑藉由H2K27去乙醯化及粒線體自由基減少SNCA表現來促進多巴胺神經元健康。此可有益於黑質多巴胺神經元，其易於在路易體神經病變之早期階段發生粒線體生物能量功能障礙。β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑在黑質及皮質中表現，此等區域由巴金森氏症（PD）逐漸影響。因此，β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑可用於降低PD之風險及影響。

Hishida. R.,《柳葉刀（ The Lancet）》, 870 (1992)描述β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑可有利地影響長期左旋多巴對巴金森氏症患者之療效減退。

Uc, E. Y.等人,《臨床歐洲藥典（ Clin. Neuropharmacol.）》, 26(4), 207-212 (2003)描述β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑沙丁胺醇藉由兩種機制使PD患者受益，即對左旋多巴的反應增加及肌肉質量的增加。

O'Neill等人, 《英國藥理學雜誌（ Br. J. Pharmacol.）》, 177, 282-297 (2019)描述β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑限制微膠質細胞活化且防止多巴胺神經元細胞損失及由中心或全身性炎症引起之相關運動缺陷之發作及進展。因此，具有β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑之靶向β ₂-腎上腺素激導性受體吸收一種介入預防機制以避免神經退化進展及與全身性及中樞炎症相關之運動功能的惡化衰退。因此，β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑可有益於治療PD相關神經病變及由炎症誘導之運動損傷。

在替代性實施例中，提供如上文所定義之本發明之第一態樣之化合物，其用於治療肌肉萎縮症或特徵在於肌肉萎縮症之病症。

在特定此類實施例中，肌肉萎縮症為肌肉損傷、肌肉耗損、肌肉萎縮、肌肉退化或硬化症。

Jiang, G等人, 《ISRN製藥（ ISRN Pharma）》, 2011, 1-7(2011)描述β ₂-AR促效劑改善去神經、肌肉萎縮性側索硬化、肌肉萎縮症、廢用性、老齡化及心肌卸載模型之動物消耗。此外，在患有固定病況或肌肉萎縮症之患者中，β ₂-AR促效劑增加瘦體質量且增強骨骼肌功能。此外，發現β ₂-AR促效劑促進由應用左心室輔助設計產生之心肌卸載萎縮患者之心肌恢復。

Bartus, R. T.等人,《神經生物學發現（ Neurobiol. Dis.）》, 85, 11-24, 2016表明β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑可藉由增加神經營養因子而增強肌肉萎縮性側索硬化（ALS）患者之肌肉體積及肌肉強度。

在替代性實施例中，如上文所定義，提供本發明之第一態樣之化合物用於治療腎病。

在特定此類實施例中，腎病係選自CKD（慢性腎病）、ESRD（末期腎病）及糖尿病腎病變。

Cleveland, K.等人, 《FASEB期刊（ FASEB Journal）》, 33(1), 514 (2019)描述β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑已展示誘導粒線體生物合成（MB）且促進自急性腎損傷恢復，且可用作糖尿病腎病變（DN）之潛在療法。

Jesinkey, S. R.等人, 《美國腎臟病學會雜誌（ J. Am. Soc. Nephrol.）》 25, 1157-1162 (2014)描述粒線體生物合成作為適應反應以便滿足急性損傷之後的器官恢復期間之代謝及能量需求增加的必要性。特定言之，腎粒線體功能異常與急性腎損傷（AKI）之發病機制相關，該急性腎損傷為特徵在於腎臟排泄功能快速降低及隨後保留有害廢棄物的病症。

在替代性實施例中，提供如上文所定義之本發明之第一態樣之化合物，其用於治療炎症或特徵在於炎症之病症。

在特定實施例中，炎症為（或特徵在於）敗血症、牛皮癬、皮膚炎、牛皮癬類皮膚炎、撕裂或HDF（人類真皮纖維母細胞）。

如熟習此項技術者將知曉，炎症係確保免疫細胞適當定位、促或抗炎性介質釋放、死細胞清除及病原體之遏制的嚴格受控製程。

熟習此項技術者將知曉炎症亦可為呼吸病況之病因，諸如哮喘及其他肺部病症，諸如慢性阻塞性肺病（COPD）。

Grailer, J. J.等人, 《先天免疫雜誌（ J Innate Immun）》, 6, 607-618 (2014)展示分別在內毒素血症及LPS誘導之急性肺損傷之小鼠模型中，阻斷β ₂腎上腺素激導性受體減少存活率且增加損傷。此等結果展示β ₂AR活化在局部急性炎症治療中之適合性，諸如與內毒素血症及急性肺損傷相關之局部急性炎症。

Agac, D.等人, 《大腦、行為及免疫（ Brain, Behaviour and Immunity）》, 74, 176-185 (2018)描述存在將急性炎性信號轉化為抗炎性反應且可能解釋已知涉及β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑介導之免疫抑制之多種現象的獨特協同路徑。特定言之，β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑信號傳導直接控制抗炎性細胞介素IL-10表現。此等結果表明在治療炎性病症（諸如敗血症）中使用β ₂AR促效劑。

Liu, F.等人, 《細胞（ Cells）》, 511(9), 1-17 (2020)描述β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑展示顯著抗牛皮癬作用，其可涉及回應於咪喹莫特（IMQ,imiquimod）誘導之牛皮癬調節Th17/Treg軸平衡及甘油磷脂代謝。

Provost, G. S.等人,《皮膚病研究雜誌（ J. Investig. Dermatol.）》, 135, 279-288 (2015)描述β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑減少人類真皮纖維母細胞（HDF）分化，因此在撕裂或開放性傷口之後減少患者瘢痕形成。

在替代性實施例中，如上文所定義，提供本發明之第一態樣之化合物用於治療自體免疫疾病。

在特定此類實施例中，自體免疫疾病係選自SLE（全身性紅斑性狼瘡症、RA（類風濕性關節炎）、MG（重症肌無力）MS及GD（格雷夫氏病））。

Wu等人,《藥理學前沿（ Front. Pharmacol.）》, 1313(9), 1-9 (2018)描述β ₂-腎上腺素激導性受體促效劑可為自體免疫疾病（AD）之標靶治療，諸如SLE（全身性紅斑性狼瘡症、RA（類風濕性關節炎）、MG（重症肌無力）MS及GD（格雷夫氏病））。

醫藥組合物

如本文所描述，本發明之第一態樣之化合物適用作藥物。此類化合物可單獨投與或可藉助於已知醫藥組合物/調配物投與。

在本發明之第四態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含如本發明之第一態樣之化合物（亦即本發明化合物），及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。

熟習此項技術者應理解，本文中對用於特定用途（及類似地，對與本發明化合物相關之用途及使用方法）之本發明第一態樣之化合物之提及亦可適用於包含如本文所描述之本發明化合物的醫藥組合物。

在本發明之第五態樣中，提供一種用於治療高血糖症或由高血糖症表徵之病症(如本文所定義，諸如2型糖尿病)之醫藥組合物，其包含如本發明之第一態樣之化合物，及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。

在本發明之替代性第五態樣中，此處提供一種用於治療或預防如本文所定義之非酒精性脂肪肝病的醫藥組合物。

熟習此項技術者應理解，本發明之第一（及因此第二及第三）態樣之化合物可全身性及/或局部（亦即在特定位點）起作用。

熟習此項技術者應理解，如本發明之第一至第五態樣中所描述之化合物及組合物將通常以醫藥學上可接受之劑型經口、靜脈內、皮下、頰內、經直腸、經皮、經鼻、氣管、支氣管、舌下、鼻內、局部，藉由任何其他非經腸途徑或經由吸入投與。如本文所描述之醫藥組合物將包括呈用於經口投與之錠劑、膠囊或酏劑形式之組合物；用於經直腸投與之栓劑；用於非經腸或肌內投與之無菌溶液或懸浮液及其類似者。或者，尤其在本發明之此類化合物局部起作用之情況下，可調配醫藥組合物用於局部投與。

因此，在本發明之第四及第五態樣之特定實施例中，醫藥調配物以醫藥學上可接受之劑型提供，包括錠劑或膠囊、經口或藉由注射獲取之液體形式、栓劑、乳膏、凝膠、泡沫、吸入劑（例如鼻內施用）或適用於局部投與之形式。為避免疑問，在此類實施例中，本發明化合物可以固體（例如固體分散體）、液體（例如在溶液中）或以其他形式（諸如以微胞形式）存在。

舉例而言，在製備用於經口投與之醫藥調配物時，化合物可與固體、粉末狀成分（諸如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物、明膠）或另一適合之成分以及與崩解劑及潤滑劑（諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉及聚乙二醇蠟）混合。混合物可隨後加工成顆粒或壓縮成錠劑。

軟明膠膠囊可用含有一或多種活性化合物（例如本發明之第一及因此第二及第三態樣之化合物，及視情況選用之額外治療劑）之膠囊，連同例如植物油、脂肪或用於軟明膠膠囊之其他適合媒劑一起製備。類似地，硬明膠膠囊可含有與固體粉末狀成分，諸如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物或明膠組合之此類化合物。

用於經直腸投與之單位劑量單位可製備成（i）栓劑形式，其含有與中性脂肪基質混合之化合物；（ii）明膠經直腸膠囊形式，其含有與植物油、石蠟油或用於明膠經直腸膠囊之其他適合媒劑混合之活性物質；（iii）現成的微型灌腸劑形式；或（iv）乾燥微型灌腸調配物形式，其在投與前在適合的溶劑中復水。

用於經口投與之液體製劑可製備成糖漿或懸浮液形式，例如溶液或懸浮液，其含有化合物及由糖或糖醇組成之調配物之其餘部分，及乙醇、水、甘油、丙二醇及聚乙二醇之混合物。必要時，此類液體製劑可含有著色劑、調味劑、糖精及羧甲基纖維素或其他增稠劑。用於經口投與之液體製劑亦可以在使用前用適合溶劑復水之乾粉形式製備。

用於非經腸投與之溶液可以化合物於醫藥學上可接受之溶劑中之溶液形式製備。此等溶液亦可含有穩定成分及/或緩衝成分且分配至呈安瓿或小瓶形式之單位劑量中。用於非經腸投與之溶液亦可製備為在臨時使用之前用適合溶劑復水之乾燥製劑。

熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以不同劑量投與（例如作為如上文所描述之調配物），其中熟習此項技術者容易確定適合劑量。經口、肺及局部劑量（及皮下劑量，儘管此等劑量可相對較低）可在以下範圍內：在每天每公斤體重約0.01 µg/kg/天（µg/kg/天）至每天每公斤體重約20 mg/kg/天（mg/kg/天），較佳為約0.1 µg/kg/天至約5 mg/kg/天，且更佳為約1 µg/kg/天至約2 mg/kg/天（例如約10 µg/kg/天至約1 mg/kg/天）。舉例而言，當經口投與時，用此類化合物治療可包含投與通常含有以下之間的調配物：約1 µg至約2000 mg，例如約10 µg至約500 mg之間，或100 µg至約100 mg（例如約1 mg至約100 mg）之間的活性成分。當靜脈內投與時，在恆定速率輸注期間最佳劑量將在約0.001至約10 µg/kg/小時之範圍內。有利的係，治療可包含以單一日劑量投與此類化合物及組合物，或每日總劑量可以每日兩次、三次或四次之分次劑量（例如，每日兩次參考本文所描述之劑量，諸如每日兩次10 mg、20 mg、30 mg或40 mg，或10 µg、20 µg、30 µg或40 µg之劑量）投與。

在任何情況下，熟習此項技術者（例如醫師）將能夠確定將最適用於個別患者之實際劑量，其可能隨投與途徑、待治療之病況之類型及嚴重程度以及待治療之特定患者之物種、年齡、體重、性別、腎功能、肝功能及反應而變化。上述劑量為平均情況之示例；當然，可存在其中闡述較高或較低劑量範圍之個別實例，且此類劑量係在本發明之範疇內。

如上文所描述，熟習此項技術者將理解，用本發明之第一態樣之化合物治療亦可包含（即與其組合）針對相同病況之進一步（即額外/其他）治療。特定言之，用本發明化合物治療可與用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症（如本文所定義，諸如2型糖尿病）之病症的其他方式組合，諸如用一或多種適用於治療高血糖症或由高血糖症表徵之病症（如本文所定義，諸如2型糖尿病）之其他治療劑。

在本發明之第四及第五態樣之特定實施例中，醫藥組合物可進一步包含一或多種額外（亦即，其他）治療劑。

在更特定言之之實施例中，一或多種額外治療劑係用於治療熟習此項技術者已知之2型糖尿病，諸如二甲雙胍、磺脲類（例如氨磺丁脲、醋磺環已脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁尿、格列吡嗪（美吡達（glucotrol））、格列齊特、格列本脲、格列本脲（優降糖（Micronase））、格列波脲、格列喹酮、格列派特、格列吡脲（glyclopyramide）、格列美脲（瑪爾胰（Amaryl））、格列美脲、JB253 或JB558）、噻唑烷二酮（例如吡格列酮、羅格列酮（文迪雅（Avandia））、洛貝格列酮（杜維（Duvie））及曲格列酮（瑞株林（Rezulin）））；二肽基肽酶-4抑制劑（例如西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿拉格列汀、替格列汀、阿格列汀、曲格列汀、吉格列汀、度格列汀及奧格列汀）；SGLT2抑制劑（例如達格列淨、恩格列淨、卡格列淨、伊格列淨、托格列淨、舍格列淨依碳酸鹽、瑞格列淨依碳酸鹽及埃格列淨）；及類升糖素肽-1（GLP-1）類似物。

熟習此項技術者將理解，治療劑之組合亦可描述為組合產物及/或以分裝部分之套組提供。

在本發明之第六態樣中，提供包含以下之組合產物： (A)         如本發明之第一態樣之化合物；及 (B)         一或多種額外治療劑， 其中組分（A）及（B）中之每一者以摻合物形式調配，視情況與一或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。

在本發明之第七態樣中，提供一種分裝部分之套組，其包含： （a） 如本發明之第一（或第二及/或第三）態樣之化合物，（或包含其之醫藥組合物）或如本發明之第四或第五態樣之醫藥組合物；及 （b） 一或多種其他治療劑，其視情況與一或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑摻合， 該等組分（a）及（b）各自以適用於與另一組分結合投與之形式提供。

在（例如本發明之第六及第七態樣之）特定實施例中，額外治療劑為適用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症（例如2型糖尿病）之病症的治療劑，如熟習此項技術者已知（諸如本文所述之彼等）。

舉例而言，在本發明之第四至第五態樣之特定實施例中，額外治療劑為以下之藥劑： （i）    能夠降低血糖水平；及/或 （ii）   為胰島素敏化劑；及/或 （iii）  能夠增強胰島素釋放， 該等試劑將容易由熟習此項技術者鑑別且特定言之包括可商購之此類治療劑（例如在一或多個地域（諸如歐洲或美國獲得銷售許可）中獲得銷售許可之藥劑）。

熟習此項技術者將理解，當與用相關化合物治療之前的血糖水平相比時，對能夠降低血糖水平之治療劑之提及可指能夠使血液水平降低至少10%（諸如至少20%、至少30%或至少40%，例如至少50%、至少60%、至少70%或至少80%，例如至少90%）的化合物。

在本發明之第六及第七態樣之替代性實施例中，額外治療劑係用於治療或預防非酒精性脂肪肝病（諸如NASH）之藥劑，該等藥劑將容易由熟習此項技術者鑑別且特定言之包括可商購之此類治療劑（例如在一或多個地域（諸如歐洲或美國獲得銷售許可）中獲得銷售許可之藥劑）。

在本發明之第六及第七態樣之替代性實施例中，額外治療劑為用於治療疾病或病症之藥劑，該疾病或病症之治療係藉由β ₂腎上腺素激導性受體之活化介導，該等疾病及病症將包括本文所描述之疾病及病症，且該等藥劑將容易由熟習此項技術者鑑別且特定言之包括可商購之此類藥劑（例如在一或多個地域（諸如歐洲或美國獲得銷售許可）中獲得銷售許可之藥劑）。

化合物/組合物之製備

如本文所描述之醫藥組合物/調配物、組合產物及套組可根據標準及/或公認醫藥實踐製備。

因此，在本發明之另一態樣中，提供製備如上文所定義之醫藥組合物/調配物之方法，該方法包含使如上文所定義之本發明化合物與一或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。

在本發明之其他態樣中，提供一種製備如上文所定義之組合產物或分裝部分之套組之方法，該方法包含使如上文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與適用於治療高血糖症或由高血糖症表徵之病症（例如2型糖尿病）之另一治療劑及至少一種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。

如本文所使用，對結合之提及將意謂使兩個組分適合於彼此一起投與。

因此，關於製備如上文所定義之分裝部分之套組之方法，藉由使兩種組分彼此「結合」，吾人包括分裝部分之套組之兩種組分可為： （i） 提供為單獨調配物（亦即彼此獨立），其隨後結合在一起以在組合療法中彼此結合使用；或 （ii） 包裝且一起呈現為用於在組合療法中彼此結合使用之「組合包裝」的單獨組分。

如本發明之第一（及因此第二及第三）態樣之化合物（亦即本發明化合物）可根據熟習此項技術者所熟知之技術（諸如下文所提供之實例中所描述之彼等技術）製備。

舉例而言，提供一種用於製備如本發明之第一態樣之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法（其可用於製備例如如本發明之第二態樣之化合物），該方法包含： （i）    使式II化合物反應

其中R ¹如本文所定義，且其中M ¹表示適合金屬或金屬鹵化物，與式III化合物反應

其中Q ¹至Q ⁵在熟習此項技術者已知之條件下如本文中所定義； （ii）   使式IV化合物反應

其中Q ¹至Q ⁵如本文所定義，且其中M ²表示適合金屬或金屬鹵化物，與式V化合物反應

其中R ¹在熟習此項技術者已知之條件下如本文所定義； （iii）  對於其中存在至少一個X ¹或X ²且表示-OH之化合物，去除式VI化合物之保護基

其中Q ¹至Q ⁵、X ¹、X ²及R ¹如上文所定義，PG ¹表示熟習此項技術者已知之適合的保護基團（例如芐基、烷基、矽烷基保護基團，例如TMS或TBDMS，醯基，例如乙醯基或苄醯基，或磺醯基，例如三氟甲基磺醯基或甲苯磺醯基），在熟習此項技術者已知之條件下（例如，在芐基保護基團之情況下，在存在氫及適合的催化劑或適合的酸之情況下；在烷基之情況下，諸如甲基，在BBr ₃、HBr及烷基硫化物存在下；在矽烷基之情況下，在CsF、Bu ₄NF及類似者存在下；在醯基之情況下，藉由鹼性水解（NaOH、K ₂CO ₃等））； （iv）  對於其中存在至少一個X ¹或X ²且表示-NH ₂之化合物，去除式VII化合物之保護基

其中Q ¹至Q ⁵、X ¹、X ²及R ¹如上文所定義，且Z表示H或PG ³，其中PG ²及PG ³各自表示熟習此項技術者已知之適合的保護基團（例如胺甲酸酯保護基團，諸如三級丁氧基羰基（Boc）、芴基甲氧基羰基（Fmoc）或苄氧羰基（Cbz）；醯胺保護基團，諸如乙醯基及苄醯基，或磺醯基，例如三氟甲基磺醯基或甲苯磺醯基），在熟習此項技術者已知之條件下（例如在Boc之情況下），在適合的酸存在下（例如在胺基甲酸酯、三氟乙酸或HCl之情況下；在磺醯基之情況下，鹼性水解（例如在NaOH或K ₂CO ₃之存在下））； （v）   對於其中存在至少一個X ¹或X ²且表示NH ₂之化合物，使式VIII化合物還原

其中Q ¹至Q ⁵、X ¹、X ²及R ¹在熟習此項技術者已知之條件下如上文所定義（例如，藉由氫化，諸如使用氫氣及熟習此項技術者已知之適合催化劑的氫化，（例如Pd-C、PtO ₂、雷尼-鎳）、酸性介質中之Fe或Zn（例如AcOH）、硼氫化物以及適合的催化劑（例如NaBH ₄及雷尼-鎳），或諸如SnCl ₂、TiCl ₃、SmI ₂及類似者之試劑）。熟習此項技術者將理解，諸如必需-OH及/或-NHR ¹基團之某些官能基可需要在反應期間保護（及去保護）一或多次，該等保護（及去保護）可使用熟習此項技術者已知之技術進行； （vi）  使式IX化合物去除保護基

其中Q ¹至Q ⁵及R ¹如上文所定義，且PG ⁴表示熟習此項技術者已知之適合的保護基團（例如胺甲酸酯保護基團，諸如三級丁氧基羰基（Boc）、芴基甲氧基羰基（Fmoc）或苄氧羰基（Cbz）；醯胺保護基團，諸如乙醯基及苄醯基，或磺醯基，例如三氟甲基磺醯基或甲苯磺醯基），在熟習此項技術者已知之條件下（例如在Boc之情況下），在適合的酸存在下（例如在胺基甲酸酯、三氟乙酸或HCl之情況下；在磺醯基之情況下，鹼性水解（例如在NaOH或K ₂CO ₃之存在下））； （vii） 對於其中存在至少一個X ¹或X ²且表示NH ₂之化合物，使式X化合物還原

其中Q ¹至Q ⁵、X ¹、X ²及R ¹如上文所定義，在熟習此項技術者已知之條件下（例如藉由還原-N ₃基團，諸如藉由與適合的還原劑（例如SmI ₂）及類似者反應）； （viii）      使式XI化合物還原

其中Q ¹至Q ⁵及R ¹如上文所定義且Y ¹表示H或PG ⁵，其中PG ⁵為如熟習此項技術者已知之適合保護基（例如-C(O)OtBu或-SO ₂CH ₃），不係就係： 用如熟習此項技術者已知之適合還原劑（諸如NaBH ₄或LiAlH ₄）或藉由在適合催化劑存在下氫化；或 其中與本發明化合物中之基本OH基團結合之碳（亦即如本文所定義之碳（a））在適合的催化劑（諸如在( 1S,2S)-(+)- N-(4－甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙二胺及[Ru(艸/散)Cl ₂] ₂之間的錯合物）存在下及在氫或適合的氫供體（諸如甲酸）存在下及視情況在鹼（例如Et ₃N）存在下及在適合的溶劑（諸如CH ₂Cl ₂）存在下為掌性的。

式II、III、IV、V、VI、VII、VIII及IX之化合物，X及XI為可商購的，在文獻中已知，或可藉由與本文所描述之方法類似的方式，或藉由習知合成步驟，根據標準技術，使用適當試劑及反應條件自可獲得之起始物質（例如，經適當取代之苯甲醛、苯乙烯或苯甲醯甲基溴化物（或苯甲醯甲基氯及類似者）獲得。在此方面，熟習此項技術者可尤其參考B. M. Trost及I. Fleming, 培格曼出版社（Pergamon Press）, 1991之「綜合有機合成（ Comprehensive Organic Synthesis）」。可採用之其他參照案包括「合成科學（ Science of Synthesis）」, 第9-17卷（Hetarenes及相關環系統），Georg Thieme Verlag, 2006。

如上文所定義之取代基X ¹、X ²及R ¹可藉助於熟習此項技術者所熟知之方法在上文所描述之用於製備式I化合物的方法之後或期間修飾一或多次。此類方法之實例包括取代、還原、氧化、脫氫、烷基化、去烷基化、醯化、水解、酯化、醚化、鹵化及硝化。前驅體基團可在反應順序期間在任何時間改變為不同的此類基團或式I中所定義之基團。熟習此項技術者亦可由A. R. Katritzky、O. Meth-Cohn及C. W. Rees, 培格曼出版社, 1995之「綜合有機官能團轉化（ Comprehensive Organic Functional Group Transformations）」及/或R. C. Larock, 威利出版社（Wiley-VCH）, 1999之「綜合有機轉化（ Comprehensive Organic Transformations）」。

此類化合物可與其反應混合物分離且必要時使用熟習此項技術者已知之習知技術純化。因此，製備如本文所描述之本發明化合物之方法可包括作為最終步驟之本發明化合物之分離及視情況純化（例如式I化合物之分離及視情況選用之純化)。

熟習此項技術者將理解，具有特定立體化學之式I化合物可藉由使在如本文所描述之方法中具有所需立體化學之適合的起始物質反應來提供。此外，熟習此項技術者將理解，具有所需立體化學之適合的起始物質可藉由與本文所描述之方法類似的方式來製備。

熟習此項技術者將瞭解，在上文及下文所描述之方法中，中間化合物之官能基可能需要藉由保護基團來保護。官能基之保護及去除保護基可在上述方案中反應之前或之後進行。

保護基團可根據熟習此項技術者所熟知且如下文所描述之技術施加及去除。舉例而言，本文所描述之受保護之化合物/中間物可使用標準去除保護基技術化學轉化為未受保護之化合物。所涉及之化學方法之類型將決定保護基之需要及類型以及實現合成之順序。保護基團之用途充分描述於「有機合成中之保護基團（ Protective Groups in Organic Synthesis）」, 第3版, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, 威利跨學科（Wiley-Interscience）（1999）中。

如本文所描述之化合物（特定言之，如本發明之第一及因此第二及第三態樣之化合物）可具有以下優勢：無論是否用於上述適應症或其他，其可比現有技術中已知之化合物更有效、毒性更小、有效作用時間更長、更有效、產生更少副作用、更容易吸收及/或比現有技術中已知之化合物具有更佳藥物動力學概況（例如，較高經口生物可用性及/或較低清除率），及/或與現有技術中已知之化合物相比具有其他適用藥理學、物理學或化學特性。特定言之，此類化合物可具有其在活體內更有效及/或展現有利特性之優勢。

不希望受理論所束縛，如本文所描述之化合物經認為係β ₂-腎上腺素激導性受體之有效促效劑，其允許骨骼肌細胞中之葡萄糖吸收增加。

此外，如本文所描述之化合物經認為係β ₂-腎上腺素激導性受體之促效劑，其不誘導cAMP產生（或僅在誘導cAMP產生時具有相對最小作用，諸如（當與誘導增加葡萄糖吸收之作用相比時）之相對較小作用）。據認為，與其他治療相比，此允許骨骼肌細胞中葡萄糖吸收增加，同時副作用水平更低。此外，認為如本文所描述之化合物與能夠降低血糖水平之治療劑組合提供有效的組合療法。

實例藉助於以下實例來說明本發明。

除非另外說明，否則化學物質及試劑係獲自商業供應商且按原樣使用。所有涉及濕敏反應劑之反應均在氮氣或氬氣正壓下在烘箱或火焰乾燥玻璃器皿中進行。

縮寫如本文所使用之縮寫將為熟習此項技術者所已知。特定言之，可在本文中使用以下縮寫。 aq            水溶液 BuLi        丁基鋰 DMSO     二甲亞碸 EtOH       乙醇 EtOAc     乙酸乙酯 iPrOH      異丙醇 rt              室溫 sat            飽和 THF         四氫呋喃 TMEDA  N,N,N',N'-四甲基乙二胺

實例化合物在如以圖形方式所描繪之命名法與化合物結構之間存在不一致的情況下，後者係主要的（除非與可給出之任何實驗細節相矛盾及/或除非自上下文中清楚可見）。

實例 1 ： (R)-(3- 氟苯基 )(4- 甲基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇鹽酸鹽

（a）   7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

將甲磺醯氯（3.20 mL，41.8 mmol）添加至（反式）4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯（6 g，27.9 mmol）、Et ₃N（5.80 mL，41.9 mmol）及CH ₂Cl ₂（200 mL）之攪拌冷卻混合物中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物1 h。在室溫下添加Et ₃N（5.80 mL，41.9 mmol）及甲磺醯氯（3.20 mL，41.8 mmol）且繼續攪拌1 h。在室溫下添加額外部分Et ₃N（5.80 mL，41.9 mmol）及甲磺醯氯（3.20 mL，41.8 mmol）且繼續攪拌30分鐘。謹慎地添加NaHCO ₃（飽和水溶液）且用CH ₂Cl ₂萃取混合物。將有機相用水及鹽水洗滌，乾燥(Mg ₂SO ₄)並濃縮。將殘餘物溶解於THF（200 mL）中，在冰浴中冷卻且逐份添加 tBuOK（9.38 g，83.6 mmol）。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加碎冰，且攪拌混合物直至冰融化為止。用Et ₂O萃取混合物且分離各層。水相用Et ₂O萃取且合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物（4.16 g，76%）。

（b）   1-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

將二級BuLi（1.3 M於環己烷中，8.8 mL，11.4 mmol）逐滴添加至7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（1.5 g，7.60 mmol）與TMEDA（1.7 mL，11.4 mmol）於Et ₂O（15 mL）中之攪拌冷卻之溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物5 min。再次使混合物在冰浴中冷卻且逐滴添加MeI（0.95 mL，15.2 mmol）。在室溫下攪拌2 h之後，添加NH ₄Cl（飽和水溶液）。水相用Et ₂O萃取且合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物（1.45 g，90%）。

（c）   1-(( R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-4-甲基-7-氮雜雙環-[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

將二級BuLi（1.3 M於環己烷中，0.67 mL，0.87 mmol）逐滴添加至1-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(122 mg，0.58 mmol)與TMEDA（130 μL，0.87 mmol）於Et ₂O（1.5 mL）中之攪拌冷卻之溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物5 min。再次使混合物在冰浴中冷卻且逐滴添加3-氟苯甲醛（0.12 mL，1.16 mmol）。在室溫下攪拌1 h之後，添加NH ₄Cl（飽和水溶液）。水相用Et ₂O萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮。藉由矽膠層析，接著由掌性層析（管柱：DAICEL CHIRALPAK ID-5 μm，250×30 mm，系統：含2% iPrOH及5% CH ₂Cl ₂之庚烷，40 mL/min，λ 260 nm）純化殘餘物，得到子標題化合物（55 mg，28%）以及其(S)-鏡像異構物（60 mg，31%）。

（d）   (1 R)-(3-氟苯基)(4-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇鹽酸鹽

將NaOH（45 mg，1.13 mmol）於H ₂O（1.5 mL）中之溶液添加至1-( R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-4-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（46 mg，0.14 mmol）於EtOH（1.5 mL）中之溶液中。在120℃下攪拌混合物16 h並濃縮。殘餘物用EtOAc萃取且合併之萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮。將殘餘物溶解於Et ₂O（3 mL）中且逐滴添加含HCl之Et ₂O（2 M，68 μL，0.14 mmol）。將混合物在-20℃下保持45 min且收集固體，得到標題化合物（23 mg，75%）。 ¹H NMR（400 MHz，D ₂O）：δ 7.51-7.38（m，1H）、7.29-7.09（m, 3H）、5.10（s，1H）、2.38-2.21（m，1H）、2.20-2.03（m, 1H）、2.02-1.81（m，4H）、1.73-1.59（m，2H）、1.54（s，3H）。

實例 2 ： (S)-(3- 氟苯基 )(4- 甲基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇鹽酸鹽

標題化合物自1-(( S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-4-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備，參見根據實例1，步驟（d）中之步驟之實例1，步驟（c）。 ¹H NMR光譜與實例1中之( R)鏡像異構物之 ¹H NMR光譜一致。

實例 3 ： (R)-(2- 氟苯基 )(4- 甲基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇鹽酸鹽

根據實例1中之步驟，在步驟（c）中使用2-氟苯甲醛來製備標題化合物。 ¹H NMR（400 MHz，D ₂O）：δ 7.59-7.50（m，1H）、7.49-7.39（m，1H）、7.35-7.26（m，1H）、7.21（ddd， J=10.9、8.3，1.2 Hz，1H）、5.44（s，1H）、2.34-2.20（m，1H）、2.20-2.07 （m，1H）、2.02-1.85。

實例 4 ： (S)-(2- 氟苯基 )(4- 甲基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇鹽酸鹽

根據實例1中之步驟，在步驟（c）中使用2-氟苯甲醛來製備標題化合物。 ¹H NMR光譜與實例3中之( R)鏡像異構物之 ¹H NMR光譜一致。

實例 5 ： (R)-(3- 氯苯基 )(4- 甲基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇鹽酸鹽

根據實例1中之步驟，在步驟（c）中使用3-氯苯甲醛來製備標題化合物。 ¹H NMR（400 MHz，D ₂O）：δ 7.51-7.39（m，3H）、7.38-7.31（m，1H）、5.08（s，1H）、2.36-2.21（m，1H）、2.18-2.05（m，1H）、2.02-1.84（m，4H）、1.73-1.59（m，2H）、1.54 （s，3H）。

實例 6 ： (S)-(3- 氯苯基 )(4- 甲基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇鹽酸鹽

根據實例1中之步驟，在步驟（c）中使用3-氯苯甲醛來製備標題化合物。 ¹H NMR光譜與實例5中之( R)鏡像異構物之 ¹H NMR光譜一致。

實例 7 ： (R)-(2- 氯苯基 )(4- 甲基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇鹽酸鹽

根據實例1中之步驟，在步驟（c）中使用2-氯苯甲醛來製備標題化合物。 ¹H NMR（400 MHz，D ₂O）：δ 7.64-7.57（m，1H）、7.53-7.48（m，1H）、7.48-7.35（m，2H）、5.64（s，1H）、2.37-2.20（m，2H）、2.03-1.82（m，5H）、1.77-1.64（m，1H）、1.69 （ddd， J=12.7、9.7，4.7 Hz，1H)、1.54（s，3H）。

實例 8 ： (S)-(2- 氯苯基 )(4- 甲基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇鹽酸鹽

根據實例1中之步驟，在步驟（c）中使用2-氯苯甲醛來製備標題化合物。 ¹H NMR光譜與實例7中之( R)鏡像異構物之 ¹H NMR光譜一致。

實例 9 ： (R)-(3- 氟吡啶 -4- 基 )(4- 甲基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇

（a）   1-((R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-4-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

將二級BuLi（1.3 M於環己烷中，0.83 mL，1.08 mmol）逐滴添加至1-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（190 mg，0.90 mmol）與TMEDA（0.16 mL，1.08 mmol）於Et ₂O（2.3 mL）中之攪拌冷卻之溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物5 min且冷卻至-78℃。逐滴添加3-氟-5-甲醯基吡啶（0.20 mL，1.80 mmol）。在室溫下攪拌1 h之後，添加NH ₄Cl（飽和水溶液）。水相用Et ₂O萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮。藉由矽膠層析，接著由掌性層析（管柱：DAICEL CHIRALPAK IC-5 μm，250×30 mm，系統：含5% THF之庚烷，40 mL/min，λ 260 nm）純化殘餘物，得到子標題化合物（21 mg，7%）以及其(S)-鏡像異構物（52 mg，17%）。

（b）   ( R)-(3-氟吡啶-4-基)(4-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇

將NaOH（55 mg，1.37 mmol）於H ₂O（2 mL）中之溶液添加至1-(( R)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-4-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（46 mg，0.14 mmol）於EtOH（2 mL）中之溶液中。在120℃下攪拌混合物16 h並濃縮。殘餘物用EtOAc萃取且合併之萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮，得到標題化合物（25 mg，77%）。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl ₃）δ 8.43-8.32（m, 2H）、7.58-7.45（m，1H）、5.05（s，1H）、3.30（br s，2H）、2.04-1.88（m，1H）、1.79-1.45（m，5H）、1.42-1.29（m，4H）、1.14 （ddd，J=11.8、8.9，5.0 Hz，1H）。

實例 10 ： (S)-(3- 氟吡啶 -4- 基 )(4- 甲基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇

標題化合物自1-(( S)-(5-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-4-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備，參見根據實例9，步驟（b）中之步驟之實例9，步驟（a）。 ¹H NMR光譜與實例9中之( R)鏡像異構物之 ¹H NMR光譜一致。

實例 11 ： (R)-(3- 氟吡啶 -4- 基 )(4- 甲基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇

（a）   1-((R)-(3-氟吡啶-4-基)(羥基)甲基)-4-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

將二級BuLi（1.3 M於環己烷中，1.20 mL，1.41 mmol）逐滴添加至1-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（198 mg，0.94 mmol）及TMEDA（0.21 mL，1.41 mmol）於Et ₂O（2.3 mL）中之攪拌冷卻之溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物5 min且冷卻至-78℃。逐滴添加3-氟異菸鹼醛（0.15 mL，1.63 mmol）。在室溫下攪拌1 h之後，添加NH ₄Cl（飽和水溶液）。水相用Et ₂O萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮。藉由矽膠層析，接著由掌性層析（管柱：DAICEL CHIRALPAK IG-5 μm，250×30 mm，系統：含25% iPrOH之庚烷，40 mL/min，λ 260 nm）純化殘餘物，得到子標題化合物（86 mg，27%）以及其(S)-鏡像異構物（85 mg，27%）。

（b） (R)-(3- 氟吡啶 -4- 基 )(4- 甲基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇

標題化合物係根據實例9，步驟（b）中之步驟自1-(( R)-(3-氟吡啶-4-基)(羥基)甲基)-4-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl ₃）δ 8.52-8.32（m，2H）、7.60-7.46（m，1H）、5.47-7.32（s，1H）、3.37-2.25（br s，2H）、2.07-1.83（m，2H）、1.75-1.48（m，4H）、1.47-1.30（m，4H）、1.28-1.12（m，1H）。

實例 12 ： (S)-(3- 氟吡啶 -4- 基 )(4- 甲基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇

標題化合物係根據實例9，步驟（b）中之步驟自1-(( S)-(3-氟吡啶-4-基)(羥基)甲基)-4-甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（參見實例11，步驟（a））製備。 ¹H NMR光譜與實例11中之( R)鏡像異構物之 ¹H NMR光譜一致。

實例 13 ： (R)-(3- 氟苯基 )(4- 丙基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇鹽酸鹽

根據實例1中之步驟，在步驟（b）中使用正丙基碘來製備標題化合物。 ¹H NMR（400 MHz，D ₂O）δ 7.49-7.40（m，1H）、7.28-7.10（m，3H）、5.10（s，1H）、2.37-2.23（m，1H）、2.16-2.02（m，1H）、2.02-1.78（m，6H）、1.71-1.56（m，2H）、1.48-1.32（m，2H）、0.96（t， J=7.3 Hz，1H）。

實例 14 ： (S)-(3- 氟苯基 )(4- 丙基 -7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇鹽酸鹽

根據實例1中之步驟，在步驟（b）中使用正丙基碘來製備標題化合物。 ¹H NMR光譜與實例13中之( R)鏡像異構物之 ¹H NMR光譜一致。

實例 15 ： (S)-(3- 氟苯基 )(4-( 甲氧基甲基 )-7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇鹽酸鹽

（a）7-(三級丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸

參見實例1，步驟（a），將二級BuLi（1.23 M於環己烷/己烷中（92/8），4.4 ml，5.45 mmol）添加至7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（0.82 g，4.14 mmol）與TMEDA（0.93 ml，6.20 mmol）於Et ₂O（8.2 mL）之攪拌冷卻之溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物5 min且再次在冰浴中冷卻。CO ₂鼓泡通過混合物7 min且在0℃下攪拌混合物30 min，使其升溫至室溫且用H ₂O洗滌。分離各層且用HCl（水溶液，2 M）酸化水層直至pH約為3且用EtOAc萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgSO ₄）並濃縮，得到標題化合物（0.77 g，77%）。

（b）7-(三級丁基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1,7-二甲酸1-甲酯

在室溫下將K ₂CO ₃（1.15 g，8.29 mmol）逐份添加至7-(三級丁氧基羰基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸（0.50 g，2.07 mmol）於DMF（6.2 ml）中之溶液中。在室溫下攪拌混合物15 min，隨後添加MeI（0.15 mL，2.89 mmol）。在室溫下攪拌混合物16 h，用H ₂O稀釋且用EtOAc萃取。合併之萃取物用H ₂O、NaHCO ₃（飽和水溶液）及鹽水洗滌，乾燥（MgSO ₄）並濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到標題化合物（0.42 g，79%）。

（c）1-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

將三乙基硼氫化鋰（1 M於THF中，3.5 mL，3.5 mmol）逐滴添加至7-(三級丁基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1,7-二甲酸1-甲酯（0.41 g，1.61 mmol）於THF（11 mL）中之攪拌冷卻之溶液中。在0℃下攪拌混合物1 h且再添加一份三乙基硼氫化鋰（1.77 mL，1.77 mmol）。在0℃下持續攪拌1 h且用冰水淬滅反應物且用CH ₂Cl ₂萃取混合物。乾燥（Na ₂SO ₄）合併之萃取物並濃縮，且殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物（0.36 g，99%）。

（d）1-(甲氧基甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

將1-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（0.19 g，0.84 mmol）於THF（3 mL）中之溶液添加至NaH（60%於礦物油中之懸浮液，0.10 g，2.51 mmol，用戊烷預洗滌）於THF（5 mL）中之攪拌冷卻之懸浮液中。在0℃下攪拌混合物30 min且添加MeI（0.10 mL，1.67 mmol）。移除冰浴且在室溫下攪拌混合物16 h。添加H ₂O且用CH ₂Cl ₂萃取混合物。合併之萃取物經乾燥（Na ₂SO ₄）並謹慎地濃縮（產物係揮發性的）且殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物（0.18 mg，89%）。

（e）1-(( S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯及1-(( R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

將二級BuLi（1.23 M於環己烷/己烷中（92/8），0.84 mL，1.09 mmol）在-78℃下添加至1-(甲氧基甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（0.18 g，0.73 mmol）與TMEDA（0.16 mL，1.09 mmol）於Et ₂O（2 mL）中之溶液中。在-78℃下攪拌混合物1 h且緩慢添加3-氟苯甲醛（0.15 ml，1.45 mmol）。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物2 h且用NH ₄Cl（飽和水溶液）淬滅且用CH ₂Cl ₂萃取。乾燥（Na ₂SO ₄）合併之萃取物並濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到鏡像異構物之混合物，其藉由製備型掌性HPLC（Daicel IF管柱，250×30 mm，5 μm，庚烷:iPrOH=9:1，隨後庚烷:iPrOH=8:2，40 mL/min，λ 254 nm）分離，得到子標題( S)鏡像異構物（54 mg，20%）及子標題( R)鏡像異構物（70 mg，26%）。

（f）( S)-(3-氟苯基)(4-(甲氧基甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇鹽酸鹽

在室溫下將含NaOH（54 mg，1.34 mmol）之H ₂O（1.7 mL）添加至1-(( S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（49 mg，0.13 mmol）於EtOH（1.7 mL）中之溶液，且將混合物在120℃下加熱16 h，冷卻之室溫並濃縮。殘餘物用EtOAc萃取且合併之萃取物用H ₂O及鹽水洗滌，乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮。將殘餘物在室溫下逐滴溶解於Et ₂O（3 mL）及HCl（2 M於Et ₂O中，87 μL，0.18 mmol）中。在室溫下攪拌混合物15 min且收集沈澱物，用Et ₂O洗滌且乾燥，得到標題化合物（34 mg，84%）。 [α] ²⁵ _D=+7.34（c=1.09，MeOH）。 ¹H NMR（400 MHz，D ₂O）δ 7.53-7.39（m，1H）、7.33-7.10（m，3H）、5.12（s，1H）、3.75（s，2H）、3.45（s，3H）、2.42-2.24（m，1H）、2.21-1.94（m，3H）、1.94-1.76（m，2H）、1.76-1.57（m，2H）。

實例 16 ： (R)-(3- 氟苯基 )(4-( 甲氧基甲基 )-7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) 甲醇鹽酸鹽

標題化合物由1-(( S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯，參見根據實例15，步驟（f）中之步驟之實例15，步驟（e）製備。 [α] _D ²⁵=-14.85（c=1.01，MeOH）。 ¹ HNMR光譜與(S)-鏡像異構物之H NMR光譜一致。

實例 17 ： (S)-(4-((4- 氯苯氧基 ) 甲基 )-7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 )(3- 氟苯基 ) 甲醇

（a）1-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

atg_7697 在室溫下將三級丁基二甲基氯矽烷（428 mg，2.84 mmol）繼而咪唑（232 mg，3.41 mmol）添加至1-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（430 mg，1.89 mmol）於DMF之溶液中，參見實例1，步驟（c）。在室溫下攪拌混合物16 h。添加H ₂O且用Et ₂O萃取混合物。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgSO ₄）並濃縮且殘餘物藉由層析純化，得到標題化合物（635 mg, 98%）。

（b）7-(三級丁氧基羰基)-4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸

在-78℃下將二級BuLi（1.3 M於環己烷中，1.35 mL，1.76 mmol）逐滴添加至1-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（400 mg，1.17 mmol）、TMEDA（263 µL，1.76 mmol）及Et ₂O（4 mL）之攪拌混合物中。在-78℃下攪拌混合物1 h且使CO ₂（g）穿過混合物5 min。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物1 h。添加NH ₄Cl（飽和水溶液），分離各層且用CH ₂Cl ₂萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌，（Na ₂SO ₄）並濃縮。將殘餘物懸浮於H ₂O（5 mL）中且添加NaOH（水溶液，1 M，1.3 mL）。添加H ₂O直至沈澱溶解為止，且用Et ₂O洗滌混合物。分離各層且用KHSO ₄（水溶液，2.6 M）將水相之pH調節至3且用CH ₂Cl ₂萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮，得到子標題化合物（372 mg，82%）。

（c）7-(三級丁基)-4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1,7-二甲酸1-甲酯

在室溫下將K ₂CO ₃（研磨且隨後在120℃下乾燥，430 mg，3.1 mmol）逐份添加至1-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（300 mg，0.78 mmol）於DMF（3.5 mL）中之溶液中。在室溫下攪拌混合物15 min且添加MeI（73 µL，3.1 mmol）。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加H ₂O且用EtOAc萃取混合物。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgSO ₄）並濃縮，得到標題化合物（635 mg，98 %），其不經進一步純化即用於下一步驟中。

（d）1-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

將三乙基硼氫化鋰（1 M於THF中，3.8 mL，3.8 mmol）逐滴添加至7-(三級丁基)-4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-1,7-二甲酸1-甲酯（300 mg，0.75 mmol）於THF（8 mL）中之攪拌冷卻之溶液中。在0℃下攪拌混合物2 h。添加H ₂O及冰，且用EtOAc萃取混合物。乾燥（Na ₂SO ₄）合併之萃取物並濃縮，且殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物（225 g，81%）。

（e）1-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-氯苯氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

將4-氯苯酚（98 mg，0.76 mmol）及三苯基膦（199 mg，0.76 mmol）添加至1-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（188 mg，0.51 mmol）於THF（6 mL）中之冷卻溶液中。在5 min之後逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯（156 µL，0.76 mmol）於THF（1 mL）中之溶液。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2天。混合物用甲基三級丁基醚稀釋且用NaOH（水溶液，1 M）、鹽水洗滌，乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮，且殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物（172 mg，71%）。

（f）1-((4-氯苯氧基)甲基)-4-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

將氟化四丁基銨（1 M於THF中，0.94 mmol，0.94 mL）逐滴添加至1-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（150 mg，0.31 mmol）於THF（10 mL）中之冷卻攪拌之溶液中。在室溫下攪拌混合物16 h，用Et ₂O稀釋，用H ₂O及鹽水洗滌，乾燥（Na ₂SO)並濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物（110 mg，96%）。

（g）1-((4-氯苯氧基)甲基)-4-甲醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

在-78℃下將DMSO（48 µL，0.68 mmol）於CH ₂Cl ₂（0.5 mL）中之溶液逐滴添加至草醯氯（33 µL，0.38 mmol）於CH ₂Cl ₂（0.5 mL）中之溶液中30 min。逐滴添加1-((4-氯苯氧基)甲基)-4-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（100 mg，0.27 mmol）於CH ₂Cl ₂（0.5 mL）中之溶液且將混合物在-78℃下攪拌30 min。逐滴添加三乙胺（0.19 mL，1.36 mmol）且將混合物在-78℃下攪拌5 min，在0℃下攪拌1 h且在室溫下攪拌30 min。添加H ₂O且分離各層。水相用CH ₂Cl ₂萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥（MgSO ₄）並濃縮。將殘餘物溶解於Et ₂O中且經由矽藻土過濾，該矽藻土用Et ₂O洗滌。濃縮濾液，得到子標題化合物（92 mg，92%）。

（i） 1-((4-氯苯氧基)甲基)-4-(( S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯及1-((4-氯苯氧基甲基)-4-(( R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯

在-78℃下將3-氟苯基溴化鎂（0.9 M於THF中，535 µL，0.48 mmol）逐滴添加至1-((4-氯苯氧基)甲基)-4-甲醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（88 mg，0.24 mmol）於THF（2 mL）中之攪拌溶液中，且在-78℃下攪拌混合物90 min。添加NH ₄Cl（飽和水溶液）且混合物用Et ₂O萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgSO ₄）並濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到鏡像異構物之混合物，其藉由製備型掌性HPLC（Daicel ID管柱，250×30 mm，5 μm，庚烷:iPrOH=9:1，隨後庚烷:iPrOH=8:2，40 mL/min，λ 254 nm）分離，得到子標題( S)鏡像異構物（34 mg，31%）及子標題( R)鏡像異構物（40 mg，36%）。

（j）( S)-(4-((4-氯苯氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇

在室溫下，將2,6-二甲基吡啶（151 µL，1.3 mmol）及三氟甲磺酸三甲基矽酯（59 µL，0.33 mmol）添加至1-((4-氯苯氧基)甲基)-4-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯（34 mg，0.065 mmol）於CH ₂Cl ₂（1.5 mL）中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物16 h。添加NaOH（水溶液，1 M，2 mL）且分離各層。水相用CH ₂Cl ₂萃取且合併之有機相經乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH（2 mL）中且在室溫下添加NH ₄F（36 mg，0.97 mmol），且在室溫下攪拌混合物1 h並濃縮。將殘餘物溶解於H ₂O（1 mL）中，添加NaOH（水溶液，1 M，1 mL）且分離各層。水相用EtOAc萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥（Na ₂SO ₄）並濃縮。將殘餘物溶解於CH ₂Cl ₂（2 mL）中且經由胺基官能化矽膠塞過濾並濃縮，得到標題化合物（19 mg，81%）。 [α] _D ²⁰= +15.0 (c=0.56, CHCl ₃))。 ¹H NMR（400 MHz，CDCl ₃）δ 7.31-7.20（m，3H）、7.16-7.09（m，2H）、7.00-6.93（m，1H）、6.87-6.81（m，2H）、4.95（s，1H）、4.08（s，2H）、1.98（ddt，J=12.2、7.8、3.9 Hz，1H）、1.84（ddt，J=15.6、7.5、3.7 Hz，1H）、1.78-1.65（m，2H）、1.63-1.47（m，2H）、1.39（ddd，J=12.9、9.3、4.1 Hz，1H）、1.31-1.18（m，1H）。

實例 18 ： (R)-(4-((4- 氯苯氧基 ) 甲基 )-7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -1- 基 ) (3- 氟苯基 ) 甲醇

標題化合物自1-((4-氯苯氧甲基)-4-(( R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備，參見根據實例17，步驟（j）中之步驟之實例17，步驟（i）。 [α] _D ²⁰=-9.8（c=0.41，CHCl ₃）。 ¹H NMR光譜與(S)-鏡像異構物之H NMR光譜一致。

生物實例L6-肌母細胞在含有4,5 g/l補充有10%胎牛血清、2 mM L-麩醯胺酸、50 U/ml青黴素、50µ g/ml鏈黴素及10 mM HEPES之葡萄糖的達爾伯克改良伊格爾培養基（Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM）中生長。細胞以1×10 ⁵個細胞/ml塗鋪於24孔盤中。在達到90%匯合之後，使細胞在含有2% FBS之培養基中生長7天，其中細胞分化成肌管。

生物實例 1 ：葡萄糖吸收將分化之L6肌管在含有0.5%無脂肪酸之BSA的培養基中無血清隔夜且用最終濃度為1×10 ^-5之促效劑刺激。在1 h 40 min之後，細胞用溫熱的不含葡萄糖之培養基或PBS洗滌且將另一部分促效劑添加至不含葡萄糖之培養基中。在20分鐘之後，使細胞再曝露於50 nM ³H-2-去氧-葡萄糖10分鐘，隨後在冰冷無葡萄糖培養基或PBS中洗滌，且在60℃下裂解於0.2 M NaOH中1 h。將細胞裂解物與閃爍緩衝液（乳化劑安全，珀金埃爾默（Perkin Elmer）及在β-計數器（Tri-Carb 2800TR，珀金埃爾默）中偵測到之放射活性）混合。將每一化合物之活性與異丙基腎上腺素之活性進行比較。若化合物展示活性超過異丙基腎上腺素之活性的75%，則該活性用+++表示，若在75%與50%之間，則該活性用++表示；若在50%與25%之間，則該活性用+表示；若小於25%，則該活性用-表示。

生物實例 2 ：胞內 cAMP 水平之量測將分化細胞無血清隔夜且用最終濃度為1×10 ^-5M之促效劑刺激在刺激緩衝液（補充有1% BSA、5 mM HEPES及1 mM IBMX，pH 7, 4之HBSS）中刺激15 min。隨後抽吸培養基且結束反應，將100 µL 95% EtOH添加至24孔盤之各孔中，且將細胞保持在-20℃隔夜。使EtOH蒸發且向各孔中添加500 µL裂解緩衝液（1% BSA、5 mM HEPES及0.3% Tween-20，pH 7, 4），隨後放入-80℃中30 min且隨後保持在-20℃。使用α篩檢cAMP套組（來自珀金埃爾默之6760635D）偵測胞內cAMP水平。將每一化合物之活性與異丙基腎上腺素之活性進行比較。若化合物展示活性超過異丙基腎上腺素之活性的75%，則該活性用+++表示，若在75%與50%之間，則該活性用++表示；若在50%與25%之間，則該活性用+表示；若小於25%，則該活性用-表示。

生物實例 3 ：在 β ₂- 拮抗劑 ICI-118 、 551 存在下之葡萄糖吸收將分化之L6肌管在含有0.5%無脂肪酸之BSA的培養基中無血清隔夜且用最終濃度為1×10 ^-5之β ₂-腎上腺素激導性受體拮抗劑ICI-118、551培育30 min。將細胞用最終濃度為1×10 ^-5M之本發明化合物刺激。在1 h 40 min之後，將細胞用溫熱的無葡萄糖培養基或PBS洗滌兩次且添加額外部分之本發明化合物及拮抗劑。20分鐘之後，使細胞曝露於50 nM ³H-2-去氧葡萄糖10分鐘，隨後用冰冷無葡萄糖之培養基或PBS洗滌三次，且在60℃下用0.2 M NaOH，400 µL/孔裂解1 h。將細胞裂解物與4 mL閃爍緩衝液（乳化劑安全，珀金埃爾默）混合，且在β-計數器（Tri-Carb 4810TR，珀金埃爾默）中偵測放射活性。將每一化合物之活性與異丙基腎上腺素之活性進行比較。若化合物展示活性超過異丙基腎上腺素之活性的75%，則該活性用+++表示，若在75%與50%之間，則該活性用++表示；若在50%與25%之間，則該活性用+表示；若小於25%，則該活性用-表示。

使用生物學實例1、2及3中所描述之分析，獲得以下結果。

化合物實例編號	生物學 實例 1	生物學 實例 2	生物學 實例 3
1	+++	-	-
2	+++	-	-
3	++	-
4	+	-
5	+++	-
6	+	-
7	+++	-
8	+	-
9	+++	-
10	++	-
11	-	-
12	-	-
13	++	+
14	-	-
15	++	-
16	+++	-	-
17	++	-
18	+++	-

無

無

Claims (35)

1. 一種式I化合物

   

   或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 包含Q ¹至Q ⁵之環表示： 視情況經一或多個X ¹取代之苯基；或 視情況經一或多個X ²取代之5或6員雜芳基； 每一X ¹及X ²獨立地表示鹵基，R ^a、-CN、-N ₃、-N(R ^b)R ^c、-NO ₂、-ONO ₂、-OR ^d、-S(O) _pR ^e或-S(O) _qN(R ^fR ^g)； 每一R ^a及R ^e表示視情況經一或多個獨立地選自G ¹之基團取代的C _1-6烷基、C _2-6烯基或C _2-6炔基； 每一R ^b、R ^c、R ^d、R ^f及R ^g獨立地表示H或視情況經一或多個獨立地選自G ²之基團取代的C _1-6烷基、C _2-6烯基或C _2-6炔基； 或者，R ^b及R ^c及/或R ^f及R ^g中之任一者可連接在一起以與其所附接之氮原子一起形成4至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一或多個獨立地選自鹵基、視情況經一或多個鹵基取代之C _1-3烷基及=O之基團取代； R ¹表示直鏈或分支鏈C _1-12烷基、直鏈或分支鏈C _2-12烯基或直鏈或分支鏈C _2-12炔基，其各自視情況經一個G ³取代； 每一G ¹及G ²獨立地表示鹵基、-CN、-N(R ^a1)R ^b1、-OR ^c1、-S(O) _pR ^d1、-S(O) _qN(R ^e1)R ^f1或=O； G ³表示-OR ^h1； 每一R ^a1、R ^b1、R ^c1、R ^e1及R ^f1獨立地表示H或視情況經一或多個鹵基取代之C _1-6烷基、C _2-6烯基或C _2-6炔基； R ^d1表示視情況經一或多個鹵基取代之C _1-6烷基、C _2-6烯基或C _2-6炔基； 或者，R ^a1及R ^b1及/或R ^e1及R ^f1中之任一者可連接在一起以與其所附接之氮原子一起形成4至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一或多個獨立地選自鹵基、視情況經一或多個鹵基取代之C _1-3烷基及=O之基團取代； R ^h1表示 C _1-6烷基，或 視情況經一或多個鹵基取代之芳基或雜芳基； 每一p獨立地表示0、1或2；且 每一q獨立地表示1或2。
2. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物為式IA化合物

   

   Q ³及Q ⁴各自表示N或C； 當Q ³及Q ⁴均表示C時，每一X獨立地表示X ¹； 當Q ³及Q ⁴中之一或多者表示N時，每一X獨立地表示X ²； n表示0至3；且 X ¹、X ²及R ¹如本文所定義。
3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中R ¹表示視情況經一個G ³取代之直鏈或分支鏈C _1-6烷基。
4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R ¹表示視情況經一個G ³取代之C _1-3烷基。
5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R ¹未經取代。
6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R ¹經一個G ³取代。
7. 如請求項1至4及6中任一項之化合物，其中R ^h1表示C _1-6烷基，或 視情況經一或多個鹵基取代之苯基。
8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中每一X ¹及X ²獨立地表示鹵基、OH、CN、C _1-3烷基或NH ₂。
9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中每一X ¹及X ²獨立地表示鹵基（例如F或Cl）。
10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X ¹及X ²獨立地表示F。
11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中每一X ¹及X ²獨立地表示Cl。
12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中n表示0至2。
13. 如前述請求項中任一項之化合物，其中n表示1。
14. 如前述請求項中任一項之化合物，其中： Q ³表示N且Q ⁴表示C；或 Q ⁴表示C且Q ³表示N。
15. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中Q ³及Q ⁴表示C。
16. 如前述請求項中任一項之化合物，其中每一X ¹或X ²表示鹵基。
17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式I化合物為式IB化合物

    

    其中： 當Q ³或Q ⁴中之至少一者表示N時，X ^a及X ^b各自表示H或X ²； 當Q ³及Q ⁴均表示C時，則X ^a及X ^b各自表示H或X ¹。
18. 如請求項17之化合物，其中視需要地，X ^a表示H且X ^b表示X ¹或X ²。
19. 如請求項17之化合物，其中視需要地，X ^a表示X ¹或X ²，且X ^b表示H。
20. 如前述請求項中任一項之化合物，其用於藥物中。
21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物，及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。
22. 如請求項1至19中任一項之化合物，其係用於治療高血糖症或由高血糖症表徵之病症。
23. 一種如請求項1至19中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療高血糖症或由高血糖症表徵之病症之藥劑。
24. 一種治療高血糖症或由高血糖症表徵之病症的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至19中任一項之化合物。
25. 如請求項21之醫藥組合物，其係用於治療高血糖症或由高血糖症表徵之病症。
26. 如請求項22至25中任一項之供使用之化合物或供使用之組合物、方法或用途，其中該高血糖症或由高血糖症表徵之病症為或特徵在於該患者呈現嚴重胰島素抗性。
27. 如請求項22至26中任一項之化合物或供使用之化合物、方法或用途，其中該由高血糖症表徵之病症係選自由以下組成之群：2型糖尿病、拉布森-門登霍爾症候群（Rabson-Mendenhall syndrome）、多諾霍症候群（Donohue's syndrome）（矮妖症）、A型及B型胰島素抗性症候群、HAIR-AN（雄激素過多症、胰島素抗性及黑棘皮症）症候群、假肢端肥大症及脂質營養不良。
28. 如請求項1至19中任一項之化合物，其係用於治療非酒精性脂肪肝病。
29. 一種如請求項1至19中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療或預防非酒精性脂肪肝病之藥劑。
30. 一種治療或預防如所定義之非酒精性脂肪肝病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至19中任一項之化合物。
31. 如請求項21之醫藥組合物，其係用於治療或預防非酒精性脂肪肝病。
32. 如請求項1至19中任一項之化合物，其係用於治療疾病或病症，該疾病或病症之治療係藉由β ₂腎上腺素激導性受體之活化介導。
33. 如請求項1至19中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療疾病或病症之藥劑，該疾病或病症之治療係藉由β ₂腎上腺素激導性受體之活化介導。
34. 一種治療疾病或病症之方法，該疾病或病症之治療係藉由β ₂腎上腺素激導性受體之活化介導，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至19中任一項之化合物。
35. 如請求項21之醫藥組合物，其用於治療疾病或病症，該疾病或病症之治療係藉由β ₂腎上腺素激導性受體之活化介導。