TW202346299A - 羥甲基氮雜雙環［２．２．１］庚烷及其醫藥用途 - Google Patents

羥甲基氮雜雙環［２．２．１］庚烷及其醫藥用途 Download PDF

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Abstract

本文提供式I化合物：
Figure 112110969-A0202-11-0001-1
及其醫藥學上可接受之鹽，其中Y、L及Z以及含有Q1至Q5之環具有如本說明書中所提供之含義。本文亦提供此類化合物之醫療用途。

Description

羥甲基氮雜雙環[2.2.1]庚烷及其醫療用途
本發明係關於新穎化合物及組合物及其在藥品，諸如用以治療諸如2型糖尿病之高血糖症及特徵在於高血糖症之病症之藥品中的用途。特別地，本發明係關於經由活化β2-腎上腺素激導性受體治療諸如2型糖尿病之病況的新穎化合物、組合物及方法。認為此類化合物具有有益的副作用概況，因為其不經由顯著cAMP釋放而發揮其作用。
在本說明書中，對明顯先前出版之文獻的列舉或論述未必應視為承認該文獻係目前先進技術之一部分或係公共常識。
高血糖症或高血糖為血漿中有過量葡萄糖循環之病況。若不加以治療，則高血糖症可能會成為嚴重的問題，可能會發展成諸如酮酸中毒之危及生命之病況。舉例而言，慢性高血糖症可能會造成心臟損傷，且與不患有冠狀動脈心臟病或心臟衰竭病史之受試者之心臟病發作及死亡強烈相關。存在包括糖尿病及嚴重胰島素抗性之各種高血糖症病因。
嚴重胰島素抗性(SIR)為其中患者經歷極低水平(或在極端情況下，不顯著)之胰島素反應之病況。存在若干特徵在於SIR之症候群，該等症候群包括拉布森-門登霍爾症候群(Rabson-Mendenhall syndrome)、多諾霍氏症候群(Donohue's syndrome)(矮妖症)、A型及B型胰島素抗性症候群、HAIR-AN(雄 性素過多症、胰島素抗性及黑棘皮症)症候群、假肢端肥大症及脂質營養不良。此等病況中之大部分具有遺傳原因，諸如胰島素受體基因中之突變。已報導多諾霍氏症候群、拉布森-門登霍爾症候群及A型胰島素抗性症候群之盛行率在約50至1/100,000個報導病例範圍內變化。然而，由於一些疾病嚴重且極其罕見，因此很可能許多患者在其死亡之前並未得到診斷，特別在世界上低度開發地區。因此，難以評估患有此等症候群之患者之確切數目。
患有SIR之患者之高血糖症治療的當前標準為控制飲食，補充以諸如二甲雙胍之影響胰島素受體敏感性之藥物或胰島素補充劑。然而，特別地對於由胰島素受體基因中之突變造成之病症，此治療不夠有效且最終證明為不成功的。
糖尿病包含兩種不同疾病，亦即1型(或胰島素依賴性糖尿病)及2型(非胰島素依賴性糖尿病)，此兩者均涉及葡萄糖恆定之功能障礙。2型糖尿病影響世界上超過4億人且該數目一直在快速上升。2型糖尿病之併發症包括嚴重心血管問題、腎衰竭、周邊神經病變、失明，及在疾病後期，甚至包含肢體損失及最終的死亡。2型糖尿病之特徵在於骨骼肌及脂肪組織中之胰島素抗性，且當前不存在明確的治癒方法。現今使用之大多數治療集中於補救功能異常的胰島素信號傳導或抑制肝中之葡萄糖輸出，但彼等治療中之許多具有若干缺陷及副作用。因此，對鑑別用於治療2型糖尿病之新穎非胰島素依賴性方式有極大關注。
在2型糖尿病中，胰島素信號傳導路徑在諸如脂肪組織及骨骼肌之周邊組織中鈍化。用於治療2型糖尿病之方法通常包括生活方式變化以及用於調節葡萄糖恆定之胰島素注射或口服藥物。患有2型糖尿病之處於疾病後期之人群罹患『β細胞衰竭』，亦即胰臟不能響應於高血糖含量而釋放胰島素。在疾病後期，患者常常需要結合口服藥物注射胰島素來控制其糖尿病。此外，大 部分常見藥物具有副作用，包括胰島素路徑下調或減敏作用及/或促進脂肪組織、肝臟及骨骼肌中之脂質併入。因此，對鑑別用於治療包含不包含此等副作用之2型糖尿病之代謝疾病的新穎方式有極大關注。
用餐後，血糖含量增加刺激自胰臟釋放胰島素。胰島素介導血糖含量之正常化。胰島素對葡萄糖代謝之重要作用包括促進葡萄糖吸收至骨骼肌及脂肪細胞中及肝中之肝醣儲存增加。骨骼肌及脂肪細胞負責在進食狀態下胰島素介導之葡萄糖吸收及利用，從而使其成為葡萄糖代謝之重要部位。
胰島素受體下游之信號傳導路徑難以詳細理解。簡言之，胰島素對葡萄糖吸收之控制涉及活化胰島素受體(IR)、胰島素受體受質(IRS)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)及因此刺激磷脂酸肌醇(3,4,5)-三磷酸酯(PIP3)、哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)目標(亦稱為機理雷帕黴素目標，mTOR)、Akt/PKB(Akt)及TBC1D4(AS160)，從而導致葡萄糖轉運體4(GLUT4)易位至質膜。Akt活化視為GLUT4易位所需。
應注意，骨骼肌構成哺乳動物之體重的主要部分且在調節全身性葡萄糖代謝過程中具有重要作用，引起至多85%之全身葡萄糖處置。骨骼肌中之葡萄糖吸收藉由若干種胞內及胞外信號調節。胰島素為最充分研究之介質，但亦存在其他介質。舉例而言，AMP活化型激酶(AMPK)充當細胞中之能量感測器，其可增加葡萄糖吸收及脂肪酸氧化。由於骨骼肌對葡萄糖恆定之影響極大，因此存在額外機制似乎合理。鑒於2型糖尿病之盛行率增加，對尋找及表徵用於增加肌肉細胞中之葡萄糖吸收之新穎非胰島素依賴性機制有極大關注。
血糖含量可藉由胰島素及兒茶酚胺兩者調節，但其在體內回應於不同刺激而釋放。胰島素響應於血糖含量升高(例如在用餐後)而釋放，而腎上腺素及去甲腎上腺素響應於諸如鍛煉、情緒及壓力之各種內部及外部刺激且亦為了維持組織恆定而釋放。胰島素為刺激涉及包括葡萄糖吸收、肝醣及甘油三 酯形成之生長之許多過程的同化激素，而兒茶酚胺主要為異化激素。
儘管胰島素及兒茶酚胺通常具有相反作用，但已顯示其對骨骼肌中之葡萄糖吸收具有類似作用(Nevzorova等人，Br.J.Pharmacol, 137,9,(2002))。特定言之，已報導兒茶酚胺經由腎上腺素激導性受體刺激葡萄糖吸收(Nevzorova等人，Br.J.Pharmacol, 147,446,(2006)；Hutchinson,Bengtsson Endocrinology 146,901,(2005))以供應具有富能量受質之肌肉細胞。因此，在包括人類之哺乳動物中，腎上腺素及胰島素系統可獨立地起作用以調節不同情況下之骨骼肌之能量需求係可能的。由於胰島素亦刺激許多同化過程，該等同化過程包括一些促進非所期望的作用，諸如刺激脂質併入組織中，從而導致例如肥胖症之過程，因此能夠藉由其他方式，例如藉由刺激腎上腺素激導性受體(AR)刺激葡萄糖吸收將為有益的。
所有AR為位於細胞膜中之G蛋白偶聯受體(GPCR)，且特徵在於胞外N端，隨後為七個跨膜α螺旋(TM-1至TM-7)藉由三個胞內(IL-1至IL-3)及三個胞外(EL-1至EL-3)連接，且最後為胞內C端。存在三種不同的AR，其具有不同的表現模式及藥理學概況：α1-AR、α2-AR及β-AR。α1-AR包含α1A、α1B及α1D亞型，而α2-AR分成α2A、α2B及α2C。β-AR亦分為亞型β1、β2及β3，其中β2-AR為骨骼肌細胞中之主要同功異構物。AR為經由諸如環單磷酸腺苷(cAMP)及磷脂酶C(PLC)之經典第二信使傳導信號之G蛋白偶聯受體(GPCR)。
在骨骼肌中之AR下游出現之許多效應已歸因於經典第二信使信號傳導，諸如cAMP水準、PLC活性及鈣水準之增加。涉及經典第二信使之刺激在不同組織中具有許多作用。舉例而言，其增加心率、血流、肺中之氣流及自肝釋放葡萄糖，若AR刺激視為2型糖尿病治療，則以上全部皆可為有害的或視為不合需要的副作用。經典AR促效劑之不良影響為例如心搏過速、心悸、震顫、出汗、激躁及血液中葡萄糖含量增加(肝臟中葡萄糖輸出)。因此， 能夠在不活化諸如cAMP之此等經典第二信使之情況下活化AR以增加周邊組織中之葡萄糖吸收而不刺激不合需要的副作用將為有益的。
葡萄糖吸收主要經由介導葡萄糖吸收至大部分細胞中之促進性葡萄糖轉運體(GLUT)進行刺激。GLUT為介導質膜上葡萄糖及/或果糖沿濃度梯度轉運之轉運蛋白。存在十四個已知的GLUT家族成員，其命名為GLUT1-14，分成三類(I類、II類及III類)，此視其受質特異性及組織表現而定。GLUT1及GLUT4為最集中地研究之同功異型物且連同GLUT2及GLUT3屬於主要轉運葡萄糖之I類(與亦轉運果糖之II類形成對比)。GLUT1普遍表現且負責基礎葡萄糖轉運。GLUT4僅在諸如骨骼肌、心肌及脂肪組織之周邊組織中表現。亦已報導GLUT4在例如腦、腎及肝中表現。GLUT4為參與胰島素刺激之葡萄糖吸收的主要同功異型物。胰島素信號傳導藉以增加葡萄糖吸收之機制主要經由GLUT4自胞內儲存易位至質膜。已知GLUT4易位係由β2-腎上腺素激導性受體刺激誘導。
因此，諸如2型糖尿病之涉及哺乳動物之葡萄糖恆定或葡萄糖吸收之失調的病況的可能治療將涉及β2-腎上腺素激導性受體之活化，此引起GLUT4易位至質膜及促進葡萄糖吸收至骨骼肌中，從而引起全身葡萄糖恆定之正規化。另外，若治療不涉及經由cAMP進行之信號傳導，則其將為有利的，因為此將產生有利的副作用概況。
吾等現已出乎意料地發現，在β2-腎上腺素激導性受體處充當促效劑之某些經取代羥甲基氮雜雙環[2.2.1]庚烷增加骨骼肌中之葡萄糖吸收。
此外，吾等已發現此作用並非經由顯著cAMP釋放介導，以使得在傳統β2-腎上腺素促效劑之情況下見到之許多通常所描述之副作用(例如心搏 過速、心悸、震顫、出汗、激躁及其類似副作用)可減少。
該等化合物在藥品中之用途表示用於治療如本文所描述之病況之有前景的策略，該等病況例如特徵在於高血糖含量之病況(亦即高血糖症)，諸如2型糖尿病。
本發明化合物
在本發明之第一範疇中，提供式I化合物
Figure 112110969-A0202-12-0006-3
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
包含Q1至Q5之環表示
視情況經一個或多個X1取代之苯基，或
視情況經一個或多個X2取代之5或6員雜芳基；
各X1及X2獨立地表示鹵基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、-ORd或-S(O)pRe；
Ra表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rb及Rd獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rc及Re獨立地表示H或視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
或者，Rb及Rc可連接在一起以與其所連接之氮原子一起形成4至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代；
Y表示直接鍵或-O-；
L表示
直接鍵，
或直鏈或分支鏈C1-12伸烷基、直鏈或分支鏈C2-12伸烯基或直鏈或分支鏈C2-12伸炔基；
Z表示
(i)視情況經一個或多個獨立地選自G1之基團取代之C3-8環烷基，
(ii)視情況經一個或多個獨立地選自G2之基團取代之芳基，或
(iii)視情況經一個或多個獨立地選自G3之基團取代之雜芳基；
各G1獨立地表示鹵基、Ra1、-CN、-N(Rb1)Rc1、-ORd1、-S(O)pRe1、-S(O)qN(Rf1)Rg1、-N(Rh1)S(O)tRi1或=O；
Ra1表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rb1及Rd1獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rc1、Re1、Rf1、Rg1及Rh1獨立地表示H或視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
Ri1表示視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
或者，Rb1及Rc1及/或Rf1及Rg1中之任一者可與其所連接之氮原子一起連接形成4至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一個或多個獨立地選自鹵基及視情況經選自鹵基及=O之一個或多個基團取代的C1-3烷基之基團取代；
各G2及G3獨立地表示鹵基、Ra2、-CN、-N3、-N(Rb2)Rc2、-NO2、-ORd2、-S(O)pRe2、-S(O)qN(Rf2Rg2)或-N(Rh2)S(O)tRi2；
Ra2表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rb2及Rd2獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rc2、Re2、Rf2及Rg2獨立地表示H或視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
Rh2獨立地表示H或視情況經芳基及/或一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中芳基視情況經一個或多個獨立地選自G4之基團取代；
Ri2表示視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
或者，Rb2及Rc2及/或Rf2及Rg2中之任一者可與其所連接之氮原子一起連接形成4至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一個或多個獨立地選自鹵基及視情況經選自鹵基及=O之一個或多個基團取代的C1-3烷基之基團取代；
各G4獨立地表示鹵基、Ra3、-CN、-N3、-N(Rb3)Rc3、-NO2、-ORd3、-S(O)pRe3、-S(O)qN(Rf3Rg3)或-N(Rh3)S(O)tRi3；
Ra3表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rb3及Rd3獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rc3、Re3、Rf3、Rg3及Rh3獨立地表示H或視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
Ri3表示視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各p獨立地表示0、1或2；
各q獨立地表示1或2；
各t獨立地表示1或2；
其中除非另外說明，否則烷基、烯基及炔基可為直鏈或分支鏈，且烷基及烯基亦可視需要為環狀或半環狀，
該等化合物(包括醫藥學上可接受之鹽)在本文中可稱為「本發明化合物」。
為避免疑問，技術人員應理解，本文中對本發明之特定範疇之化合物(諸如本發明之第一範疇，例如式I化合物)之提及將包括對所有實施例及其特定特點之提及，該等實施例及特定特點可組合採用以形成另外實施例。
除非另外指示，否則本文所使用之所有技術及科學術語皆具有與本發明所涉及領域中一般熟習此項技術者通常所理解之含義相同之含義。
醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽，其各自可呈不同比率之化合物與相對離子的鹽形式(例如包括半鹽)。此類鹽可藉由習知方式形成，例如藉由使本發明調配物中所包含之化合物的游離酸或游離鹼形式與一種或多種適當酸或鹼之等效物(視情況在溶劑中)或在該鹽不可溶之介質中反應，隨後使用標準技術(例如藉由在減壓下旋轉蒸發、藉由冷凍乾燥或藉由過濾)移除該溶劑或該介質。鹽亦可藉由例如使用適合之離子交換樹脂交換本發明調配物中所包含之呈鹽形式之化合物的相對離子與另一相對離子來製備。
可提及之特定酸加成鹽包括羧酸鹽(例如，甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、庚酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、癸酸鹽(caprate)、辛酸鹽、硬脂酸鹽、丙烯酸鹽、己酸鹽、丙炔酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、α-羥基丁酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、半酒石酸鹽、苯乙酸鹽、杏仁酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰乙醯氧基苯甲酸鹽、水楊酸鹽、1-萘酸鹽、2-萘酸鹽、1-羥基-2-萘酸鹽、菸鹼酸 鹽、異菸鹼酸鹽、肉桂酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、馬尿酸鹽、鄰苯二甲酸鹽或對苯二甲酸鹽)、鹵鹽(例如，氯化物、溴化物或碘化物鹽)、磺酸鹽(例如，苯磺酸鹽、甲基苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽或氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、1,2-乙二磺酸鹽、1-萘-磺酸鹽或2-萘-磺酸鹽或1,5-萘二磺酸鹽)或硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽或硝酸鹽及其類似物。
可提及之特定鹼加成鹽包括由鹼金屬(諸如Na及K鹽)、鹼土金屬(諸如Mg及Ca鹽)、有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺及離胺酸鹽)及無機鹼(諸如氨及氫氧化鋁)形成之鹽。更特別地，可提及之鹼加成鹽包括Mg鹽、Ca鹽，及最特別地，包括K鹽及Na鹽。
可提及之特定醫藥學上可接受之鹽包括鹽酸(HCl)鹽。可提及之其他醫藥學上可接受之鹽包括乙酸鹽。
為避免疑問，本發明之第一範疇之化合物可以固體形式存在，且因此本發明之範疇包括其所有非晶形、結晶及部分結晶形式，且亦可以油形式存在。當本發明之第一範疇之化合物以結晶及部分結晶形式存在時，此類形式可包含溶劑合物，其包含於本發明之範疇內。本發明之第一範疇之化合物亦可存在於溶液中。
本發明之第一範疇之化合物可含有雙鍵且可因此圍繞各單獨雙鍵以E(異側)及Z(同側)幾何異構物之形式存在。所有此類異構物及其混合物均包括於本發明之範疇內。
本發明之第一範疇之化合物亦可展現互變異構現象。所有互變異構形式及其混合物均包括在本發明之範疇內。
本發明之第一範疇之化合物亦可含有一個或多個不對稱碳原子且因此可展現光學及/或非對映異構性。非鏡像異構物可使用習知技術(例如層析或分步結晶)分離。各種立體異構物(亦即鏡像異構物)可藉由使用習知技術(例如分步結晶或HPLC)分離化合物之外消旋或其他混合物來分離。或者，所需光學異構物可在不會引起消旋化或差向異構化之條件(亦即「對掌性池」方法)下由適當的光學活性起始物質藉由適當起始物質與「對掌性輔助」之反應獲得，其隨後可在適合階段藉由衍生(亦即解析，包括動態解析)去除；例如使用同對掌性酸，接著藉由習知方式(諸如層析法)分離非鏡像異構衍生物，或藉由與適當的對掌性試劑或對掌性催化劑在熟習此項技術者已知的條件下反應。所有立體異構物形式及其混合物均包含在本發明之範疇內。
除非另外規定，否則本文所定義之C1-z烷基或伸烷基(其中z為範圍之上限)可為直鏈的，或當存在足夠數目個(亦即，最少三個)碳原子時可為分支鏈的。當存在足夠數目個碳原子(例如對於烷基，最少三個)時，此類基團亦可為環狀或半環狀的。
除非另外規定，否則本文所定義之C2-z烯基或伸烯基(其中z為範圍之上限)可為直鏈的，或當存在足夠數目個(亦即，最少三個)碳原子時可為分支鏈的。當存在足夠數目個碳原子(例如對於烯基，最少五個)時，此類基團亦可為環狀或半環狀的。
除非另外指定，否則本文所定義之C2-z炔基或伸炔基(其中z為範圍之上限)可為直鏈的，或當存在足夠數目個(亦即，最少四個)碳原子時可為分支鏈的。
為避免疑問，熟習此項技術者應理解，術語烷基將指飽和烴部分，而術語烯基將指含有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和烴部分且術語炔基將指含有至少一個碳-碳參鍵之不飽和烴部分。
為避免疑問，熟習此項技術者應理解，提及伸烷基、伸烯基及伸炔基將分別指此類烷基、烯基及炔基，其中此類基團以連接基團形式存在於兩個其他基團之間。
可提及之特定烷基、烯基及炔基包括直鏈或分支鏈基團。更特定言之，可提及之烷基、烯基及炔基包括直鏈基團。
可提及之特定伸烷基、伸烯基及伸炔基包括直鏈基團。
如本文所述，包含Q1至Q5之環(其可被稱為環Q)表示視情況經一個或多個X1取代之苯基或視情況經一個或多個X2取代之5或6員雜芳基。
因此，可規定，Q1至Q5中之各者獨立地表示碳、雜原子或直接鍵，以使得包含Q1至Q5之環表示：
視情況經一個或多個X1取代之苯基，或
視情況經一個或多個X2取代之5或6員雜芳基。
因此，熟習此項技術者應理解，表示Q1至Q5，環可包含除碳原子以外的一個或多個雜原子以便形成熟習此項技術者已知之適合雜芳基。此外，熟習此項技術者應理解，在含有Q1至Q5之環為5員環的情況下，Q1至Q5中之一者(例如Q5)將表示直接鍵(亦即，彼基團將不存在)。
因此，熟習此項技術者應理解，Q1至Q5將：
- 各自表示碳原子，以便形成苯基；或
- 一起表示碳原子、一個或多個雜原子且當含有Q1至Q5之環為5員環時表示直接鍵，以便形成如熟習此項技術者已知之適合雜芳基。
為避免疑義，將含有Q1至Q5基團之環描述為包含共軛雙鍵(諸如在式I中)應理解為指示該環為芳族的，其亦可藉由用環內之圓圈替換雙鍵來指示。
熟習此項技術者將熟知各種雜芳基，諸如吡啶基、吡啶酮基、吡 咯基、呋喃基、苯硫基、
Figure 112110969-A0202-12-0013-109
二唑基、噻二唑基、噻唑基、
Figure 112110969-A0202-12-0013-110
唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異
Figure 112110969-A0202-12-0013-111
唑基、異噻唑基、咪唑基及類似物。雜芳基/雜芳族基團之氧化物亦包涵在本發明之範疇(例如N-氧化物)內。
特定言之，術語雜芳基(或雜芳族基)包括提及含有至少一個N原子及視情況存在之一個額外雜原子(例如選自氧、氮及/或硫)之5員或6員雜芳族基團。可提及之特定雜芳基包括在雜芳基環中包含至少一個N原子之彼等基團。
可提及之特定雜芳基(例如表示環Q)包括噻唑基(例如噻唑-4-基及噻唑-5-基，以及噻唑-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)及吡啶酮基(例如吡啶酮-4-基或吡啶酮-5-基)。為避免疑問，熟習此項技術者應理解，吡啶酮基可以其芳族互變異構物形式，亦即以羥基吡啶基形式存在。
可提及之更特定雜芳基(例如表示環Q)包括吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基，諸如吡啶-3-基)。
如熟習此項技術者將瞭解，雜芳基上之取代基可適當地位於環系統中之任何原子，包括雜原子(亦即N原子，在該原子之價數允許的情況下)上。在此類情況下，熟習此項技術者應瞭解，「視需要」提及所存在之取代基將指示某些取代基可僅存在於其中此類取代基之存在可在化學上允許的位置中，如熟習此項技術者所理解。
舉例而言，當X2存在於二級N原子上時(亦即，-N-；在此情況下，X2基團可替代地稱為X2a)，各X2可獨立地表示Ra、CN或-S(O)pRe。類似地，當X2存在於C原子上時(在此情況下，其可稱為X2b)，各X2可獨立地表示鹵基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、-ONO2、-ORd或-S(O)pRe。
為避免疑問，熟習此項技術者應理解，將選擇Q1至Q5之標識以使得所得雜芳基為如熟習此項技術者已知之適合的雜芳基；例如，Q1至Q5之定 義對應於C(亦即以CH或CX2形式存在，視情況而定)、N(以三級N或二級N形式以NH或NX2形式存在，視情況而定)、O或直接鍵，從而形成此項技術中已知之5或6員雜芳基(諸如本文所述之彼等)。
舉例而言，關於環Q，可提及之特定雜芳基包括Q1至Q5中之一者或兩者表示N(特定言之其中，若兩者表示N，則彼等基團不相鄰)，且Q1至Q5中之其他者表示C(亦即視需要以CH或CX2形式)之彼等。
舉例而言，熟習此項技術者應理解，在5員雜芳基環中，可僅存在一個O或S，但至多存在四個N原子(總計具有至多四個雜原子)，其可視需要以N或NX1形式存在(特定言之，其中至多一個以NH或NX2形式存在且其餘部分以N形式存在)。類似地，在6員雜芳基環中，環中將不存在O或S，但存在至多四個(例如一個或兩個，諸如一個)N原子，其將以N形式存在。
為避免疑問，如本文所使用，對雜原子之提及將採用如熟習此項技術者所理解之其正常含義。可提及之特定雜原子包括磷、硒、碲、矽、硼、氧、氮及硫(例如氧、氮及硫，諸如氮)。
本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明化合物，該等化合物與本文中所列舉之化合物相同，以下事實除外：一個或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子(或自然界中發現之最豐富的原子)置換。如本文所規定之任何特定原子或元素之所有同位素均涵蓋於本發明化合物之範疇內。因此，本發明化合物亦包括氘化化合物，亦即其中一個或多個氫原子經氫同位素氘置換。
為避免疑問，在其中本發明化合物中兩個或更多個取代基之標識可相同之情況下，各別取代基之實際標識在任何情況下都不相互依賴。舉例而言，在存在兩個或更多個X1基團之情形下，彼等X1基團可相同或不同。類似地，當存在兩個或更多個X1基團且各自表示鹵基時，所論述之鹵基可相同或不 同。同樣，當存在超過一個Ra且各自獨立地表示經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基時，各鹵基之身分絕不為相互依賴的。
熟習此項技術者應瞭解，作為本發明之主題的本發明化合物包括穩定化合物。亦即，本發明化合物包括足夠穩固以經受例如自反應混合物分離至適用純度之彼等化合物。
在不脫離本發明之揭示內容之情況下，本發明之所有實施例及本文所提及之特定特徵可單獨採用或與本文所提及之任何其他實施例及/或特定特徵組合(因此描述如本文中所揭示之更特定實施例及特定特徵)。
在可提及之某些實施例中：
包含Q1至Q5之環表示
視情況經一個或多個X1取代之苯基，或
視情況經一個或多個X2取代之5或6員雜芳基；
各X1及X2獨立地表示鹵基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、-ORd或-S(O)pRe；
Ra表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rb及Rd獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rc及Re獨立地表示H或視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
或者，Rb及Rc可連接在一起以與其所連接之氮原子一起形成4至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代；
Y表示直接鍵或-O-；
L表示
直接鍵，
或直鏈或分支鏈C1-12伸烷基、直鏈或分支鏈C2-12伸烯基或直鏈或分支鏈C2-12伸炔基；
Z表示
(i)視情況經一個或多個獨立地選自G1之基團取代之C3-8環烷基，
(ii)視情況經一個或多個獨立地選自G2之基團取代之芳基，或
(iii)視情況經一個或多個獨立地選自G3之基團取代之雜芳基；
各G1獨立地表示鹵基、Ra1、-CN、-N(Rb1)Rc1、-ORd1、-S(O)pRe1、-S(O)qN(Rf1)Rg1、-N(Rh1)S(O)tRi1或=O；
Ra1表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rb1及Rd1獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rc1、Re1、Rf1、Rg1及Rh1獨立地表示H或視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
Ri1表示視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
或者，Rb1及Rc1及/或Rf1及Rg1中之任一者可與其所連接之氮原子一起連接形成4至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一個或多個獨立地選自鹵基及視情況經選自鹵基及=O之一個或多個基團取代的C1-3烷基之基團取代；
各G2及G3獨立地表示鹵基、Ra2、-CN、-N3、-N(Rb2)Rc2、-NO2、-ORd2、-S(O)pRe2、-S(O)qN(Rf2Rg2)或-N(Rh2)S(O)tRi2；
Ra2表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯 基或C2-6炔基；
各Rb2及Rd2獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rc2、Re2、Rf2、Rg2及Rh2獨立地表示H或視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
Ri2表示視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
或者，Rb2及Rc2及/或Rf2及Rg2中之任一者可與其所連接之氮原子一起連接形成4至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一個或多個獨立地選自鹵基及視情況經選自鹵基及=O之一個或多個基團取代的C1-3烷基之基團取代；
各p獨立地表示0、1或2；
各q獨立地表示1或2；
各t獨立地表示1或2。
在一個特定實施例(亦即本發明之第一範疇之特定實施例)中，當Y為-O-且L為直接鍵時，Z表示
視情況經一個或多個獨立地選自G1之基團取代之C3-8環烷基，或
視情況經一個或多個獨立地選自G3之基團取代之雜芳基。
在一更特定實施例中，當Y為O-且L為直接鍵時，Z表示C3-8環烷基，其視情況經一個或多個獨立地選自G1之基團取代。
在某些實施例中，當Y為-O-且L為直接鍵時，Z不表示視情況經取代之芳基。
在某些實施例中，當Y為-O-且L為直接鍵時，Z不表示經取代之芳基。
在一特定實施例中，包含Q1至Q5之環視情況視需要經一至三個 (例如一個或兩個，諸如一個)X1或X2基團取代。
在一特定實施例中，包含Q1至Q5之環表示
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X1取代之苯基，或
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X2取代之6員雜芳基。
在某些實施例中，包含Q1至Q5之環表示視情況經一個或多個(例如一個或兩個，諸如一個)X2取代之6員雜芳基。
在一更特定實施例中，包含Q1至Q5之環表示
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X1取代之苯基，或
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X2取代之吡啶基。
在某些實施例中，包含Q1至Q5之環表示視情況經一個或多個(例如一個或兩個，諸如一個)X2取代之吡啶基。
在一更特定實施例中，包含Q1至Q5之環表示
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X1取代之苯基，或
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X2取代之吡啶-3-基。
在某些實施例中，包含Q1至Q5之環表示視情況經一個或多個(例如一個或兩個，諸如一個)X2取代之吡啶-3-基。
因此，在特定實施例中，包含Q1至Q5之環可替代地表示為以下基團中之一者：
Figure 112110969-A0202-12-0018-4
其中X1及X2如本文所定義，na表示0至5(例如0至2，諸如0或1)且nb表示0至4(例如0至2，諸如0或1)。
為避免疑問，在如本文所述之分子片段中所描繪之鍵以波浪線終 止之情況下，該鍵應理解為與分子之其餘部分的連接點。
在一特定實施例中，各X1及X2獨立地表示鹵基(例如Cl或F)、Ra、-CN、-N(Rb)Rc或-ORd。
在特定實施例中：
各Ra獨立地表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基(諸如C1-3烷基，例如甲基)；及/或(例如及)
各Rb、Rc及Rd獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基(諸如C1-3烷基，例如甲基)。
在一特定實施例中，各X1及X2獨立地表示鹵基(例如F或Cl，諸如F)、-CH3、-CF3、-CN、-NH2或-OH。
在一更特定實施例中，各X1及X2獨立地表示鹵基(例如F或Cl，諸如F)、-CH3、-CF3或-CN。
在一更特定實施例中，各X1及X2獨立地表示F。
在特定實施例中，其中包含Q1至Q5之環表示
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X1取代之苯基，或
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X2取代之6員雜芳基，例如其中至少一個X1或X2基團(視需要且若存在)存在於相對於與必需C(OH)基團之連接點(可稱為吡啶基，例如吡啶-3-基之5位)的3位。
在一更特定實施例中，其中包含Q1至Q5之環表示
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X1取代之苯基，或
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X2取代之吡啶基，
至少一個X1或X2基團(視需要且若存在)存在於苯基之3-位及吡啶-3-基之5-位。
在一更特定實施例中，其中包含Q1至Q5之環表示
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X1取代之苯基，或
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X2取代之吡啶-3-基，
至少一個X1或X2基團(視需要且若存在)存在於苯基之3-位及吡啶-3-基之5-位。
在一替代實施例中，其中包含Q1至Q5之環表示
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X1取代之苯基，或
視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X2取代之吡啶-3-基，
至少一個X1或X2基團(視需要且若存在)存在於苯基之2-位或3-位及吡啶-3-基之5-位。
在一更特定實施例中，包含Q1至Q5之環表示
經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X1取代之苯基，或
經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X2取代之吡啶-3-基，
至少一個X1或X2基團視需要存在於苯基之3-位及吡啶-3-基之5-位。
在一替代實施例中，包含Q1至Q5之環表示
經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X1取代之苯基，或
經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)X2取代之吡啶-3-基，
其中至少一個X1或X2基團視需要存在於苯基之2-位或3-位及吡啶-3-基之5-位。
在一更特定實施例中，包含Q1至Q5之環表示
經一個X1取代之苯基，或
經一個X2取代之吡啶-3-基，
其中X1或X2基團視需要存在於苯基之3-位及吡啶-3-基之5-位。
在一替代實施例中，包含Q1至Q5之環表示
經一個X1取代之苯基，或
經一個X2取代之吡啶-3-基，
其中X1或X2基團視需要存在於苯基之2-位或3-位及吡啶-3-基之5-位。
因此，在特定實施例中，包含Q1至Q5之環可替代地表示為以下基團中之一者：
Figure 112110969-A0202-12-0021-6
其中X1及X2如本文所定義。
在替代實施例中，包含Q1至Q5之環可替代地表示為以下基團中之一者：
Figure 112110969-A0202-12-0021-7
其中X1及X2如本文所定義。
如本文所述，可提及之特定X1及X2基團包括F。
因此，在特定實施例中，包含Q1至Q5之環可替代地表示為以下基團中之一者：
Figure 112110969-A0202-12-0021-8
在替代實施例中，包含Q1至Q5之環可替代地表示為以下基團中之一者：
Figure 112110969-A0202-12-0021-9
在特定實施例中，L表示
直接鍵，
或直鏈或分支鏈C1-12伸烷基。
在更特定實施例中，L表示
直接鍵，
或直鏈或分支鏈C1-6伸烷基。
在更特定實施例中，L表示
直接鍵，
或直鏈或分支鏈C1-3伸烷基。
在更特定實施例中，L表示
直接鍵，
或直鏈或分支鏈C1-2伸烷基。
在更特定實施例中，L表示
直接鍵，
或亞甲基。
在特定實施例中，如所描繪之基團-Y-L-(且在所示定向上)表示直接鍵(亦即Y及L均表示直接鍵)、-O-CH2-或-CH2-。
為避免疑問，在某些實施例中，Y表示直接鍵。
在某些實施例中，L表示
直接鍵，
或直鏈或分支鏈C1-12伸烷基，或直鏈或分支鏈C2-12伸烯基。
在某些實施例中，L表示
直接鍵，
或直鏈或分支鏈C1-3伸烷基，或直鏈或分支鏈C2-3伸烯基。
在某些實施例中，L表示
直接鍵，
或直鏈C1-2伸烷基，或直鏈C2伸烯基。
在某些實施例中：
Y表示直接鍵；且
L表示直鏈C1-2伸烷基或直鏈C2伸烯基。
在某些實施例中：
Y表示直接鍵；且
L表示直鏈C2伸烯基。
在特定實施例中，Z表示
(i)視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)獨立地選自G1之基團取代之C3-8環烷基，或
(ii)視情況經一個或多個(例如一個或兩個，諸如一個)獨立地選自G2之基團取代之芳基(例如苯基)。
在替代實施例中，Z表示
(i)視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)獨立地選自G1之基團取代之C3-8環烷基，
(ii)視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)獨立地選自G2之基團取代之芳基(例如苯基)；或
(iii)視情況經一個或多個獨立地選自G3之基團取代之6員雜芳基。
在某些實施例中，Z表示視情況經一個或多個(例如一個或兩個，諸如一個)獨立地選自G1之基團取代的C3-8環烷基。
在更特定實施例中，Z表示
(i)視情況經一個或多個(例如一個或兩個，諸如一個)獨立地選自G1之基 團取代的C5-6環烷基，或
(ii)視情況經一個或多個(例如一個或兩個，諸如一個)獨立地選自G2之基團取代之芳基(例如苯基)。
在替代實施例中，Z表示
(i)視情況經一個或多個(例如一個或兩個，諸如一個)獨立地選自G1之基團取代的C5-6環烷基，
(ii)視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)獨立地選自G2之基團取代之芳基(例如苯基)，或
(iii)視情況經一個或多個獨立地選自G3之基團取代之吡啶基。
在某些實施例中，Z表示視情況經一個或多個獨立地選自G1之基團取代之C5-6環烷基。
在更特定實施例中，Z表示
(i)視情況經一個或多個(例如一個或兩個，諸如一個)獨立地選自G1之基團取代的C5-6環烷基，或
(ii)視情況經一個或多個(例如一個或兩個，諸如一個)獨立地選自G2之基團取代之苯基。
在替代實施例中，Z表示
(i)視情況經一個或多個(例如一個或兩個，諸如一個)獨立地選自G1之基團取代的C5-6環烷基，
(ii)視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)獨立地選自G2之基團取代之苯基，或
(iii)視情況經一個或多個獨立地選自G3之基團取代之吡啶-3-基。
在某些實施例中，Z表示視情況經一個或多個獨立地選自G1之基團取代之C5-6環烷基。
在更特定實施例中，Z表示
(i)視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)獨立地選自G1之基團取代之環己基，或
(ii)視情況經一個或多個(例如一個或兩個，諸如一個)獨立地選自G2之基團取代之苯基。
在某些實施例中，Z表示視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)獨立地選自G1之基團取代之環己基。
因此，在特定實施例中，Z可替代地表示為以下基團中之一者：
Figure 112110969-A0202-12-0025-10
其中G1及G2如本文所定義，ma表示0至11(例如0至3，諸如0或1)且mb表示0至5(例如0至3，諸如0或1)。
在其他此類實施例中，Z亦可(或替代地)表示為：
Figure 112110969-A0202-12-0025-11
其中G3如本文所定義，mc表示0至4(例如0至3，諸如0或1，例如1)。
在特定實施例中，視需要存在至少一個(諸如一個)G1或G2基團。
在特定實施例中，視需要存在至少一個(諸如一個)G1、G2或G3基團。
為避免疑問，在特定實施例中：
各G2及G3獨立地表示鹵基、Ra2、-CN、-N3、-N(Rb2)Rc2、-NO2、-ORd2、-S(O)pRe2、-S(O)qN(Rf2Rg2)或-N(Rh2)S(O)tRi2；
Ra2表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rb2及Rd2獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；且
各Rc2、Re2、Rf2、Rg2及Rh2獨立地表示H或視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在特定實施例中，ma及mb各表示1。
在特定實施例中：
各G1獨立地表示鹵基(例如F)、Ra1、-N(Rb1)Rc1、-ORd1、-S(O)pRe1、-S(O)qN(Rf1)Rg1或-N(Rh1)S(O)tRi1；及/或
各G2及/或G3獨立地表示鹵基(例如F或Cl)、Ra2、-CN、-N(Rb2)Rc2、-ORd2、-S(O)pRe2、-S(O)qN(Rf2)Rg2或-N(Rh2)S(O)tRi2。
在更特定實施例中：
各G1獨立地表示鹵基(例如F)、-N(Rb1)Rc1、-ORd1或-N(Rh1)S(O)tRi1；及/或
各G2及/或G3獨立地表示鹵基(例如F或Cl)、Ra2、-N(Rb2)Rc2、-ORd2或-N(Rh2)S(O)tRi2。
在更特定實施例中：
各G1獨立地表示-N(Rb1)Rc1、-ORd1或-N(Rh1)S(O)tRi1；及/或
各G2及/或G3獨立地表示鹵基(例如F或Cl)、Ra2、-N(Rb2)Rc2、-ORd2或-N(Rh2)S(O)tRi2。
在更特定實施例中：
各G1獨立地表示-N(Rb1)Rc1或-ORd1；及/或
各G2及/或G3獨立地表示鹵基(例如F或Cl，諸如F)、Ra2、-N(Rb2)Rc2或-ORd2。
在特定實施例中：
各Ra1及Ra2表示視情況經一個或多個鹵基(諸如-CH3、-CHF2或-CF3)取代之 C1-3烷基；
各Rb1及Rb2表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O(諸如-CH3、-C(O)CH3或-C(O)CF3)之基團取代之C1-3烷基；
各Rd1及Rd2表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O(諸如-CH3、-CHF2、-CF3、-C(O)CH3或-C(O)CF3)之基團取代之C1-3烷基；
各Rc1、Rf1、Rg1、Rh1、Rc2、Rf2、Rg2及Rh2獨立地表示H或C1-3烷基(諸如-CH3)；及/或
各Re1、Ri1、Re2及Ri2獨立地表示視情況經一個或多個鹵基(諸如-CH3、-CHF2或-CF3)取代之C1-3烷基(例如C1烷基)。
舉例而言，在特定實施例中：
各G1獨立地表示-N(H)Rb1、-ORd1或-N(H)S(O)tRi2；及/或
各G2及/或G3獨立地表示鹵基(例如F或Cl)、N(H)Rb2、-ORd2或-N(H)S(O)tRi2。
諸如其中各Rb1及Rb2表示H或C1-3烷基(諸如-CH3)，各Rd1及Rd2表示H或視情況經一個或多個鹵基(諸如-CH3或-CF3)取代之C1-3烷基，且各Ri1及Ri2表示視情況經一個或多個鹵基(諸如-CH3)取代之C1-3烷基。
在其他實施例中：
各Ra1及Ra2表示視情況經一個或多個鹵基(諸如-CH3、-CHF2或-CF3)取代之C1-3烷基；
各Rb1及Rb2表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O(諸如-CH3、-C(O)CH3或-C(O)CF3)之基團取代之C1-3烷基；
各Rd1及Rd2表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O(諸如-CH3、-CHF2、-CF3、-C(O)CH3或-C(O)CF3)之基團取代之C1-3烷基；
各Rc1、Rf1、Rg1、Rh1、Rc2、Rf2及Rg2獨立地表示H或C1-3烷基(諸如- CH3)；
各Rh2獨立地表示H或視情況經芳基取代之C1-3烷基(諸如-CH3)，其中芳基視情況經一個或多個獨立地選自G4之基團取代；及/或
各Re1、Ri1、Re2及Ri2獨立地表示視情況經一個或多個鹵基(諸如-CH3、-CHF2或-CF3)取代之C1-3烷基(例如C1烷基)。
在更特定實施例中：
各G1獨立地表示-N(H)C(O)CH3、-N(H)C(O)CF3、-OCH3、-N(H)S(O)2CH3或-N(H)S(O)2CF3；及/或
各G2及/或G3(例如G2)獨立地表示F、Cl、-N(H)C(O)CH3、-N(H)C(O)CF3、-OCH3、-N(H)S(O)2CH3或-N(H)S(O)2CF3。
在其他實施例中：
各G1獨立地表示-N(H)C(O)CH3、-N(H)C(O)CF3、-OCH3、-N(H)S(O)2CH3或-N(H)S(O)2CF3；及/或
各G2及/或G3(例如G2)獨立地表示F、Cl、-N(H)C(O)CH3、-N(H)C(O)CF3、-OCH3、-N(H)S(O)2CH3、-N(Bn)S(O)2CH3或-N(H)S(O)2CF3。
在某些實施例中：
Z表示視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)獨立地選自G2之基團取代之苯基；及/或(例如及)
各G2獨立地表示-N(Bn)S(O)2CH3。
為避免疑問，熟習此項技術者應理解，Bn係指苯甲基(亦即，-CH2Ph)基團。
在更特定實施例中：
各G1獨立地表示-OCH3；及/或
各G2及/或G3(例如G2)獨立地表示F、Cl或-OCH3。
在特定實施例中，其中Z表示
(i)視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)獨立地選自G1之基團取代之環己基，或
(ii)視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)獨立地選自G2之基團取代之苯基，
一個G1或G2基團視需要存在且位於相對於連接點之4-位。
因此，在特定實施例中，Z可替代地表示為以下基團中之一者：
Figure 112110969-A0202-12-0029-12
其中G1及G2如本文所定義。
在替代實施例中，其中Z表示視情況經一個或多個(例如一或兩個，諸如一個)獨立地選自G2之基團取代之苯基，
一個G1或G2基團視需要存在且位於相對於連接點之2-位或3-位。
熟習此項技術者應理解，當Z表示經至少一個(例如一個)G1取代之環己基時，諸如其中G1相對於與分子之其餘部分之連接點處於4位，形成與分子之其餘部分之連接點的鍵及與G1基團的鍵可呈順式或反式組態。
在特定實施例中，其中Z表示經至少一個(例如一個)G1取代之環己基，諸如其中G1相對於與分子之其餘部分之連接點處於4-位置，形成與分子之其餘部分之連接點的鍵及與G1基團的鍵呈反式組態，諸如其中在彼等位置處環己基之碳原子分別呈(R)及(S)組態。
因此，在特定實施例中，其中Z表示經一個G1取代之環己基，Z基團可描繪如下：
Figure 112110969-A0202-12-0029-13
其中G1如本文所定義。
在特定實施例中：
p表示0；
q表示2；及/或
t表示2。
在特定實施例中，式I化合物不為：
(S)-(4-((4-氯苯氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇；或
(R)-(4-((4-氯苯氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇。
如本文所描述，本發明之第一範疇之化合物亦可含有一個或多個不對稱碳原子且因此可展現光學及/或非對映異構性。此外，已發現某些此類光學及/或非鏡像異構物可展示在治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病症(諸如2型糖尿病)方面增加之效用。
熟習此項技術者應理解，式I化合物可使得經必需-OH基團取代之碳呈(R)組態或(S)組態，如由熟習此項技術者所理解。
舉例而言，式I化合物可為式IA或IB化合物
Figure 112110969-A0202-12-0030-14
其中包含Q1至Q5及Y、L及Z之環如本文所描述(亦即如本發明之第一範疇中所描述，包括所有實施例及特定特徵，及其組合)。
在特定實施例中，式I化合物為式IA化合物。
技術人員應理解，除攜帶基本羥基之碳之外，本發明化合物亦可包括另外的立體中心。為避免疑問，除非規定，否則所有立體中心之立體化學(包括存在於除帶有基本羥基之碳以外的位置中之立體化學)可呈任一組態(亦即呈R或S組態)，或可能存在於化合物作為其混合物(例如外消旋混合物)。
可提及之本發明之第一範疇之特定化合物包含本文提供之實例之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
更特定言之，可提及之本發明之此類化合物包括：
(R)-(4-(((4-氯苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇；
(S)-(4-(((4-氯苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇；
(R)-(4-(((4-氟苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇；
(S)-(4-(((4-氟苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇；
(R)-(4-(((4-氟苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇；
(S)-(4-(((4-氟苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇；
(R)-(4-苯甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇；
(S)-(4-苯甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇；
(R)-(3-氟苯基)(4-(4-甲氧基苯甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(S)-(3-氟苯基)(4-(4-甲氧基苯甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(R)-(4-(4-氟苯甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)-(3-氟苯基)甲醇；
(S)-(4-(4-氟苯甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)-(3-氟苯基)甲醇；
(R)-(3-氟苯基)(4-(2-(反式-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；及
(S)-(3-氟苯基)(4-(2-((反式)-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇，
及其醫藥學上可接受之鹽。
可提及之其他此類本發明化合物包括：
(R)-(3-氟苯基)(4-(((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(S)-(3-氟苯基)((4-(((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(R)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)-甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(S)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(R)-(3-氟苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(S)-(3-氟苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
N-苯甲基-N-(4-(4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺；
N-苯甲基-N-(4-((4-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺；
N-苯甲基-N-(3-((4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺；
N-苯甲基-N-(3-((4-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺；
N-(4-((4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺；
N-(4-((4-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺；
N-(3-((4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲 磺醯胺；
N-(3-((4-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺；
(R)-(4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇；
(S)-(4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇；
(R)-(4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇；
(S)-(4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇；
(R)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(3-苯丙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(S)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(3-苯丙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(R)-(3-氟苯基)(4-(3-苯丙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(S)-(3-氟苯基)(4-(3-苯丙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(R)-4-(4-氯苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇；
(S)-(4-(4-氯苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇；
(R)-(3-氟苯基)(4-(4-甲氧基苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(S)-(3-氟苯基)(4-(4-甲氧基苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(R)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(4-甲氧基苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(S)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(4-甲氧基苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(R)-(3-氟苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(S)-(3-氟苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(R)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(S)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(R)-(2-氟苯基)(4-(2-(吡啶-3-基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(S)-(2-氟苯基)(4-(2-(吡啶-3-基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(R)-(3-氟苯基)(4-(2-(吡啶-3-基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇；
(S)-(3-氟苯基)(4-(2-(吡啶-3-基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇，
及其醫藥學上可接受之鹽。
熟習此項技術者應理解，提及式I化合物之特定立體異構物將指基本上不存在其他(相應)立體異構物的情況下存在的特定立體異構物(例如在式I化合物之情況下，其中經必需-OH基團取代之碳處於R組態，在基本上不存在相應化合物之情況下，其中經必需-OH基團取代之碳處於相反組態，亦即S組態)。
如本文所用，提及基本上不存在相應的相反立體異構物可指相對於相反立體異構物以至少80%(例如至少90%，例如至少95%)的純度存在的所需立體異構物。或者，在此類情況下，化合物可表明存在於其他組態之化合物基本不存在的情況下，其可表明相關組態之化合物以對映體過量(e.e.)存在，或當兩個或更多個時立體異構中心被定義為至少90%(例如至少95%、至少98%或特定言之至少99%，例如至少99.9%)之非對映體過量(d.e.)時。
為避免疑問，在指定超過一個位置之立體化學的情況下，化合物將在實質上不存在其他非鏡像異構物的情況下存在。
為避免疑問，在未指定特定位置之立體化學的情況下，本發明之化合物將包括其中該位置具有可用的立體化學組態的化合物，及其混合物(例如外消旋混合物)。因此，被稱為在規定位置處具有特定立體化學之化合物(例如在式I化合物之情況下，在經必需-OH取代之碳處)亦可在一個或多個其他位置處具有立體化學，且因此可以與彼等位置處之立體化學有關的鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物形式存在。
醫療用途
如本文所指示，本發明化合物及因此包括其之組合物及套組適用作藥品。
因此，根據本發明之第二範疇，提供如上文所定義之本發明之第一範疇之化合物(亦即如本發明之第一範疇之化合物，包含其所有實施例及特定特徵)，其供用於藥物中(亦即供用作醫藥，其可描述為用作藥劑)。
本文所描述之化合物為β2腎上腺素激導性受體促效劑且因此適用於治療諸如本文所描述之彼等疾病的疾病。此類活性可在本發明化合物中藉由鑑別刺激骨骼肌細胞中葡萄糖吸收之化合物而觀測到，可藉由觀測到此類活性在(例如選擇性)β2腎上腺素激導性受體拮抗劑存在下預防或減弱(諸如在本文所提供之生物實例中)來證實該活性藉由活化β2受體來介導。
因此，在本發明之第三範疇中，提供如上文所定義之本發明之第一範疇之化合物，供用於治療疾病或病症，該疾病或病症之治療由β2腎上腺素激導性受體之活化來介導。
在本發明之替代性第三範疇中，提供本發明之第一範疇之化合物在製造用於治療疾病或病症之藥劑中的用途，該疾病或病症之治療由β2腎上腺素激導性受體之活化來介導。
在本發明之另一替代性第三範疇中，提供治療疾病或病症之方法，該疾病或病症之治療係藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導，該方法包括向有需要之患者投予治療有效量之本發明之第一範疇之化合物。
為避免疑問，提及如本發明之第一範疇之化合物將包含提及式I化合物(包含其所有實施例)及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所指示，本發明化合物藉由在骨骼肌細胞中誘導葡萄糖之吸收起作用，由此允許降低活體內血糖含量。因此，本發明化合物可特別地用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症之病症。
在本發明之第三範疇之特定實施例中，提供如上文所定義之本發明之第一範疇之化合物，其用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症之病症。
在本發明之第三範疇之替代性實施例中，提供本發明之第一範疇之化合物在製造供治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病症用之藥劑中的用途。
在本發明之第三範疇之另一替代性實施例中，提供一種治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病症的方法，該方法包含向有需要之患者投予治療有效量之本發明之第一範疇之化合物。
為避免疑問，熟習此項技術者應瞭解如本文所使用之術語「高血糖症」係指其中過量葡萄糖在經歷其之個體之血漿中循環的病況。特定言之，其可指血糖含量高於約10.0mmol/L(諸如高於約11.1mmol/L，例如高於約15mmol/L)之個體(例如人類個體)，儘管其亦可指血糖含量持續延長時段(例如超過24小時，諸如超過48小時)高於約7mmol/L之個體(例如人類個體)。
熟習此項技術者應理解，對特定病況(或類似於治療彼病況)之治療之提及在藥品領域中採用其正常含義。特別地，術語可指實現一種或多種與病況相關之臨床症狀之嚴重程度降低。舉例而言，在2型糖尿病之情況下，該術語可指實現血糖含量之降低。在特定實施例中，在治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病況的情況下，該術語可指實現血糖水準(例如至約10.0mmol/mL或更低(例如至約4.0mmol/L至約10.0mmol/L範圍內的水準)，諸如至約7.5mmol/mL或更低(例如至約4.0mmol/L至約7.5mmo1/L範圍內的水準)或至約6mmol/mL或更低(例如至約4.0mmol/L至約6.0mmol/L範圍內的水準))之降低。
如本文所使用，對患者之提及將係指經治療之活個體，包括哺乳動物(例如人類)患者。因此，在本發明之第一範疇之特定實施例中，治療係在哺乳動物(例如人類)中進行。
如本文所使用，術語治療有效量將係指對所治療之患者賦予治療作用之化合物的量。效果可為客觀的(亦即，可藉由某種測試或標記量測)或主觀的(亦即，個體給出效果之指示及/或感覺到效果)。
儘管本發明之第一範疇之化合物本身可具有藥理學活性，但本發明化合物之某些醫藥學上可接受(例如「經保護」)之衍生物可存在或經製備而可不具有此類活性，但可非經腸或經口投予，且此後在體內代謝以形成本發明化合物。因此，此類化合物(其可具有一些藥理學活性，其限制條件為此活性明顯低於其代謝之活性化合物之彼等活性)可描述為本發明化合物之「前藥」。
如本文所使用，前藥之提及將包括在經腸或非經腸投予(例如經口或非經腸投予)後預定時間內以實驗方式可偵測量形成本發明化合物的化合物。本發明之第一範疇之化合物的所有前藥包含在本發明之範疇內。
為避免疑問，本發明之第一範疇之化合物為適用的，因為其具有藥理學活性，及/或在經口或非經腸投予後在身體中代謝以形成具有藥理學活性之化合物。特別地，如本文所描述，本發明之第一範疇之化合物適用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症(諸如2型糖尿病)之病症，該等術語將由熟習此項技術者容易理解(如本文所描述)。
在特定實施例中，治療為以高血糖症為特徵之病症(其亦可稱為病況或疾病)的治療。
在本發明之第一範疇之特定實施例中，病症為2型糖尿病，諸如亞型之2型糖尿病，其選自由以下組成之清單：成人發病型糖尿病(MODY)、成人酮症傾向糖尿病、成人潛伏性自身免疫糖尿病(LADA)及妊娠期糖尿病。
在其他實施例中，病症為1型糖尿病，特別地其中治療進一步包括用胰島素(或其衍生物及/或功能性模擬物)進行之治療。
在特定實施例中，本發明化合物(亦即式I化合物，包含其所有實 施例)用於治療2型糖尿病(或適用於製造用於此類治療之藥劑，或適用於如本文所描述之此類治療之方法中)。
在其他特定實施例中，2型糖尿病之治療在非肥胖患者中進行。
為避免疑問，熟習此項技術者應理解身體質量指數(BMI)大於30之患者視為肥胖。
在特定實施例中，治療可為處於發展成2型糖尿病風險之患者中之高血糖症之治療，該病況可定義為前期糖尿病。因此，本發明化合物可適用於預防2型糖尿病(例如用於患有前期糖尿病之患者)。
如本文所使用，術語預防(及類似地，預防)包含對預防疾病或病症之提及(且反之亦然)。因此，對預防(prevention)之提及亦可為對預防(prophylaxis)之提及，且反之亦然。特定言之，該術語可指實現患者(或健康個體)罹患病況之可能性降低(例如降低至少10%，諸如降低至少20%、30%或40%，例如降低至少50%)。
在更特定實施例中，2型糖尿病之特徵在於患者呈現嚴重胰島素抗性(SIR)。
在其他實施例中，治療可為患有1型糖尿病患者中之高血糖症的治療。因此，本發明化合物可適用於治療1型糖尿病中之高血糖症。
熟習此項技術者應理解，本發明化合物可適用於治療胰島素產生受損之患者，諸如患有囊腫纖維化之患者中之高血糖症。因此，在其他實施例中，以高血糖症為特徵之病症為囊腫纖維化相關之糖尿病。
在可提及之特定實施例中，以高血糖症為特徵之病症為(或特徵在於)嚴重胰島素抗性(SIR)，其可由熟習此項技術者理解為指其中個體通常具有正常的病症或在一些情況下增加胰島素產生但顯著降低胰島素敏感性之病症。在特定情況下，此類患者可為非肥胖的(例如體重健康的)。因此，在特定 實施例中，此類治療在不定義為肥胖之患者中(例如在定義為體重健康之患者中)進行。
舉例而言，可在基於空腹胰島素>150pmol/L及/或葡萄糖耐受性測試>1,500pmol/L之峰值胰島素之該患者的患者中，特定言之在BMI<30kg/m2之個體(該患者可以其他方式具有正常葡萄糖耐受性)中鑑定SIR。
更特定言之，SIR特徵可在於患者對胰島素的存在無顯著反應，其可由胰島素受體的功能的缺陷(例如基因缺陷)引起。
可能特徵在於SIR之特定病症包括：拉布森-門登霍爾症候群、多諾霍症候群(矮妖症)、A型及B型胰島素抗性症候群、HAIR-AN(雄性素過多症、胰島素抗性及黑棘皮症)症候群、假肢端肥大症及脂質營養不良。
可能特徵在於SIR之更特定病症包括多諾霍症候群及胰島素抗性之A型症候群，且又更特別地，拉布森-門登霍爾症候群。
熟習此項技術者應理解，用本發明之第一範疇之化合物治療可進一步包含(即與其組合)針對相同病況之進一步(即額外/其他)治療。特定言之，用本發明化合物治療可與用於治療2型糖尿病之其他手段組合，諸如用適用於治療如熟習此項技術者已知之2型糖尿病的一種或多種其他治療劑治療，諸如包括需要患者經歷飲食變化及/或實行運動方案之療法，及/或經設計以促進體重減輕之手術程序(諸如胃束帶手術)。
特定言之，用本發明化合物治療可與一種或多種(例如一種)額外化合物(亦即治療劑)組合進行(例如在亦用其治療之患者中)，該等額外化合物：
(i)能夠降低血糖含量；及/或
(ii)為胰島素敏化劑；及/或
(iii)增強胰島素釋放，
其全部描述於下文中。
在替代性實施例中，本發明之第一範疇之化合物(亦即本發明之化合物)可適用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)由肝中之三酸甘油酯形式之過量脂肪積聚(脂肪變性)界定(組織學上指定為肝細胞累積大於5%)。其為已開發國家中最常見之肝臟病症(例如，影響約30%的美國成年人)且大部分患者無症狀。若不及時治療，則該病況可能逐漸惡化且最終可能導致肝硬化。NAFLD在肥胖患者中尤為普遍，其中約80%經認為患有該疾病。
NAFLD患者之亞組(例如2與5%之間的美國成年人)除過量脂肪積聚之外亦展現肝細胞損傷及炎症。稱為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之此病況與酒精性脂肪變性肝炎在組織學上幾乎不可區分。雖然NAFLD中所見之簡單脂肪變性與增加之短期發病率或死亡率不直接相關，但此病況發展為NASH顯著增加肝硬化、肝臟衰竭及肝細胞癌之風險。實際上，NASH現視為已開發國家之肝硬化(包括隱原性肝硬化)之主要原因之一。
NASH之準確病因尚待闡明，且其在各患者中幾乎不相同。其與胰島素抗性、肥胖及代謝症候群(其包含與2型糖尿病、胰島素抗性、中樞性(軀幹)肥胖、高脂質血症、低高密度脂蛋白(HDL)膽固醇、高三酸甘油酯血症及高血壓相關之疾病)最密切相關。然而，並非所有患有此等病況之患者均患有NASH，且並非所有患有NASH之患者均患有此等病況中之一者。然而，鑒於NASH為導致肝硬化、肝臟衰竭及肝細胞癌之潛在致命病況，明顯需要有效治療。
在特定實施例中，本發明化合物(亦即式I化合物，包括其所有實施例)用於治療非酒精性脂肪肝病(或適用於製造用於此類治療或適用於如本文所描述之此類治療之方法中的藥劑)。
三酸甘油酯脂肪在肝細胞中積聚之過程稱為脂肪變性(亦即肝脂 肪變性)。熟習此項技術者應瞭解術語「脂肪變性」涵蓋脂肪(亦即脂質)異常滯留於細胞內。因此，在本發明之第一範疇之特定實施例中，治療或預防為特徵在於脂肪變性之脂肪肝病之治療或預防。
在脂肪變性期間，過量脂質積聚於轉移細胞之細胞質的囊泡中。隨時間推移，囊泡可生長得足夠大以使細胞核變形，且該病況稱為大泡脂肪變性。或者，該病況可稱為小泡脂肪變性。脂肪變性在輕度情況下大部分無害；然而，肝臟中脂肪之大量積聚可能導致顯著的健康問題。與脂肪變性相關之風險因素包含糖尿病、蛋白質營養不良、高血壓、肥胖、缺氧症、睡眠呼吸中止症及細胞內毒素之存在。
如本文所描述，脂肪肝病最常與酒精或代謝症候群(例如糖尿病、高血壓、肥胖或血脂異常)相關。因此，視潛在病因而定，脂肪肝病可診斷為酒精相關脂肪肝病或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
與不與酒精相關之脂肪肝病相關之特定疾病或病況包括代謝病況，諸如糖尿病、高血壓、肥胖、血脂異常、血清β脂蛋白缺乏症、肝醣儲積症、偉柯二氏疾病(Weber-Christian disease)、妊娠急性脂肪肝及脂質營養不良。與脂肪肝病相關之其他非酒精相關因子包含營養不良、全胃腸外營養、嚴重體重減輕、再進食症候群、空腸迴腸旁路術、胃旁路術、多囊性卵巢症候群及憩室病。
已發現本發明化合物特別適用於治療或預防NAFLD，NAFLD可稱為非酒精相關之脂肪肝病。可診斷「非酒精相關」之脂肪肝病，其中患者之飲酒並不視為主要致病因素。用於將脂肪肝病診斷為「非酒精相關」之典型臨限值係女性個體之小於20g及男性個體之小於30g的每日攝入量。
若未經治療，則罹患脂肪肝病之個體可開始經歷肝臟之炎症(肝炎)。據推測，造成此炎症之可能原因之一可為對肝細胞之膜的脂質過氧化損 傷。脂肪肝之炎症可導致許多嚴重病況且因此期望在炎症出現之前治療或預防脂肪肝病。因此，在本發明之第一範疇之特定實施例中，治療或預防為與炎症相關之NAFLD之治療或預防。
非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)為NAFLD之最積極形式，且為其中過量脂肪積聚(脂肪變性)伴隨肝臟炎症之病況。若晚期，則NASH可導致肝臟中出現疤痕組織(纖維化)，且最終導致肝硬化。如上文所描述，已發現本發明化合物適用於治療或預防NAFLD，特定言之在伴有肝臟炎症時。因此，本發明化合物亦適用於治療或預防NASH。因此，在本發明之第一範疇之另一實施例中，治療或預防為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之治療或預防。
熟習此項技術者應理解，用本發明之第一範疇之化合物治療可進一步包含(即與其組合)針對相同病況之進一步(即額外/其他)治療。特定言之，用本發明化合物治療可與用於治療如本文所描述之脂肪肝病之其他手段組合，諸如用適用於治療如熟習此項技術者已知之脂肪肝病的一種或多種其他治療劑治療；舉例而言，包括需要患者經歷飲食變化及/或實行運動方案之療法，及/或經設計以促進體重減輕之手術程序(諸如胃束帶手術)。
特定言之，用本發明化合物治療可與一種或多種(例如一種)能夠降低肝臟中之脂肪(例如三酸甘油酯)含量之額外化合物(亦即治療劑)組合(例如在亦用其治療之患者中)進行。
提及脂肪肝病之治療可指實現肝細胞中脂肪之治療顯著減少(例如三酸甘油酯水平)(諸如減少至少5重量%，例如減少至少10%、或至少20%或甚至25%)。
如本文所描述，本發明化合物可用於治療疾病或病症，該疾病或病症之治療係藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導。
在特定實施例中，本發明之第一範疇之化合物可理解為正向調節 β2腎上腺素激導性受體，該等化合物可稱為β2-腎上腺素激導性受體促效劑。
熟習此項技術者應瞭解「β2腎上腺素激導性受體」(或「β2-AR」)的含義。此類受體為此項技術中已知的且已綜述於例如Johnson.M.,J.Allergy Clin.Immunol.,117,18-24(2006)中。為避免疑問，腎上腺素激導性受體為一類G蛋白偶聯受體，其結合且由其內源性配位體、兒茶酚胺、腎上腺素及去甲腎上腺素活化。腎上腺素激導性受體屬於五種類型：α1、α2、β1、β2及β3。此等亞型以相異模式表現且參與不同生理過程，從而可選擇性靶向一種亞型之配位體具有多種疾病之治療潛力。本發明係關於β2腎上腺素激導性受體，儘管化合物可與一種或多種其他腎上腺素激導性受體(例如一種或多種其他β腎上腺素激導性受體)相互作用。
術語「正向調節β2-腎上腺素激導性受體活性」應理解為意謂化合物能夠改變受體之信號傳導。
如本文所使用，術語「β2促效劑」用於意謂β2腎上腺素激導性受體促效劑。在某些實施例中，術語β2促效劑應理解為包含主要為β2促效劑但亦可展現針對其他腎上腺素激導性受體之一些促效作用的化合物。在本申請案中，術語「β2腎上腺素激導性受體促效劑」、「β2 AR促效劑」、「β2AR促效劑」及「β2促效劑」可互換使用。
因此，在某些實施例中，提及β2促效劑可包含選擇性及非選擇性促效劑兩者。
在某些實施例中，提及β2促效劑可包含改變受體信號傳導之任何配位體，包含(但不限於)完全及部分促效劑。此外，可根據本揭示案之各種範疇及實施例使用之β2促效劑可起短效作用、長效作用或超長效作用。
如本文所使用，術語「藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導」用於指示受體活化調節或引起生理反應，其繼而將提供對應於(或導致)疾病或 病症治療之生物學作用。
如本文所使用，提及「藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導」治療之疾病及病症亦可指尤其「與β2腎上腺素激導性受體相關」、「由β2腎上腺素激導性受體介導」、「受β2腎上腺素激導性受體影響」、「由β2腎上腺素激導性受體調節」、「由β2腎上腺素激導性受體調變」及「與β2腎上腺素激導性受體連接」之疾病及病症(且特定言之其治療)。
如本文所描述，治療由β2腎上腺素激導性受體之活化介導之疾病及病症將為熟習此項技術者已知。因此，熟習此項技術者應理解，就本文所描述之某些疾病及病症而言，本發明化合物用於治療此類疾病及病症之適用性可為熟習此項技術者所已知；例如基於本文下文所提及之揭示內容(其內容以引用之方式併入本文中)。
除上文所描述之彼等疾病及病症以外，可提及之其治療由β2腎上腺素激導性受體之活化介導之特定疾病及病症包含：
神經退化疾病，諸如MCI(輕度認知障礙)、aMCI(健忘性MCI)、血管性癡呆、混合型癡呆、FTD(前顳葉癡呆)、HD(杭丁頓病(Huntington disease))、雷特氏症候群(Rett syndrome)、PSP(進行性核上神經麻痹症)、CBD(皮質基底核退化症)、SCA(小腦脊髓性失調症)、MSA(多發性系統萎縮症)、SDS(夏伊-德爾格症候群(Shy-Drager syndrome))、橄欖體腦橋小腦萎縮、TBI(創傷性腦損傷)、CTE(慢性創傷性腦病)、中風、EKS(魏尼凱氏症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome))、常壓性水腦症、嗜睡症(發作性睡病)、ASD(自閉症譜系障礙)、FXS(脆性X症候群)、YSC(管狀硬化症)、朊病毒相關病症、CJD(庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease))、抑鬱症、DLC(路易體癡呆)、PD(巴金森氏症(Parkinson's disease))、PDD(PD癡呆)、ADHD(注意缺陷過動症)、阿茲海默病(AD，Alzheimer's disease)、早期AD及DS(唐氏症候群(Down syndrome))；
肌肉萎縮症或病症，其特徵在於肌肉萎縮症，諸如肌肉損傷、肌肉耗損、肌肉萎縮、肌肉退化或硬化症；
腎病，諸如CKD(慢性腎病)、ESRD(末期腎病)及糖尿病腎病變；
炎症或病症，其特徵在於炎症，諸如敗血症、牛皮癬、皮膚炎、牛皮癬類皮膚炎、撕裂或HDF(人類真皮纖維母細胞)，及包含局部急性炎症，諸如與內毒素血症及急性肺損傷(ALI)相關之炎症，及與炎症相關之呼吸病況，諸如哮喘及其他肺部病症，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)；及
自體免疫疾病，諸如SLE(全身性紅斑性狼瘡症)、RA(類風濕性關節炎)、MG(重症肌無力)MS及GD(格雷夫氏病(Grave's disease))。
β2腎上腺素激導性受體促效劑用於治療此類病況之適合性可藉由本文所提供之資料且參考熟習此項技術者已知之文獻(諸如本文所描述之文獻(其全部內容，特定言之所呈現實驗結果)應理解為以引用之方式併入本文中)證實。
特定言之，在WO 2020/198466 A1及WO 2021/003161 A1之揭示內容(其用於避免疑問而以引用之方式併入本文中，特定言之如其中所提供之實例中)中鑑別β2腎上腺素激導性受體促效劑用於治療本文所提及之某些疾病及病症之適合性且在一些情況下由其證實。
在特定實施例中，提供如上文所定義之本發明之第一範疇之化合物，其用於治療神經退化疾病。
在特定實施例中，神經退化疾病係選自MCI(輕度認知障礙)、aMCI(健忘性MCI)、血管性癡呆、混合型癡呆、FTD(前顳葉癡呆)、HD(杭丁頓病(Huntington disease))、雷特氏症候群、PSP(進行性核上神經麻痹症)、CBD(皮質基底核退化症)、SCA(小腦脊髓性失調症)、MSA(多發性系統萎縮症)、SDS(夏伊-德爾格症候群(Shy-Drager syndrome))、橄欖體腦橋小腦萎縮、TBI (創傷性腦損傷)、CTE(慢性創傷性腦病)、中風、EKS(魏尼凱氏症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome))、常壓性水腦症、嗜睡症(發作性睡病)、ASD(自閉症譜系障礙)、FXS(脆性X症候群)、YSC(管狀硬化症)、朊病毒相關病症、CJD(庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease))、抑鬱症、DLC(路易體癡呆)、PD(巴金森氏症(Parkinson's disease))、PDD(PD癡呆)、ADHD(注意缺陷過動症)、阿茲海默氏病(AD，Alzheimer's disease)、早期AD及DS(唐氏症候群)。
Mittal.S.等人，Science.,357(6354),891-898(2017)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑藉由H2K27去乙醯化及粒線體自由基減少SNCA表現來促進多巴胺神經元健康。此可有益於黑質多巴胺神經元，其易於在路易體神經病變之早期階段發生粒線體生物能量功能障礙。β2-腎上腺素激導性受體促效劑在黑質及皮質中表現，此等區域由巴金森氏症(PD)逐漸影響。因此，β2-腎上腺素激導性受體促效劑可用於降低PD之風險及影響。
Hishida.R.,The Lancet,870(1992)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑可有利地影響長期左旋多巴對巴金森氏症患者之療效減退。
Uc,E.Y.等人，Clin.Neuropharmacol., 26(4),207-212(2003)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑沙丁胺醇藉由兩種機制使PD患者受益，即對左旋多巴的反應增加及肌肉質量的增加。
O'Neill等人，Br.J.Pharmacol., 177,282-297(2019)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑限制微膠質細胞活化且防止多巴胺神經元細胞損失及由中心或全身性炎症引起之相關運動缺陷之發作及進展。因此，具有β2-腎上腺素激導性受體促效劑之靶向β2-腎上腺素激導性受體吸收一種介入預防機制以避免神經退化進展及與全身性及中樞炎症相關之運動功能的惡化衰退。因此，β2-腎上腺素激導性受體促效劑可有益於治療PD相關神經病變及由炎症誘導之運動損傷。
在替代性實施例中，提供如上文所定義之本發明之第一範疇之化合物，其用於治療肌肉萎縮症或特徵在於肌肉萎縮症之病症。
在特定此類實施例中，肌肉萎縮症為肌肉損傷、肌肉耗損、肌肉萎縮、肌肉退化或硬化症。
Jiang,G.等人，ISRN Pharma., 2011,1-7(2011)描述β2-AR促效劑改善去神經、肌肉萎縮性側索硬化、肌肉萎縮症、廢用性、老齡化及心肌卸載模型之動物消耗。此外，在患有固定病況或肌肉萎縮症之患者中，β2-AR促效劑增加瘦體質量且增強骨骼肌功能。此外，發現β2-AR促效劑促進由應用左心室輔助設計產生之心肌卸載萎縮患者之心肌恢復。
Bartus,R.T.等人，Neurobiol.Dis., 85,11-24,2016表明β2-腎上腺素激導性受體促效劑可藉由增加神經營養因子而增強肌肉萎縮性側索硬化(ALS)患者之肌肉體積及肌肉強度。
在替代性實施例中，如上文所定義，提供本發明之第一範疇之化合物用於治療腎病。
在特定此類實施例中，腎病係選自CKD(慢性腎病)、ESRD(末期腎病)及糖尿病腎病變。
Cleveland,K.等人，FASEB Journal, 33(1),514(2019)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑已展示誘導粒線體生物合成(MB)且促進自急性腎損傷恢復，且可用作糖尿病腎病變(DN)之潛在療法。
Jesinkey,S.R.等人，J.Am.Soc.Nephrol., 25,1157-1162(2014)描述粒線體生物合成作為適應反應以便滿足急性損傷之後的器官恢復期間之代謝及能量需求增加的必要性。特定言之，腎粒線體功能異常與急性腎損傷(AKI)之發病機制相關，該急性腎損傷為特徵在於腎臟排泄功能快速降低及隨後保留有害廢棄物的病症。
在替代性實施例中，提供如上文所定義之本發明之第一範疇之化合物，其用於治療炎症或特徵在於炎症之病症。
在特定實施例中，炎症為(或特徵在於)敗血症、牛皮癬、皮膚炎、牛皮癬類皮膚炎、撕裂或HDF(人類真皮纖維母細胞)。
如熟習此項技術者將知曉，炎症係確保免疫細胞適當定位、促或抗炎性介質釋放、死細胞清除及病原體之遏制的嚴格受控制程。
熟習此項技術者將知曉炎症亦可為呼吸病況之病因，諸如哮喘及其他肺部病症，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)。
Grailer,J.J.等人，J Innate Immun,6,607-618(2014)展示分別在內毒素血症及LPS誘導之急性肺損傷之小鼠模型中，阻斷β2腎上腺素激導性受體減少存活率且增加損傷。此等結果展示β2AR活化在局部急性炎症治療中之適合性，諸如與內毒素血症及急性肺損傷相關之局部急性炎症。
Agac,D.等人，Brain,Behaviour and Immunity, 74,176-185(2018)描述存在將急性炎性信號轉化為抗炎性反應且可能解釋已知涉及β2-腎上腺素激導性受體促效劑介導之免疫抑制之多種現象的獨特協同路徑。特定言之，β2-腎上腺素激導性受體促效劑信號傳導直接控制抗炎性細胞介素IL-10表現。此等結果表明在治療炎性病症(諸如敗血症)中使用β2AR促效劑。
Liu,F.等人，Cells, 511(9),1-17(2020)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑展示顯著抗牛皮癬作用，其可涉及回應於咪喹莫特(IMQ,imiquimod)誘導之牛皮癬調節Th17/Treg軸平衡及甘油磷脂代謝。
Provost,G.S.等人，J.Investig.Dermatol., 135,279-288(2015)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑減少人類真皮纖維母細胞(HDF)分化，因此在撕裂或開放性傷口之後減少患者瘢痕形成。
Wu等人，Front.Pharmacol., 1313(9),1-9(2018)教示β2-腎上腺素激 導性受體促效劑可為自體免疫疾病(AD)之標靶治療，諸如SLE(全身性紅斑性狼瘡症、RA(類風濕性關節炎)、MG(重症肌無力)MS及GD(格雷夫氏病))。
在替代性實施例中，如上文所定義，提供本發明之第一範疇之化合物用於治療自體免疫疾病。
在特定此類實施例中，自體免疫疾病係選自SLE(全身性紅斑性狼瘡症、RA(類風濕性關節炎)、MG(重症肌無力)MS及GD(格雷夫氏病))。
醫藥組合物
如本文所描述，本發明之第一及因此第二及第三範疇之化合物適用作藥品。此類化合物可單獨投予或可藉助於已知醫藥組合物/調配物投予。
在本發明之第四範疇中，提供包括如本發明之第二範疇或第三範疇中所定義之化合物、及視情況選用之一種或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑的醫藥組合物。
熟習此項技術者應理解，本文中對用於特定用途(及類似地，對與本發明化合物相關之用途及使用方法)之本發明第一範疇之化合物之提及亦可適用於包括如本文所描述之本發明化合物的醫藥組合物。
在本發明之第五範疇中，提供用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症之病症(如本文所定義，諸如2型糖尿病)之包括如本發明之第一範疇中所定義之化合物、及視情況選用之一種或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑的醫藥組合物。
在本發明之替代性第五範疇中，此處提供一種用於治療或預防如本文所定義之非酒精性脂肪肝病的醫藥組合物。
在本發明之替代性第五範疇中，此處提供一種用於治療或預防如本文所定義之非酒精性脂肪肝病的醫藥組合物。
熟習此項技術者應理解，本發明之第一(及因此第二及第三)範疇 之化合物可全身性及/或局部(亦即在特定位點)起作用。
熟習此項技術者應理解，如本發明之第一至第五範疇中所描述之化合物及組合物將通常以醫藥學上可接受之劑型經口、靜脈內、皮下、頰內、經直腸、經皮、經鼻、氣管、支氣管、舌下、鼻內、局部，藉由任何其他非經腸途徑或經由吸入投予。如本文所描述之醫藥組合物將包含呈用於經口投予之錠劑、膠囊或酏劑形式之組合物；用於經直腸投予之栓劑；用於非經腸或肌內投予之無菌溶液或懸浮液及其類似者。或，尤其在本發明之此類化合物局部起作用之情況下，可調配醫藥組合物用於局部投予。
因此，在本發明之第四及第五範疇之特定實施例中，醫藥調配物以醫藥學上可接受之劑型提供，包含錠劑或膠囊、經口或藉由注射獲取之液體形式、栓劑、乳膏、凝膠、泡沫、吸入劑(例如鼻內施用)或適用於局部投予之形式。為避免疑問，在此類實施例中，本發明化合物可以固體(例如固體分散體)、液體(例如在溶液中)或以其他形式(諸如以微胞形式)存在。
舉例而言，在製備用於經口投予之醫藥調配物時，化合物可與固體、粉末狀成分(諸如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物、明膠)或另一適合之成分以及與崩解劑及潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉及聚乙二醇蠟)混合。混合物可隨後加工成顆粒或壓縮成錠劑。
軟明膠膠囊可用含有一種或多種活性化合物(例如本發明之第一及因此第二及第三範疇之化合物，及視情況選用之額外治療劑)之膠囊，連同例如植物油、脂肪或用於軟明膠膠囊之其他適合媒劑一起製備。類似地，硬明膠膠囊可含有與固體粉末狀成分，諸如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物或明膠組合之此類化合物。
用於經直腸投予之單位劑量單位可製備成(i)栓劑形式，其含有與 中性脂肪基質混合之化合物；(ii)明膠經直腸膠囊形式，其含有與植物油、石蠟油或用於明膠經直腸膠囊之其他適合媒劑混合之活性物質；(iii)現成的微型灌腸劑形式；或(iv)乾燥微型灌腸調配物形式，其在投予前在適合的溶劑中復水。
用於經口投予之液體製劑可製備成糖漿或懸浮液形式，例如溶液或懸浮液，其含有化合物及由糖或糖醇組成之調配物之其餘部分，及乙醇、水、甘油、丙二醇及聚乙二醇之混合物。若期望，此類液體製劑可含有著色劑、調味劑、糖精及羧甲基纖維素或其他增稠劑。用於經口投予之液體製劑亦可以在使用前用適合溶劑復水之乾粉形式製備。
用於非經腸投予之溶液可以化合物於醫藥學上可接受之溶劑中之溶液形式製備。此等溶液亦可含有穩定成分及/或緩衝成分且分配至呈安瓿或小瓶形式之單位劑量中。用於非經腸投予之溶液亦可製備為在臨時使用之前用適合溶劑復水之乾燥製劑。
熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以不同劑量投予(例如作為如上文所描述之調配物)，其中熟習此項技術者容易確定適合劑量。經口、經肺及局部劑量(及皮下劑量，儘管此等劑量可相對較低)可在以下範圍內：在約0.01μg/kg體重/天(μg/kg/天)至約200μg/kg/天、較佳約0.01μg/kg/天至約10μg/kg/天且更佳約0.1μg/kg/天至約5.0μg/kg/天之間。舉例而言，當經口投予時，用該等化合物進行之治療可包含投予通常含有在約0.01μg至約2000mg之間，例如在約0.1μg至約500mg之間，或在1μg至約100mg(例如約20μg至約80mg)之間的活性成分之調配物。當靜脈內投予時，在恆定速率輸注期間最佳劑量將在約0.001至約10μg/kg/小時之範圍內。有利的係，治療可包含以單一日劑量投予此類化合物及組合物，或每日總劑量可以每日兩次、三次或四次之分次劑量(例如，每日兩次參考本文所描述之劑量，諸 如每日兩次10mg、20mg、30mg或40mg，或10μg、20μg、30μg或40μg之劑量)投予。
在任何情況下，熟習此項技術者(例如醫師)將能夠確定將最適用於個別患者之實際劑量，其可能隨投予途徑、待治療之病況之類型及嚴重程度以及待治療之特定患者之物種、年齡、體重、性別、腎功能、肝功能及反應而變化。上述劑量為平均情況之示例；當然，可存在其中闡述較高或較低劑量範圍之個別實例，且此類劑量係在本發明之範疇內。
如上文所描述，熟習此項技術者將理解，用本發明之第一範疇之化合物治療亦可包含(亦即，與其組合)針對相同病況之進一步(亦即，額外/其他)治療。特別地，用本發明化合物進行之治療可與用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症之病症(如本文所定義，諸如2型糖尿病)之其他方式，諸如用一種或多種可用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症之病症(如本文所定義，諸如2型糖尿病)之其他治療劑進行之治療組合。
在本發明之第四及第五範疇之特定實施例中，醫藥組合物可進一步包含一種或多種額外(亦即，其他)治療劑。
在更特定實施例中，一種或多種額外治療劑係用於治療熟習此項技術者已知之2型糖尿病，諸如二甲雙胍、磺脲類(例如氨磺丁脲、醋磺環已脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁尿、格列吡嗪(美吡達(glucotrol))、格列齊特、格列本脲、格列本脲(優降糖(Micronase))、格列波脲、格列喹酮、格列派特、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(瑪爾胰(Amaryl))、格列美脲、JB253或JB558)、噻唑烷二酮(例如吡格列酮、羅格列酮(文迪雅(Avandia))、洛貝格列酮(杜維(Duvie))及曲格列酮(瑞株林(Rezulin)))；二肽基肽酶-4抑制劑(例如西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿拉格列汀、替格列汀、阿格列汀、曲格列汀、吉格列汀、度格列汀及奧格列汀)；SGLT2抑制劑(例如達格列淨、恩格列 淨、卡格列淨、伊格列淨、托格列淨、舍格列淨依碳酸鹽、瑞格列淨依碳酸鹽及埃格列淨)；及類升糖素肽-1(GLP-1)類似物。
熟習此項技術者將理解，治療劑之組合亦可描述為組合產物及/或以分裝部分之套組提供。
在本發明之第六範疇中，提供包括以下之組合產物：
(A)如本發明之第一範疇之化合物；及
(B)一種或多種額外治療劑，
其中組分(A)及(B)中之各者以摻合物形式調配，視情況與一種或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。
在本發明之第七範疇中，提供一種分裝部分之套組，其包括：
(a)如本發明之第一(或第二及/或第三)範疇之化合物，(或包含其之醫藥組合物)或如本發明之第四或第五範疇之醫藥組合物；及
(b)一種或多種其他治療劑，其視情況與一種或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑摻合，
該等組分(a)及(b)各自以適用於與另一組分結合投予之形式提供。
在(例如本發明之第六及第七範疇之)特定實施例中，額外治療劑為適用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症(例如2型糖尿病)之病症的治療劑，如熟習此項技術者已知(諸如本文所描述之彼等)。
舉例而言，在本發明之第四至第五範疇之特定實施例中，額外治療劑為以下之藥劑：
(i)能夠降低血糖含量；及/或
(ii)為胰島素敏化劑；及/或
(iii)能夠增強胰島素釋放，
該等藥劑將容易由熟習此項技術者鑑別且特定言之包括可商購之 此類治療劑(例如在一個或多個地域(諸如歐洲或美國獲得銷售許可)中獲得銷售許可之藥劑)。
熟習此項技術者將理解，當與用相關化合物治療之前的血糖含量相比時，對能夠降低血糖含量之治療劑之提及可指能夠使血液含量降低至少10%(諸如至少20%、至少30%或至少40%，例如至少50%、至少60%、至少70%或至少80%，例如至少90%)的化合物。
在本發明之第六及第七範疇之替代性實施例中，額外治療劑係用於治療或預防非酒精性脂肪肝病(諸如NASH)之藥劑，該等藥劑將容易由熟習此項技術者鑑別且特定言之包括可商購之此類治療劑(例如在一個或多個地域(諸如歐洲或美國獲得銷售許可)中獲得銷售許可之藥劑)。
在本發明之第六及第七範疇之替代性實施例中，額外治療劑為用於治療疾病或病症之藥劑，該疾病或病症之治療係藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導，該等疾病及病症將包含本文所描述之疾病及病症，且該等藥劑將容易由熟習此項技術者鑑別且特定言之包含可商購之此類藥劑(例如在一個或多個地域(諸如歐洲或美國獲得銷售許可)中獲得銷售許可之藥劑)。
化合物/組合物之製備
如本文所描述之醫藥組合物/調配物、組合產物及套組可根據標準及/或公認醫藥實踐製備。
因此，在本發明之另一範疇中，提供製備如上文所定義之醫藥組合物/調配物之方法，該方法包括使如上文所定義之本發明化合物與一種或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。
在本發明之其他範疇中，提供一種製備如上文所定義之組合產物或分裝部分之套組之方法，該方法包含使如上文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與適用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症之病症(例如2型 糖尿病)之另一治療劑及至少一種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。
如本文所使用，對結合之提及將意謂使兩個組分適合於彼此一起投予。
因此，關於製備如上文所定義之分裝部分之套組之方法，藉由使兩種組分彼此「結合」，吾人包含分裝部分之套組之兩種組分可為：
(i)提供為單獨調配物(亦即彼此獨立)，其隨後結合在一起以在組合療法中彼此結合使用；或
(ii)包裝且一起呈現為用於在組合療法中彼此結合使用之「組合包裝」的單獨組分。
如本發明之第一範疇中所定義之化合物(亦即本發明化合物)可根據本領域中熟習此項技術者所熟知之技術，諸如下文所提供之實例中所描述之技術來製備。
舉例而言，提供一種製備如本發明之第一範疇中所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包含：
(i)使式II化合物
Figure 112110969-A0202-12-0055-15
其中Y、L及Z如上文所定義，且其中M1表示適合之金屬或金屬鹵化物(例如Li)，與式III化合物
Figure 112110969-A0202-12-0055-16
其中包含Q1至Q5之環如上文所定義，在熟習此項技術者已知之條件下，諸如在適合溶劑(例如乙醚)中且視情況在適合鹼(諸如TMEDA)存在下反應；
(ii)使式IV化合物
Figure 112110969-A0202-12-0056-17
其中包含Q1至Q5之該環為如本文中所定義，且其中M2表示適合之金屬或金屬鹵化物(例如，金屬溴化物，諸如MgBr)與式V化合物
Figure 112110969-A0202-12-0056-18
其中Y、L及Z如本文中所定義，在熟習此項技術者已知之條件下，諸如在適合溶劑(例如THF)中反應；
(iiia)使式VI化合物
Figure 112110969-A0202-12-0056-19
其中Q1至Q5、Y、L及Z如上文所定義且Y1表示H或PG1，其中PG1為如熟習此項技術者已知之適合保護基(例如-C(O)OtBu或-SO2CH3)，與如熟習此項技術者已知之適合還原劑(諸如NaBH4或LiAlH4)，或在適合催化劑存在下藉由氫化反應；
(iiib)對於式IA化合物(或類似地，對於式IB化合物)，使如上文所定義之式VI化合物在適合之催化劑(諸如在(1S,2S)-(+)-N-(4-甲苯磺醯基)-1,2-二苯乙烯二胺與[Ru(異丙基甲苯)Cl2]2)之間的錯合物)存在下，且在氫或適合之氫供體(諸如甲酸)存在下，且視情況在鹼(例如Et3N)存在下且在適合之溶劑(諸如CH2Cl2)存在下反應；
(iv)使式VII化合物
Figure 112110969-A0202-12-0057-20
其中包含Q1至Q5之環以及Y、L及Z如上文所定義，且PG2表示如熟習此項技術者已知之適合保護基(例如胺基甲酸酯保護基，諸如三級丁氧基羰基(Boc)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)或羧基苯甲基(Cbz)；或醯胺保護基，諸如乙醯基及苯甲醯基)，在熟習此項技術者已知之條件下(例如在Boc之情況下，在存在適合之酸(例如三氟乙酸或HCl)之情況下)去保護。
式II、III、IV、V、VI及VII化合物為可商購的，在文獻中已知的，或可藉由與本文所描述之方法類似之方法或藉由習知的合成程序，根據標準技術，使用適當的試劑及反應條件自可獲得之起始材料(例如，經適當取代之苯甲醛、苯乙烯或苯甲醯甲基溴(或苯甲醯甲基氯及其類似物)獲得。就此而言，熟習此項技術者可尤其參考「Comprehensive Organic Synthesis」,B.M.Trost及I.Fleming,Pergamon Press,1991。可採用之其他參考文獻包括「Science of Synthesis」，第9-17卷(Hetarenes and Related Ring Systems),Georg Thieme Verlag,2006。
如上文所定義之取代基X1、X2、G1、G2及G3可藉助於熟習此項技術者所熟知之方法在上文所描述的用於製備式I化合物的方法之後或期間修飾一次或多次。此類方法之實例包括取代、還原、氧化、脫氫、烷基化、去烷基化、醯化、水解、酯化、醚化、鹵化及硝化。前驅體基團可在反應順序期間在任何時間改變為不同的此類基團或式I中所定義之基團。熟習此項技術者亦可參考「Comprehensive Organic Functional Group Transformations」,A.R.Katritzky,O.Meth-Cohn及C.W.Rees,Pergamon Press,1995及/或「Comprehensive Organic Transformations」,R.C.Larock,Wiley-VCH,1999。
此類化合物可與其反應混合物分離且必要時使用熟習此項技術者已知之習知技術純化。因此，製備如本文所描述之本發明化合物之方法可包括作為最終步驟之本發明化合物之分離及視情況純化(例如式I化合物之分離及視情況選用之純化)。
熟習此項技術者將理解，具有特定立體化學之式I化合物可藉由使在如本文所描述之方法中具有所需立體化學之適合的起始物質反應來提供。此外，熟習此項技術者將理解，具有所需立體化學之適合的起始物質可藉由與本文所描述之方法類似的方式來製備。
熟習此項技術者將瞭解，在上文及下文所描述之方法中，中間化合物之官能基可能需要藉由保護基來保護。官能基之保護及去除保護基可在上述方案中反應之前或之後進行。
保護基可根據本領域中熟習此項技術者所熟知且如下文所描述之技術施加及移除。舉例而言，本文所描述之受保護之化合物/中間物可使用標準去保護技術化學轉化成未受保護之化合物。所涉及之化學方法之類型將決定保護基之需要及類型以及實現合成之順序。保護基之用途充分描述於「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版，T.W.Greene及P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中。
如本文所描述之化合物(特定言之，如本發明之第一及因此第二及第三範疇之化合物)可具有以下優勢：無論是否用於上述適應症或其他，其可比先前技術中已知之化合物更有效、毒性更小、有效作用時間更長、更有效、產生更少副作用、更容易吸收及/或比先前技術中已知之化合物具有更佳藥物動力學概況(例如，較高經口生物可用性及/或較低清除率)，及/或與先前技術中已知之化合物相比具有其他適用藥理學、物理學或化學特性。特定言之，此類化合物可具有其在活體內更有效及/或展現有利特性之優勢。
以不受理論約束為前提，如本文所描述之化合物被認為係β2-腎上腺素激導性受體之有效促效劑，其允許骨骼肌細胞中之葡萄糖吸收增加。
另外，認為如本文所描述之化合物係β2-腎上腺素激導性受體之促效劑，不誘導cAMP產生(或在誘導cAMP產生中僅具有最低程度的作用)。認為與其他治療之結果相比，此允許諸如骨骼肌細胞中之葡萄糖吸收增加且副作用水平較低之作用。此外，認為將如本文所描述之化合物與諸如能夠降低血糖含量之治療劑之其他治療劑組合會提供有效的組合療法。
實例
藉助於以下實例來說明本發明。
除非另外說明，否則化學物質及試劑係獲自商業供應商且按原樣使用。所有涉及濕敏反應劑之反應均在氮氣或氬氣正壓下在烘箱或火焰乾燥玻璃器皿中進行。
縮寫
如本文所使用之縮寫將為熟習此項技術者所已知。特定言之，可在本文中使用以下縮寫。
Figure 112110969-A0202-12-0059-21
 XPhos 二環己基[2',4',6'-參(丙-2-基)[1,1'-聯苯基]-2-基]膦
實例化合物
在如以圖形方式所描繪之命名法與化合物結構之間存在不一致的情況下，後者係主要的(除非與可給出之任何實驗細節相矛盾及/或除非自上下文中清楚可見)。
實例1：(R)-(4-(((4-氯苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0060-22
(a)7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0060-23
將甲磺醯氯(3.20mL，41.8mmol)添加至(反式)4-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯(6g，27.9mmol)、Et3N(5.80mL，41.9mmol)及CH2Cl2(200mL)之攪拌冷卻混合物中。移除冷卻浴且將混合物在室溫下攪拌1小時。在室溫下添加Et3N(5.80mL，41.9mmol)及甲磺醯氯(3.20mL，41.8mmol)且繼續攪拌1小時。在室溫下添加額外部分之Et3N(5.80mL，41.9mmol)及甲磺醯氯(3.20mL，41.8mmol)且繼續攪拌30分鐘。小心地添加NaHCO3(飽和水溶液)且用CH2Cl2萃取混合物。有機相用水及鹽水洗滌，乾燥(Mg2SO4)且濃縮。將殘餘物溶解於THF(200mL)中，在冰浴中冷卻且逐份添加tBuOK(9.38g，83.6mmol)。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加碎冰，且攪拌混合物直至冰融化為止。用Et2O萃取混合物。水相用Et2O萃取且合併之有機相用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物 (4.16g，76%)。
(b)1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0061-24
在-78℃下將二級丁基鋰(1.3M於環己烷/己烷(92/8)中，17.5mL，22.8mmol)逐滴添加至7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(3.00g，15.2mmol)及TMEDA(3.4mL，22.8mmol)於Et2O(30mL)中之攪拌溶液中。在-78℃下攪拌混合物15min且添加DMF(2.35mL，30.4mmol)。在-78℃下攪拌混合物90min且添加NH4Cl(飽和水溶液，8mL)。使混合物升溫至室溫且分離各層。水相用Et2O萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(40mL)中，在冰浴中冷卻，且添加NaBH4(0.69g，18mmol)。攪拌混合物隔夜，同時使溫度達到室溫。小心地添加H2O(10mL)且蒸發揮發物。將混合物用EtOAc萃取且將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物溶解於DMF(10mL)中，且在室溫下添加咪唑(1.86g 27mmol)，接著添加三級丁基二甲基矽基氯(3.40mg，22.8mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。添加H2O且用Et2O萃取混合物。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮且殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(2.70g，52%)。
(c)1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0061-25
在-78℃下將二級丁基鋰(1.3M於環己烷中，1.40mL，1.86mmol)逐滴添加至1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸 三級丁酯(423mg，1.24mmol)、TMEDA(0.28mL，1.86mmol)及Et2O(4mL)之攪拌混合物中。在-78℃下攪拌混合物1小時且快速添加DMF(141μL，2.48mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時。添加NH4Cl(飽和水溶液)且使混合物達到室溫且用Et2O萃取。合併之萃取物經乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(6mL)中，冷卻至0℃，且逐份添加NaBH4(56mg，1.24mmol)。在0℃下1小時之後，添加H2O(2mL)且蒸發揮發物。將混合物用EtOAc萃取，且將合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(372mg，82%)。
(d)1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(((4-氯苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0062-26
NaH(60%於礦物油中之懸浮液，86mg，2.15mmol)用Et2O洗滌四次且懸浮於THF(2mL)中。將混合物在冰浴中冷卻且逐滴添加1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(200mg，0.54mmol)於THF(2mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物30分鐘，且添加1-(溴甲基)-4-氯苯(332mg，1.61mmol)於THF(1.5mL)中之溶液。在50℃下攪拌混合物18h且使其達到室溫。添加H2O且用EtOAc萃取混合物。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(235mg，88%)。
(e)1-(((4-氯苯甲基)氧基)甲基)-4-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0063-27
將TBAF(1M於THF中，1.33mL，1.33mM)逐滴添加至1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(((4-氯苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(220mg，0.44mmol)於THF(10mL)中之冰冷溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時，用Et2O(25mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(145mg，86%)。
(f)1-(((4-氯苯甲基)氧基)甲基)-4-甲醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0063-28
在-78℃下將DMSO(59μL，0.83mmol)於CH2Cl2(0.6mL)中之溶液添加至乙二醯氯(41μL，0.47mmol)於CH2Cl2(0.6mL)中之攪拌溶液中且在-78℃下攪拌30分鐘。逐滴添加1-苯甲基-4-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(127mg，0.33mmol)於CH2Cl2(0.6mL)中之溶液且將混合物在-78℃下攪拌30min。逐滴添加Et3N(232μL，1.66mmol)且將混合物在-78℃下攪拌5min、在0℃下攪拌1h且在室溫下攪拌30min。添加水且攪拌混合物10min。分離各層且用CH2Cl2萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。將殘餘物溶解於Et2O中，經由矽藻土過濾且濃縮，得到子標題化合物(117mg，93%)。
(g)1-(((4-氯苯甲基)氧基)甲基)-4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0064-29
在-78℃下將3-氟苯基溴化鎂(0.9M於THF中，939μL，0.85mmol)逐滴添加至1-(((4-氯苯甲基)氧基)甲基)-4-甲醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(107mg，0.28mmol)於THF(2mL)中之攪拌溶液中。將混合物在-78℃下攪拌90min且用NH4Cl(飽和水溶液)淬滅。用Et2O萃取混合物且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，接著藉由對掌性層析(DAICEL CHIRALPAK ID 250×30mm-5μm，40mL/min，λ 254nm，溶離劑系統10%，接著20% iPrOH於庚烷中)純化。濃縮相關溶離份，得到標題化合物(46mg，34%，ee>99%，[α]D 20=-35.7(c=0.39,CHCl3))及相應(S)-鏡像異構物(48mg，36%，ee>99%，[α]D 20=+40.0(c=0.40,CHCl3))。
(h)(R)-(4-(((4-氯苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0064-30
在室溫下將2,6-二甲基吡啶(195μL，1.68mmol)及TMSOTf(76μL，0.42mmol)添加至1-(((4-氯苯甲基)氧基)甲基)-4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(40mg，84μmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時。添加NaOH(水溶液，1M，2mL)且分離各層。水相用CH2Cl2萃取且將合併之有機相乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(4mL)中且添加NH4F(47mg，1.26mmol)。在室溫下攪拌混 合物1h且濃縮。將殘餘物溶解於H2O(1mL)中且添加NaOH(1M，1.5mL)，且用EtOAc萃取混合物。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2中，經由胺基官能化矽膠塞過濾且濃縮，得到標題化合物(21mg，66%)。
[α]D 20=-10.7(c=0.56,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.34-7.21(m,5H),7.15-7.09(m,2H),7.00-6.91(m,1H),4.92(s,1H),4.51(s,2H),3.60(s,2H),1.99-1.87(m,1H),1.79-1.59(m,3H),1.52-1.30(m,3H),1.18(ddd,J=11.8,9.2,4.7Hz,1H)。
實例2：(S)-(4-(((4-氯苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0065-31
根據實例1，步驟(h)中之程序自1-(((4-氯苯甲基)氧基)甲基)-4-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(參見實例1，步驟(g))製備標題化合物。
[α]D 20=+12.40(c=0.52,CHCl3)。
1H NMR光譜與實例1中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例3：(R)-(4-(((4-氟苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0065-32
標題化合物根據實例1中之程序於步驟(d)中使用1-(溴甲基)-4-氟苯製備。
[α]D 20=-11(c=0.75,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.33-7.24(3H,m)7.15-7.09(2H,m)7.06-7.00(2H,m)6.98-6.92(1H,m)4.90(1H,s)4.52(2H,s)3.62-3.60(2H,s)1.96-1.86(1H,m)1.80-1.71(1H,m)1.69-1.59(2H,m)1.53-1.33(3H,m)1.23-1.13(1H,m)。
實例4：(S)-(4-(((4-氟苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0066-33
標題化合物根據實例1中之程序於步驟(d)中使用1-(溴甲基)-4-氟苯製備。
[α]D 20=+11(c=0.69,CHCl3)
1H NMR光譜與實例3中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例5：(R)-(4-(((4-氟苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0066-34
根據實例1中之程序，於步驟(d)中使用1-(溴甲基)-4-氟苯且於步驟(g)中使用3-(5-氟吡啶-3-基)溴化鎂製備標題化合物。
[α]D 20=-18(c=0.66,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.40-8.36(2H,m)7.53-7.48(1H,m)7.32-7.26 (2H,m)7.06-6.99(2H,m)4.99(1H,s)4.52(2H,s)3.61(2H,s)1.96-1.86(1H,m)1.85-1.75(1H,m)1.70-1.60(2H,m)1.56-1.48(1H,m)1.46-1.34(2H,m)1.16-1.07(1H,m)。
實例6：(R)-(4-(((4-氟苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0067-35
根據實例1中之程序，於步驟(d)中使用1-(溴甲基)-4-氟苯且於步驟(g)中使用3-(5-氟吡啶-3-基)溴化鎂製備標題化合物。
[α]D 20=+21(c=0.75,CHCl3)
1H NMR光譜與實例5中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例7：(R)-(4-苯甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0067-36
(a)1-苯甲基-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0067-37
在-78℃下將二級丁基鋰(1.3M於環己烷中，0.53mL，0.69mmol)逐滴添加至1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(215mg，0.63mmol)及TMEDA(104μL，0.69mmol)於Et2O(3.0mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌2h且逐滴添加CuCN．2LiCl(0.3M於無水 脫氣THF中，2.1mL，0.63mmol)之溶液且在-78℃下繼續攪拌60min。逐滴添加苯甲基溴(82μL，0.69mmol)且將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加NH4Cl(飽和水溶液)且用CH2Cl2萃取混合物，且將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(189mg，70%)。
(b)1-苯甲基-4-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0068-38
在0℃下將TBAF(1M於THF中，1.6mL，1.6mmol)逐滴添加至1-苯甲基-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(227mg，0.53mmol)於THF(10mL)中之溶液中。將混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌16小時。添加Et2O且將混合物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(152mg，91%)。
(c)1-苯甲基-4-甲醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0068-39
在-78℃下將DMSO(85μL，1.20mmol)於CH2Cl2(0.7mL)中之溶液添加至乙二醯氯(59μL，0.67mmol)於CH2Cl2(0.7mL)中之攪拌溶液中且在-78℃下攪拌30min。逐滴添加1-苯甲基-4-(羥甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(152mg，0.48mmol)於CH2Cl2(0.7mL)中之溶液且在-78℃下攪拌混合物30min。逐滴添加Et3N(334μL，2.40mmol)且將混合物在-78℃下攪拌5min，在0℃下攪拌1h且在室溫下攪拌30min。添加水且攪拌混合物10min。分離各層且用CH2Cl2萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。將殘餘物溶解於Et2O中，經由矽藻土過濾且濃縮，得到子標題化合物(148 mg，98%)。
(d)1-苯甲基-4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0069-40
在-78℃下將3-氟苯基溴化鎂(0.9M於THF中，1.1mL，1.01mmol)逐滴添加至1-苯甲基-4-甲醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(159mg，0.50mmol)於THF(4mL)中之攪拌溶液中。將混合物在-78℃下攪拌90min且用NH4Cl(飽和水溶液)淬滅。用Et2O萃取混合物且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，接著藉由對掌性層析(DAICEL CHIRALPAK IG 250×30mm-5μm，40mL/min，λ 260nm，溶離劑系統20% iPrOH於庚烷中)純化。濃縮相關溶離劑，得到標題化合物(68mg，41%，ee>99%，[α]D 20=-48.59(c=1.06，CHCl3))，及對應(S)-鏡像異構物(63mg，38%，ee>99%，[α]D 20=+52.43(c=1.00，CHCl3))。
(e)(R)-(4-苯甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0069-41
在室溫下將2,6-二甲基吡啶(328μL，2.82mmol)及TMSOTf(128μL，0.70mmol)添加至1-苯甲基-4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(58mg，0.14mmol)於CH2Cl2(3mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時。添加NaOH(水溶液，1M，2mL)且分離各層。水相用CH2Cl2萃取且將合併之有機相乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (6mL)中且添加NH4F(78mg，2.1mmol)。在室溫下攪拌混合物1h且濃縮。將殘餘物懸浮於H2O(1mL)中且添加NaOH(水溶液，1M，2mL)。將混合物用EtOAc萃取且將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到標題化合物(32mg，72%)。
[α]D 20-10.41(c=0.96,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.15(m,6H),7.14-7.03(m,2H),6.98-6.87(m,1H),4.94(s,1H),3.50-2.50(br s,2H),2.95,2.94(AB q,J=13.64Hz,2H)(重疊)，2.00-1.80(m,1H),1.69-1.37(m,5H),1.34-1.18(m,1H),1.15-1.03(m,1H).
實例8：(S)-(4-苯甲基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0070-42
根據實例7，步驟(e)中之程序，自1-苯甲基-4-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(實例7)製備標題化合物。
[α]D 20=+9.2(c=0.97,CHCl3)
1H NMR與實例7中之(R)-鏡像異構物中之一者相同。
實例9：(R)-(3-氟苯基)(4-(4-甲氧基苯甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0070-43
標題化合物根據實例7中之程序於步驟(a)中使用4-甲氧基苯甲基溴製備。
[α]D 20=-11.6(c=0.35,MeOH)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.22(m,1H),7.15-7.07(m,4H),6.98-6.90(m,1H),6.86-6.80(m,2H),4.90(s,1H),3.80(s,3H),3.5-2.8(br s,1H),2.91(s,2H),1.95-1.81(m,1H),1.77-1.36(m,6H),1.38-1.25(m,1H),1.11(ddd,J=12.0,9.1,4.8Hz,1H)。
實例10：(S)-(3-氟苯基)(4-(4-甲氧基苯甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0071-44
標題化合物根據實例7中之程序於步驟(a)中使用4-甲氧基苯甲基溴製備。
[α]D 20=+12.2(c=0.49,MeOH)
1H NMR與實例9中之(R)-鏡像異構物中之一者相同。
實例11：(R)-(4-(4-氟苯甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)-(3-氟苯基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0071-45
標題化合物根據實例7中之程序於步驟(a)中使用4-氟苯甲基溴製備。
[α]D 20=-11.6(c=0.35,MeOH)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.31-7.23(m,1H),7.20-7.13(m,2H),7.13-7.07(m,2H),7.00-6.90(m,3H),4.91(s,1H),2.94(s,2H),2.4-1.4(br s,2H，重疊)，1.94-1.81(m,1H),1.66-1.39(m,5H),1.35-1.22(m,1H),1.13(ddd,J=11.9,9.0,4.8Hz,1H)。
實例12：(S)-(4-(4-氟苯甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)-(3-氟苯基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0072-46
標題化合物根據實例7中之程序於步驟(a)中使用4-氟苯甲基溴製備。
[α]D 20=+14.0(c=0.52,CHCl3)
1H NMR光譜與實例11中之(R)-鏡像異構物之該光譜一致。
實例13：(R)-(3-氟苯基)(4-(2-(反式-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0072-47
(a)反式-1-(碘甲基)-4-甲氧基環己烷
Figure 112110969-A0202-12-0072-48
將反式-1-(溴甲基)-4-甲氧基環己烷(910mg，4.4mmol)、NaI(2.6g，17.6mmol)及丙酮(6mL)之混合物在80℃下在密封管中加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾且濃縮。殘餘物用Et2O處理，用H2O洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到子標題化合物(1.12g，100%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
(b)((反式-4-甲氧基環己基)甲基)三苯基碘化鏻
Figure 112110969-A0202-12-0072-49
將反式-1-(碘甲基)-4-甲氧基環己烷(1.11g，4.4mmol)、三苯膦 (1.26g，4.8mmol)及MeCN(6mL)之混合物在100℃下在密封管中加熱16h，冷卻至室溫且濃縮。殘餘物用甲苯處理且音波處理直至產物固化。混合物經過濾且用甲苯洗滌固體且乾燥，得到標題化合物(2.25g，100%)。
(c)1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0073-50
在-78℃下將二級丁基鋰(1.3M於環己烷/己烷中，726μL，0.94mmol)逐滴添加至1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(215mg，0.63mmol)、TMEDA(142μL，0.94mmol)及Et2O(3mL)之混合物中。將混合物在-78℃下攪拌1h且添加DMF(97μL，1.26mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時。用NH4Cl(飽和水溶液，2mL)淬滅反應物且用Et2O萃取混合物。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(188mg，80%)。
(d)1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((E)-2-(反式-4-甲氧基環己基)乙烯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0073-51
在-78℃下將n-BuLi(2.5M於己烷中，433μL，1.08mmol)逐滴添加至(反式-4-甲氧基環己基)甲基)三苯基碘化鏻(559mg，1.08mmol)及THF(5mL)之混合物中。將混合物在-40℃下攪拌40分鐘且冷卻至-78℃。在-78℃下逐滴添加1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(200mg，0.54mmol)於THF(4mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌1h，使其經1h達到-15℃，用NH4Cl(水溶液，飽和，7mL)淬滅且用Et2O 萃取。合併之萃取物經乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(172mg，66%)。
(e)1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(2-(反式-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0074-52
將1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((E)-2-(反式-4-甲氧基環己基)乙烯基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(250mg，0.52mmol)、TMEDA(0.94mL，6.25mmol)、對甲苯磺醯肼(776mg，4.2mmol)及甲苯(15mL)之混合物在110℃下在密封管中加熱60h，冷卻至室溫且用Et2O稀釋。混合物用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(207mg，83%)。
(f)1-(羥甲基)-4-(2-(反式-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0074-53
在0℃下將TBAF(1M於THF中，1.25mL，1.25mmol)逐滴添加至1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(2-(反式-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(200mg，0.42mmol)於THF(10mL)中之溶液中。移除冰浴且將混合物在室溫下攪拌16h且用Et2O稀釋。混合物用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(132mg，87%)。
(g)1-甲醯基-4-(2-(反式-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0075-54
在-78℃下將DMSO(58μL，0.82mmol)於CH2Cl2(0.75mL)中之溶液逐滴添加至乙二醯氯(2M於CH2Cl2中，229μL，0.46mmol)及CH2Cl2(0.75mL)之攪拌混合物中且在-78℃下攪拌30min。逐滴添加1-(羥甲基)-4-(2-(反式-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(120mg，0.33mmol)於CH2Cl2(1.5mL)中之溶液且將混合物在-78℃下攪拌30min。逐滴添加Et3N(228μL，1.63mmol)且將混合物在-78℃下攪拌5min，在0℃下攪拌1h且在室溫下攪拌30min。添加水且攪拌混合物10min。分離各層且用CH2Cl2萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。將殘餘物溶解於Et2O中，經由矽藻土過濾且濃縮，得到子標題化合物(119mg，100%)。
(h)1-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-4-(2-(反式-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0075-55
在-78℃下將3-氟苯基溴化鎂(0.9M於THF中，0.7mL，0.63mmol)逐滴添加至1-甲醯基-4-(2-(反式-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(115mg，0.32mmol)於THF(2mL)中之攪拌溶液中。將混合物在-78℃下攪拌90min且用NH4Cl(飽和水溶液)淬滅。用CH2Cl2萃取混合物且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化，接著藉由對掌性層析(DAICEL CHIRALPAK IG 250×30mm-5μm，40mL/min，λ 261nm，溶離劑系統20%，接著40% iPrOH於庚烷中)純化。濃縮相 關溶離劑，得到標題化合物(62mg，43%)，ee>99%，[α]D 20=-42.2(c=0.56，CHCl3)對應(S)-鏡像異構物(62mg，43%，ee>99%，[α]D 20=+34.2(c=0.38，CHCl3)。
(i)(R)-(3-氟苯基)(4-(2-(反式-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0076-56
在室溫下將2,6-二甲基吡啶(287μL，2.5mmol)及TMSOTf(112μL，0.62mmol)添加至1-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-4-(2-(反式-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(57mg，0.12mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時。添加NaOH(水溶液，1M，2mL)且分離各層。水相用CH2Cl2萃取且將合併之有機相乾燥(Na2SO4)且濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(3mL)中且添加NH4F(69mg，1.85mmol)。在室溫下攪拌混合物1h且濃縮。將殘餘物分配於NaOH(水溶液，1M)與CH2Cl2之間且分離各層。用CH2Cl2萃取水相，且將合併有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物用Et2O濕磨三次且乾燥，得到標題化合物(39mg，91%)。
[α]D 20=-12.1(c=0.33,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32-7.23(m,1H),7.17-7.07(m,2H),6.98-6.91(m,1H),4.93(s,1H),3.34(s,3H),3.13-3.00(m,1H),2.10-2.01(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.84-1.75(m,2H),1.71-1.27(m,8H),1.26-1.09(m,6H),0.98-0.85(m,2H)。
實例14：(S)-(3-氟苯基)(4-(2-((反式)-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0077-57
根據實例13，步驟(i)中之程序，自1-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-4-(2-(反式-4-甲氧基環己基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸酯(實例13，步驟(h))製備標題化合物。
[α]D 20=+12.7(c=0.32,CHCl3)
1H NMR光譜與實例13中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例15：(R)-(3-氟苯基)(4-(((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環 [2.2.1]庚-1-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0077-58
標題化合物根據實例1中之程序於步驟(d)中使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯製備。
[α]D 20=-15.4(c=0.43,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.38-7.32(2H,m)7.31-7.24(1H,m，與CDCl3重疊)7.22-7.16(2H,m)7.15-7.12(1H,m)7.12-7.09(1H,m)6.99-6.92(1H,m)4.94(1H,s)4.59-4.51(2H,m)3.67-3.59(2H,
實例16：(S)-(3-氟苯基)((4-(((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0077-59
標題化合物根據實例1中之程序於步驟(d)中使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯製備。
[α]D 20=-+7.1(c=0.47,CHCl3)
1H NMR光譜與實例15中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例17：(R)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)-甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0078-60
根據實例1中之程序，於步驟(d)中使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯且於步驟(g)中使用3-(5-氟吡啶-3-基)溴化鎂製備標題化合物。
[α]D 20=-17.9(c=0.52,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43-8.37(2H,m)7.56-7.47(1H,m)7.40-7.32(2H,m)7.23-7.17(2H,m)5.00(1H,s)4.61-4.52(2H,m)3.68-3.60(2H,m)1.98-1.77(2H,m)1.72-1.60(2H,m)1.58-1.37(3H,m)1.19-1.07(1H,m)。
實例18：(S)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(((4-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0078-61
根據實例1中之程序，於步驟(d)中使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯且於步驟(g)中使用3-(5-氟吡啶-3-基)溴化鎂製備標題化合物。
[α]D 20=+15.0(c=1.07,CHCl3)
1H NMR光譜與實例17中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例19：(R)-(3-氟苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0079-62
標題化合物根據實例7中之程序於步驟(a)中使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯製備。
[α]D 20=-5.9(c=0.51,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.20(3H,m，與CHCl3重疊)7.16-7.06(4H,m)6.98-6.92(1H,m)4.91(1H,s)2.99(2H,s)1.93-1.83(1H,m)1.63-1.55(2H,m)1.54-1.41(3H,m)1.36-1.29(1H,m)1.18-1.09(1H,m)。
實例20：(S)-(3-氟苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0079-63
標題化合物根據實例7中之程序於步驟(a)中使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯製備。
[α]D 20=+20.6(c=0.52,CHCl3)
1H NMR光譜與實例19中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例21：N-苯甲基-N-(4-(4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺
Figure 112110969-A0202-12-0080-64
(a)1-(4-溴苯甲基)-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0080-65
根據實例7，步驟(a)中之程序由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯及1-溴-4-(溴甲基)苯製備子標題化合物
(b)1-(4-(N-苯甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0080-66
將1-(4-溴苯甲基)-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(150mg，0.29mmol)於甲苯(1.5mL)中之溶液添加至烯丙基氯化鈀二聚體(1.6mg，0.03mmol)、tBuXPhos(15mg，0.12mmol)、K2CO3(162mg，1.18mM，在120℃下乾燥且新鮮研磨)及N-苯甲基甲基磺醯胺(109,0.59mmol)之混合物中。密封小瓶且將混合物在Ar下在室溫下攪拌2min且在110℃下攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋且用H2O洗滌。用CH2Cl2萃取水層，且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(107mg(59%)。
(c)N-苯甲基-N-(4-((4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基) 甲基)苯基)甲磺醯胺
Figure 112110969-A0202-12-0081-67
根據實例7，步驟(b)至(e)中之程序，由1-(4-(N-苯甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備標題化合物。
[α]D 20=-7.5(c=0.51,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.20(m,6H),7.19-7.13(m,4H),7.12-7.06(m,2H),6.98-6.91(m,1H),4.90(s,1H),4.83(s,2H),2.95(s,3H),2.92(s,2H),1.93-1.80(m,1H),1.75-1.36(m,7H),1.36-1.27(m,1H),1.12(ddd,J=11.5,8.8,4.7Hz,1H)。
實例22：N-苯甲基-N-(4-((4-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺
Figure 112110969-A0202-12-0081-68
根據實例7，步驟(b)至(e)中之程序，由1-(4-(N-苯甲基甲基磺醯胺基)苯甲基)-4-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(參見實例21，步驟(b))製備標題化合物。
[α]D 20=+9.3(c=0.54,CHCl3)
1H NMR光譜與實例21中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例23：N-苯甲基-N-(3-((4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺
Figure 112110969-A0202-12-0082-69
標題化合物根據實例21中之程序於步驟(a)中使用1-溴-3-(溴甲基)苯製備。
[α]D 20=-12.1(c=0.69,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30-7.26(1H,m，與CHCl3重疊)7.26-7.18(6H,m，與CHCl3重疊)7.17-7.13(1H,m)7.12-7.07(4H,m)6.98-6.91(1H,m)4.92(1H,s)4.88-4.78(2H,m)2.96(3H,s)2.95-2.89(2H,m)2.61-2.20(2H,br s)1.91-1.80(1H,m)1.64-1.54(1H,m)1.54-1.40(2H,m)1.40-1.22(3H,m)1.12-1.04(1H,m)。
實例24：N-苯甲基-N-(3-((4-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺
Figure 112110969-A0202-12-0082-70
標題化合物根據實例21中之程序於步驟(a)中使用1-溴-3-(溴甲基)苯製備。
[α]D 20=+10.3(c=0.65,CHCl3)
1H NMR光譜與實例23中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例25：N-(4-((4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺
Figure 112110969-A0202-12-0082-71
將N-苯甲基-N-(4-((4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺(參見實例21)(10mg，20μmol)、Pd(OH)2(20%於碳上，標稱50% H2O，17mg，12μmol)及AcOH(0.4mL)之混合物在環境溫度及壓力下氫化5h。混合物經由矽藻土墊過濾，其用MeOH洗滌。濃縮合併之濾液且用Et2O濕磨殘餘物。收集固體且乾燥，得到標題化合物(8mg，98%)。
[α]D 20=-5.0(c=1.00,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.35-7.27(m,1H),7.22-7.07(m,6H),7.00-6.93(m,1H),4.90(s,1H),3.05-2.88(m,5H),1.99-1.86(m,1H),1.74-1.42(m,6H),1.38-1.14(m,1H)。
實例26：N-(4-((4-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺
Figure 112110969-A0202-12-0083-72
根據實例25中之程序，由N-苯甲基-N-(4-((4-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺(參見實例22)製備標題化合物。
[α]D 20=+10.9(c=0.90 CHCl3)
1H NMR光譜與實例25中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例27：N-(3-((4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺
Figure 112110969-A0202-12-0084-73
根據實例25中之程序，由N-苯甲基-N-(3-((4-((R)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺(參見實例23)製備標題化合物。
[α]D 20=-6.7(c=1.04 CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.33(1H,m)7.32-7.27(2H,m)7.25-7.17(1H,m)7.10-7.02(2H,m)6.97-6.89(2H,m)5.35(1H,s)3.27(2H,s)3.00(3H,s)
實例28：N-(3-((4-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺
Figure 112110969-A0202-12-0084-74
根據實例25中之程序，由N-苯甲基-N-(3-((4-((S)-(3-氟苯基)(羥基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基)苯基)甲磺醯胺(參見實例24)製備標題化合物。
[α]D 20=+7.8(c=1.03 CHCl3)
1H NMR光譜與實例27中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例29：(R)-(4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0084-75
(a)1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷- 7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0085-76
在-78℃下將二級丁基鋰(1.3M於環己烷中，0.73mL，0.94mmol)逐滴添加至1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(參見實例1，步驟(b))(215mg，0.63mmol)及TMEDA(142μL，0.94mmol)於Et2O(3.0mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌1h且逐滴添加CuCN．2LiCl(0.3M於無水THF中，2.1mL，0.63mmol)之溶液且在-78℃下繼續攪拌1小時。逐滴添加含桂皮基溴(273mg，1.38mmol)之THF(0.5mL)且將混合物升溫至室溫且攪拌18小時。添加NH4Cl(水溶液，飽和)且用CH2Cl2萃取混合物且將合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(165mg，57%)。
(b)(R)-(4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0085-77
根據實例7，步驟(b)至(e)中之程序，在步驟(d)中使用3-(5-氟吡啶-3-基)溴化鎂由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備標題化合物。
[α]D 20=-11.1(c=0.21,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.35(2H,m)7.54-7.48(1H,m)7.39-7.34(2H,m)7.33-7.27(2H,m)7.25-7.19(1H,m)6.52-6.45(1H,m)6.29-6.18(1H,m)5.09(1H,s)2.65(2H,d,J=7.3Hz)2.11-1.99(2H,m)1.87-1.76(2H,m)1.74-1.68(1H,m)1.65-1.56(1H,m)1.46-1.40(1H,m)1.19-1.10(1H,m)。
實例30：(S)-(4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0086-78
根據實例7，步驟(b)至(e)中之程序，在步驟(d)中使用3-(5-氟吡啶-3-基)溴化鎂由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備標題化合物。
[α]D 20=+32.2(c=0.24,CHCl3)
1H NMR光譜與實例29中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例31：(R)-(4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0086-79
根據實例7，步驟(b)至(e)中之程序，由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備標題化合物。
[α]D 20=-4.7(c=0.85,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.34(2H,m)7.34-7.26(3H,m)7.25-7.19(1H,m)7.15-7.10(2H,m)6.98-6.92(1H,m)6.50-6.43(1H,m)6.30-6.21(1H,m)4.94(1H,s)2.57(2H,dd,J=7.4,0.9Hz)1.97-1.85(1H,m)1.70-1.56(3H,m)1.56-1.48(2H,m)1.38-1.31(1H,m)1.19-1.10(1H,m)。
實例32：(S)-(4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0087-80
根據實例7，步驟(b)至(e)中之程序，由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備標題化合物。
[α]D 20=+6.3(c=0.89,CHCl3)
1H NMR光譜與實例31中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例33：(R)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(3-苯丙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0087-81
將(R)-(4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇(13.8mg，40μmol)、Pd(10%於碳上，3.7mg，3.5μmol)及iPrOH(1mL)之混合物在環境溫度及壓力下氫化20h。經由矽藻土墊過濾混合物，用iPrOH洗滌矽藻土墊。合併之濾液經濃縮且用HCl(2M於Et2O中，35μL，70μmol)處理殘餘物。收集固體且乾燥，得到標題化合物(13mg，76%)。
[α]D 20=-12.0(c=0.33,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78-8.54(2H,m)8.11-8.03(1H,m)7.31-7.23(2H,m)7.23-7.13(3H,m)5.22(1H,s)2.70(2H,t,J=7.2Hz)2.39-2.26(1H,m)2.24-2.10(1H,m)2.03-1.80(6H,m)1.79-1.68(2H,m)1.68-1.59(1H,m)1.52-1.42(1H,m)。
實例34：(S)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(3-苯丙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇 鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0088-82
根據實例33中之程序，由(S)-(4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(5-氟吡啶-3-基)甲醇製備標題化合物。
[α]D 20=+17.9(c=0.73,MeOH)
1H NMR光譜與實例33中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例35：(R)-(3-氟苯基)(4-(3-苯丙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0088-83
根據實例7，步驟(b)至(e)中之程序，在步驟(d)中使用3-氟苯基溴化鎂由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(參見實例29，步驟(a))製備標題化合物。
[α]D 20=-11.8(c=0.42,MeOH)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.41-7.35(1H,m)7.30-7.24(2H,m)7.22-7.14(5H,m)7.09-7.02(1H,m)4.99(1H,s)2.69(2H,t,J=7.3Hz)2.41-2.30(1H,m)2.14-2.03(1H,m)1.98-1.79(6H,m)1.79-1.64(2H,m)1.60-1.50(1H,m)1.46-1.37(1H,m)。
實例36：(S)-(3-氟苯基)(4-(3-苯丙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0089-84
根據實例7，步驟(b)至(e)中之程序，在步驟(d)中使用3-氟苯基溴化鎂由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-桂皮基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(參見實例29，步驟(a))製備標題化合物。
[α]D 20=+13.4(c=0.97,MeOH).
1H NMR光譜與實例35中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例37：(R)-4-(4-氯苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇乙酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0089-85
(a)1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((4-氯苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0089-86
將Cs2CO3(1.09g，3.36mmol)添加至1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(實例13，步驟(c))(434mg，1.17mmol)、1-氯-4-碘苯(200mg，0.84mmol)、(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(322mg，1.68mmol)及MeOH(5mL)之冰冷混合物中。在30℃下攪拌混合物4小時，且添加Pd(OAc)2(7.53mg，0.034mmol)、Xphos(32mg，0.067mmol)及MeOH(3mL)之混合物。將混合物在40℃下攪拌12h，使其冷卻 至室溫，用H2O稀釋且用CH2Cl2萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(188mg，47%)。
(b)(R)-(4-((4-氯苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇
Figure 112110969-A0202-12-0090-87
根據實例7，步驟(b)至(e)中之程序，由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((4-氯苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備標題化合物。
[α]D 20=-14.2(c=1.01,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.33(2H,m)7.32-7.27(2H,m)7.27-7.24(1H,m)7.16-7.10(2H,m)7.01-6.94(1H,m)4.97(1H,s)2.05-1.91(4H,m)1.91-1.83(1H,m)1.79-1.68(1H,m)1.45-1.36(1H,m)1.30-1.21(1H,m)。
(c)(R)-(4-(4-氯苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇乙酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0090-88
將(R)-(4-((4-氯苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇(25mg，72μmol)、PtO2xH2O(2.8mg，11μmol)及MeOH(0.5mL)之混合物在環境溫度及壓力下氫化20小時。經由矽藻土墊過濾混合物，用MeOH洗滌矽藻土墊，且合併之濾液經由針筒過濾器(PTFE，0.2μm)過濾且濃縮。將殘餘物溶解於H2O/AcOH/MeCN(0.1mL/0.1mL/0.1mL)中且藉由製備型逆相HPLC (XBridge C18 OBD prep管柱，130A，5μm；10mm×150mm)使用10%至95% MeCN於含0.1% AcOH之H2O中的溶離梯度純化，得到標題化合物(10.7mg，36%)。
[α]D 20=-4.7(c=0.85,CHCl3)
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.25-7.19(1H,m)7.18-7.13(2H,m)7.12-7.03(4H,m)6.99-6.90(1H,m)5.13(1H,s)2.71-2.60(2H,m)2.46-2.31(1H,m)2.23-2.12(2H,m)2.01-1.83(3H,m)1.77-1.62(2H,m)1.50-1.39(1H,m)1.31-1.19(1H,m)
實例38：(S)-(4-(4-氯苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)(3-氟苯基)甲醇乙酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0091-89
根據實例37，步驟(b)及(c)中之程序，由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((4-氯苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備標題化合物。
[α]D 20=+7.5(c=0.53,CHCl3)
1H NMR光譜與實例37中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例39：(R)-(3-氟苯基)(4-(4-甲氧基苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇乙酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0091-90
(a)1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-乙炔基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷- 7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0092-91
在室溫下將K2CO3(0.69g，5.0mmol)添加至1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-甲醯基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(參見實例13，步驟(c))(530mg，1.43mmol)、(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(0.69g，3.58mmol)及MeOH(3mL)之混合物中且在室溫下攪拌混合物21小時。添加NH4Cl(水溶液，飽和)且用EtOAc萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到標題化合物(0.32g，61%)。
(b)1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯
Figure 112110969-A0202-12-0092-92
在室溫下將1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-乙炔基-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(0.37g，1.0mmol)於脫氣Et3N(4.5mL)中之溶液逐滴添加至4-碘苯甲醚(0.31g，1.32mmol)、Pd(Ph3)2Cl2(14mg，20μmol)、CuI(7.7mg，40μmol)及Et3N(4.5mL)之脫氣攪拌混合物中且在室溫下攪拌混合物20h。添加NH4Cl(水溶液，飽和)且用EtOAc萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物藉由層析純化，得到子標題化合物(507mg，93%)。
(c)(R)-(3-氟苯基)(4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇乙酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0093-93
根據實例7步驟(b)至(e)中之程序，接著根據實例37步驟(c)中之程序，由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備標題化合物。
[α]D 20=-11.0(c=0.46,CHCl3)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25-7.18(1H,m)7.13-7.03(4H,m)6.96-6.89(1H,m)6.77-6.72(2H,m)5.14(1H,s)3.75(3H,s)2.69-2.56(2H,m)2.44-2.33(1H,m)2.26-2.10(2H,m)2.01-1.83(3H,m)1.76-1.63(2H,m)1.47-1.37(1H,m)1.28-1.19(1H,m).
實例40：(S)-(3-氟苯基)(4-(4-甲氧基苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇乙酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0093-94
根據實例7步驟(b)至(e)中之程序，接著根據實例37步驟(c)中之程序，由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(參見實例39步驟(b))製備標題化合物。
[α]D 20=+6.4(c=0.47,CHCl3)
1H NMR光譜與實例39中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例41：(R)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(4-甲氧基苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇二鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0094-95
根據實例7步驟(b)至(e)中之程序在步驟(d)中使用(5-氟吡啶-3-基)溴化鎂，接著根據實例37步驟(c)中之程序由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(參見實例39，步驟(b))製備標題化合物。藉由製備型逆相HPLC(Atlantis C18 T3 OBD prep管柱，100A，5μm；10mm×150mm)使用5%至95% MeCN/0.05% AcOH之溶離梯度進行純化。濃縮適當溶離份且將殘餘物懸浮於Et2O中。添加HCl(2M於Et2O中)，得到沈澱物，收集該沈澱物且乾燥，得到標題化合物。
[α]D 20=-14.6(c=0.48,MeOH)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.75-8.60(2H,m)8.12-8.06(1H,m)7.18-7.12(2H,m)6.88-6.82(2H,m)5.25(1H,s)3.76(3H,s)2.74-2.61(2H,m)2.41-2.30(1H,m)2.27-2.11(3H,m)2.07-1.85(4H,m)1.72-1.62(1H,m)1.55-1.44(1H,m)。
實例42：(S)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(4-甲氧基苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇二鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0094-96
根據實例41中之程序，由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備標題化合物。
[α]D 20=+21.5(c=0.56,MeOH)
1H NMR光譜與實例41中之(R)鏡像異構物之該光譜一致。
實例43：(R)-(3-氟苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0095-97
根據實例41中之程序由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(根據實例39步驟(b)中之程序由1-碘-4-三氟甲氧基苯製備)製備標題化合物。
實例44：(S)-(3-氟苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0095-98
根據實例41中之程序由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(根據實例39步驟(b)中之程序由1-碘-4-三氟甲氧基苯製備)製備標題化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.44-7.37(1H,m)7.37-7.32(2H,m)7.26-7.16(4H,m)7.11-7.04(1H,m)5.02(1H,s)2.83-2.68(2H,m)2.45-2.33(1H,m)2.27-2.09(3H,m)2.05-1.93(3H,m)1.93-1.83(1H,m)1.67-1.58(1H,m),1.51-1.42(1H,m)。
實例45：(R)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇二鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0096-99
根據實例41中之程序由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(根據實例39步驟(b)中之程序由1-碘-4-三氟甲氧基苯製備)製備標題化合物。
實例46：(S)-(5-氟吡啶-3-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇二鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0096-100
根據實例47中之程序，由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備標題化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.79-8.63(2H,m)8.18-8.09(1H,m)7.40-7.31(2H,m)7.25-7.17(2H,m)5.27(1H,s)2.83-2.71(2H,m)2.46-2.30(1H,m)2.30-2.12(3H,m)2.11-1.83(4H,m)1.77-1.63(1H,m)1.58-1.44(1H,m)。
實例47：(R)-(2-氟苯基)(4-(2-(吡啶-3-基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇二鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0096-101
根據實例7步驟(b)至(e)中之程序，在步驟(d)中使用2-氟苯基溴 化鎂，接著根據實例37步驟(c)中之程序由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(吡啶-3-基乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(根據實例39步驟(b)中之程序由3-碘吡啶製備)製備標題化合物。
實例48：(S)-(2-氟苯基)(4-(2-(吡啶-3-基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇二鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0097-102
根據實例49中之程序，由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(吡啶-3-基乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備標題化合物。
實例49：(R)-(3-氟苯基)(4-(2-(吡啶-3-基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇二鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0097-103
根據實例7步驟(b)至(e)中之程序在步驟(d)中使用3-氟苯基溴化鎂，接著根據實例37步驟(c)中之程序，由1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(吡啶-3-基乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯(根據實例39步驟(b)中之程序由3-碘吡啶製備)製備標題化合物。
實例50：(S)-(3-氟苯基)(4-(2-(吡啶-3-基)乙基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚-1-基)甲醇二鹽酸鹽
Figure 112110969-A0202-12-0098-104
根據實例47中之程序，由(1r,4r)-1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-4-(吡啶-3-基乙炔基)-7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-7-甲酸三級丁酯製備標題化合物。
生物實例
L6-肌母細胞在含有1g/L補充有10%胎牛血清、2mM L-麩醯胺酸、50U/mL青黴素、50g/mL鏈黴素及10mM HEPES之葡萄糖的達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM)中生長。將細胞以每毫升1×105個細胞塗鋪於24孔盤中。在達到90%匯合之後，使細胞在含有2% FBS之培養基中生長7天，隨後細胞分化成肌管。
生物實例1：葡萄糖吸收
將分化之L6肌管在含有0.5%無脂肪酸BSA之培養基中血清饑餓隔夜，且用最終濃度為1×10-5M之促效劑刺激。在1小時40分鐘之後，細胞用溫熱的無葡萄糖培養基或PBS洗滌兩次且將另一部分促效劑添加至無葡萄糖培養基中。20分鐘之後，使細胞再暴露於50nM 3H-2-去氧葡萄糖10分鐘，隨後用冰冷的無葡萄糖培養基或PBS洗滌三次，且在60℃下用400μL/孔的0.2M NaOH溶解1小時。將細胞溶解物與4mL閃爍緩衝液(Emulsifier Safe，Perkin Elmer)混合，且在β-計數器(Tri-Carb 4810TR，Perkin Elmer)中偵測放射活性。將各化合物之活性與異丙基腎上腺素之活性進行比較。若10μM化合物展示活性超過10μM異丙基腎上腺素之活性的75%，則該活性用+++表示；若在75%與50%之間，則該活性用++表示；若在50%與25%之間，則該活性用+表示；若小於25%，則該活性用-表示。
生物實例2：量測胞內cAMP含量
分化細胞無血清隔夜且在刺激緩衝液(補充有1% BSA、5mM HEPES及1mM IBMX之HBSS，pH 7.4)中經促效劑刺激15分鐘，最終濃度為1×10-5M。抽吸培養基，且將100μL之95% EtOH添加至24孔盤之各孔中，且將細胞保持在-20℃下隔夜。使EtOH蒸發，且將500L溶解緩衝液(1% BSA、5mM HEPES及0.3% Tween-20，pH 7.4)添加至各孔中。將盤在-80℃下保持30分鐘，然後在-20℃下保持，直至偵測日當天樣品解凍。使用alpha screen cAMP套組(來自Perkin Elmer之6760635D)偵測細胞內cAMP含量。將各化合物之活性與異丙基腎上腺素之活性進行比較。若10μM化合物展示活性超過10μM異丙基腎上腺素之活性的75%，則該活性用+++表示；若在75%與50%之間，則該活性用++表示；若在50%與25%之間，則該活性用+表示；若小於25%，則該活性用-表示。
使用生物實例1及2中所描述之分析，獲得以下結果。
Figure 112110969-A0202-12-0099-112
Figure 112110969-A0202-12-0100-106
Figure 112110969-A0202-12-0101-107
生物實例3：在β 2 -拮抗劑ICI-118,551存在下之葡萄糖吸收
藉由在β2拮抗劑(ICI-118,551)存在下觀測到葡萄糖攝取減少(或不存在)，可證實葡萄糖攝取係由β2-腎上腺素激導性受體之活化介導的。
將分化之L6肌管在含有0.5%無脂肪酸BSA之培養基中血清饑餓隔夜，且與最終濃度為1×10-5M之β2-腎上腺素激導性受體拮抗劑ICI-118,551一起培育30分鐘。用最終濃度為1×10-5M之本發明化合物刺激細胞。1小時40分鐘後，將細胞用溫熱的無葡萄糖培養基或PBS洗滌兩次，且添加額外部分的本發明化合物和拮抗劑。20分鐘之後，使細胞暴露於50nM 3H-2-去氧葡萄糖10分鐘，隨後用冰冷的無葡萄糖培養基或PBS洗滌三次，且在60℃下用0.2M NaOH，400μL/孔溶解1小時。將細胞裂解物與4mL閃爍緩衝液(Emulsifier Safe，Perkin Elmer)混合，且在β-計數器(Tri-Carb 4810TR，Perkin Elmer)中偵測放射活性。將各化合物之活性與異丙基腎上腺素之活性進行比較。若化合物展示活性超過10μM異丙基腎上腺素之活性的75%，則該活性用+++表示；若在75%與50%之間，則該活性用++表示；若在50%與25%之間，則該活性用+表示；若小於25%，則該活性用-表示。

Claims (20)

  1. 一種式I化合物
    Figure 112110969-A0202-13-0001-108
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    包含Q1至Q5之環表示
    視情況經一個或多個X1取代之苯基，或
    視情況經一個或多個X2取代之5或6員雜芳基；
    各X1及X2獨立地表示鹵基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、-ORd或-S(O)pRe；
    Ra表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    各Rb及Rd獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    各Rc及Re獨立地表示H或視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    或者，Rb及Rc可連接在一起以與其所連接之氮原子一起形成4至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代；
    Y表示直接鍵或-O-；
    L表示
    直接鍵，
    或直鏈或分支鏈C1-12伸烷基、直鏈或分支鏈C2-12伸烯基或直鏈或分支鏈C2-12伸炔基；
    Z表示
    (i)視情況經一個或多個獨立地選自G1之基團取代之C3-8環烷基，
    (ii)視情況經一個或多個獨立地選自G2之基團取代之芳基，或
    (iii)視情況經一個或多個獨立地選自G3之基團取代之雜芳基；
    各G1獨立地表示鹵基、Ra1、-CN、-N(Rb1)Rc1、-ORd1、-S(O)pRe1、-S(O)qN(Rf1)Rg1、-N(Rh1)S(O)tRi1或=O；
    Ra1表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    各Rb1及Rd1獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    各Rc1、Re1、Rf1、Rg1及Rh1獨立地表示H或視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    Ri1表示視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    或者，Rb1及Rc1及/或Rf1及Rg1中之任一者可與其所連接之氮原子一起連接形成4至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一個或多個獨立地選自鹵基及視情況經選自鹵基及=O之一個或多個基團取代的C1-3烷基之基團取代；
    各G2及G3獨立地表示鹵基、Ra2、-CN、-N3、-N(Rb2)Rc2、-NO2、-ORd2、-S(O)pRe2、-S(O)qN(Rf2Rg2)或-N(Rh2)S(O)tRi2；
    Ra2表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    各Rb2及Rd2獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取 代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    各Rc2、Re2、Rf2及Rg2獨立地表示H或視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    Rh2獨立地表示H或視情況經芳基及/或一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中該芳基視情況經一個或多個獨立地選自G4之基團取代；
    Ri2表示視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    或者，Rb2及Rc2及/或Rf2及Rg2中之任一者可與其所連接之氮原子一起連接形成4至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一個或多個獨立地選自鹵基及視情況經選自鹵基及=O之一個或多個基團取代的C1-3烷基之基團取代；
    各G4獨立地表示鹵基、Ra3、-CN、-N3、-N(Rb3)Rc3、-NO2、-ORd3、-S(O)pRe3、-S(O)qN(Rf3Rg3)或-N(Rh3)S(O)tRi3；
    Ra3表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    各Rb3及Rd3獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    各Rc3、Re3、Rf3、Rg3及Rh3獨立地表示H或視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    Ri3表示視情況經一個或多個鹵基取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    各p獨立地表示0、1或2；
    各q獨立地表示1或2；
    各t獨立地表示1或2；
    其中除非另外說明，否則烷基、烯基及炔基可為直鏈或分支鏈，且烷基及 烯基亦可視需要為環狀或半環狀，
    且其中，當Y為-O-且L為直接鍵時，Z表示
    視情況經一個或多個獨立地選自G1之基團取代之C3-8環烷基，或
    視情況經一個或多個獨立地選自G3之基團取代之雜芳基。
  2. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中包含Q1至Q5之該環表示
    視情況經一個或多個X1取代之苯基，或
    視情況經一個或多個X2取代之吡啶基。
  3. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中各X1及X2獨立地表示鹵基、Ra、-CN、-N(Rb)Rc或-ORd。
  4. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中：
    各Ra獨立地表示視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基；及/或
    各Rb、Rc及Rd獨立地表示H或視情況經一個或多個選自鹵基及=O之基團取代之C1-6烷基。
  5. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中L表示：
    直接鍵，
    或直鏈或分支鏈C1-3伸烷基。
  6. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中Z表示：
    (i)視情況經一個或多個獨立地選自G1之基團取代之環己基；或
    (ii)視情況經一個或多個獨立地選自G2之基團取代之苯基。
  7. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中：
    各G1獨立地表示-N(Rb1)Rc1或-ORd1；及/或
    各G2及/或G3獨立地表示鹵基、Ra2、-N(Rb2)Rc2、-ORd2或-N(Rh2)S(O)tRi2。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其用於藥物。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項所述之化合物，及視情況選用之一種或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。
  10. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症之病症。
  11. 一種如請求項1至7中任一項所述之化合物之用途，其用於製造供治療高血糖症或特徵在於高血糖症之病症用的藥劑。
  12. 一種治療高血糖症或特徵在於高血糖症之病症之方法，其包括向有需要之患者投予治療有效量之如請求項1至7中任一項所述之化合物。
  13. 如請求項10至12中任一項所述之化合物、方法或用途，其中該高血糖症或特徵在於高血糖症之病症為或特徵在於該患者呈現嚴重胰島素抗性。
  14. 如請求項10至13中任一項所述之化合物、方法或用途，其中該特徵在於高血糖症之病症係選自由以下組成之群：2型糖尿病、拉布森-門登霍爾症候群(Rabson-Mendenhall syndrome)、多諾霍症候群(Donohue's syndrome)(矮妖症)、A型及B型胰島素抗性症候群、HAIR-AN(雄性素過多症、胰島素抗性及黑棘皮症)症候群、假肢端肥大症及脂質營養不良。
  15. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其用於治療非酒精性脂肪肝病。
  16. 一種如請求項1至7中任一項所述之化合物之用途，其用於製造供治療或預防非酒精性脂肪肝病用之藥劑。
  17. 一種治療或預防如所定義之非酒精性脂肪肝病之方法，其包含向有需要之患者投予治療有效量之如請求項1至7中任一項所述之化合物。
  18. 如請求項1至7中任一項所述之化合物，其用於治療疾病或病 症，該疾病或病症之治療藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導。
  19. 一種如請求項1至7中任一項所述之化合物之用途，其用於製造用以治療疾病或病症之藥劑，該疾病或病症之治療藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導。
  20. 一種治療疾病或病症之方法，該疾病或病症之治療藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導，該方法包含向有需要之患者投予治療有效量之如請求項1至7中任一項所述之化合物。
TW112110969A 2022-03-23 2023-03-23 羥甲基氮雜雙環［２．２．１］庚烷及其醫藥用途 TW202346299A (zh)

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