TW202328071A - 環己基β－羥基烷基胺類及其醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供式I化合物
Figure 111136153-A0202-11-0001-626
及其醫藥學上可接受之鹽，其中X1、X2、Z、含有Q1至Q5之環、m及r具有如本說明書中所提供之含義。亦提供此類化合物之醫療用途。

Description

環己基β-羥基烷基胺類及其醫藥用途
本發明係關於新穎化合物及組合物，及其在醫藥中之用途，諸如用以治療高血糖症及以高血糖症為特徵之病症，諸如2型糖尿病。特別地，本發明係關於經由活化β2-腎上腺素激導性受體治療諸如2型糖尿病之病況的新穎化合物、組合物及方法。重要的係，認為此類化合物具有有益的副作用概況，因為其不經由顯著cAMP釋放而發揮其作用。
在本說明書中對明顯先前已出版文獻之列舉或論述不一定應視為承認該文獻為目前先進技術之一部分或為公共常識。
高血糖症或高血糖為血漿中有過量葡萄糖循環之病況。若未治療，則高血糖症可為嚴重問題，潛在地產生危及生命之病況，諸如酮酸中毒。舉例而言，慢性高血糖症可引起心臟損傷，且與不具有冠狀動脈心臟病或心臟衰竭病史之受試者之心臟病發作及死亡密切相關。存在高血糖症之各種病因，包括糖尿病及嚴重胰島素抗性。
嚴重胰島素抗性(SIR)係其中患者對胰島素的反應水準極低(或在極端情況下，不顯著)的一種病況。存在若干症候群，其特徵在於SIR， 包括拉布森-門登霍爾症候群(Rabson-Mendenhall syndrome)、多諾霍症候群(Donohue's syndrome)(矮妖症)、A型及B型胰島素抗性症候群、HAIR-AN(雄性素過多症、胰島素抗性及黑棘皮症)症候群、假肢端肥大症及脂質營養不良。此等病況中之大部分具有遺傳原因，諸如胰島素受體基因中之突變。已報導多諾霍症候群、拉布森-門登霍爾症候群及胰島素抗性之A型症候群的發病率在約50個報導病例至1/100,000個範圍內變化。然而，由於一些疾病嚴重且極其罕見，有可能許多患者在其死亡之前並未得到診斷，特別係在世界欠已開發地區。因此，難以評估患有此等症候群之患者的確切人數。
患有SIR之患者中之高血糖症治療的當前標準為控制飲食，補充有影響胰島素受體敏感性之藥物(諸如二甲雙胍或胰島素補充劑)。然而，特別係對於由胰島素受體基因突變引起之病症，此治療不夠有效且最終證明為不成功的。
糖尿病包含兩種不同疾病，1型(或胰島素依賴性糖尿病)及2型(非胰島素依賴性糖尿病)，兩者均涉及葡萄糖體內恆定之功能障礙。2型糖尿病在世界範圍內影響超過4億人且該數字一直在快速上升。2型糖尿病之併發症包括嚴重心臟血管問題、腎衰竭、周邊神經病變、失明，及在疾病後期，甚至肢體損失及最終死亡。2型糖尿病之特徵在於骨骼肌及脂肪組織中之胰島素抗性，且目前不存在確定性治癒。現今使用之大多數治療集中於補救功能異常胰島素信號傳導或抑制肝臟中之葡萄糖輸出，但彼等治療中之許多具有若干缺陷及副作用。因此，人們對鑑定用於治療2型糖尿病之新穎的胰島素非依賴性方式很感興趣。
在2型糖尿病中，胰島素信號傳導路徑在外圍組織(諸如脂肪組織及骨骼肌)中鈍化。用於治療2型糖尿病之方法通常包括生活方式變化，以及胰島素注射或口服藥物以調節葡萄糖體內恆定。處於疾病後期的2型糖尿病患者罹患「β細胞衰竭」，亦即胰臟不能回應於高血糖水準釋放胰島素。在疾病的後期，患者通常需要結合口服藥物注射胰島素來控制糖尿病。此外，大部分常見藥物具有副作用，包括胰島素路徑下調或減敏作用及/或促進脂肪組織、肝臟及骨骼肌中之脂質併入。因此，人們對確定治療代謝疾病(包括不包括此等副作用之2型糖尿病)的新穎方法非常感興趣。
用餐後，血糖水準增加刺激自胰臟釋放胰島素。胰島素介導血糖水準之正常化。胰島素對葡萄糖代謝之重要作用包括促進葡萄糖吸收至骨骼肌及脂肪細胞中，及肝臟中之增加之肝醣儲存。骨骼肌及脂肪細胞負責在進食狀態下胰島素介導之葡萄糖吸收及利用，使其成為葡萄糖代謝之重要部位。
胰島素受體下游之信號傳導路徑難以詳細瞭解。簡而言之，胰島素對葡萄糖吸收之控制涉及活化胰島素受體(IR)、胰島素受體底物(IRS)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，且從而刺激磷脂酸基醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)、雷帕黴素之哺乳動物靶標(亦稱為雷帕黴素之機械靶標，mTOR)、Akt/PKB(Akt)及TBC1D4(AS160)，導致葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)易位至質膜。認為GLUT4易位需要Akt活化。
應注意，骨骼肌構成哺乳動物之體重的主要部分且在調節全身性葡萄糖代謝過程中具有重要作用，引起至多85%之全身葡萄糖處置。骨骼肌中之葡萄糖吸收藉由若干種胞內及胞外信號調節。胰島素為最充分 研究之介質但亦存在其他介質。舉例而言，AMP活化激酶(AMPK)充當細胞中之能量感測器，其可增加葡萄糖吸收及脂肪酸氧化。由於骨骼肌對葡萄糖體內恆定的影響很大，因此存在其他機制係合理的。鑒於2型糖尿病之發病率增加，極受關注的係尋找及表徵新穎的胰島素依賴性機制以增加肌肉細胞中之葡萄糖吸收。
血糖水準可藉由胰島素及兒茶酚胺兩者調節，但其在體內回應於不同刺激而釋放。然而胰島素回應於血糖水準升高而釋放(例如在用餐之後)，腎上腺素及去甲腎上腺素回應於各種內部及外部刺激(諸如鍛煉、情緒及壓力)以及維持組織體內恆定而釋放。胰島素為刺激涉及生長之許多過程的合成代謝激素，包括葡萄糖吸收、肝醣及三酸甘油酯形成，而兒茶酚胺主要為分解代謝。
儘管胰島素及兒茶酚胺通常具有相反作用，但已展示其對骨骼肌中葡萄糖吸收具有類似作用(Nevzorova等人，《英國藥理學雜誌(Br.J.Pharmacol)》137,9,(2002))。特別地，已報導兒茶酚胺經由腎上腺素激導性受體刺激葡萄糖吸收(Nevzorova等人，《英國藥理學雜誌》147,446,(2006)；Hutchinson、Bengtsson《內分泌學(Endocrinology)》146,901,(2005))以供應具有富能量底物之肌肉細胞。因此，有可能在包括人類之哺乳動物中，腎上腺素激導性及胰島素系統可獨立地工作以在不同情況下調節骨骼肌之能量需求。由於胰島素亦刺激許多合成代謝過程，包括一些促進不良作用的過程，諸如刺激脂質併入組織，導致例如肥胖，因此能夠通過其他方式刺激葡萄糖吸收將為有益的；例如，通過刺激腎上腺素激導性受體(AR)。
所有AR為位於細胞膜中之G蛋白偶聯受體(GPCR)，且特徵在於胞外N端，隨後為七個跨膜α螺旋(TM-1至TM-7)藉由三個胞內(IL-1至IL-3)及三個胞外(EL-1至EL-3)連接，且最後為胞內C端。存在三種不同類別之AR，其具有不同表現模式及藥理學概況：α1-、α2-及β-AR。α1-AR包含α1A、α1B及α1D亞型，而α2-AR分為α2A、α2B及α2C。β-AR亦分為亞型β1、β2及β3，其中β2-AR為骨骼肌細胞中之主要同功異構物。AR為經由經典第二信使(諸如環單磷酸腺苷(cAMP)及磷脂酶C(PLC))信號傳導之G蛋白偶聯受體(GPCR)。
在骨骼肌中之AR下游出現之許多效應已歸因於經典第二信使信號傳導，諸如cAMP水準、PLC活性及鈣水準之增加。涉及經典第二信使之刺激在不同組織中具有許多作用。舉例而言，其增加心跳速率、血流、肺中之氣流及自肝釋放葡萄糖，若AR刺激應視為2型糖尿病治療，則其皆可為有害的或視為非吾人所樂見之副作用。經典AR促效劑之不良影響為例如心搏過速、心悸、震顫、出汗、激躁及血液中葡萄糖水準增加(肝臟中葡萄糖輸出)。因此，能夠在不活化此等經典第二信使(諸如cAMP)之情況下活化第二信使以增加周邊組織中之葡萄糖吸收而不刺激非吾人所樂見之副作用將為有益的。
葡萄糖吸收主要經由介導葡萄糖吸收至大部分細胞中之促進性葡萄糖轉運蛋白(GLUT)刺激。GLUT為介導質膜中葡萄糖及/或果糖沿濃度梯度轉運之轉運蛋白。視GLUT家族之底物特異性及組織表現而定，十四個已知成員(命名為GLUT1-14)分為三類(I類、II類及III類)。GLUT1及GLUT4為最廣泛研究之同功異構物且與GLUT2及GLUT3一起屬於主 要轉運葡萄糖之I級(相比於亦轉運果糖之II級)。GLUT1普遍表現且負責基礎葡萄糖轉運。GLUT4僅表現於周圍組織中，諸如骨骼肌、心肌及脂肪組織中。亦已報導GLUT4表現於例如大腦、腎臟及肝臟中。GLUT4為涉及胰島素刺激之葡萄糖吸收的主要同功異構物。胰島素信號傳導增加葡萄糖吸收之機制主要經由GLUT4自胞內儲存易位至質膜。已知GLUT4易位係由β2-腎上腺素激導性受體刺激誘導。
因此，涉及哺乳動物葡萄糖體內恆定或葡萄糖吸收之失調的病況(諸如2型糖尿病)之可能治療將涉及β2-腎上腺素激導性受體之活化，引起GLUT4易位至質膜及促進骨骼肌中之葡萄糖吸收，導致全身葡萄糖體內恆定之正常化。此外，若治療不涉及經由cAMP信號傳導，則將為有利的，因為此將產生有利的副作用概況。
吾人現已出人意料地發現，在β2-腎上腺素激導性受體處充當促效劑之某些環己基β-羥基烷基胺增加骨骼肌中之葡萄糖吸收。
此外，已發現此作用並非經由顯著cAMP釋放介導，使得傳統β2-腎上腺素激導性促效劑(例如心搏過速、心悸、震顫、出汗、激躁及其類似者)可見之許多通常所描述之副作用可減少。
此類化合物在藥物中之用途表示一種用於治療如本文所描述之病況之有前景的策略，治療諸如由高血糖水準(亦即高血糖症)表徵之彼等病況，諸如2型糖尿病。
本發明之化合物
在本發明之第一態樣中，提供式(I)化合物
Figure 111136153-A0202-12-0007-4
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
包含Q1至Q5之環表示：
視情況經一或多個Y1取代之苯基，或
視情況經一或多個Y2取代之5員或6員雜芳基；
X1及X2各自獨立地表示H或視情況經一或多個氟取代之C1-3烷基；
各Y1獨立地表示鹵基、Ra1、-CN或-N3；
各Y2獨立地表示鹵基、Ra2、-CN或-N3；
各Z獨立地表示鹵基、Ra3、-CN、-N3、-N(Rb3)Rc3、-ORd3、-S(O)pRe3、-S(O)qN(Rf3)Rg3或-N(Rh3)S(O)tRi3；
各Ra1、Ra2、Ra3、Re3及Ri3表示各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基及G1之基團取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Rb3、Rc3、Rd3、Rf3、Rg3及Rh3獨立地表示
H，
各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基及G2之基團取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
或替代地，Rb3及Rc3及/或Rf3及Rg3中之任一者可連接在一起以與其所附接之氮原子一起形成4員至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一或多個獨立地選自鹵基、視情況經一或多個鹵基取代之C1-3烷基及=O之基團取代；
各G1及G2獨立地表示Ra4、-CN、-N3、-N(Rb4)Rc4、-ORd4、-S(O)pRe4、-S(O)qN(Rf4)Rg4或=O；
各Ra4獨立地表示苯基或5員或6員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自鹵基、-CN或視情況經一或多個鹵基或-CN取代之C1-3烷基之基團取代；
各Rb4、Rc4、Rd4、Rf4及Rg4獨立地表示H或視情況經一或多個鹵基或-CN取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
各Re4獨立地表示各自視情況經一或多個鹵基或-CN取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；
或替代地，Rb4及Rc4及/或Rf4及Rg4中之任一者可連接在一起以與其所附接之氮原子一起形成4員至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一或多個獨立地選自鹵基、視情況經一或多個鹵基取代之C1-3烷基及=O之基團取代；
各p獨立地表示0、1或2；
各q獨立地表示1或2；
各t獨立地表示1或2；
m表示0至3；
r表示0至6，
該等化合物(包括醫藥學上可接受之鹽)在本文中可稱為「本發明化合物」。
為避免疑問，熟習此項技術者應理解，本文中對本發明之特定態樣之化合物(諸如本發明之第一態樣，例如式I化合物)之提及將包括對所有實施例及其特定特徵之提及，該等實施例及特定特徵可組合採用以形成其他實施例。
除非另外指明，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域中之普通技術人員通常所理解之含義相同之含義。
醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽。此類鹽可藉由常規方式來形成，例如通過使游離酸或游離鹼形式的本發明化合物與一或多個當量的適當酸或鹼，視情況在溶劑中或在該鹽不溶的介質中反應，之後使用標準技術(例如在真空中，藉由冷凍乾燥或藉由過濾)去除該溶劑或該介質來形成。舉例而言，使用合適離子交換樹脂，鹽亦可藉由使以鹽之形式的化合物之相對離子與另一相對離子交換來製備。
可提及之特定酸加成鹽包括羧酸鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、庚酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、癸酸鹽(caprate)、辛酸鹽、硬脂酸鹽、丙烯酸鹽、己酸鹽、丙炔酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、葡醣醛酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、α-羥基丁酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯乙酸鹽、杏仁酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰乙醯氧基苯甲酸鹽、水楊酸鹽、菸酸鹽、異菸酸鹽、肉桂酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、馬尿酸鹽、鄰苯二甲酸鹽或對苯二甲酸鹽)、鹵化物鹽(例如氯化物、溴化物或碘化物鹽)、磺酸鹽(例如苯磺酸鹽、甲基苯磺酸鹽、溴苯磺酸鹽或氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、1-或2-萘磺酸鹽或1,5-萘二磺酸鹽)或硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽或硝酸鹽及類似者。
可提及之特定鹼加成鹽包括由鹼金屬(諸如Na及K鹽)、鹼土金屬(諸如Mg及Ca鹽)、有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺及離胺酸鹽)及無機鹼(諸如氨及氫氧化鋁)形成之鹽。更特別地，可提及之鹼加成鹽包括Mg鹽、Ca鹽，及最特別地，包括K鹽及Na鹽。
可提及之特定醫藥學上可接受之鹽包括乙酸鹽。
為避免疑問，本發明之第一態樣之化合物可以固體形式存在，且因此本發明之範疇包括其所有非晶形、結晶及部分結晶形式，且亦可以油形式存在。當本發明之第一態樣之化合物以結晶及部分結晶形式存在時，此類形式可包括溶劑合物，其包括於本發明之範疇內。本發明之第一態樣之化合物亦可存在於溶液中。
本發明之第一態樣之化合物可含有雙鍵且可因此圍繞每一單獨雙鍵以E(異側)及Z(同側)幾何異構物之形式存在。所有此類異構物及其混合物均包括於本發明之範疇內。
本發明之第一態樣之化合物亦可展現互變異構現象。所有互變異構形式及其混合物均包括在本發明之範疇內。
本發明之第一態樣之化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子且因此可展現光學及/或非鏡像異構現象。非鏡像異構物可使用習知技術(例如層析法或分步結晶)分離。各種立體異構物(亦即鏡像異構物)可藉由使用習知技術(例如分步結晶或HPLC)分離化合物之外消旋或其他混合物來分離。或者，所需光學異構物可在不會引起消旋化或差向異構化之條件(亦即「掌性池」方法)下由適當的光學活性起始物質藉由適當起始物質與「掌性輔助」之反應獲得，其隨後可在適合階段藉由衍生(亦即解析，包括動態 解析)去除；例如使用同掌性酸，接著藉由習知方式(諸如層析法)分離非鏡像異構衍生物，或藉由與適當的掌性試劑或掌性催化劑在熟習此項技術者已知的條件下反應。所有立體異構物形式及其混合物均包括在本發明之範疇內。
如本文所使用，提及鹵基及/或鹵素基團將各自獨立地係指氟、氯、溴及碘(例如氟(F)及氯(Cl)，諸如F)。
除非另外規定，否則本文所定義之C1-z烷基(其中z為範圍之上限)可為直鏈，或當存在足夠數目(亦即最少三個)的碳原子時，為分支鏈及/或環狀(因此形成C3-z環烷基)。當存在足夠數目(亦即最少四個)的碳原子時，此類基團亦可為部分環狀的。可提及之部分環烷基包括環丙基甲基及環己基乙基。當存在足夠數目的碳原子時，此類基團亦可為多環的(例如雙環或三環)或螺環的。
為避免疑問，烷基可為直鏈(linear)(另外稱為直鏈的(straight-chained))、分支鏈(branched)(另外稱為分支鏈的(branched-chain))及/或環狀的。更特別地，烷基可為直鏈(另外稱為直鏈的)或分支鏈(另外稱為分支鏈的)。
除非另外規定，否則本文所定義之C2-z烯基(其中z為範圍之上限)可為直鏈，或當存在足夠數目(亦即，最少三個)的碳原子時，為分支鏈。
除非另外指定，否則本文所定義的C2-z炔基(其中z為範圍之上限)可為直鏈的，或當存在足夠數目(即最少四個)的碳原子時，為分支鏈。
為避免疑問，熟習此項技術者應理解，術語烷基將指飽和烴部分，而術語烯基將指含有至少一個碳-碳雙鍵之不飽和烴部分且術語炔基將指含有至少一個碳-碳參鍵之不飽和烴部分。
如本文中所描述，包含Q1至Q5之環(其可被稱為環Q)表示苯基或視情況經一或多個Y取代之5員或6員雜芳基。
因此，熟習此項技術者應理解，表示Q1至Q5，環可包含除碳原子以外一或多個雜原子以便形成熟習此項技術者已知之適合雜芳基。此外，熟習此項技術者應理解，在含有Q1至Q5之環為5員環的情況下，Q1至Q5中之一者(例如Q5)將表示直接鍵(亦即彼基團將不存在)。
為避免疑問，其中含有Q1至Q5基團之環(例如，諸如在式I中)的描繪應理解為指示環為芳香族的。
為避免疑問，如本文所使用，對雜原子之提交將採用如熟習此項技術者所理解之其正常含義。可提及之特定雜原子包括磷、硒、碲、矽、硼、氧、氮及硫(例如氧、氮及硫)。
為避免疑問，提及多環(例如，雙環或三環)基團(例如，當在環烷基之上下文中採用時)將係指如下環系統：其中將此等環轉化為直鏈將需要至少兩個斷裂，其中此等斷裂之最小數目對應於所定義之環之數目(例如，術語雙環可指示將環轉化為直鏈將需要最少兩個斷裂)。為避免疑問，術語雙環(例如當在烷基之情況下採用時)可指其中雙環系統之第二環形成於第一環之兩個相鄰原子之間的基團，且亦可指兩個非相鄰原子藉由伸烷基連接之基團，該等後續基團可稱為橋接基團。
本發明亦涵蓋經同位素標記之本發明化合物，其與本文中所列舉之彼等化合物相同，但事實上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中常見之原子質量或質量數的原子(或自然界中發現之最豐富的一種)置換。如本文所指定之任何特定原子或元素之所有同位素均涵蓋於本發明化合物之範疇內。因此，本發明化合物亦包括氘化化合物，亦即其中一或多個氫原子經氫同位素氘置換。
為避免疑問，在其中本發明化合物中兩個或兩個以上取代基之標識可相同之情況下，相應取代基之實際標識在任何情況下都不相互依賴。舉例而言，在存在兩個或更多個Y基團之情形下，彼等Y基團可相同或不同。類似地，當存在兩個或更多個Y基團且各自表示鹵基時，所討論之鹵基可相同或不同。同樣，當存在超過一個Ra且各自獨立地表示經一或多個G基團取代之C1-6烷基時，各G之身分絕不為相互依賴的。
熟習此項技術者應瞭解，作為本發明之主題的本發明化合物包括穩定化合物。亦即，本發明化合物包括足夠穩固以經受例如自反應混合物分離至適用純度之彼等化合物。
在不脫離本發明之揭示內容之情況下，本發明之所有實施例及本文所提及之特定特徵可單獨採用或與本文所提及之任何其他實施例及/或特定特徵組合(因此描述如本文中所揭示之更特定實施例及特定特徵)。
為避免疑問，包含Q1至Q5之環(在本文中亦被稱作環Q)表示視情況經一或多個Y1取代之苯基或視情況經一或多個Y2取代之5員或6員雜芳基。
熟習此項技術者將熟知各種雜芳基，諸如吡啶基、吡啶酮基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、
Figure 111136153-A0202-12-0014-163
二唑基、噻二唑基、噻唑基、
Figure 111136153-A0202-12-0014-165
唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異
Figure 111136153-A0202-12-0014-166
唑基、咪唑基及類似物。雜芳基/雜芳香族基團之氧化物亦包涵在本發明之範疇(例如N-氧化物)內。
在特定實施例中，當表示雜芳基時，如本文所定義之包含Q1至Q5之環可包含一或多個(例如一個或兩個，諸如一個)雜原子，其可選自O、S及N(例如O及N，諸如N)。舉例而言，如本文所定義之環Q可包含一個雜原子，其可選自O、S及N(例如O及N，諸如N)。
在特定實施例中，當表示雜芳基時，如本文所定義之包含Q1至Q5之環可為6員雜芳基。如此，包含Q1至Q5之環可表示視情況經一或多個(例如一個)Y1取代之苯基或視情況經一或多個(例如一個)Y2取代之5員或6員雜芳基。
表示包含Q1至Q5之環的更特定雜芳基可包括吡啶基，例如吡啶-3-基(指代標準編號，其中N原子表示1-位)。
在特定實施例中，包含Q1至Q5之環可表示
視情況經一或多個(例如一個)Y1取代之苯基，或
視情況經一或多個(例如一個)Y2取代之吡啶基。
因此，在特定實施例中，式I化合物可表示為式IA或IB化合物，
Figure 111136153-A0202-12-0014-5
其中Z、Y1、Y2、X1、X2、m及r如針對式I化合物(包括其所有實施例)所定義，v表示0至5且w表示0至4。
為避免疑問，視情況下所定義，包含Q1至Q5之環可經多個Y1或Y2基團取代，如本文所定義。熟習此項技術者應理解，此類取代基之(最大)數目及位置將由環之性質指定，諸如藉由環之尺寸及其飽和程度指定。此外，熟習此項技術者應理解，此類取代基可存在於環Q內所包含的適合部分上，例如適合的C(碳)部分。
在特定實施例中，視需要，包含Q1至Q5之環經至多兩個(亦即，0至2)Y1或Y2基團取代。
在更特定實施例中，包含Q1至Q5之環適當地經至多一個(亦即0或1個)Y1或Y2基團取代。
在更特定實施例中，視需要(亦即，在式IA化合物中，v為1，且在式IB化合物中，w為1)，包含Q1至Q5之環(亦即需要)經一個Y1或Y2基團取代。
在特定實施例中，將附接至基本-CH(OH)-部分之連接點作為1-位，至少一個(或，當僅存在一個此類基團時，該)Y1或Y2基團，視需要，可以位於2-或3-位(亦可分別稱為鄰位及間位)。
在特定實施例中，包含Q1至Q5之環可表示：
經一或多個(例如一個)Y1取代之苯基，或
經一或多個(例如一個)Y2取代之6員雜芳基。
在更特定實施例中，包含Q1至Q5之環可表示：
經一或多個(例如一個)Y1取代之苯基，或
經一或多個(例如一個)Y2取代之吡啶基(pyridyl)(亦稱為吡啶基(pyridinyl))。
舉例而言，包含Q1至Q5之環可表示：
經一個Y1取代之苯基(例如使用標準編號在2-位或3-位)或
經一個Y2取代之吡啶-3-基(例如使用標準編號在5-位，當附接至基本-CH(OH)-部分之連接點被視為1-位時，其亦可稱為3-位)。
因此，在特定實施例中，式IA及式IB化合物可分別表示為式IA'及IB'化合物，
Figure 111136153-A0202-12-0016-6
其中Z、Y2、X1、X2、m及r如針對式I化合物(諸如式IA及IB化合物；包括其所有實施例)所定義，且其中Y1a及Y1b中之一者表示Y1且另一者表示H。
在特定實施例中，各Y1獨立地表示Ra1、鹵基(例如F或Cl)或-CN。
在特定實施例中，Ra1表示視情況經一或多個鹵基取代之C1-3烷基(諸如直鏈或分支鏈C1-3烷基，例如直鏈C1-3烷基)。
在更特定實施例中，Ra1表示視情況經一或多個鹵基取代之C1烷基(亦即甲基)。例如，Ra1可表示-CH3或-CF3。
在更特定實施例中，各Y1獨立地表示鹵素(例如F或Cl)或-CN。
在更特定實施例中，各Y1獨立地表示Cl或F。
在更特定實施例中，各Y1獨立地表示F。
在更特定實施例中，各Y1獨立地表示-CN。
在特定實施例中，各Y2獨立地表示Ra2、鹵基(例如F或Cl)或-CN。
在特定實施例中，Ra2表示視情況經一或多個鹵基取代之C1-3烷基(諸如直鏈或分支鏈C1-3烷基，例如直鏈C1-3烷基)。
在更特定實施例中，Ra2表示視情況經一或多個鹵基取代之C1烷基(亦即甲基)。例如，Ra1可表示-CH3或-CF3。
在更特定實施例中，各Y2獨立地表示Cl或F。
在更特定實施例中，各Y2獨立地表示F。
在更特定實施例中，各Y2獨立地表示-CN。
為避免疑問，如本文所指示，本發明之實施例將包括如本文所描述之實施例之組合。
在特定實施例中，各Y1及Y2獨立地表示Ra1、鹵基(例如F或Cl)或-CN。
舉例而言，在可提及之某些實施例中：
各Y1獨立地表示Ra1、鹵基(例如F或Cl)或-CN；
Ra1表示視情況經一或多個鹵基取代之C1-3烷基(諸如直鏈或分支鏈C1-3烷基，例如直鏈C1-3烷基)；
Y2獨立地表示Ra2、鹵基(例如F或Cl)或-CN；且
Ra2表示視情況經一或多個鹵基取代之C1-3烷基(諸如直鏈或分支鏈C1-3烷基，例如直鏈C1-3烷基)。
在某些實施例中，各Y1及Y2表示Cl或F(尤其F)。
在特定實施例中，X1及X2各自獨立地表示視情況經一或多個氟取代之H或C1烷基(亦即甲基)。
在某些實施例中，X1及X2各自獨立地表示視情況經一或多個氟取代之C1烷基(亦即甲基)。
在某些實施例中，X1及X2各自表示C1烷基(亦即甲基)。
在特定實施例中，X1及X2表示相同基團。
在更特定實施例中，任一者：
X1及X2均表示H；或
X1及X2均表示甲基(亦即-CH3)。
在特定實施例中，r表示至少1(亦即要求存在至少一個Z基團)。在其他實施例中，r表示至多5，諸如至多4、至多3或至多2。
舉例而言，r可表示1至6，諸如1至5、1至4或1至3。
在更特定實施例中，r表示1或2。
在更特定實施例中，r表示1。
在特定實施例中(例如其中r表示1)，Z基團存在於環己基之3-位或4-位(相對於附接至化合物之基本核心之連接點)。
因此，在某些實施例中，基本環己基可描繪如下：
Figure 111136153-A0202-12-0018-7
其中波浪線指示附接至化合物之基本核心的連接點，且Z1及Z2中之一者表示Z且另一者表示H。
舉例而言，在可提及之某些實施例中，Z2表示Z且Z1表示H。
在特定實施例中，各Z獨立地表示Ra3、-CN、-N3、-N(Rb3)Rc3、-ORd3、-S(O)pRe3、-S(O)qN(Rf3)Rg3或-N(Rh3)S(O)tRi3。
在更特定實施例中，各Z獨立地表示Ra3、-CN-N(Rb3)Rc3、-ORd3、-S(O)qN(Rf3)Rg3或-N(Rh3)S(O)tRi3。
在更特定實施例中，各Z獨立地表示Ra3、-N(Rb3)Rc3、-ORd3或-N(Rh3)S(O)tRi3。
在特定實施例中，各t表示2。
在表示Z之特定實施例中，Ra3表示視情況經一或多個(例如一個或兩個)G1基團取代之C1-6烷基(例如C1-3烷基，諸如C1烷基)。
舉例而言，在某些此類實施例中，Z2表示Ra3、-N(Rb3)Rc3、-ORd3或-N(Rh3)S(O)tRi3，且Z1表示H。在其他此類實施例中，Z1表示-ORd3且Z2表示H。
在特定實施例中，各Ra4獨立地表示視情況經一或多個鹵基取代之苯基。
在特定實施例中，當Z表示-N(Rb3)Rc3時，Rb3表示H。在替代實施例中，Rb3表示C1-6烷基(諸如甲基)。
在特定實施例中，當Z表示-N(Rb3)Rc3時，Rb3及/或(例如及)Rc3獨立地表示H或C1-6烷基(例如C1-5烷基，諸如新戊基、甲基(環丁基)或甲基(環丙基)；或C1-3烷基，諸如甲基)，其視情況經一或多個(例如 一個、兩個、三個或四個，諸如兩個)獨立地選自鹵基(諸如氟)或G2的基團取代。
在某些此類實施例中，G2選自Ra4、-N(Rb4)Rc4、-ORd4及=O(亦即氧基)，尤其其中Ra4係苯基，Rb4係甲基，Rc4係甲基，且Rd4係丁基(例如三級丁基)。
在特定實施例中，當Z表示-ORd3時，Rd3表示H或C1-3烷基(諸如甲基或乙基)，其視情況經一或多個G2(諸如一或兩個)取代，諸如其中G2表示Ra4(尤其其中Ra4表示苯基)、=O(亦即氧基)、-ORd4(尤其其中Rd4為H或C1-3烷基(諸如甲基或乙基))。
在特定實施例中，當Z表示-N(Rh3)S(O)tRi3時，Rh3表示H。在替代實施例中，Rh3表示C1-6烷基(諸如甲基)。
在特定此類實施例中，當Z表示-N(Rh3)S(O)tRi3時，Ri3表示C1-6烷基(諸如甲基、丙基、正丙基、異丁基或環丙基)，其視情況一或多個獨立地選自鹵基(如氟)及G1的基團取代。
在特定此類實施例中，t表示2。
在特定實施例中，當Z表示-N(Rh3)S(O)tRi3時，t表示2，Rh3表示H或Me(諸如H)且Ri3表示C1-6烷基(例如C1-4烷基，諸如甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基或環丙基)，其視情況經一或多個獨立地選自鹵基(諸如氟)及G1的基團取代。
在特定實施例中，當Z表示-S(O)qN(Rf3)Rg3時，Rf3及/或(例如及)Rg3獨立地表示H。在替代實施例中，Rf3及/或(例如及)Rg3獨立地表示C1-6烷基(諸如甲基)。
在特定實施例中：
Ra3表示視情況經一或多個(例如一個或兩個，諸如兩個)獨立地選自G1之基團取代的C1烷基，諸如其中G1選自Rd4及=O(亦即氧基)，尤其其中Rd4為H或甲基；
Rb3表示H且Rc3表示視情況經一或多個(例如一個或兩個，諸如兩個)獨立地選自G2之基團取代的C1-6烷基(例如C1-3烷基，諸如甲基)，諸如其中G2選自Ra4及=O(亦即氧基)，尤其其中Ra4為苯基；
Rd3表示H或視情況經一個G2取代之C1烷基，諸如其中G2表示Ra4，尤其其中Ra4表示苯基；及/或(例如及)
Rh3表示H且t表示2，尤其其中Ri3表示C1烷基(亦即甲基)。
例如，在特定實施例中，各Z獨立地表示-OMe、-OBn(亦即-OCH2Ph)、-OH、-NHC(O)Me、-NHC(O)Ph、-NHS(O)2Me、-C(O)OH或-C(O)OMe。
在某些此類實施例中，Z2表示-OMe、-OBn、-OH、-NHC(O)Me、-NHC(O)Ph、-NHS(O)2Me、-C(O)OH或-C(O)OMe，且Z1表示H。
在其他此類實施例中，Z1表示-OMe且Z2表示H。
在特定實施例中，各Z獨立地表示-CN、-OMe、-OBn(亦即-OCH2Ph)、-OH、-OCH2COOEt、-OCH2COOH、-NH2、-NHC(O)OtBu、-NHC(O)Me、-NHC(O)tBu、-NHC(O)(c-Bu)、-NHC(O)(c-Pr)、-NHC(O)CF3、-NHC(O)NMe2、-NHC(O)Ph、-NHS(O)2Me、-NHS(O)2CF3、-NHS(O)2(n-Pr)、-NHS(O)2(c-Pr)、-NHS(O)2(i-Bu)、-NHS(O)2(Et)、-N(Me)C (O)Me、-N(Me)S(O)2Me、-S(O)2NHMe、-S(O)2NMe2、-SO2NH2、-C(O)OH或-C(O)OMe。
在某些此類實施例中，Z2表示-CN、-OMe、-OBn、-OH、-OCH2COOEt、-OCH2COOH、-NH2、-NHC(O)OtBu、-NHC(O)Me、-NHC(O)tBu、-NHC(O)(c-Bu)、-NHC(O)(c-Pr)、-NHC(O)CF3、-NHC(O)NMe2、-NHC(O)Ph、-NHS(O)2Me、-NHS(O)2CF3、-NHS(O)2(n-Pr)、-NHS(O)2(c-Pr)、-NHS(O)2(i-Bu)、-NHS(O)2(Et)、-N(Me)C(O)Me、-N(Me)S(O)2Me、-S(O)2NHMe、-S(O)2NMe2、-SO2NH2、-C(O)OH或-C(O)OMe。在某些此類實施例中，Z1表示H。
在特定實施例中，m表示0至2(亦即m表示0、1或2)。
在某些實施例中，m表示0。
在某些實施例中，m表示1。
在某些實施例中，m表示2。
如本文所描述，本發明之第一態樣之化合物亦可含有一或多個不對稱碳原子且因此可展現光學及/或非鏡像異構現象。此外，已發現某些此類光學及/或非鏡像異構物可展示在治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病症(諸如2型糖尿病)方面增加之效用。
熟習此項技術者應理解，具有必需羥基取代基之碳之立體化學名稱可視包含Q1至Q5之環中的雜原子的存在及位置而定。舉例而言，如熟習此項技術者所理解，包含Q1至Q5之環為苯基，式I化合物使得經基本-OH基團取代之碳可描述為呈(R)組態。
熟習此項技術者應理解，除攜帶基本羥基之碳之外，本發明化合物亦可包含其他立體中心。為避免疑問，除非規定，否則所有立體中 心之立體化學(包括存在於除帶有基本羥基之碳以外的位置中之立體化學)可呈任一組態(亦即呈R或S組態)，或可能存在於化合物作為其混合物(例如外消旋混合物)。
因此，在一特定實施例中，式I化合物為式IC或ID化合物，
Figure 111136153-A0202-12-0023-8
其中環Q、X1、X2、Z、r及m如本文所描述(亦即如本發明之第一態樣中所描述，包括所有實施例及特定特徵及其組合)。
在更特定實施例中，式IC化合物為式IE化合物或式IF化合物，且式ID化合物為式IG化合物或式IH化合物，
Figure 111136153-A0202-12-0023-9
其中環Q、X1、X2、Y3、Y4及m如本文所描述(亦即如本發明之第一態樣中所描述，包括所有實施例及特定特徵及其組合)。
在更特定實施例中，式IC化合物為式IN化合物或式IJ化合物，且式ID化合物為式IL化合物或式IM化合物，
Figure 111136153-A0202-12-0023-10
其中環Q、X1、X2、Y3、Y4及m如本文所描述(亦即如本發明之第一 態樣中所描述，包括所有實施例及特定特徵及其組合)。
熟習此項技術者應理解，提及式I化合物之特定立體異構物(例如在式I化合物之情況下，其中經基本-OH基團取代之碳處於R組態中)將係指在實質性不存在其他(相應)立體異構物的情況下(例如在式I化合物之情況下，其中經基本-OH基團取代之碳處於相反組態，亦即S組態)存在的特定立體異構物。
如本文所用，提及實質上不存在相應的相反立體異構物將係指所要的立體異構物(例如在式I化合物之情況下，其中經基本-OH基團取代之碳處於(R)組態中)相對於相反的立體異構物(例如在式I化合物之情況下，其中經基本-OH基團取代之碳處於S組態)以至少80%(例如至少90%，諸如至少95%)的純度存在。或者，在此類情況下，化合物可指示為在呈另一組態(亦即(S)組態)之化合物實質上不存在的情況下存在，其可指示呈相關組態之化合物以鏡像異構物超越量(e.e.)存在，或當定義兩個或更多個立體異構源中心時，以非鏡像異構物超越量(d.e.)存在，超越量為至少90%(諸如至少95%、至少98%或尤其至少99%，例如至少99.9%)。
為避免疑問，在指定超過一個位置之立體化學的情況下，化合物將在實質上不存在所有其他非鏡像異構物的情況下存在。
為避免疑問，在未指定特定位置之立體化學的情況下，本發明之化合物將包括其中該位置具有可用的立體化學組態的化合物，及其混合物(例如外消旋混合物)。因此，被稱為在規定位置處具有特定立體化學之化合物(例如在式I化合物之情況下，經基本-OH基團取代之碳處於R組態)亦可在一或多個其他位置處具有立體化學，且因此可作為與彼等位置處之立體化學有關的鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物形式存在。
醫療用途
如本文所指示，本發明化合物及因此包含其之組合物及套組適用作藥品。
因此，根據本發明之第二態樣，提供如上文所定義之本發明之第一態樣之化合物(亦即如本發明之第一態樣之化合物，包括其所有實施例及特定特徵)，其供用於藥物中(亦即供用作藥物，其可描述為用作藥劑)。
本文所描述之化合物為β2腎上腺素激導性受體促效劑且因此適用於治療諸如本文所描述之彼等疾病的疾病。此類活性可在本發明化合物中藉由鑑別刺激骨骼肌細胞中葡萄糖吸收之化合物而觀測到，可藉由觀測到此類活性在(例如選擇性)β2腎上腺素激導性受體拮抗劑存在下預防或減弱(諸如在本文所提供之生物實例中)來證實該活性藉由活化β2受體來介導。
因此，在本發明之第三態樣中，提供如上文所定義之本發明之第一態樣之化合物，供用於治療疾病或病症，該疾病或病症之治療由β2腎上腺素激導性受體之活化來介導。
在本發明之替代性第三態樣中，提供本發明之第一態樣之化合物在製造用於治療疾病或病症之藥劑中的用途，該疾病或病症之治療由β2腎上腺素激導性受體之活化來介導。
在本發明之另一替代性第三態樣中，提供治療疾病或病症之方法，該疾病或病症之治療係藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明之第一態樣之化合物。
為避免疑問，提及如本發明之第一態樣之化合物將包括提及式I化合物(包括其所有實施例)及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所指示，本發明化合物藉由在骨骼肌細胞中誘導葡萄糖之吸收起作用，由此允許降低活體內血糖水準。因此，本發明化合物可 特別地用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症之病症。
在本發明之第三態樣之特定實施例中，提供如上文所定義之本發明之第一態樣之化合物，其用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症之病症。
在本發明之第三態樣之替代性實施例中，提供本發明之第一態樣之化合物在製造用於治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病症的藥劑中的用途。
在本發明之第三態樣之另一替代性實施例中，提供一種治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之本發明之第一態樣之化合物。
為避免疑問，熟習此項技術者應瞭解如本文所使用之術語「高血糖症」係指其中過量葡萄糖在經歷其之個體之血漿中循環的病況。特別地，其可指血糖水準高於約10.0mmol/L(諸如高於約11.1mmol/L，例如高於約15mmol/L)之個體(例如人類個體)，儘管其亦可指血糖水準持續延長時段(例如超過24小時，諸如超過48小時)高於約7mmol/L之個體(例如人類個體)。
熟習此項技術者應理解，對特定病況(或類似於治療彼病況)之治療之提及在藥品領域中採用其正常含義。特別地，術語可指實現一或多種與病況相關之臨床症狀之嚴重程度降低。舉例而言，在2型糖尿病之情況下，該術語可指實現血糖水準之降低。在特定實施例中，在治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病況的情況下，該術語可指實現血糖水準(例如至約10.0mmol/mL或更低(例如至約4.0mmol/L至約10.0mmol/L範圍內的水準)，諸如至約7.5mmol/mL或更低(例如至約4.0mmol/L至約7.5mmol/L範圍內的水準)或至約6mmol/mL或更低(例如至約4.0mmol/L至 約6.0mmol/L範圍內的水準))之降低。
如本文所使用，對患者之提及將係指經治療之活個體，包括哺乳動物(例如人類)患者。因此，在本發明之第一態樣之特定實施例中，治療係在哺乳動物(例如人類)中進行。
如本文所使用，術語治療有效量將係指對所治療之患者賦予治療作用之化合物的量。效果可為客觀的(亦即，可藉由某種測試或標記量測)或主觀的(亦即，個體給出效果之指示及/或感覺到效果)。
儘管本發明之第一態樣之化合物本身可具有藥理學活性，但本發明化合物之某些醫藥學上可接受(例如「經保護」)之衍生物可存在或經製備而可不具有此類活性，但可非經腸或經口投與，且此後在體內代謝以形成本發明化合物。因此，此類化合物(其可具有一些藥理學活性，其限制條件為此活性明顯低於其代謝之活性化合物之彼等活性)可描述為本發明化合物之「前驅藥」。
如本文所使用，前驅藥之提及將包括在經腸或非經腸投與(例如經口或非經腸投與)後預定時間內以實驗方式可偵測量形成本發明化合物的化合物。本發明之第一態樣之化合物的所有前驅藥包括在本發明之範疇內。
為避免疑問，本發明之第一態樣之化合物為適用的，因為其具有藥理學活性，及/或在經口或非經腸投與後在身體中代謝以形成具有藥理學活性之化合物。特別地，如本文所描述，本發明之第一態樣之化合物適用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症(諸如2型糖尿病)之病症，該等術語將由熟習此項技術者容易理解(如本文所描述)。
在特定實施例中，治療為以高血糖症為特徵之病症(其亦可稱為病況或疾病)的治療。
在本發明之第一態樣之特定實施例中，病症為2型糖尿病，諸如亞型之2型糖尿病，其選自由以下組成之清單：成人發病型糖尿病(MODY)、成人酮症傾向糖尿病、成人潛伏性自身免疫糖尿病(LADA)及妊娠期糖尿病。
在其他實施例中，病症為1型糖尿病，尤其其中治療進一步包含用胰島素(或其衍生物及/或功能性模擬物)治療。
在特定實施例中，本發明化合物(亦即式I化合物，包括其所有實施例)用於治療2型糖尿病(或適用於製造用於此類治療之藥劑，或適用於如本文所描述之此類治療之方法中)。
在其他特定實施例中，2型糖尿病之治療在非肥胖患者中進行。
為避免疑問，熟習此項技術者應理解身體質量指數(BMI)大於30之患者視為肥胖。
在特定實施例中，治療可為處於發展成2型糖尿病風險之患者中之高血糖症之治療，該病況可定義為前期糖尿病。因此，本發明化合物可適用於預防2型糖尿病(例如用於患有前期糖尿病之患者)。
如本文所使用，術語預防(及類似地，預防)包括對預防疾病或病症之提及(且反之亦然)。因此，對預防(prevention)之提及亦可為對預防(prophylaxis)之提及，且反之亦然。特別地，該術語可指實現患者(或健康個體)罹患病況之可能性降低(例如降低至少10%，諸如降低至少20%、30%或40%，例如降低至少50%)。
在更特定實施例中，2型糖尿病之特徵在於患者呈現嚴重胰島素抗性(SIR)。
在其他實施例中，治療可為患有1型糖尿病患者中之高血糖 症的治療。因此，本發明化合物可適用於治療1型糖尿病中之高血糖症。
熟習此項技術者應理解，本發明化合物可適用於治療胰島素產生受損之患者，諸如患有囊腫纖維化之患者中之高血糖症。因此，在其他實施例中，以高血糖症為特徵之病症為囊腫纖維化相關之糖尿病。
在可提及之特定實施例中，以高血糖症為特徵之病症為(或特徵在於)嚴重胰島素抗性(SIR)，其可由熟習此項技術者理解為指其中個體通常具有正常的病症或在一些情況下增加胰島素產生但顯著降低胰島素敏感性之病症。在特定情況下，此類患者可為非肥胖的(例如體重健康的)。因此，在特定實施例中，此類治療在不定義為肥胖之患者中(例如在定義為體重健康之患者中)進行。
舉例而言，可在基於空腹胰島素>150pmol/L及/或葡萄糖耐受性測試>1,500pmol/L之峰值胰島素之該患者的患者中，特別地在BMI<30kg/m2之個體(該患者可以其他方式具有正常葡萄糖耐受性)中鑑別SIR。
更特別地，SIR特徵可在於患者對胰島素的存在無顯著反應，其可由胰島素受體的功能的缺陷(例如基因缺陷)引起。
可由SIR表徵之特定病症包括：拉布森-門登霍爾症候群、多諾霍症候群(矮妖症)、A型及B型胰島素抗性症候群、HAIR-AN(雄性素過多症、胰島素抗性及黑棘皮症)症候群、假肢端肥大症及脂質營養不良。
更特別地，可由SIR表徵之病症包括多諾霍症候群及胰島素抗性之A型症候群，且又更特別地，拉布森-門登霍爾症候群。
熟習此項技術者應理解，用本發明之第一態樣之化合物治療可進一步包含(即與其組合)針對相同病況之進一步(即額外/其他)治療。特別地，用本發明化合物治療可與用於治療2型糖尿病之其他手段組合，諸 如用適用於治療如熟習此項技術者已知之2型糖尿病的一或多種其他治療劑治療，諸如包含需要患者經歷飲食變化及/或實行運動方案之療法，及/或經設計以促進體重減輕之手術程序(諸如胃束帶手術)。
特別地，用本發明化合物治療可與一或多種(例如一種)額外化合物(亦即治療劑)組合進行(例如在亦用其治療之患者中)，該等額外化合物：
(i)能夠降低血糖水準；及/或
(ii)為胰島素敏化劑；及/或
(iii)增強胰島素釋放，
其全部描述於下文中。
在替代性實施例中，本發明之第一態樣之化合物(亦即本發明之化合物)可適用於治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)由肝中之三酸甘油酯形式之過量脂肪積聚(脂肪變性)界定(組織學上指定為肝細胞累積大於5%)。其為已開發國家中最常見之肝臟病症(例如，影響約30%的美國成年人)且大部分患者無症狀。若不及時治療，則該病況可能逐漸惡化且最終可能導致肝硬化。NAFLD在肥胖患者中尤為普遍，其中約80%經認為患有該疾病。
NAFLD患者之亞組(例如2與5%之間的美國成年人)除過量脂肪積聚之外亦展現肝細胞損傷及炎症。稱為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之此病況與酒精性脂肪變性肝炎在組織學上幾乎不可區分。雖然NAFLD中所見之簡單脂肪變性與增加之短期發病率或死亡率不直接相關，但此病況發展為NASH顯著增加肝硬化、肝臟衰竭及肝細胞癌之風險。實際上，NASH現視為發達國家之肝硬化(包括隱原性肝硬化)之主要原因之一。
NASH之準確病因尚待闡明，且其在每個患者中幾乎不相同。其與胰島素抗性、肥胖及代謝症候群(其包括與2型糖尿病、胰島素抗性、中樞性(軀幹)肥胖、高脂質血症、低高密度脂蛋白(HDL)膽固醇、高三酸甘油酯血症及高血壓相關之疾病)最密切相關。然而，並非所有患有此等病況之患者均患有NASH，且並非所有患有NASH之患者均患有此等病況中之一者。然而，鑒於NASH為導致肝硬化、肝臟衰竭及肝細胞癌之潛在致命病況，明顯需要有效治療。
在特定實施例中，本發明化合物(亦即式I化合物，包括其所有實施例)用於治療非酒精性脂肪肝病(或適用於製造用於此類治療或適用於如本文所描述之此類治療之方法中的藥劑)。
三酸甘油酯脂肪在肝細胞中積聚之過程稱為脂肪變性(亦即肝脂肪變性)。熟習此項技術者應瞭解術語「脂肪變性」涵蓋脂肪(亦即脂質)異常滯留於細胞內。因此，在本發明之第一態樣之特定實施例中，治療或預防為特徵在於脂肪變性之脂肪肝病之治療或預防。
在脂肪變性期間，過量脂質積聚於轉移細胞之細胞質的囊泡中。隨時間推移，囊泡可生長得足夠大以使細胞核變形，且該病況稱為大泡脂肪變性。或者，該病況可稱為小泡脂肪變性。脂肪變性在輕度情況下大部分無害；然而，肝臟中脂肪之大量積聚可能導致顯著的健康問題。與脂肪變性相關之風險因素包括糖尿病、蛋白質營養不良、高血壓、肥胖、缺氧症、睡眠呼吸中止症及細胞內毒素之存在。
如本文所描述，脂肪肝病最常與酒精或代謝症候群(例如糖尿病、高血壓、肥胖或血脂異常)相關。因此，視潛在病因而定，脂肪肝病可診斷為酒精相關脂肪肝病或非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。
與不與酒精相關之脂肪肝病相關之特定疾病或病況包括代謝 病況，諸如糖尿病、高血壓、肥胖、血脂異常、血清β脂蛋白缺乏症、肝醣儲積症、偉柯二氏疾病(Weber-Christian disease)、妊娠急性脂肪肝及脂質營養不良。與脂肪肝病相關之其他非酒精相關因子包括營養不良、全胃腸外營養、嚴重體重減輕、再進食症候群、空腸迴腸旁路術、胃旁路術、多囊性卵巢症候群及憩室病。
已發現本發明化合物特別適用於治療或預防NAFLD，NAFLD可稱為非酒精相關之脂肪肝病。可診斷「非酒精相關」之脂肪肝病，其中患者之飲酒並不視為主要致病因素。用於將脂肪肝病診斷為「非酒精相關」之典型臨限值係女性個體之小於20g及男性個體之小於30g的每日攝入量。
若未經治療，則罹患脂肪肝病之個體可開始經歷肝之炎症(肝炎)。據推測，造成此炎症之可能原因之一可為對肝細胞之膜的脂質過氧化損傷。脂肪肝之炎症可導致許多嚴重病況且因此需要在炎症出現之前治療或預防脂肪肝病。因此，在本發明之第一態樣之特定實施例中，治療或預防為與炎症相關之NAFLD之治療或預防。
非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)為NAFLD之最積極形式，且為其中過量脂肪積聚(脂肪變性)伴隨肝臟炎症之病況。若晚期，則NASH可導致肝臟中出現疤痕組織(纖維化)，且最終導致肝硬化。如上文所描述，已發現本發明化合物適用於治療或預防NAFLD，特別地在伴有肝臟炎症時。因此，本發明化合物亦適用於治療或預防NASH。因此，在本發明之第一態樣之另一實施例中，治療或預防為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之治療或預防。
熟習此項技術者應理解，用本發明之第一態樣之化合物治療可進一步包含(即與其組合)針對相同病況之進一步(即額外/其他)治療。特 別地，用本發明化合物治療可與用於治療如本文所描述之脂肪肝病之其他手段組合，諸如用適用於治療如熟習此項技術者已知之脂肪肝病的一或多種其他治療劑治療；舉例而言，包含需要患者經歷飲食變化及/或實行運動方案之療法，及/或經設計以促進體重減輕之手術程序(諸如胃束帶手術)。
特別地，用本發明化合物治療可與一或多種(例如一種)能夠降低肝臟中之脂肪(例如三酸甘油酯)水準之額外化合物(亦即治療劑)組合(例如在亦用其治療之患者中)進行。
提及脂肪肝病之治療可指實現肝細胞中脂肪之治療顯著減少(例如三酸甘油酯水準)(諸如減少至少5重量%，例如減少至少10%、或至少20%或甚至25%)。
如本文所描述，本發明化合物可用於治療疾病或病症，該疾病或病症之治療係藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導。
在特定實施例中，本發明之第一態樣之化合物可理解為正向調節β2腎上腺素激導性受體，該等化合物可稱為β2-腎上腺素激導性受體促效劑。
熟習此項技術者應瞭解「β2腎上腺素激導性受體」(或"β2-AR")的含義。此類受體為此項技術中已知的且已在例如Johnson.M.,《變態反應與臨床免疫學雜誌(J.Allergy Clin.Immunol.)》117,18-24(2006)中進行了綜述。為避免疑問，腎上腺素激導性受體為一類G蛋白偶聯受體，其結合且由其內源性配位體、兒茶酚胺、腎上腺素及去甲腎上腺素活化。腎上腺素激導性受體屬於五種類型：α1、α2、β1、β2及β3。此等亞型以相異模式表現且參與不同生理過程，從而可選擇性靶向一種亞型之配位體具有多種疾病之治療潛力。本發明係關於β2腎上腺素激導性受體，儘管化合物可與一或多種其他腎上腺素激導性受體(例如一或多種其他β腎上腺素 激導性受體)相互作用。
術語「正向調節β2-腎上腺素激導性受體活性」應理解為意謂化合物能夠改變受體之信號傳導。
如本文所使用，術語「β2促效劑」用於意謂β2腎上腺素激導性受體促效劑。在某些實施例中，術語β2促效劑應理解為包括主要為β2促效劑但亦可展現針對其他腎上腺素激導性受體之一些促效作用的化合物。在本申請案中，術語「β2腎上腺素激導性受體促效劑」、「β2 AR促效劑」、「β2AR促效劑」及「β2促效劑」可互換使用。
因此，在某些實施例中，提及β2促效劑可包括選擇性及非選擇性促效劑兩者。
在某些實施例中，提及β2促效劑可包括改變受體信號傳導之任何配位體，包括(但不限於)完全及部分促效劑。此外，可根據本發明之各種態樣及實施例使用之β2促效劑可起短效作用、長效作用或超長效作用。
如本文所使用，術語「藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導」用於指示受體活化調節或引起生理反應，其繼而將提供對應於(或導致)疾病或病症治療之生物學作用。
如本文所使用，提及「藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導」治療之疾病及病症亦可指尤其「與β2腎上腺素激導性受體相關」、「由β2腎上腺素激導性受體介導」、「受β2腎上腺素激導性受體影響」、「由β2腎上腺素激導性受體調節」、「由β2腎上腺素激導性受體調變」及「與β2腎上腺素激導性受體連接」之疾病及病症(且特別地其治療)。
如本文所描述，治療由β2腎上腺素激導性受體之活化介導之疾病及病症將為熟習此項技術者已知。因此，熟習此項技術者應理解，就本文所描述之某些疾病及病症而言，本發明化合物用於治療此類疾病及病 症之適用性可為熟習此項技術者所已知；例如基於本文下文所提及之揭示內容(其內容以引用之方式併入本文中)。
除上文所描述之彼等疾病及病症以外，可提及之其治療由β2腎上腺素激導性受體之活化介導之特定疾病及病症包括：
神經退化疾病，諸如MCI(輕度認知障礙)、aMCI(健忘性MCI)、血管性癡呆、混合型癡呆、FTD(前顳葉癡呆)、HD(杭丁頓病(Huntington disease))、雷特氏症候群(Rett syndrome)、PSP(進行性核上神經麻痹症)、CBD(皮質基底核退化症)、SCA(小腦脊髓性失調症)、MSA(多發性系統萎縮症)、SDS(夏伊-德爾格症候群(Shy-Drager syndrome))、橄欖體腦橋小腦萎縮、TBI(創傷性腦損傷)、CTE(慢性創傷性腦病)、中風、EKS(魏尼凱氏症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome))、常壓性水腦症、嗜睡症(發作性睡病)、ASD(自閉症譜系障礙)、FXS(脆性X症候群)、YSC(管狀硬化症)、朊病毒相關病症、CJD(庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease))、抑鬱症、DLC(路易體癡呆)、PD(巴金森氏症(Parkinson's disease))、PDD(PD癡呆)、ADHD(注意缺陷過動症)、阿茲海默病(AD，Alzheimer's disease)、早期AD及DS(唐氏症候群(Down syndrome))；
肌肉萎縮症或病症，其特徵在於肌肉萎縮症，諸如肌肉損傷、肌肉耗損、肌肉萎縮、肌肉退化或硬化症；
腎病，諸如CKD(慢性腎病)、ESRD(末期腎病)及糖尿病腎病變；
炎症或病症，其特徵在於炎症，諸如敗血症、牛皮癬、皮膚炎、牛皮癬類皮膚炎、撕裂或HDF(人類真皮纖維母細胞)，及包括局部急性炎症，諸如與內毒素血症及急性肺損傷相關之炎症，及與炎症相關之呼吸病況，諸如哮喘及其他肺部病症，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)；及
自體免疫疾病，諸如SLE(全身性紅斑性狼瘡症、RA(類風濕性關節炎)、 MG(重症肌無力)MS及GD(格雷夫氏病(Grave's disease)))。
β2腎上腺素激導性受體促效劑用於治療此類病況之適合性可藉由本文所提供之資料且參考熟習此項技術者已知之文獻(諸如本文所描述之文獻(其全部內容，特別地所呈現實驗結果)應理解為以引用之方式併入本文中)證實。
特別地，在WO 2020/198466 A1及WO 2021/003161 A1之揭示內容(其用於避免疑問而以引用之方式併入本文中，特別地如其中所提供之實例中)中鑑別β2腎上腺素激導性受體促效劑用於治療本文所提及之某些疾病及病症之適合性且在一些情況下由其證實。
在特定實施例中，提供如上文所定義之本發明之第一態樣之化合物，其用於治療神經退化疾病。
在特定實施例中，神經退化疾病係選自MCI(輕度認知障礙)、aMCI(健忘性MCI)、血管性癡呆、混合型癡呆、FTD(前顳葉癡呆)、HD(杭丁頓病(Huntington disease))、雷特氏症候群、PSP(進行性核上神經麻痹症)、CBD(皮質基底核退化症)、SCA(小腦脊髓性失調症)、MSA(多發性系統萎縮症)、SDS(夏伊-德爾格症候群(Shy-Drager syndrome))、橄欖體腦橋小腦萎縮、TBI(創傷性腦損傷)、CTE(慢性創傷性腦病)、中風、EKS(魏尼凱氏症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome))、常壓性水腦症、嗜睡症(發作性睡病)、ASD(自閉症譜系障礙)、FXS(脆性X症候群)、YSC(管狀硬化症)、朊病毒相關病症、CJD(庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease))、抑鬱症、DLC(路易體癡呆)、PD(巴金森氏症(Parkinson's disease))、PDD(PD癡呆)、ADHD(注意缺陷過動症)、阿茲海默病(AD，Alzheimer's disease)、早期AD及DS(唐氏症候群)。
Mittal.S.等人，《科學(Science)》,357(6354),891-898(2017) 描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑藉由H2K27去乙醯化及粒線體自由基減少SNCA表現來促進多巴胺神經元健康。此可有益於黑質多巴胺神經元，其易於在路易體神經病變之早期階段發生粒線體生物能量功能障礙。β2-腎上腺素激導性受體促效劑在黑質及皮質中表現，此等區域由巴金森氏症(PD)逐漸影響。因此，β2-腎上腺素激導性受體促效劑可用於降低PD之風險及影響。
Hishida.R.,《柳葉刀(The Lancet)》,870(1992)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑可有利地影響長期左旋多巴對巴金森氏症患者之療效減退。
Uc,E.Y.等人，《臨床歐洲藥典(Clin.Neuropharmacol.)》,26(4),207-212(2003)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑沙丁胺醇藉由兩種機制使PD患者受益，即對左旋多巴的反應增加及肌肉質量的增加。
O'Neill等人，《英國藥理學雜誌(Br.J.Pharmacol.)》,177,282-297(2019)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑限制微膠質細胞活化且防止多巴胺神經元細胞損失及由中心或全身性炎症引起之相關運動缺陷之發作及進展。因此，具有β2-腎上腺素激導性受體促效劑之靶向β2-腎上腺素激導性受體吸收一種介入預防機制以避免神經退化進展及與全身性及中樞炎症相關之運動功能的惡化衰退。因此，β2-腎上腺素激導性受體促效劑可有益於治療PD相關神經病變及由炎症誘導之運動損傷。
在替代性實施例中，提供如上文所定義之本發明之第一態樣之化合物，其用於治療肌肉萎縮症或特徵在於肌肉萎縮症之病症。
在特定此類實施例中，肌肉萎縮症為肌肉損傷、肌肉耗損、肌肉萎縮、肌肉退化或硬化症。
Jiang,G等人，《ISRN製藥(ISRN Pharma)》,2011,1-7(2011) 描述β2-AR促效劑改善去神經、肌肉萎縮性側索硬化、肌肉萎縮症、廢用性、老齡化及心肌卸載模型之動物消耗。此外，在患有固定病況或肌肉萎縮症之患者中，β2-AR促效劑增加瘦體質量且增強骨骼肌功能。此外，發現β2-AR促效劑促進由應用左心室輔助設計產生之心肌卸載萎縮患者之心肌恢復。
Bartus,R.T.等人，《神經生物學發現(Neurobiol.Dis.)》,85,11-24,2016表明β2-腎上腺素激導性受體促效劑可藉由增加神經營養因子而增強肌肉萎縮性側索硬化(ALS)患者之肌肉體積及肌肉強度。
在替代性實施例中，如上文所定義，提供本發明之第一態樣之化合物用於治療腎病。
在特定此類實施例中，腎病係選自CKD(慢性腎病)、ESRD(末期腎病)及糖尿病腎病變。
Cleveland,K.等人，《FASEB期刊(FASEB Journal)》,33(1),514(2019)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑已展示誘導粒線體生物合成(MB)且促進自急性腎損傷恢復，且可用作糖尿病腎病變(DN)之潛在療法。
Jesinkey,S.R.等人，《美國腎臟病學會雜誌(J.Am.Soc.Nephrol.)》25,1157-1162(2014)描述粒線體生物合成作為適應反應以便滿足急性損傷之後的器官恢復期間之代謝及能量需求增加的必要性。特別地，腎粒線體功能異常與急性腎損傷(AKI)之發病機制相關，該急性腎損傷為特徵在於腎臟排泄功能快速降低及隨後保留有害廢棄物的病症。
在替代性實施例中，提供如上文所定義之本發明之第一態樣之化合物，其用於治療炎症或特徵在於炎症之病症。
在特定實施例中，炎症為(或特徵在於)敗血症、牛皮癬、皮膚炎、牛皮癬類皮膚炎、撕裂或HDF(人類真皮纖維母細胞)。
如熟習此項技術者將知曉，炎症係確保免疫細胞適當定位、促或抗炎性介質釋放、死細胞清除及病原體之遏制的嚴格受控制程。
熟習此項技術者將知曉炎症亦可為呼吸病況之病因，諸如哮喘及其他肺部病症，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)。
Grailer,J.J.等人，《先天免疫雜誌(J Innate Immun)》,6,607-618(2014)展示分別在內毒素血症及LPS誘導之急性肺損傷之小鼠模型中，阻斷β2腎上腺素激導性受體減少存活率且增加損傷。此等結果展示β2AR活化在局部急性炎症治療中之適合性，諸如與內毒素血症及急性肺損傷相關之局部急性炎症。
Agac,D.等人，《大腦、行為及免疫(Brain,Behaviour and Immunity)》,74,176-185(2018)描述存在將急性炎性信號轉化為抗炎性反應且可能解釋已知涉及β2-腎上腺素激導性受體促效劑介導之免疫抑制之多種現象的獨特協同路徑。特別地，β2-腎上腺素激導性受體促效劑信號傳導直接控制抗炎性細胞介素IL-10表現。此等結果表明在治療炎性病症(諸如敗血症)中使用β2AR促效劑。
Liu,F.等人，《細胞(Cells)》,511(9),1-17(2020)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑展示顯著抗牛皮癬作用，其可涉及回應於咪喹莫特(IMQ,imiquimod)誘導之牛皮癬調節Th17/Treg軸平衡及甘油磷脂代謝。
Provost,G.S.等人，《皮膚病研究雜誌(J.Investig.Dermatol.)》,135,279-288(2015)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑減少人類真皮纖維母細胞(HDF)分化，因此在撕裂或開放性傷口之後減少患者瘢痕形成。
在替代性實施例中，如上文所定義，提供本發明之第一態樣之化合物用於治療自體免疫疾病。
在特定此類實施例中，自體免疫疾病係選自SLE(全身性紅斑性狼瘡症、RA(類風濕性關節炎)、MG(重症肌無力)MS及GD(格雷夫氏病))。
Wu等人，《藥理學前沿(Front.Pharmacol.)》,1313(9),1-9(2018)描述β2-腎上腺素激導性受體促效劑可為自體免疫疾病(AD)之標靶治療，諸如SLE(全身性紅斑性狼瘡症、RA(類風濕性關節炎)、MG(重症肌無力)MS及GD(格雷夫氏病))。
醫藥組合物
如本文所描述，本發明之第一及因此第二及第三態樣之化合物適用作藥品。此類化合物可單獨投與或可藉助於已知醫藥組合物/調配物投與。
在本發明之第四態樣中，提供一種醫藥組合物，其包含如本發明之第二或第三態樣中所定義之化合物，及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。
熟習此項技術者應理解，本文中對用於特定用途(及類似地，對與本發明化合物相關之用途及使用方法)之本發明第一態樣之化合物之提及亦可適用於包含如本文所描述之本發明化合物的醫藥組合物。
在本發明之第五態樣中，提供一種用於治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病症(如本文所定義，諸如2型糖尿病)之醫藥組合物，其包含如本發明之第一態樣中所定義之化合物，及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。
在本發明之替代性第五態樣中，此處提供一種用於治療或預防如本文所定義之非酒精性脂肪肝病的醫藥組合物。
在本發明之替代性第五態樣中，此處提供一種用於治療或預防如本文所定義之非酒精性脂肪肝病的醫藥組合物。
熟習此項技術者應理解，本發明之第一(及因此第二及第三)態樣之化合物可全身性及/或局部(亦即在特定位點)起作用。
熟習此項技術者應理解，如本發明之第一至第五態樣中所描述之化合物及組合物將通常以醫藥學上可接受之劑型經口、靜脈內、皮下、頰內、經直腸、經皮、經鼻、氣管、支氣管、舌下、鼻內、局部，藉由任何其他非經腸途徑或經由吸入投與。如本文所描述之醫藥組合物將包括呈用於經口投與之錠劑、膠囊或酏劑形式之組合物；用於經直腸投與之栓劑；用於非經腸或肌內投與之無菌溶液或懸浮液及其類似者。或者，尤其在本發明之此類化合物局部起作用之情況下，可調配醫藥組合物用於局部投與。
因此，在本發明之第四及第五態樣之特定實施例中，醫藥調配物以醫藥學上可接受之劑型提供，包括錠劑或膠囊、經口或藉由注射獲取之液體形式、栓劑、乳膏、凝膠、泡沫、吸入劑(例如鼻內施用)或適用於局部投與之形式。為避免疑問，在此類實施例中，本發明化合物可以固體(例如固體分散體)、液體(例如在溶液中)或以其他形式(諸如以微胞形式)存在。
舉例而言，在製備用於經口投與之醫藥調配物時，化合物可與固體、粉末狀成分(諸如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物、明膠)或另一適合之成分以及與崩解劑及潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉及聚乙二醇蠟)混合。混合物可隨後加工成顆粒或壓縮成錠劑。
軟明膠膠囊可用含有一或多種活性化合物(例如本發明之第一及因此第二及第三態樣之化合物，及視情況選用之額外治療劑)之膠囊，連同例如植物油、脂肪或用於軟明膠膠囊之其他適合媒劑一起製備。類似地，硬明膠膠囊可含有與固體粉末狀成分，諸如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘 露醇、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、支鏈澱粉、纖維素衍生物或明膠組合之此類化合物。
用於經直腸投與之單位劑量單位可製備成(i)栓劑形式，其含有與中性脂肪基質混合之化合物；(ii)明膠經直腸膠囊形式，其含有與植物油、石蠟油或用於明膠經直腸膠囊之其他適合媒劑混合之活性物質；(iii)現成的微型灌腸劑形式；或(iv)乾燥微型灌腸調配物形式，其在投與前在適合的溶劑中復水。
用於經口投與之液體製劑可製備成糖漿或懸浮液形式，例如溶液或懸浮液，其含有化合物及由糖或糖醇組成之調配物之其餘部分，及乙醇、水、甘油、丙二醇及聚乙二醇之混合物。必要時，此類液體製劑可含有著色劑、調味劑、糖精及羧甲基纖維素或其他增稠劑。用於經口投與之液體製劑亦可以在使用前用適合溶劑復水之乾粉形式製備。
用於非經腸投與之溶液可以化合物於醫藥學上可接受之溶劑中之溶液形式製備。此等溶液亦可含有穩定成分及/或緩衝成分且分配至呈安瓿或小瓶形式之單位劑量中。用於非經腸投與之溶液亦可製備為在臨時使用之前用適合溶劑復水之乾燥製劑。
熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以不同劑量投與(例如作為如上文所描述之調配物)，其中熟習此項技術者容易確定適合劑量。經口、肺及局部劑量(及皮下劑量，儘管此等劑量可相對較低)可介於以下範圍內：在每天每公斤體重約0.01μg/kg/天(μg/kg/天)至每天每公斤體重約200μg/kg/天，較佳為約0.01μg/kg/天至約10μg/kg/天，且更佳為約0.1μg/kg/天至約5.0μg/kg/天。舉例而言，當經口投與時，用此類化合物治療可包含投與通常含有以下之間的調配物：約0.01μg至約2000mg，例如約0.1μg至約500mg之間，或1μg至約 100mg(例如約20μg至約80mg)之間的活性成分。當靜脈內投與時，在恆定速率輸注期間最佳劑量將在約0.001至約10μg/kg/小時之範圍內。有利的係，治療可包含以單一日劑量投與此類化合物及組合物，或每日總劑量可以每日兩次、三次或四次之分次劑量(例如，每日兩次參考本文所描述之劑量，諸如每日兩次10mg、20mg、30mg或40mg，或10μg、20μg、30μg或40μg之劑量)投與。
在任何情況下，熟習此項技術者(例如醫師)將能夠確定將最適用於個別患者之實際劑量，其可能隨投與途徑、待治療之病況之類型及嚴重程度以及待治療之特定患者之物種、年齡、體重、性別、腎功能、肝功能及反應而變化。上述劑量為平均情況之示例；當然，可存在其中闡述較高或較低劑量範圍之個別實例，且此類劑量係在本發明之範疇內。
如上文所描述，熟習此項技術者將理解，用本發明之第一態樣之化合物治療亦可包含(即與其組合)針對相同病況之進一步(即額外/其他)治療。特別地，用本發明化合物治療可與用於治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病症(如本文所定義，諸如2型糖尿病)的其他方式組合，諸如用一或多種適用於治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病症(如本文所定義，諸如2型糖尿病)之其他治療劑。
在本發明之第四及第五態樣之特定實施例中，醫藥組合物可進一步包含一或多種額外(亦即，其他)治療劑。
在更特別地之實施例中，一或多種額外治療劑係用於治療熟習此項技術者已知之2型糖尿病，諸如二甲雙胍、磺脲類(例如氨磺丁脲、醋磺環已脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁尿、格列吡嗪(美吡達(glucotrol))、格列齊特、格列本脲、格列本脲(優降糖(Micronase))、格列波脲、格列喹酮、格列派特、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(瑪爾胰(Amaryl))、格列 美脲、JB253或JB558)、噻唑烷二酮(例如吡格列酮、羅格列酮(文迪雅(Avandia))、洛貝格列酮(杜維(Duvie))及曲格列酮(瑞株林(Rezulin)))；二肽基肽酶-4抑制劑(例如西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿拉格列汀、替格列汀、阿格列汀、曲格列汀、吉格列汀、度格列汀及奧格列汀)；SGLT2抑制劑(例如達格列淨、恩格列淨、卡格列淨、伊格列淨、托格列淨、舍格列淨依碳酸鹽、瑞格列淨依碳酸鹽及埃格列淨)；及類升糖素肽-1(GLP-1)類似物。
熟習此項技術者將理解，治療劑之組合亦可描述為組合產物及/或以分裝部分之套組提供。
在本發明之第六態樣中，提供包含以下之組合產物：
如本發明之第一態樣之化合物；及
一或多種額外治療劑，
其中組分(A)及(B)中之每一者以摻合物形式調配，視情況與一或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。
在本發明之第七態樣中，提供一種分裝部分之套組，其包含：
(a)如本發明之第一(或第二及/或第三)態樣之化合物，(或包含其之醫藥組合物)或如本發明之第四或第五態樣之醫藥組合物；及
(b)一或多種其他治療劑，其視情況與一或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑摻合，
該等組分(a)及(b)各自以適用於與另一組分結合投與之形式提供。
在(例如本發明之第六及第七態樣之)特定實施例中，額外治療劑為適用於治療高血糖症或特徵在於高血糖症(例如2型糖尿病)之病症的治療劑，如熟習此項技術者已知(諸如本文所描述之彼等)。
舉例而言，在本發明之第四至第五態樣之特定實施例中，額 外治療劑為以下之藥劑：
(i)能夠降低血糖水準；及/或
(ii)為胰島素敏化劑；及/或
(iii)能夠增強胰島素釋放，
該等試劑將容易由熟習此項技術者鑑別且特別地包括可商購之此類治療劑(例如在一或多個地域(諸如歐洲或美國獲得銷售許可)中獲得銷售許可之藥劑)。
熟習此項技術者將理解，當與用相關化合物治療之前的血糖水準相比時，對能夠降低血糖水準之治療劑之提及可指能夠使血液水準降低至少10%(諸如至少20%、至少30%或至少40%，例如至少50%、至少60%、至少70%或至少80%，例如至少90%)的化合物。
在本發明之第六及第七態樣之替代性實施例中，額外治療劑係用於治療或預防非酒精性脂肪肝病(諸如NASH)之藥劑，該等藥劑將容易由熟習此項技術者鑑別且特別地包括可商購之此類治療劑(例如在一或多個地域(諸如歐洲或美國獲得銷售許可)中獲得銷售許可之藥劑)。
在本發明之第六及第七態樣之替代性實施例中，額外治療劑為用於治療疾病或病症之藥劑，該疾病或病症之治療係藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導，該等疾病及病症將包括本文所描述之疾病及病症，且該等藥劑將容易由熟習此項技術者鑑別且特別地包括可商購之此類藥劑(例如在一或多個地域(諸如歐洲或美國獲得銷售許可)中獲得銷售許可之藥劑)。
化合物/組合物之製備
如本文所描述之醫藥組合物/調配物、組合產物及套組可根據標準及/或公認醫藥實踐製備。
因此，在本發明之另一態樣中，提供製備如上文所定義之醫藥組合物/調配物之方法，該方法包含使如上文所定義之本發明化合物與一或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。
在本發明之其他態樣中，提供一種製備如上文所定義之組合產物或分裝部分之套組的方法，該方法包含使如上文所定義之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與適用於治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病症(例如2型糖尿病)之其他治療劑及至少一種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。
如本文所使用，對結合之提及將意謂使兩個組分適合於彼此一起投與。
因此，關於製備如上文所定義之分裝部分之套組之方法，藉由使兩種組分彼此「結合」，吾人包括分裝部分之套組之兩種組分可為：
(i)提供為單獨調配物(亦即彼此獨立)，其隨後結合在一起以在組合療法中彼此結合使用；或
(ii)包裝且一起呈現為用於在組合療法中彼此結合使用之「組合包裝」的單獨組分。
如本發明之第一態樣之化合物(亦即本發明化合物)可根據熟習此項技術者所熟知之技術(諸如下文所提供之實例中所描述之彼等技術)製備。
舉例而言，提供一種製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其中R1表示H且其餘取代基如本發明之第一態樣中所定義，該方法包含：
(i)使式II化合物
Figure 111136153-A0202-12-0047-11
其中X1、X2、Z、r及m如本文所定義，且其中M1表示適合金屬或金屬鹵化物，與式III化合物反應
Figure 111136153-A0202-12-0047-12
其中Q1至Q5(及因此環Q)在熟習此項技術者已知之條件下如本文中所定義；
(ii)使式IV化合物
Figure 111136153-A0202-12-0047-13
其中Q1至Q5如本文所定義，且其中M2表示適合金屬或金屬鹵化物，與式V化合物反應
Figure 111136153-A0202-12-0047-15
其中X1、X2、Z、r及m在熟習此項技術者已知之條件下如本文中所定義。
式II、III、IV、V之化合物為可商購的，在文獻中已知，或可藉由與本文所描述之方法類似的方式，或藉由習知合成步驟，根據標準技術，使用適當試劑及反應條件自可獲得之起始物質(例如，經適當取代之苯甲醛、苯乙烯或苯甲醯甲基溴化物(或苯甲醯甲基氯及類似者)獲得。在此方面，熟習此項技術者可尤其參考B.M.Trost及I.Fleming，培格曼出版社(Pergamon Press),1991之「綜合有機合成(Comprehensive Organic Synthesis)」。可採用之其他參照案包括「合成科學(Science of Synthesis)」，第9-17卷(Hetarenes及相關環系統)，Georg Thieme Verlag,2006。
如上文所定義之取代基X及R1可藉助於熟習此項技術者所熟知之方法在上文所描述之用於製備式I化合物的方法之後或期間修飾一或多次。此類方法之實例包括取代、還原、氧化、脫氫、烷基化、去烷基化、醯化、水解、酯化、醚化、鹵化及硝化。前驅體基團可在反應順序期間在任何時間改變為不同的此類基團或式I中所定義之基團。熟習此項技術者亦可由A.R.Katritzky、O.Meth-Cohn及C.W.Rees，培格曼出版社，1995之「綜合有機官能基轉化(Comprehensive Organic Functional Group Transformations)」及/或R.C.Larock，威利出版社(Wiley-VCH),1999之「綜合有機轉化(Comprehensive Organic Transformations)」。
此類化合物可與其反應混合物分離且必要時使用熟習此項技術者已知之習知技術純化。因此，製備如本文所描述之本發明化合物之方法可包括作為最終步驟之本發明化合物之分離及視情況純化(例如式I化合物之分離及視情況選用之純化)。
熟習此項技術者將理解，具有特定立體化學之式I化合物可藉由使在如本文所描述之方法中具有所需立體化學之適合的起始物質反應來提供。此外，熟習此項技術者將理解，具有所需立體化學之適合的起始物質可藉由與本文所描述之方法類似的方式來製備。
熟習此項技術者將瞭解，在上文及下文所描述之方法中，中間化合物之官能基可能需要藉由保護基團來保護。官能基之保護及去除保護基可在上述方案中反應之前或之後進行。
保護基團可根據熟習此項技術者所熟知且如下文所描述之技術施加及去除。舉例而言，本文所描述之受保護之化合物/中間物可使用標準去除保護基技術化學轉化為未受保護之化合物。所涉及之化學方法之類型將決定保護基之需要及類型以及實現合成之順序。保護基團之用途充分 描述於「有機合成中之保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，威利跨學科(Wiley-Interscience)(1999)中。
如本文所描述之化合物(特別地，如本發明之第一及因此第二及第三態樣之化合物)可具有以下優勢：無論是否用於上述適應症或其他，其可比先前技術中已知之化合物更有效、毒性更小、有效作用時間更長、更有效、產生更少副作用、更容易吸收及/或比先前技術中已知之化合物具有更佳藥物動力學概況(例如，較高經口生物可用性及/或較低清除率)，及/或與先前技術中已知之化合物相比具有其他適用藥理學、物理學或化學特性。特別地，此類化合物可具有其在活體內更有效及/或展現有利特性之優勢。
不希望受理論所束縛，如本文所描述之化合物經認為係β2-腎上腺素激導性受體之有效促效劑，其允許骨骼肌細胞中之葡萄糖吸收增加。
另外，如本文所描述之化合物被認為係β2-腎上腺素激導性受體之促效劑，其不誘導cAMP產生(或僅在誘導cAMP產生時具有最小作用)。據認為，與其他治療相比，此允許諸如骨骼肌細胞中葡萄糖吸收增加，同時副作用水準更低的效應。此外，認為如本文所描述之化合物與其他治療劑(諸如能夠降低血糖水準之彼等治療劑)組合提供有效的組合療法。
實例
藉助於以下實例來說明本發明。
除非另外說明，否則化學物質及試劑係獲自商業供應商且按 原樣使用。所有涉及濕敏反應劑之反應均在氮氣或氬氣正壓下在烘箱或火焰乾燥玻璃器皿中進行。
縮寫
如本文所使用之縮寫將為熟習此項技術者所已知。特別地，可在本文中使用以下縮寫。
Figure 111136153-A0202-12-0050-17
實例化合物
在如以圖形方式所描繪之命名法與化合物結構之間存在不一致的情況下，後者係主要的(除非與可給出之任何實驗細節相矛盾及/或除非自上下文中清楚可見)。
實例1：(R)-1-(3-氟苯基)-2-((((1s,4S)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0050-16
(a)(1s,4s)-4-甲氧基環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0051-18
將N1,N1,N8,N8-四甲基萘-1,8-二胺(1.5g，6.95mmol)添加至(1s,4s)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯(1.0g，6.32mmol)於CH2Cl2(60mL)中之冰冷卻溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下添加四氟硼酸三甲基氧鎓(1.3g，8.53mmol)，並將混合物在室溫下攪拌18小時。添加H2O及CH2Cl2並分離各相。水相用CH2Cl2萃取且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(0.86g，79%)。
(b)((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲醇
Figure 111136153-A0202-12-0051-19
將含(1s,4s)-4-甲氧基環己烷-1-甲酸甲酯(850mg g，4.94mmol)之THF(7mL)逐滴添加至攪拌的冰冷卻的LiAlH4(2.4M於THF中，2.5mL，5.92mmol)及THF(8mL)之混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時並在冰浴中冷卻。小心添加NaOH(水溶液，1M)。添加H2O及Et2O並分離各相。水相用Et2O萃取且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(665mg，93%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
(c)甲磺酸((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基酯
Figure 111136153-A0202-12-0051-20
將三乙胺(1.27mL，9.12mmol)逐滴添加至((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲醇(658mg，4.56mmol)、甲磺醯氯(354μL，4.56mmol)及 CH2Cl2(17mL)之攪拌的冰冷卻混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時並添加CH2Cl2(20mL)。混合物用HCl(水溶液，0.5M)及H2O洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮，得到副標題化合物(975mg，96%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
(d)N-苯甲基-1-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲胺
Figure 111136153-A0202-12-0052-21
將甲磺酸((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基酯(300mg，1.35mmol)及苯甲胺(1.00mL，9.45mmol)之混合物在微波輻射下在100℃下加熱2小時。將混合物濃縮並將殘餘物在NaHCO3(飽和水溶液)及EtOAc之間分配。分離各層且將有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(314mg，99.7%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
(e)(R)-2-(苯甲基(((1s,4S)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0052-24
將N-苯甲基-1-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲胺(70mg，0.30mmol)、(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷(62mg，0.45mmol)及iPrOH(0.5mL)之混合物在80℃下攪拌16小時。濃縮混合物並藉由層析法純化殘餘物，得到副標題化合物(86mg，77%)。
(f)(R)-1-(3-氟苯基)-2-((((1s,4S)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0052-25
將HCl(2.0M於Et2O中，110μL，0.22mmol)添加至(R)-2-(苯甲基-(((1s,4S)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(74mg，0.20mmol)於Et2O中之溶液中。濃縮混合物並將殘餘物溶解在H2O(5.0mL)中。添加Pd/C(10%，21mg，0.02mmol)並將混合物在環境溫度及壓力下氫化4小時。混合物經由矽藻土墊過濾，其用H2O洗滌。藉由添加NaHCO3(飽和水溶液)將合併之濾液的pH調節至8，並用EtOAc萃取混合物。合併之萃取物經乾燥(Na2SO4)，濃縮，且殘餘物藉由層析法純化，得到標題化合物(38mg，68%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.26(m,1H),7.15-7.08(m,2H),6.95(tdd,J=8.4,2.6,1.1Hz,1H),4.74(dd,J=9.2,3.5Hz,1H),3.46-3.38(m,1H),3.37-3.14(m,5H),2.93(dd,J=12.2,3.5Hz,1H),2.67(dd,J=12.2,9.2Hz,1H),2.63-2.49(m,2H),1.93-1.82(m,2H),1.61-1.47(m,2H),1.47-1.22(m,5H)。
實例2：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((((1s,4S)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0053-26
(a)(R)-2-(苯甲基(((1s,4S)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0053-28
副標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由N-苯甲基-1-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲胺及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
(b)(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((((1s,4S)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0054-29
將(R)-2-(苯甲基(((1s,4S)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(60mg，0.16mmol)、Pd/C(10%，34mg，0.03mmol)及iPrOH(1.0mL)之混合物在環境溫度及壓力下氫化4小時。添加額外量的Pd/C(10%，17mg，0.015mmol)並繼續氫化16小時。混合物經由矽藻土墊過濾，其用MeOH洗滌。將合併之濾液濃縮，且殘餘物藉由層析法純化，得到標題化合物(20mg，44%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51-8.48(m,1H),8.42(d,J=2.8Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),5.55(dd,J=10.4,2.2Hz,1H),3.42-3.36(m,1H),3.33(dd,J=12.4,2.2Hz,1H),3.24(s,3H),3.06(dd,J=12.4,10.4Hz,1H),3.01-2.83(m,2H),2.01-1.82(m,3H),1.76-1.63(m,2H),1.53-1.27(m,4H)。
實例3：(R)-1-(3-氟苯基)-2-((((1r,4R)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0054-30
標題化合物根據實例1步驟(a)至(f)中之程序由(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.26(m,1H),7.15-7.08(m,2H),6.99-6.92(m,1H),4.79(dd,J=9.2,3.4Hz,1H),3.6-3.3(br s,2H，重疊),3.34(s,3H),3.12-3.02(m,1H),2.95(dd,J=12.2,3.5Hz, 1H),2.71(dd,J=12.2,9.2Hz,1H),2.63-2.47(m,2H),2.11-2.05(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.55-1.42(m,1H),1.22-1.10(m,2H),1.03-0.90(m,2H)。
實例4：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((((1r,4R)-4-甲氧基環己基)甲基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0055-31
標題化合物根據實例1步驟(a)至(d)以及實例2步驟(a)及(b)中之程序由(1r,4r)-4-甲氧基環己烷-1-甲酸甲酯及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.54-8.30(m,2H),7.58-7.52(m,1H),6.0-4.0(br s,2H，重疊),5.36(d,J=8.2Hz,1H),3.30(s,3H),3.11-3.04(m,1H),3.02-2.93(m,1H),2.90-2.77(m,2H),2.15-1.90(m,4H),1.83-1.70(m,1H),1.28-0.91(m,4H)。
實例5：(R)-1-(3-氟苯基)-2-((2-((1s,4S)-4-甲氧基環己基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0055-32
(a)2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)丙-2-醇
Figure 111136153-A0202-12-0055-33
在-78℃下，將溴化甲鎂(3.0M於Et2O中，1.74mL，5.23mmol)逐滴添加至(1s,4s)-4-甲氧基環己烷-1-甲酸甲酯(參見實例1，步驟(a))(300mg，1.74mmol)於THF(25mL)中之溶液中。將混合物在室溫下 攪拌2小時並添加NH4Cl(飽和水溶液)。將混合物用EtOAc萃取並將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(240mg，80%)。
(b)2-氯-N-(2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)丙-2-基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0056-34
將2-氯乙腈(176μL，210mg，2.78mmol)添加至2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)丙-2-醇(240mg，1.39mmol)於乙酸(3mL)中之溶液中。將溶液在冰浴中冷卻並緩慢添加硫酸(濃，149μL，273mg，2.78mmol)，同時保持溫度低於10℃。在室溫下攪拌混合物16小時並倒入冰中。混合物用CH2Cl2萃取，且合併之萃取物用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(134mg，39%)。
(c)2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)丙-2-胺
Figure 111136153-A0202-12-0056-35
將硫脲(52mg，0.68mmol)及AcOH(300μL)添加至2-氯-N-(2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)丙-2-基)乙醯胺(135mg，0.54mmol)於EtOH(1.5mL)中之溶液中。將混合物在90℃下加熱21小時並使其冷卻。添加H2O(5mL)並過濾混合物。將濾液濃縮至約5mL，且用NaOH(水溶液，10M)將pH調節至12，並用CH2Cl2萃取混合物。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(78mg，84%)。
(d)(R)-1-(3-氟苯基)-2-((2-((1s,4S)-4-甲氧基環己基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0057-36
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)丙-2-胺及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.26(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.99-6.92(m,1H),5.47-4.61(m,3H),3.50-3.36(m,1H),3.27(s,3H),3.04(dd,J=12.0,2.8Hz,1H),2.69(dd,J=12.0,9.5Hz,1H),2.11-1.95(m,2H),1.64-1.47(m,2H),1.48-1.36(m,2H),1.37-1.25(m,3H),1.23(s,3H),1.21(s,3H)。
實例6：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((2-((1s,4S)-4-甲氧基環己基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0057-38
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)丙-2-胺及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45-8.41(m,1H),8.38(d,J=2.8Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),4.97-4.88(m,1H),4.60-3.55(m,2H),3.47-3.39(m,1H),3.28(s,3H),3.02(dd,J=12.0,3.2Hz,1H),2.63(dd,J=12.0,9.4Hz,1H),2.08-1.96(m,2H),1.60-1.48(m,2H),1.47-1.22(m,5H),1.17(s,3H),1.15(s,3H)。
實例7：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((2-((1r,4R)-4-甲氧基環己基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0057-40
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由2-((1r,4R)-4-甲氧基環己基)丙-2-胺(根據實例5步驟(a)至(c)中之程序由(1r,4r)-4-甲氧基環己烷-1-甲酸甲酯製備)及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.24(m,1H),7.17-7.09(m,2H),7.01-6.91(m,1H),4.70(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),3.8-3.0(br s,2H，重疊),3.34(s,3H),3.11-3.00(m,1H),2.93(dd,J=11.9,3.4Hz,1H),2.58(dd,J=11.9,8.9Hz,1H),2.21-2.09(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.36-1.02(m,11H)。
實例8：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((2-((1r,4R)-4-甲氧基環己基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0058-41
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由2-((1r,4R)-4-甲氧基環己基)丙-2-胺(根據實例5步驟(a)至(c)中之程序由(1r,4r)-4-甲氧基環己烷-1-甲酸甲酯製備)及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45-8.36(m,2H),7.58-7.47(m,1H),4.92-4.82(m,1H),4.4-3.0(br s,2H),3.33(s,3H),3.11-3.03(m,1H),3.01(dd,J=12.1,3.2Hz,1H),2.62(dd,J=12.0,9.2Hz,1H),2.22-2.07(m,2H),1.91-1.77(m,2H),1.40-1.03(m,11H)。
實例9：(R)-1-(3-氟苯基)-2-((2-((1s,4S)-4-甲氧基環己基)乙基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0058-42
(a)2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)乙腈
Figure 111136153-A0202-12-0059-43
將NaCN(312mg，6.36mmol)添加至甲磺酸((1s,4s)-4-甲氧基環己基)甲基酯(參見實例1，步驟(c))(471mg，2.12mmol)於DMF(4.0mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌3小時並冷卻至室溫。添加H2O且用Et2O萃取混合物。合併之萃取物用H2O洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮，得到副標題化合物(306mg，94%)。
(b)2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)乙-1-胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0059-44
將2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)乙腈(135mg，0.88mg)、Pt2O˙H2O(22mg，0.088mmol)、CHCl3(0.2mL)及EtOH之混合物(2.0mL)在4atm下氫化隔夜。混合物經由矽藻土墊過濾，其用EtOH洗滌。將合併之濾液濃縮並將殘餘物溶解在EtOH(2.0mL)中，並添加CHCl3(0.2mL)及Pt2O水合物(22mg，0.088mmol)。將混合物在4atm下氫化3小時。混合物經由矽藻土墊過濾，其用EtOH洗滌。濃縮合併之濾液，且乾燥殘餘物，得到副標題化合物(121mg，71%)。
(c)(R)-1-(3-氟苯基)-2-((2-((1s,4S)-4-甲氧基環己基)乙基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0059-45
在室溫下將細磨的KOH(38mg，0.70mmol)及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷(96mg，0.70mmol)添加至2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)乙-1-胺鹽酸鹽(135mg，0.70mmol)及iPrOH(1.1mL)之攪拌混合物中。在80℃下攪拌混合物6小時並濃縮。將殘餘物在CH2Cl2及H2O(10mL)之間分配 並分離各層。水相用CH2Cl2萃取且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到標題化合物(28mg，14%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.26(m,1H),7.18-7.10(m,2H),6.99-6.92(m,1H),4.97(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),4.78-4.39(m,2H),3.42-3.35(m,1H),3.28(s,3H),3.03(dd,J=12.3,3.1Hz,1H),2.91-2.74(m,3H),1.90-1.78(m,2H),1.62-1.51(m,2H),1.48-1.20(m,7H)。
實例10：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((2-((1s,4S)-4-甲氧基環己基)乙基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0060-46
標題化合物根據實例9中之程序於最後一步中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45-8.34(m,2H),7.56-7.48(m,1H),5.05(dd,J=9.7,3.1Hz,1H),5.01-4.78(m,2H),3.42-3.34(m,1H),3.27(s,3H),3.06(dd,J=12.3,3.1Hz,1H),2.92-2.75(m,3H),1.90-1.79(m,2H),1.62-1.51(m,2H),1.49-1.21(m,7H)。
實例11：(R)-1-(3-氟苯基)-2-((2-((1r,4R)-4-甲氧基環己基)乙基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0060-47
標題化合物根據實例9步驟(a)至(c)中之程序由甲磺酸((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基酯(根據實例1步驟(a)至(c)中之程序由(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯製備)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32-7.26(m,1H),7.14-7.08(m,2H),6.97-6.92(m,1H),4.69(dd,J=8.9,3.6Hz,1H),3.34(s,3H),3.12-3.02(m,1H),2.90(dd,J=12.2,3.7Hz,1H),2.77-2.57(m,3H),2.6-2.2(br s,2H),2.09-2.01(m,2H),1.84-1.72(m,2H),1.43-1.36(m,2H),1.35-1.25(m,1H),1.23-1.07(m,2H),0.94(m,2H)。
實例12：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((2-((1r,4R)-4-甲氧基環己基)乙基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0061-48
標題化合物根據實例9步驟(a)至(c)中之程序，於步驟(c)中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶及甲磺酸((1r,4r)-4-甲氧基環己基)甲基酯(根據實例1步驟(a)至(c)中之程序由(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯製備)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.36(m,2H),7.51-7.47(m,1H),4.75(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),3.34(s,3H),3.11-3.03(m,1H),2.96(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),2.78-2.59(m,3H),2.6-2.2(br s,2H),2.11-1.99(m,2H),1.84-1.72(m,2H),1.44-1.36(m,2H),1.36-1.22(m,1H),1.23-1.11(m,2H),1.02-0.89(m,2H)。
實例13：(R)-1-(3-氟苯基)-2-((1-((1s,4S)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0061-49
(a)1-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丙-2-胺
Figure 111136153-A0202-12-0062-50
將CeCl3(434mg，1.76mmol)及THF(5mL)之混合物在室溫下劇烈攪拌45分鐘。將白色懸浮液冷卻至-78℃，並逐滴添加甲基鋰(1.6M於Et2O中，1.10mL，1.76mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，並逐滴添加2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)乙腈(參見實例9，步驟(a))(90mg，0.59mmol)於THF(2mL)中之溶液。將混合物在-65℃下攪拌2小時。在-65℃下逐滴添加NH4OH(水溶液，2mL)，並使混合物升溫至室溫並經由矽藻土墊過濾，將其用CH2Cl2洗滌。將合併之有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(91mg，84%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
(b)(R)-1-(3-氟苯基)-2-((1-((1s,4S)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0062-51
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由1-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丙-2-胺及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.26(m,1H),7.18-7.12(m,2H),6.99-6.93(m,1H),5.45-5.00(m,2H),4.95(dd,J=9.5,2.9Hz,1H),3.38-3.31(m,1H),3.28(s,3H),3.03(dd,J=12.0,2.9Hz,1H),2.71(dd,J=12.0,9.5Hz,1H),1.85-1.73(m,2H),1.57-1.30(m,9H),1.26(s,3H),1.24(s,3H)。
實例14：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((1-((1s,4S)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0063-52
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由1-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丙-2-胺(參見實例13步驟(a))及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51-8.46(m,1H),8.41(d,J=2.7Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),5.49-5.40(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.26(s,3H),3.21(dd,J=12.1,2.1Hz,1H),2.93(dd,J=12.1,10.3Hz,1H),1.88-1.73(m,2H),1.69-1.28(m,17H)。
實例15：(R)-1-(3-氟苯基)-2-((1-((1r,4R)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0063-53
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丙-2-胺(根據實例1步驟(a)至(c)，實例9步驟(a)以及實例13步驟(a)中之程序由(1r,4r)-4-甲氧基環己烷-1-甲酸甲酯製備)及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.26(m,1H),7.18-7.11(m,2H),7.00-6.93(m,1H),5.18-4.66(m,3H),3.32(s,3H),3.08-2.97(m,2H),2.71(dd,J=12.0,9.4Hz,1H),2.06-1.95(m,2H),1.85-1.74(m,2H),1.44(d,J=5.1Hz,2H),1.41-1.29(m,1H),1.25(s,3H),1.23(s,3H),1.23-1.11(m,2H),1.09-0.94(m,2H)。
實例16：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((1-((1r,4R)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0064-54
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由1-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丙-2-胺(根據實例1步驟(a)至(c)，實例9步驟(a)以及實例13步驟(a)中之程序由(1r,4r)-4-甲氧基環己烷-1-甲酸甲酯製備)及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49-8.44(m,1H),8.39(d,J=2.7Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),6.84-5.52(m,2H),5.32-5.24(m,1H),3.31(s,3H),3.15(dd,J=12.1,2.4Hz,1H),3.07-2.97(m,1H),2.85(dd,J=12.1,10.0Hz,1H),2.08-1.94(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.63-1.49(m,2H),1.46-1.31(m,7H),1.27-1.12(m,2H),1.10-0.95(m,2H)。
實例17：(R)-1-(3-氟苯基)-2-((3-((1r,4S)-4-甲氧基環己基)丙基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0064-55
(a)4-甲氧基環己烷-1-酮
Figure 111136153-A0202-12-0064-56
將N 1,N 1,N 8,N 8-四甲基萘-1,8-二胺(4.1g，19.3mmol)添加至4-羥基環己烷-1-酮(2.0g，17.5mmol)於CH2Cl2(100mL)中之冰冷卻溶液中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘並冷卻至0℃。添加四氟硼酸三甲基氧鎓(3.5g，23.7mmol)並將混合物在室溫下攪拌24小時。添加H2O及CH2Cl2並分離各層。水相用CH2Cl2萃取且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥 (Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(1.78g，79%)。
(b)2-(4-甲氧基亞環己基)乙酸乙酯
Figure 111136153-A0202-12-0065-57
將NaH(60%於礦物油中，637mg，15.9mmol)一次性添加至2-二乙氧基磷酸乙酸乙酯(3.17mL，15.9mmol)於THF(7mL)中之攪拌之冰冷卻溶液中。混合物在0℃下攪拌30分鐘並逐滴添加於THF(3mL)中之4-甲氧基環己烷-1-酮(1.7g，13.3mmol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘並添加NH4Cl(飽和水溶液)。混合物用EtOAc萃取，且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(2.6g，99%)。
(c)2-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)乙酸乙酯
Figure 111136153-A0202-12-0065-58
將2-(4-甲氧基亞環己基)乙酸乙酯(1.8g，9.08mmol)、Pd/C(10%，96.6mg，0.09mmol)及MeOH(10mL)之混合物在環境溫度及壓力下氫化1.5小時。混合物經由矽藻土墊過濾，其用MeOH洗滌。濃縮合併之濾液並藉由層析法純化殘餘物，得到副標題化合物(926mg，51%)以及非鏡像異構物2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)乙酸乙酯(649mg，36%)。
(d)2-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0065-59
將LiAlH4(2.4M於THF中，3.0mL，7.2mmol)逐滴添加至2-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)乙酸乙酯(962mg，4.8mmol)於THF(20mL)中之冰冷卻溶液中。將混合物在0℃下攪拌10分鐘並在室溫下攪拌1小 時。將混合物在冰浴中冷卻並逐滴添加NH4Cl(飽和水溶液，20mL)。混合物用CH2Cl2萃取，且將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(695mg，91%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
(e)甲磺酸2-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)乙基酯
Figure 111136153-A0202-12-0066-60
將甲磺醯氯(375μL，9.7mmol)逐滴添加至2-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)乙-1-醇(695mg，4.4mmol)、三乙胺(796μL，5.7mmol)及CH2Cl2(10mL)之冰冷卻混合物中，並將混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加H2O並分離各層。水相用CH2Cl2萃取，且合併之有機相用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(926mg，89%)，其不經進一步純化即可用於下一步。
(f)3-((1r,4s)-4-甲氧基環己基)丙腈
Figure 111136153-A0202-12-0066-61
將NaCN(415mg，8.5mmol)添加至甲磺酸2-((1r,4r)-4-甲氧基環己基)乙基酯(667mg，2.8mmol)於DMF(3mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌20小時並冷卻至室溫。添加H2O且用Et2O萃取混合物。合併之萃取物用H2O洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(460mg，98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
(g)3-((1r,4s)-4-甲氧基環己基)丙-1-胺
Figure 111136153-A0202-12-0066-62
將LiAlH4(2.4M於THF中，2.1mL，5.00mmol)逐滴添加至3-((1r,4s)-4-甲氧基環己基)丙腈(415mg，2.48mmol)於THF(10mL)中 之冰冷卻溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘並逐滴添加NH4Cl(飽和水溶液，10mL)。混合物用CH2Cl2萃取，且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(359mg，84%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
(h)(R)-1-(3-氟苯基)-2-((3-((1s,4S)-4-甲氧基環己基)-3-甲基丁基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0067-63
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由3-((1r,4s)-4-甲氧基環己基)丙-1-胺及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.26(m,1H),7.14-7.07(m,2H),6.98-6.91(m,1H),4.70(dd,J=9.0,3.6Hz,1H),3.34(s,3H),3.06(tt,J=10.8,4.1Hz,1H),2.89(dd,J=12.2,3.6Hz,1H),2.74-2.41(m,5H),2.09-2.00(m,2H),1.82-1.71(m,2H),1.53-1.42(m,2H),1.27-1.09(m,5H),0.98-0.86(m,2H)。
實例18：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((3-((1r,4S)-4-甲氧基環己基)丙基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0067-64
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由3-((1r,4s)-4-甲氧基環己基)丙-1-胺(參見實例17步驟(g))及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.32(m,2H),7.51-7.46(m,1H),4.74(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),3.33(s,3H),3.10-3.01(m, 1H),2.93(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),2.75-2.35(m,5H),2.11-1.96(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.55-1.43(m,2H),1.28-1.06(m,5H),0.98-0.80(m,2H)。
實例19：(R)-1-(3-氟苯基)-2-((3-((1s,4R)-4-甲氧基環己基)丙基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0068-65
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由3-((1r,4s)-4-甲氧基環己基)丙-1-胺(根據實例17步驟(d)至(g)中之程序由2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)乙酸乙酯(參見實例17步驟(c))製備)及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.26-7.20(m,1H),7.09-7.01(m,2H),6.92-6.83(m,1H),4.63(dd,J=9.0,3.6Hz,1H),3.37-3.29(m,1H),3.23(s,3H),2.84(dd,J=12.2,3.6Hz,1H),2.65-2.48(m,3H),2.04(br s,2H),1.82-1.72(m,2H),1.49-1.27(m,6H),1.27-1.06(m,5H)。
實例20：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((3-((1s,4R)-4-甲氧基環己基)丙基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0068-66
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由3-((1r,4s)-4-甲氧基環己基)丙-1-胺(根據實例17步驟(d)至(g)中之程序由2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)乙酸乙酯(參見實例17步驟(c))製備)及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(t,J=1.7Hz,1H),8.36(d,J=2.8Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),4.74(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),3.42-3.37(m,1H),3.29(s,3H),2.94(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),2.73-2.55(m,4H),2.51(br s,1H),1.93-1.77(m,2H),1.55-1.34(m,6H),1.34-1.20(m,5H)。
實例21：(R)-1-(3-氟苯基)-2-((4-((1r,4S)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基)乙-1-醇鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0069-67
(a)4-((1r,4s)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丁-2-胺
Figure 111136153-A0202-12-0069-68
副標題化合物根據實例13步驟(a)中之程序由3-((1r,4s)-4-甲氧基環己基)丙腈(根據實例17步驟(d)至(f)中之程序由2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)乙酸乙酯(參見實例17步驟(c))製備)製備。
(b)(R)-1-(3-氟苯基)-2-((4-((1r,4S)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基)乙-1-醇鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0069-69
(R)-1-(3-氟苯基)-2-((4-((1r,4S)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基)乙-1-醇根據實例1步驟(e)中之程序由4-((1r,4s)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丁-2-胺及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。將42mg(0.12mmol)之此材料溶解於Et2O(2mL)中且在室溫下逐滴添加HCl(2M於Et2O中，61μL，0.12mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘且收集固體，用Et2O洗 滌且乾燥，得到標題化合物(46mg，99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.01(br s,1H),8.00(t,J=10.4Hz,1H),7.35-7.27(m,1H),7.24-7.17(m,2H),7.08-6.88(m,1H),5.71(br s,1H),5.39(d,J=10.2Hz,1H),3.32(s,3H),3.25-3.16(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.92(q,J=10.5Hz,1H),2.04-1.93(m,2H),1.80-1.65(m,4H),1.43(s,3H),1.40(s,3H),1.31-1.23(m,2H),1.16-0.99(m,3H),0.98-0.82(m,2H)。
實例22：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((4-((1r,4S)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基)乙-1-醇二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0070-70
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序，隨後根據實例21步驟(b)中之程序由4-((1r,4s)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丁-2-胺(參見實例21步驟(a))及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.06(br s,1H),8.52(s,1H),8.41(d,J=2.7Hz,1H),8.12(t,J=11.8Hz,1H),7.61(dt,J=8.9,2.3Hz,1H),5.88(br s,1H),5.53(d,J=9.9Hz,1H),3.32(s,3H),3.29-3.18(m,1H),3.03(tt,J=10.7,4.1Hz,1H),2.94(q,J=10.4Hz,1H),2.09-1.96(m,2H),1.93(br s,1H),1.81-1.67(m,3H),1.45(s,3H),1.43(s,3H),1.33-1.23(m,2H),1.21-1.02(m,3H),0.99-0.86(m,2H)。
實例23：(R)-1-(3-氟苯基)-2-((4-((1s,4R)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基)乙-1-醇鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0071-71
標題化合物由4-((1s,4r)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丁-2-胺(根據實例17步驟(d)至(f)中之程序，隨後根據實例21步驟(a)及(b)中之程序由2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)乙酸乙酯(參見實例17步驟(c))製備)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.01(br s,1H),8.03(br s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.03-6.90(m,1H),5.39(dd,J=10.3,2.0Hz,1H),3.38-3.33(m,1H),3.26(s,3H),3.25-3.14(m,1H),2.92(q,J=10.5Hz,1H),1.87-1.67(m,4H),1.42(s,3H),1.40(s,3H),1.39(br s,1H),1.35-1.12(m,8H)。
實例24：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((4-((1s,4R)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基)乙-1-醇二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0071-72
標題化合物根據實例21步驟(b)中之程序由4-((1s,4r)-4-甲氧基環己基)-2-甲基丁-2-胺(根據實例17步驟(d)至(f)中之程序，隨後根據實例21步驟(a)中之程序由2-((1s,4s)-4-甲氧基環己基)乙酸乙酯(參見實例17步驟(c))製備)及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.05(br s,1H),8.52(s,1H),8.41(d,J=2.7Hz,1H),8.21-8.02(m,1H),7.68-7.52(m,1H),5.90(br s,1H),5.53(d,J=9.7Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),3.27(s,3H),3.26-3.17(m,1H),2.94(q,J=10.4Hz,1H),2.00(b rs,1H),1.87-1.77(m,2H),1.77-1.68(m,2H),1.44(s,3H),1.42(s,3H),1.41(m,1H),1.36- 1.15(m,7H)。
實例25：(R)-2-((((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0072-73
(a)2,2,2-三氯乙醯亞胺苯甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0072-74
將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(235μL，1.57mmol)添加至苯甲醇(1.63mL，15.72mmol)、三氯乙腈(1.74mL，17.29mmol)及己烷(30mL)之攪拌之冰冷卻混合物中。在0℃下保持40分鐘後，混合物變成溶液並添加己烷(20mL)及飽和NH4Cl(飽和水溶液，30mL)。收集有機相並用NH4Cl(飽和水溶液)洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮(保持溫度在低於36℃)，得到副標題化合物(3.8g，97%)。
(b)(1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0072-76
在室溫下將三氯乙醯亞胺苯甲酯(1.41mL，7.58mmol)及三氟甲磺酸(85μL，0.94mmol)添加至(1s,4s)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯(1.0g，6.32mmol)於環己烷/CHCl3(2/1 v/v，18mL)中之溶液中。將溶液在室溫下攪拌18小時，用EtOAc稀釋，用NaHCO3(飽和水溶液)、H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(1.06mg，68%)。
(c)甲磺酸((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基酯
Figure 111136153-A0202-12-0073-77
副標題化合物根據實例1步驟(b)及(c)中之程序由(1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己烷-1-甲酸甲酯製備。
(d)N-苯甲基-1-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)甲胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0073-78
將甲磺酸((1r,4r)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基酯(305mg，1.02mmol)及苯甲胺(1mL)之混合物藉由微波輻射在100℃下加熱2小時。將混合物濃縮並將殘餘物在NaHCO3(飽和水溶液)及EtOAc之間分配。分離各層且將有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物溶解在CH2Cl2(15mL)中，添加Boc2O(325mg，1.49mmol)及三乙胺(332μL，241mg，2.38mmol)。將混合物在室溫下攪拌22小時，並添加另一份Boc2O(65mg，0.30mmol)，且在室溫下繼續攪拌2小時。添加H2O且用CH2Cl2萃取混合物。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)，濃縮並藉由層析法純化殘餘物。添加HCl(4.0M於1,4-二
Figure 111136153-A0202-12-0073-167
烷中，4.0mL，16.00mmol)，並將混合物在室溫下攪拌2小時並濃縮，得到副標題產物(270mg，76%)。
(e)(R)-2-(苯甲基(((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0073-79
將N-苯甲基-1-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)甲胺鹽酸鹽(127mg，0.37mmol)、(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷(101mg，0.73mmol)、KOH(20mg，0.37mmol)及iPrOH(0.56mL)之混合物在80℃下攪拌17小時。將混合物濃縮，且殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(117mg， 71%)。
(f)(R)-2-((((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0074-80
將((R)-2-(苯甲基(((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(99mg，0.22mmol)、Pd/C(10%，47mg，0.044mmol)及iPrOH(5mL)之混合物在環境溫度及壓力下氫化4小時。混合物經由矽藻土墊過濾，其用MeOH洗滌。將合併之濾液濃縮，且殘餘物藉由層析法純化，得到標題化合物(60mg，76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.23(m,6H),7.17-7.10(m,2H),6.95(tdd,J=8.4,2.6,1.2Hz,1H),4.89(dd,J=9.5,3.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.2-3.7(br s,2H),3.66-3.58(m,1H),3.01(dd,J=12.3,3.2Hz,1H),2.76(dd,J=12.3,9.5Hz,1H),2.69(dd,J=11.9,6.6Hz,1H),2.61(dd,J=11.9,6.6Hz,1H),2.00-1.85(m,2H),1.71-1.51(m,3H),1.52-1.35(m,4H)。
實例26：(1S,4s)-4-((((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0074-81
在室溫下將TMSOTf(66μL，81mg，0.36mmol)逐滴添加至(R)-2-((((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(參見實例25，步驟(f))(52mg，0.15mmol)於CHCl3(1mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液17小時。添加NaHCO3(飽和水溶液)，且收集水層並用 CH2Cl2萃取。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到標題化合物(21mg，54%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.40-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.03-6.95(m,1H),4.83(dd,J=8.5,4.7Hz,1H),3.96-3.84(m,1H),2.85-2.71(m,2H),2.63(dd,J=11.9,6.8Hz,1H),2.55(dd,J=11.9,6.8Hz,1H),1.78-1.66(m,2H),1.66-1.37(m,7H)。
實例27：(R)-2-((((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0075-82
(a)(R)-2-(苯甲基(((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0075-84
將N-苯甲基-1-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)甲胺鹽酸鹽(127mg，0.37mmol)、(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶(87mg，0.62mmol)、KOH(20mg，0.37mmol)及iPrOH(0.56mL)之混合物在80℃下攪拌24小時。使混合物冷卻至室溫並添加H2O。將混合物用CH2Cl2萃取，且將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(90mg，55%)。
(b)(R)-2-((((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0076-85
將(R)-2-(苯甲基(((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(77mg，0.17mmol)、Pd/C(10%，36mg，0.034mmol)及iPrOH(5mL)之混合物在環境溫度及壓力下氫化18小時。混合物經由矽藻土墊過濾，其用MeOH洗滌。將合併之濾液濃縮，且殘餘物藉由層析法純化，得到標題化合物(60mg，76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.38(m,1H),8.37(d,J=2.8Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.39-7.31(m,4H),7.29-7.23(m,1H),4.72(dd,J=9.3,3.7Hz,1H),4.51(s,2H),3.68-3.62(m,1H),2.95(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),2.67-2.57(m,2H),2.53(dd,J=11.8,5.4Hz,1H),2.00-1.87(m,2H),1.60-1.36(m,7H)。
實例28：(1S,4s)-4-((((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0076-86
在室溫下將TMSOTf(68μL，84mg，0.38mmol)逐滴添加至(R)-2-((((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參見實例27，步驟(b))(27mg，0.07mmol)於CHCl3(2mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液17小時。添加NaHCO3(飽和水溶液)並用NaOH(水溶液，1M)將pH值調節至10。混合物用CH2Cl2萃取並將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到標題化合物(5mg，25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.38(m,1H),8.37(d,J=2.8Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),4.77-4.69(m,1H),4.04-3.98(m,1H),2.95(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),2.68-2.57(m,2H),2.53(dd,J=11.8,5.7Hz,1H),1.80-1.67(m,2H),1.63-1.35(m,7H)。
實例29：(R)-2-((((1r,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0077-87
標題化合物根據實例25步驟(b)至(f)中之程序由(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29-7.15(m,6H),7.10-6.99(m,2H),6.95-6.83(m,1H),4.72(dd,J=9.2,3.2Hz,1H),4.48(s,2H),3.30-3.15(m,1H),2.88(dd,J=12.2,3.3Hz,1H),2.78(br s,2H),2.64(dd,J=12.4,9.2Hz,1H),2.54-2.42(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.53-1.36(m,1H),1.29-1.16(m,2H),0.98-0.82(m,2H)。
實例30：(1R,4r)-4-((((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0077-88
標題化合物根據實例26中之程序由(R)-2-((((1r,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(參加實例29)製備。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ 7.41-7.29(m,1H),7.23-7.07(m,2H),7.05-6.90(m,1H),4.70(dd,J=9.0,3.8Hz,1H),3.48- 3.35(m,1H),2.83(dd,J=12.2,3.8Hz,1H),2.63(dd,J=12.2,9.0Hz,1H),2.54-2.43(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.48-1.31(m,1H),1.23-1.08(m,2H),1.03-0.86(m,2H)。
實例31：(R)-2-((((1r,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0078-89
標題化合物根據實例25步驟(b)至(f)中之程序由(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯，於步驟(e)中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.38(m,1H),8.37(d,J=2.8Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.37-7.30(m,4H),7.30-7.22(m,1H),4.80(dd,J=9.4,3.5Hz,1H),4.55(s,2H),3.30(tt,J=10.8,4.2Hz,1H),3.19-2.88(m,3H),2.67(dd,J=12.3,9.4Hz,1H),2.58(dd,J=11.8,6.8Hz,1H),2.51(dd,J=11.8,6.5Hz,1H),2.18-2.07(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.55-1.40(m,1H),1.38-1.23(m,2H),1.06-0.90(m,2H)。
實例32：(1R,4r)-4-((((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0078-90
標題化合物根據實例28中之程序由(R)-2-((((1r,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參加實例31)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.34(m,2H),7.52-7.46(m,1H),4.72(dd,J=9.2,3.7Hz,1H),3.57(tt,J=10.9,4.3Hz,1H),2.94(dd,J=12.3,3.6Hz,1H),2.64(dd,J=12.3,9.3Hz,1H),2.55(dd,J=11.8,6.7Hz,1H),2.48(dd,J=11.8,6.5Hz,1H),2.05-1.96(m,2H),1.89-1.78(m,2H),1.47-1.34(m,1H),1.33-1.20(m,2H),1.08-0.94(m,2H)。
實例33：(R)-2-((2-((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0079-91
(a)2-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-醇
Figure 111136153-A0202-12-0079-92
在-78℃下將溴化甲鎂(3.0M於Et2O中，1.46mL，4.38mmol)逐滴添加至(1r,4r)-4-(苯甲氧基)環己烷-1-甲酸甲酯(參見實例25，步驟(b))(363mg，1.46mmol)於THF(10mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物16小時且添加NH4Cl(飽和水溶液)。混合物用EtOAc萃取，且將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(240mg，80%)。
(b)(R)-2-((2-((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0079-93
標題化合物根據實例5步驟(b)至(d)中之程序由2-((1s,4s)-4- (苯甲氧基)環己基)丙-2-醇製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.23(m,6H),7.18-7.11(m,2H),6.99-6.92(m,1H),4.76(dd,J=9.1,3.3Hz,1H),4.49(s,2H),3.69-3.61(m,1H),3.3-2.5(2H,m)2.96(dd,J=11.9,3.4Hz,1H),2.60(dd,J=11.9,9.1Hz,1H),2.12-2.01(m,2H),1.58-1.41(m,4H),1.41-1.28(m,3H),1.12(d,J=5.3Hz,6H)。
實例34：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0080-94
將(R)-2-((2-((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(43mg，0.11mmol)、Pd/C(10%，30mg，0.028mmol)、甲酸銨(141mg，2.23mmol)及iPrOH(1mL)之混合物在70℃下攪拌18小時。將混合物濃縮，且殘餘物藉由層析法純化，得到標題化合物(5mg，15%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.27(m,1H),7.16-7.09(m,2H),6.95(tdd,J=8.5,2.6,1.1Hz,1H),4.57(dd,J=8.8,3.7Hz,1H),4.08-4.03(m,1H),2.89(dd,J=11.9,3.7Hz,1H),2.52(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),1.91-1.79(m,3H),1.57-1.40(m,6H),1.04(s,3H),1.03(s,3H)。
實例35：(R)-2-((2-((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0080-95
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由2-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-胺(根據實例5步驟(b)至(c)中之程序由2-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-醇(參見實例33步驟(a))製備)及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.49-8.46(m,1H),8.38(d,J=2.7Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.37-7.30(m,4H),7.29-7.23(m,1H),5.36-5.26(m,1H),5.23-4.56(m,2H),4.47(s,2H),3.67-3.60(m,1H),3.14(dd,J=12.1,2.3Hz,1H),2.81(dd,J=12.1,9.9Hz,1H),2.17-1.98(m,2H),1.69-1.43(m,5H),1.41-1.23(m,8H)。
實例36：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0081-96
將(R)-2-((2-((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參見實例35)(55mg，0.14mmol)、Pd/C(10%，76mg，0.07mmol)、甲酸(0.8mL)及MeOH(3.2mL)之混合物在環境溫度及壓力下氫化18小時。混合物經由矽藻土墊過濾，其用MeOH洗滌。將合併之濾液濃縮，並藉由層析法(胺基官能化矽膠)純化殘餘物，得到標題化合物(4mg，10%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.38(m,1H),8.38(d,J=2.8Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),4.63(dd,J=8.9,3.7Hz,1H),4.10-4.01(m,1H),2.94(dd,J=12.1,3.8Hz,1H),2.51(dd,J=12.1,8.9Hz,1H),1.93-1.79(m,2H),1.59-1.39(m,6H),1.34-1.19(m,2H),1.05(s,3H),1.04(s,3H)。
實例37：(R)-2-((2-((1r,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0082-97
標題化合物根據實例25步驟(b)至(f)中之程序由(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.36-7.32(m,4H),7.32-7.24(m,2H),7.17-7.10(m,2H),6.99-6.93(m,1H),4.75-4.66(m,1H),4.55(s,2H),3.26(tt,J=10.9,4.2Hz,1H),3.2-2.1(2H,m)2.93(dd,J=11.9,3.5Hz,1H),2.58(dd,J=11.9,9.0Hz,1H),2.23-2.09(m,2H),1.88-1.74(m,2H),1.37-1.18(m,3H),1.16-1.00(m,8H)。
實例38：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0082-98
標題化合物根據實例26中之程序由(R)-2-((2-((1r,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(參加實例37)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.27(m,1H),7.15-7.08(m,2H),6.96(tdd,J=8.5,2.6,1.1Hz,1H),4.56(dd,J=8.7,3.7Hz,1H),3.53(tt,J=10.8,4.3Hz,1H),2.88(dd,J=11.9,3.7Hz,1H),2.52(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),2.08-1.97(m,2H),1.85-1.70(m,2H),1.29-1.17(m,3H),1.16-1.06(m,2H),1.02(s,3H),1.01(s,3H)。
實例39：(R)-2-((2-((1r,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0083-99
標題化合物根據實例25步驟(b)中之程序，隨後根據實例5步驟(a)至(d)中之程序由2-((1r,4r)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-胺(由(1r,4r)-4-(苯甲氧基)環己烷-1-甲酸甲酯製備)，於步驟(d)中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46-8.42(m,1H),8.39(d,J=2.8Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.38-7.30(m,4H),7.30-7.23(m,1H),5.09-4.99(m,1H),4.54(s,2H),3.26(tt,J=10.8,4.2Hz,1H),3.05(dd,J=12.1,2.9Hz,1H),2.69(dd,J=12.1,9.5Hz,1H),2.23-2.11(m,2H),1.88-1.80(m,2H),1.44-1.33(m,1H),1.32-1.04(m,10H)。
實例40：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0083-100
標題化合物根據實例26中之程序由(R)-2-((2-((1r,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參加實例39)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43-8.33(m,2H),7.53-7.45(m,1H),4.62(dd,J=8.8,3.8Hz,1H),3.54(tt,J=10.8,4.3Hz,1H),2.92(dd,J=12.0,3.8Hz,1H),2.51(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),2.13-1.97(m,2H),1.84-1.67(m,2H),1.30-1.17(m,3H),1.16-1.07(m,2H),1.02(s,3H),1.02(s,3H)。
實例41：(R)-2-((2-((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)乙基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0084-101
(a)2-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)乙腈
Figure 111136153-A0202-12-0084-102
將NaCN(326mg，6.66mmol)添加至甲磺酸((1r,4r)-4-(苯甲氧基)環己基)甲基酯(參見實例25，步驟(c))(662mg，2.22mmol)於DMF(7mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌3小時並冷卻至室溫。添加H2O且用Et2O萃取混合物。合併之萃取物用H2O洗滌，乾燥(MgSO4)並濃縮，得到副標題化合物(480mg，94%)。
(b)2-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)乙-1-胺
Figure 111136153-A0202-12-0084-103
將LiAlH4(1M於THF中，3.5mL，3.50mmol)逐滴添加至2-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)乙腈(400mg，1.74mmol)於THF(10mL)中之冰冷卻溶液中。在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物在冰浴中冷卻並添加H2O(0.13mL)。在0℃下攪拌10分鐘後，添加NaOH(水溶液，4M，0.26mL)並將混合物在0℃下攪拌10分鐘。添加H2O(0.40mL)並將混合物在0℃下攪拌10分鐘並經由矽藻土墊過濾，將其用CH2Cl2洗滌。將合併之濾液乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(353mg，87%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
(c)(R)-2-((2-((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)乙基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0085-104
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷及2-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)乙-1-胺製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40-7.30(m,4H),7.30-7.23(m,2H),7.16-7.07(m,2H),6.99-6.91(m,1H),4.67(dd,J=8.9,3.7Hz,1H),4.50(s,2H),3.64-3.57(m,1H),2.90(dd,J=12.2,3.7Hz,1H),2.77-2.59(m,3H),1.98-1.81(m,2H),1.56-1.31(m,9H)。
實例42：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)乙基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0085-105
標題化合物根據實例36中之程序由(R)-2-((2-((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)乙基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.26(m,1H),7.15-7.07(m,2H),6.95(tdd,J=8.5,2.6,1.1Hz,1H),4.71(dd,J=9.0,3.6Hz,1H),4.02-3.85(m,1H),2.90(dd,J=12.2,3.6Hz,1H),2.79-2.57(m,3H),1.77-1.62(m,2H),1.61-1.29(m,10H)。
實例43：(R)-2-((2-((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)乙基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0085-108
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶及2-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)乙-1-胺製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.38(m,1H),8.37(d,J=2.8Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.39-7.30(m,4H),7.30-7.23(m,1H),4.73(dd,J=9.2,3.7Hz,1H),4.50(s,2H),3.66-3.57(m,1H),2.96(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),2.78-2.69(m,1H),2.69-2.60(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.57-1.34(m,9H)。
實例44：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)乙基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0086-109
標題化合物根據實例36中之程序由(R)-2-((2-((1s,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)乙基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39-8.37(m,1H),8.36(d,J=2.8Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),4.76(dd,J=9.2,3.6Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),2.94(dd,J=12.3,3.6Hz,1H),2.77-2.60(m,3H),2.5-2.1(m,3H),1.76-1.64(m,2H),1.60-1.32(m,9H)。
實例45：(R)-2-((2-((1r,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)乙基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0086-110
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由2-((1r,4r)-4-(苯甲氧基)環己基)乙-1-胺(根據實例25步驟(b)及實例1步驟(b)及(c)以及實例41步驟(a)中之程序由(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯製備)及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38-7.24(m,6H),7.15- 7.07(m,2H),6.99-6.91(m,1H),4.67(dd,J=8.9,3.7Hz,1H),4.56(s,2H),3.29(tt,J=10.8,4.2Hz,1H),2.90(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),2.74-2.57(m,3H),2.15-2.04(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.42-1.34(m,2H),1.34-1.22(m,3H),1.01-0.85(m,2H)。
實例46：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)乙基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0087-111
標題化合物根據實例36中之程序由(R)-2-((2-((1r,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)乙基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(參見實例45)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.26(m,1H),7.15-7.07(m,2H),6.95(tdd,J=8.4,2.6,1.1Hz,1H),4.68(dd,J=8.9,3.7Hz,1H),3.54(tt,J=10.9,4.3Hz,1H),2.89(dd,J=12.2,3.7Hz,1H),2.76-2.55(m,3H),2.01-1.91(m,2H),1.83-1.68(m,2H),1.44-1.33(m,2H),1.31-1.16(m,3H),1.05-0.88(m,2H)。
實例47：(R)-2-((2-((1r,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)乙基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0087-112
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由2-((1r,4r)-4-(苯甲氧基)環己基)乙-1-胺(根據實例25步驟(b)及實例1步驟(b)及(c)以及實例41步驟(a)中之程序由(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯製備)及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.38(m,1H),8.36(d, J=2.8Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),7.38-7.29(m,4H),7.29-7.22(m,1H),4.90(dd,J=9.5,3.4Hz,1H),4.54(s,2H),4.12-3.85(m,2H),3.28(tt,J=10.8,4.1Hz,1H),2.99(dd,J=12.3,3.4Hz,1H),2.84-2.64(m,3H),2.15-2.02(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.53-1.40(m,2H),1.38-1.19(m,3H),1.03-0.85(m,2H)。
實例48：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)乙基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0088-113
標題化合物根據實例36中之程序由(R)-2-((2-((1r,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)乙基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.38(m,1H),8.38-8.37(m,1H),7.52-7.47(m,1H),4.73(dd,J=9.2,3.7Hz,1H),3.55(tt,J=10.8,4.3Hz,1H),2.95(dd,J=12.3,3.7Hz,1H),2.79-2.55(m,3H),2.04-1.90(m,2H),1.81-1.69(m,2H),1.45-1.34(m,2H),1.33-1.15(m,3H),1.06-0.90(m,2H)。
實例49：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己-1-醇鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0088-114
(a)(1s,4s)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0088-115
將咪唑(323mg，4.74mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(572mg，3.79mmol)添加至(1s,4s)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯(500mg，3.16mmol)於DMF(10mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌20小時並添加咪唑(43.0mg，0.63mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(95.3mg，0.63mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時並添加Et2O及H2O。收集水相並用Et2O萃取。合併之萃取物用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(718mg，83%)。
(b)1-((1s,4s)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丙-2-胺
Figure 111136153-A0202-12-0089-116
副標題化合物根據實例41步驟(b)、實例17步驟(e)、實施例9步驟(a)及實例13步驟(a)中之程序由(1s,4s)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯製備。
(c)(R)-2-((1-((1s,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0089-119
將1-((1s,4s)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丙-2-胺(269mg，0.94mmol)、(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷(100mg，0.72mmol)及iPrOH(1.1mL)之混合物在80℃下攪拌20小時。使混合物冷卻並添加MeCN(1mL)。收集固體並用少量MeCN洗滌並乾燥，得到副標題化合物(160mg，52%)
(d)(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-f氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲 基丙基)環己-1-醇鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0090-120
將NH4F(262mg，7.08mmol)添加至(R)-2-((1-((1s,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(100mg，0.24mmol)於MeOH(4mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌3天並濃縮。殘餘物用CH2Cl2萃取並濃縮合併之萃取物。將殘餘物通過胺基官能化矽膠層析法純化，得到(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己-1-醇(39mg，53%)。將該物質(32mg，0.10mmol)溶解在Et2O(3.0mL)中並添加HCl(2.0M於Et2O中，54μL，0.11mmol)。收集固體，並用Et2O洗滌，得到標題化合物(31mg，46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45-7.38(m,1H),7.30-7.21(m,2H),7.11-7.03(m,1H),4.94(dd,J=10.3,3.0Hz,1H),3.90-3.80(m,1H),3.19(dd,J=12.5,3.0Hz,1H),3.04(dd,J=12.5,10.3Hz,1H),1.77-1.45(m,11H),1.40(s,3H),1.39(s,3H)。
實例50：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己-1-醇鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0090-121
標題化合物根據實例49中之程序由(1s,4s)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯，於步驟(e)中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.54-8.51(m,1H),8.47-8.44(m,1H),7.83-7.77(m,1H),5.13-5.03(m,1H),3.90-3.82(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.14(dd,J=12.6,10.2Hz,1H),1.74-1.47(m, 11H),1.42(s,3H),1.40(s,3H)。
實例51：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己-1-醇鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0091-122
標題化合物根據實例49中之程序由(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.46-7.37(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.11-7.02(m,1H),5.01-4.89(m,1H),3.54-3.42(m,1H),3.21-3.09(m,1H),3.07-2.96(m,1H),1.98-1.89(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.49-1.33(m,7H),1.34-1.22(m,2H),1.22-1.06(m,2H)。
實例52：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0091-123
標題化合物根據實例49中之程序由(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯，於步驟(c)中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備，但在最後一步中沒有形成鹽。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42-8.34(m,2H),7.53-7.46(m,1H),4.75-4.62(m,1H),3.53(tt,J=10.8,4.3Hz,1H),3.01-2.88(m,1H),2.59-2.48(m,1H),2.01-1.89(m,2H),1.83-1.73(m,2H),1.42-1.18(m,6H),1.15-0.97(m,8H)。
實例53：(R)-2-((3-((1r,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)丙基)胺基)- 1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0092-124
(a)2-((1r,4r)-4-(苯甲氧基)環己基)乙酸乙酯
Figure 111136153-A0202-12-0092-125
副標題化合物及異構之2-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)乙酸乙酯根據實例25步驟(b)中之程序，隨後根據實例17步驟(b)及(c)中之程序由4-羥基環己烷-1-酮製備。
(b)3-((1r,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-1-胺
Figure 111136153-A0202-12-0092-126
副標題化合物根據實例17步驟(d)至(g)中之程序由2-((1r,4r)-4-(苯甲氧基)環己基)乙酸乙酯製備。
(c)(R)-2-((3-((1r,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)丙基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0092-127
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由3-((1r,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-1-胺及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37-7.30(m,4H),7.30-7.23(m,2H),7.16-7.07(m,2H),6.99-6.92(m,1H),4.71(dd,J=9.0,3.6Hz,1H),4.55(s,2H),3.28(tt,J=10.9,4.2Hz,1H),2.92(dd,J=12.2,3.6Hz,1H),2.74-2.56(m,3H),2.33(br s,2H),2.15-2.03(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.56-1.44(m,2H),1.36-1.13(m,5H),0.97- 0.82(m,2H)。
實例54：(R)-2-((3-((1r,4S)-4-(苯甲氧基)環己基)丙基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0093-128
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由3-((1r,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-1-胺(參見實例53步驟(b))及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.43(t,J=1.7Hz,1H),8.38(d,J=2.7Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.37-7.30(m,4H),7.29-7.23(m,1H),5.02(dd,J=9.7,3.2Hz,1H),4.55(s,2H),3.81(br s,2H),3.27(tt,J=10.8,4.2Hz,1H),3.07(dd,J=12.3,3.2Hz,1H),2.87-2.68(m,3H),2.14-2.02(m,2H),1.83-1.71(m,2H),1.69-1.56(m,2H),1.34-1.13(m,5H),1.00-0.79(m,2H)。
實例55：(R)-2-((3-((1s,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)丙基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0093-129
標題化合物根據實例53步驟(b)至(c)中之程序由2-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)乙酸乙酯(參見實例53步驟(a))製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39-7.30(m,4H),7.30-7.23(m,2H),7.16-7.08(m,2H),6.99-6.92(m,1H),4.74(dd,J=9.1,3.5Hz,1H),4.50(s,2H),3.63-3.57(m,1H),2.93(dd,J=12.3,3.6Hz,1H),2.77-2.56(m,3H),2.39(br s,2H),1.94-1.85(m,2H),1.60-1.34 (m,8H),1.35-1.20(m,3H)。
實例56：(R)-2-((3-((1s,4R)-4-(苯甲氧基)環己基)丙基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0094-130
標題化合物根據實例17步驟(d)至(g)中之程序由2-((1s,4s)-4-(苯甲氧基)環己基)乙酸乙酯(參見實例53步驟(a))製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(t,J=1.7Hz,1H),8.37(d,J=2.8Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.39-7.30(m,4H),7.29-7.23(m,1H),4.78(dd,J=9.3,3.6Hz,1H),4.50(s,2H),3.63-3.58(m,1H),2.97(dd,J=12.3,3.6Hz,1H),2.77-2.57(m,3H),2.35(br s,2H),1.95-1.85(m,2H),1.60-1.36(m,8H),1.36-1.19(m,3H)。
實例57：(1S,4r)-4-(3-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0094-131
(a)2-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)乙酸乙酯
Figure 111136153-A0202-12-0094-132
將2-(4-(苯甲氧基)亞環己基)乙酸乙酯(根據實例25步驟(b)中之程序，隨後根據實例17步驟(b)中之程序由4-羥基環己烷-1-酮製備)(2.8g，10.21mmol)、Pd/C(10%，163mg，0.15mmol)及MeOH(20mL)之混合物在環境壓力及溫度下氫化2小時。混合物經由矽藻土過濾，其用MeOH洗滌。濃縮合併之濾液並將殘餘物溶解在DMF(10mL)中。添 加咪唑(932mg，13.69mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(1.7g，10.95mmol)並將混合物在室溫下攪拌17小時。添加Et2O及H2O並分離各層。水相用Et2O萃取，且合併之萃取物用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到呈0.8：1順式：反式混合物之副標題化合物(2.2g，81%)。
(b)3-((1r,4s)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙腈
Figure 111136153-A0202-12-0095-133
副標題化合物連同異構之3-((1s,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙腈根據實例17步驟(d)及(f)中之程序由2-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)乙酸乙酯製備。
(c)3-((1r,4s)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙-1-胺
Figure 111136153-A0202-12-0095-134
副標題化合物根據實例17步驟(g)中之程序由3-((1r,4s)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙腈製備。
(d)(R)-2-((3-((1r,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0095-135
副標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由3-((1r,4s)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙-1-胺及(R)-3-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
(e)(1S,4r)-4-(3-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0096-136
將NH4F(41mg，1.10mmol)添加至(R)-2-((3-((1r,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(15mg，0.04mmo)於MeOH(1mL)中之溶液中。在60℃下攪拌混合物48小時並濃縮。用丙酮萃取殘餘物，且濃縮合併之萃取物，得到標題化合物(4mg，37%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.39-7.31(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.03-6.95(m,1H),4.80(dd,J=8.5,4.4Hz,1H),3.51-3.42(m,1H),2.85-2.73(m,2H),2.73-2.59(m,2H),2.00-1.88(m,3H),1.84-1.74(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.36-1.14(m,7H),1.04-0.93(m,2H)。
實例58：(1S,4r)-4-(3-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0096-137
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序，隨後根據實例57步驟(e)中之程序由3-((1r,4s)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙-1-胺(參見實例57步驟(c))及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(t,J=1.7Hz,1H),8.36(d,J=2.8Hz,1H),7.74-7.61(m,1H),4.91-4.87(m,1H),3.53-3.40(m,1H),2.87-2.70(m,2H),2.70-2.50(m,2H),2.00-1.87(m,2H),1.85-1.68(m,2H),1.54(p,J=7.5Hz,2H),1.33-1.10(m,5H),1.04- 0.84(m,2H)。
實例59：(1R,4s)-4-(3-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0097-138
標題化合物根據實例57步驟(c)至(e)中之程序由3-((1s,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙腈(參見實例57步驟(b))製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.35(td,J=8.0,5.8Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.03-6.94(m,1H),4.80(dd,J=8.0,4.8Hz,1H),3.94-3.82(m,1H),2.81-2.71(m,2H),2.71-2.57(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.61-1.46(m,6H),1.46-1.38(m,2H),1.38-1.23(m,3H)。
實例60：(1R,4s)-4-(3-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0097-139
標題化合物根據實例57步驟(c)至(e)中之程序，但在步驟(d)中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶而非(R)-3-(3-氟苯基)環氧乙烷，由3-((1s,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙腈(參見實例57步驟(b))來製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.42(t,J=1.7Hz,1H),8.37(d,J=2.7Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),4.91-4.88(m,1H),3.91-3.83(m,1H),2.86-2.74(m,2H),2.71-2.56(m,2H),1.75-1.64(m,3H),1.61-1.46(m,7H),1.46-1.37(m,2H),1.37-1.24(m,4H)。
實例61：(1S,4r)-4-(3-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0098-140
(a)4-((1r,4s)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丁-2-胺
Figure 111136153-A0202-12-0098-141
副標題化合物根據實例13步驟(a)中之程序由3-((1r,4s)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙腈(參見實例57步驟(b))製備。
(b)(R)-2-((4-((1r,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0098-142
副標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由4-((1r,4s)-4-((三級丁基二甲基矽氧基)環己基)-2-甲基丁-2-胺及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
(c)(1S,4r)-4-(3-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0098-143
標題化合物根據實例57步驟(e)中之程序由(R)-2-((4-((1r,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.26(m,1H),7.18-7.05(m,2H),6.98-6.92(m,1H),4.67(dd,J=8.8,3.5Hz,1H),3.53(tt,J=10.8,4.3Hz,1H),2.89(dd,J=11.9,3.6Hz,1H),2.79(br s,3H),2.55(dd,J=11.9,8.9Hz,1H),2.00-1.90(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.43-1.33(m,2H),1.28-1.09(m,5H),1.08(s,3H),1.07(s,3H),1.01-0.86(m,2H)。
實例62：(1S,4r)-4-(3-(((R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0099-144
標題化合物根據實例61中之程序在步驟(b)中使用(R)-2-(2-氟苯基)環氧乙烷來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.58-7.51(m,1H),7.31-7.20(m,1H),7.15(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.00(ddd,J=10.6,8.1,1.2Hz,1H),4.91(dd,J=8.6,3.6Hz,1H),3.54(tt,J=10.8,4.3Hz,1H),2.93(ddd,J=11.9,3.7,1.0Hz,1H),2.52(ddd,J=11.9,8.6,0.7Hz,1H),2.28(br s,2H),2.02-1.91(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.43-1.29(m,2H),1.29-1.06(m,6H),1.04(s,6H),1.01-0.86(m,2H)。
實例63：(1S,4r)-4-(3-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0099-145
標題化合物根據實例61中之程序在步驟(b)中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶來製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42-8.32(m,2H),7.51-7.46(m,1H),4.64(dd,J=8.8,3.7Hz,1H),3.54(tt,J=10.9,4.3Hz,1H),2.91(dd,J=12.1,3.8Hz,1H),2.50(dd,J=12.1,8.8Hz,1H),2.11(br s,3H),2.03-1.91(m,2H),1.83-1.70(m,2H),1.41-1.30(m,2H),1.29-1.06(m,5H),1.05(s,6H),1.02-0.84(m,2H)。
實例64：(1R,4s)-4-(3-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0100-146
標題化合物根據實例61中之程序由3-((1s,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙腈(參見實例57步驟(b))製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.26(m,1H),7.17-7.06(m,2H),6.98-6.91(m,1H),4.60(dd,J=8.7,3.6Hz,1H),3.98-3.92(m,1H),2.87(dd,J=11.9,3.7Hz,1H),2.52(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),2.32(br s,3H),1.75-1.63(m,2H),1.60-1.44(m,4H),1.43-1.29(m,4H),1.28-1.13(m,3H),1.05(s,6H)。
實例65：(1R,4s)-4-(3-(((R)-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0100-147
標題化合物根據實例61中之程序在步驟(b)中使用(R)-2-(2-氟苯基)環氧乙烷由3-((1s,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙腈(參見實例57步驟(b))製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.61-7.52(m,1H),7.28- 7.20(m,1H),7.16(td,J=7.5,1.3Hz,1H),7.00(ddd,J=10.6,8.2,1.3Hz,1H),4.98(dd,J=8.8,3.4Hz,1H),3.98-3.91(m,1H),2.98(ddd,J=12.0,3.5,1.0Hz,1H),2.89(br s,2H),2.58(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),1.75-1.63(m,2H),1.60-1.45(m,4H),1.38(dtd,J=17.1,10.0,3.4Hz,4H),1.28-1.16(m,4H),1.09(s,6H)。
實例66：(1R,4s)-4-(3-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己-1-醇二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0101-148
(1R,4s)-4-(3-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己-1-醇根據實例61中之程序在步驟(b)中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶由3-((1s,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)丙腈(參見實例57步驟(b))製備。其二鹽酸鹽，亦即標題化合物根據實例49步驟(c)中之程序製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.02-8.97(m,1H),8.96-8.90(m,1H),8.65-8.60(m,1H),5.35(dd,J=9.7,2.8Hz,1H),3.92-3.86(m,1H),3.44(dd,J=12.7,3.0Hz,1H),3.22(dd,J=12.7,9.7Hz,1H),1.81-1.65(m,4H),1.60-1.49(m,4H),1.49-1.42(m,2H),1.40(s,6H),1.38-1.25(m,3H)。
實例67：N-((1R,4r)-4-((((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0101-149
(a)((1r,4r)-4-(羥基甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0102-150
將硼烷二甲基硫醚錯合物(1.21mL，12.74mmol)緩慢逐滴添加至(1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-甲酸(1g，4.11mmol)於THF(14mL)中之冰冷卻溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物3小時。添加MeOH(0.7mL)並濃縮混合物。向殘餘物中添加MeOH(1mL)並濃縮混合物。此過程再重複兩次。將CH2Cl2添加至殘餘物中，且混合物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(925mg，98%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
(b)甲磺酸((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基酯
Figure 111136153-A0202-12-0102-151
將甲磺醯氯(0.33mL，4.32mmol)逐滴添加至((1r,4r)-4-(羥基甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(900mg，3.92mmol)、三乙胺(0.71mL，5.10mmol)及CH2Cl2(25mL)之冰冷卻混合物中。在0℃下攪拌混合物30分鐘且添加H2O。分離各層並用CH2Cl2萃取水相。合併之有機相用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(1190mg，99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
(c)((1r,4r)-4-((苯甲基胺基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0102-152
將甲磺酸((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基酯(1080mg，3.51mmol)及苯甲胺(3.45mL，31.62mmol)之混合物在100℃下加熱至18小時。將混合物濃縮並將殘餘物在NaHCO3(飽和水溶液)及 EtOAc之間分配。分離各層且將有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物自Et2O/己烷(1/5，10mL)中結晶。過濾出固體並用己烷洗滌。濃縮濾液並藉由層析法純化殘餘物。副標題化合物的總產量為(950mg，85%)。
(d)((1R,4r)-4-((苯甲基((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0103-153
副標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由((1r,4r)-4-((苯甲基胺基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
(e)(R)-2-((((1r,4R)-4-胺基環己基)甲基)(苯甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0103-154
在室溫下將三氟乙酸(0.82mL，10.73mmol)添加至((1R,4r)-4-((苯甲基((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(490mg，1.07mmol)於CH2Cl2(2.5mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時並濃縮。殘餘物用CH2Cl2處理，並添加NaHCO3(飽和水溶液)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘並分離各層。水相用CH2Cl2萃取且將合併之有機相乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(315mg，82%)。
(f)N-((1R,4r)-4-((苯甲基((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0104-155
將三乙胺(19mL，0.14mmol)及乙醯氯(10μL，0.14mmol)添加至(R)-2-((((1r,4R)-4-胺基環己基)甲基)(苯甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(50mg，0.14mmol)於CH2Cl2(0.4mL)中之攪拌冰冷卻溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物1小時。添加NaHCO3(飽和水溶液)並用CH2Cl2萃取混合物。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(45mg，81%)。
(g)N-((1R,4r)-4-((((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0104-156
在室溫下將三乙基矽烷(0.16mL，1.00mmol)逐滴添加至N-((1R,4r)-4-((苯甲基((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)乙醯胺(40mg，0.10mmol)、Pd/C(10%，21mg，0.020mmol)及MeOH(0.3mL)之攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時並經由矽藻土墊過濾，將其用MeOH洗滌。將合併之濾液濃縮並使用胺基官能化矽膠藉由層析法純化殘餘物，得到標題化合物(22mg，71%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.45-7.36(m,1H),7.30-7.18(m,2H),7.11-7.01(m,1H),5.05(dd,J=10.4,3.2Hz,1H),3.72-3.59(m,1H),3.25(dd,J=12.8,2.8Hz,1H),3.15-3.04(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.02-1.87(m,7H),1.85-1.72(m,1H),1.40-1.25(m,2H),1.25-1.10(m,2H)。
實例68：N-((1R,4r)-4-((((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0105-157
標題化合物根據實例67中之程序於步驟(d)中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63-8.43(m,2H),7.88-7.70(m,1H),5.15(dd,J=10.4,3.2Hz,1H),3.69-3.55(m,1H),3.34-3.33(m,1H),3.24-3.13(m,1H),3.02-2.97(m,2H),2.03-1.86(m,7H),1.83-1.72(m,1H),1.36-1.13(m,4H)。
實例69：N-((1R,4r)-4-((((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)苯甲醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0105-158
(a)N-((1R,4r)-4-((苯甲基((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)苯甲醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0105-159
將三乙胺(25μL，0.18mmol)及苯甲醯氯(18μL，0.15mmol)添加至(R)-2-((((1r,4R)-4-胺基環己基)甲基)(苯甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(參見實例67，步驟(e))(50mg，0.14mmol)於CH2Cl2(0.4mL)中之冰冷卻溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物1小時。添加NaHCO3(飽和水溶液)並用CH2Cl2萃取混合物。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。 殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(51mg，79%)。
(b)N-((1R,4r)-4-((((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)苯甲醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0106-160
將N-((1R,4r)-4-((苯甲基((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)苯甲醯胺(41mg，0.089mmol)、Pd/C(10%，9mg，0.01mmol)及iPrOH(0.4mL)之混合物在環境壓力及溫度下氫化24小時。混合物經由矽藻土墊過濾，其用iPrOH洗滌。將合併之濾液濃縮，且殘餘物藉由層析法純化，得到標題化合物(26mg，79%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.83-7.76(m,2H),7.56-7.47(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.39-7.31(m,1H),7.20-7.10(m,2H),7.04-6.95(m,1H),4.83-4.78(m,1H),3.92-3.79(m,1H),2.79-2.69(m,2H),2.61-2.43(m,2H),2.06-1.98(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.64-1.33(m,3H),1.20-1.00(m,2H)。
實例70：N-((1R,4r)-4-((((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)苯甲醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0106-161
標題化合物根據實例67步驟(a)至(e)中之程序於步驟(d)中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶，隨後根據實例69中之程序製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50-8.47(m,1H),8.46-8.41(m,1H),7.85-7.77(m,2H),7.78-7.69(m,1H),7.59-7.47(m,1H),7.49- 7.40(m,2H),5.09(dd,J=9.8,3.4Hz,1H),3.94-3.77(m,1H),3.18(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),3.13-3.00(m,1H),2.88(d,J=7.2Hz,2H),2.11-2.03(m,2H),2.02-1.88(m,2H),1.83-1.63(m,1H),1.59-1.33(m,2H),1.29-1.17(m,2H)。
實例71：N-((1R,4r)-4-((((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0107-405
(a)N-((1R,4r)-4-((苯甲基((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0107-406
將三乙胺(25μL，0.18mmol)及甲磺醯氯(12μL，0.15mmol))添加至(R)-2-((((1r,4R)-4-胺基環己基)甲基)(苯甲基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(參見實例67，步驟(e))(50mg，0.14mmol)於CH2Cl2(1.0mL)中之冰冷卻溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物1小時。添加NaHCO3(飽和水溶液)並用CH2Cl2萃取混合物。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(39mg，64%)。
(b)N-((1R,4r)-4-((((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0107-407
標題化合物根據實例67步驟(g)中之程序由N-((1R,4r)-4-((苯甲基((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)甲磺醯胺製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42-7.29(m,1H),7.22-7.06(m,2H),7.05-6.92(m,1H),4.82-4.73(m,1H),3.22-3.08(m,1H),2.94(s,3H),2.78-2.67(m,2H),2.58-2.40(m,2H),2.13-1.97(m,2H),1.91-1.75(m,2H),1.55-1.38(m,1H),1.39-1.22(m,2H),1.12-0.94(m,2H)。
實例72：N-((1R,4r)-4-((((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0108-408
標題化合物根據實例67步驟(a)至(e)中之程序於步驟(d)中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶，隨後根據實例71中之程序製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43-8.41(m,1H),8.36(d,J=2.7Hz,1H),7.74-7.58(m,1H),4.93-4.85(m,1H),3.25-3.08(m,1H),2.94(s,3H),2.84-2.72(m,2H),2.58-2.43(m,2H),2.10-1.99(m,2H),1.92-1.76(m,2H),1.53-1.38(m,1H),1.38-1.21(m,2H),1.15-0.97(m,2H)。
實例73至78：標題化合物根據實例67至72中之程序由(1s,4s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-甲酸製備。
實例73：N-((1S,4s)-4-((((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0108-409
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.48-7.38(m,1H),7.32-7.18(m,2H),7.14-6.99(m,1H),5.04(dd,J=10.6,3.0Hz,1H),3.97-3.88(m,1H),3.26(dd,J=12.6,3.0Hz,1H),3.16-3.01(m,3H),1.98(s,3H),1.95-1.86(m,1H),1.79-1.60(m,6H),1.58-1.40(m,2H)。
實例74：N-((1S,4s)-4-((((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0109-410
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.51-8.49(m,1H),8.47-8.44(m,1H),7.81-7.71(m,1H),5.14(dd,J=10.2,3.0Hz,1H),3.95-3.89(m,1H),3.27(d,J=3.2Hz,1H),3.22-3.09(m,1H),3.05-3.00(m,2H),1.96(s,3H),1.93-1.86(m,1H),1.79-1.59(m,6H),1.59-1.41(m,2H)。
實例75：N-((1S,4s)-4-((((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)苯甲醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0109-411
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.82-7.74(m,2H),7.56-7.47(m,1H),7.49-7.39(m,2H),7.40-7.28(m,1H),7.21-7.10(m,2H),7.05-6.91(m,1H),4.81(dd,J=7.0,5.8Hz,1H),4.14-3.98(m,1H),2.79-2.72(m,2H),2.72-2.58(m,2H),1.83-1.61(m,7H),1.61-1.50(m,2H)。
實例76：N-((1S,4s)-4-((((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)苯甲醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0110-412
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50-8.47(m,1H),8.43(d,J=2.8Hz,1H),7.84-7.77(m,2H),7.78-7.71(m,1H),7.57-7.48(m,1H),7.50-7.41(m,2H),5.10(dd,J=10.0,3.2Hz,1H),4.14-4.01(m,1H),3.19(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),3.14-2.92(m,3H),2.01-1.89(m,1H),1.87-1.70(m,6H),1.68-1.57(m,2H)。
實例77：N-((1S,4s)-4-((((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)苯甲醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0110-413
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42-7.29(m,1H),7.24-7.08(m,2H),7.06-6.93(m,1H),4.83-4.75(m,1H),3.58-3.49(m,1H),2.94(s,3H),2.80-2.69(m,2H),2.64-2.47(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.71-1.56(m,5H),1.49-1.32(m,2H)。
實例78：N-((1S,4s)-4-((((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)甲基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0110-414
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.43-8.41(m,1H),8.37(d,J=2.7Hz,1H),7.72-7.63(m,1H),4.89(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),3.61-3.48(m,1H),2.94(s,3H),2.88-2.75(m,2H),2.66-2.47(m,2H),1.81-1.69(m,2H),1.68-1.56(m,5H),1.48-1.33(m,2H)。
實例79：(R)-2-((2-((1r,4R)-4-胺基環己基)丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0111-415
(a)((1r,4r)-4-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0111-416
將三乙胺(1.15mL，8.22mmol)及新戊醯氯(607μL，4.93mmol)添加至(1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-甲酸(1g，4.11mmol)於CHCl3(13mL)中之冰冷卻溶液中。在0℃下攪拌混合物1小時且添加NH4OH(水溶液，25%，3.08mL，41.10mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時並濃縮。將殘餘物懸浮在MeCN中。過濾混合物，且將固體用H2O及石油醚洗滌並乾燥，得到副標題化合物(617mg，62%)。
(b)((1r,4r)-4-氰基環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0111-417
將POCl3(1.15mL，12.38mmol)逐滴添加至((1r,4r)-4-胺甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(600mg，2.48mmol)於吡啶(10mL)中之攪拌的冰冷卻溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘並倒入冰/H2O中。混合物用EtOAc萃取且合併之萃取物用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(440mg，79%)。
(c)((1r,4r)-4-(2-胺基丙-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0112-418
副標題化合物根據實例13步驟(a)中之程序由((1r,4r)-4-氰基環己基)胺基甲酸三級丁酯製備。
(d)((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0112-419
副標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由((1r,4r)-4-(2-胺基丙-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
(e)(R)-2-((2-((1r,4R)-4-胺基環己基)丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0112-420
標題化合物根據實例67步驟(e)中之程序由((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39-8.35(2H,m)7.51-7.46(1H,m)4.62(1H,dd,J=3.5,8.8Hz)4.41-4.31(1H,m)3.41-3.26(1H,m)2.91(1H,dd,J=3.76,12Hz)2.50(1H,dd,J=8.9,12Hz)2.10-2.02(2H,m)1.81-1.70(2H,m)1.43(9H,s)1.27-1.01(2H,m)1.01(6H,d,J=3.4Hz)。
實例80：(R)-2-((2-((1r,4R)-4-胺基環己基)丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0113-421
標題化合物根據實例79中之程序於步驟(d)中使用(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.27(1H,m)7.14-7.08(2H,m)6.98-6.92(1H,m)4.56(1H,dd,J=3.7,8.7Hz)2.87(1H,dd,J=3.8,11.9Hz)2.62-2.54(1H,m)2.51(1H,dd,J=8.7,11.9Hz)2.01-1.87(2H,m)1.78-1.70(2H,m)1.25-1.04(5H,m)1.01(6H,d,J=3.3Hz)。
實例81：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0113-422
標題化合物根據實例67步驟(f)中之程序由(R)-2-((2-((1r,4R)-4-胺基環己基)丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(參見實例79)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.37(2H,m)7.52-7.47(1H,m)5.23(1H,d,J=8.0Hz)4.62(1H,dd,J=3.8,8.0Hz)3.75-3.64(1H,m)2.92(1H,dd,3.7,12.,0Hz)2.51(1H,dd,J=9.0,12.0)2.10-2.02(2H,m)1.83-1.74(2H,m)1.26-1.04(5H,m)1.02(6H,d,J=3.5Hz)。
實例82：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0114-423
標題化合物根據實例67步驟(f)中之程序由(R)-2-((2-((1r,4R)-4-胺基環己基)丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參見實例80)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.27(1H,m)7.15-7.09(2H,m)6.99-6.92(1H,m)5.30(1H,d,J=7.7Hz)4.70(1H,dd,J=3.3,8.8Hz)3.73-3.62(1H,m)2.92(1H,dd,J=3.5,11.9Hz)2.9-2.7(2H,br s)2.57(1H,dd,J=8.8,11.9Hz)2.08-2.00(2H,m)1.94(3H,s)1.83-1.75(2H,m)1.33-1.01(5H,m)1.06(6H,d,J=5.2Hz)。
實例83：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0114-424
標題化合物根據實例71步驟(a)中之程序由(R)-2-((2-((1r,4R)-4-胺基環己基)丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參見實例79)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.37(2H,m)7.53-7.48(1H,m)4.74(1H,dd,J=3,6,9Hz)4.17(1H,d,J=6.7Hz)3.42-3.17(3H,m)2.98(3H,s)2.95(1H,dd,J=3.7,12Hz)2.56(1H,dd,J=9,12Hz)2.19-2.11(1H,m)1.87-1.77(1H,m)1.31-1.11(6H,m)1.07(6H,d,J=4.2Hz)。
實例84：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺 基)丙-2-基)環己基)苯甲醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0115-425
標題化合物根據實例69步驟(a)中之程序由(R)-2-((2-((1r,4R)-4-胺基環己基)丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參見實例80)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74-7.69(2H,m)7.51-7.26(4H,m)7.22-7.17(2H,m)6.98-6.92(1H,m)5.96-5.88(1H,m)5.23(1H,d,J=8.9Hz)3.95-3.83(1H,m)3.16-3.06(3H,m)2.81(1H,dd,J=9.9,11.9Hz)2.21-2.13(2H,m)2.0-1.90(2H,m)1.41-1.12(13H,m)。
實例85：(R)-2-((1-((1r, 4 R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0115-426
(a)((1r,4r)-4-(氰基甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0115-427
將NaCN(576mg，11.75mmol)添加至甲磺酸((1r,4r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)甲基酯(參見實例67，步驟(c))(1.20g，3.92mmol)於DMSO(14.5mL)中之溶液中。將混合物在90℃下攪拌4小時並冷卻至室溫。添加鹽水且用EtOAc萃取混合物。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(871mg，93%)。
(b)((1r,4r)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁 酯
Figure 111136153-A0202-12-0116-428
副標題化合物根據實例13步驟(a)中之程序由((1r,4r)-4-(氰基甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯製備。
(c)((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0116-429
副標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由((1r,4r)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
(d)(R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0116-430
標題化合物根據實例67步驟(e)中之程序由((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38-8.35(2H,m)7.50-7.46(1H,m)4.62(1H,dd,J=3.8,8.8Hz)2.89(1H,dd,J=3.8,12.0Hz)2.58-2.51(1H,m)2.52(1H,dd,J=8.8,12.0Hz)1.85-1.78(2H,m)1.77-1.71(2H,m)1.30-1.21(3H,m)1.12-0.98(4H,m)1.06(6H,s)。
實例86：(R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺 基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0117-431
標題化合物根據實例85中之程序於步驟(c)中使用(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32-7.26(1H,m)7.13-7.07(2H,m)6.97-6.91(1H,m)4.57(1H,dd,J=3.7,8.5Hz)2.86(1H,dd,J=3.7,11.9Hz)2.59-2.50(1H,m)2.53(1H,dd,J=8.7,11.9Hz)2.0-1.9(2H,br s)1.84-1.77(2H,m)1.77-1.69(2H,m)1.32-1.19(3H,m)1.12-0.96(4H,m)1.05(6H,s)。
實例87：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0117-432
標題化合物根據實例67步驟(f)中之程序由(R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39-8.35(2H,m)7.50-7.46(1H,m)5.33(1H,d,J=8.0Hz)4.66(3.8,8.9Hz)3.72-3.61(1H,m)3.1-2.9(1H,br s)2.93(1H,dd,J=3.8,12Hz)2.54(1H,dd,J=8.8,12.0Hz)1.97-1.91(2H,m)1.94(3H,s)1.80-1.73(2H,m)1.34-1.22(3H,m)1.15-1.09(3H,m)1.08(6H,d,J=2.0Hz)。
實例88：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0118-433
標題化合物根據實例67步驟(f)中之程序由(R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.27(1H,m)7.14-7.08(2H,m)6.99-6.93(1H,m)5.22(1H,d,J=7.8Hz)4.65(1H,dd,J=3.8,8,8Hz)3.73-3.62(1H,m)2.92(1H,dd,J=3.8,11.9Hz)1.98-1.92(2H,m)1.95(3H,s)1.82-1.74(2H,m)1.36-1.34(3H,m)1.18-1.04(4H,m)1.10(6H,d,J=3.1Hz)。
實例89：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0118-434
標題化合物根據實例71步驟(a)中之程序由(R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39-8.36(2H,m)7.51-7.46(1H,m)4.70(1H,dd,J=3.6,8.9Hz)4.5-4.3(1H,br s)3.26-3.17(1H,m)2.96(3H,s)2.94(2H,dd,J=3.8,12.0Hz)2.55(2H,dd,J=8.9,12.0Hz)2.06-1.99(2H,m)1.84-1.77(2H,m)1.36-1.20(5H,m)1.16-1.03(2H,m)1.09(6H,d,J=3.2Hz)。
實例90：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0119-435
標題化合物根據實例71步驟(a)中之程序由(R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(參見實例86)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.27(1H,m)7.13-7.08(2H,m)6.99-6.93(1H,m)4.64(1H,dd,J=3.7,8.5Hz)4.07(1H,d,J=6.0Hz)3.28-3.18(1H,m)2.97(3H,s)2.90(1H,dd,J=3.7,11.9Hz)2.56(1H,dd,J=8.6,11.9Hz)2.08-2.01(2H,m)1.85-1.78(2H,m)1.35-1.20(5H,m)1.16-1.04(2H,m)1.09(6H,d,J=3.7Hz)。
實例91：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)苯甲醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0119-436
標題化合物根據實例69步驟(a)中之程序由(R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(參見實例86)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73-7.72(2H,m)7.52-7.40(3H,m)7.34-7.28(2H,m)7.14-7.10(2H,m)6.99-6.93(1H,m)5.87(1H,d,J=8.2Hz)4.65(1H,dd,J=3.8Hz)3.96-3.85(1H,m)2.93(1H,dd,J=3.8,11.9Hz)2.57(1H,dd,J=8.7,11.9Hz)2.13-2.05(2H,m)1.88-1.78(2H,m)1.44-1.12(7H,m)1.11(6H,d,J=3.1Hz)。
實例92：(R)-2-((4-((1r,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺 基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0120-437
(a)((1r,4r)-4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0120-438
將DIPEA(1.88mL，10.89mmol)以及溶解在DMSO(7.3mL)中之三氧化硫吡啶錯合物(1.73，10.89mmol)之溶液逐滴添加至((1r,4r)-4-(羥基甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例67，步驟(a))(640mg，2.79mmol)於CH2Cl2(4.8mL)中之攪拌的冰冷卻溶液中。將混合物在0℃下攪拌2小時並在0℃下添加HCl(水溶液，1M)。混合物用CH2Cl2萃取，且合併之萃取物用鹽水洗滌並乾燥(Na2SO4)。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(634mg，99%)。
(b)((1r,4r)-4-(2-氰基乙烯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0120-439
將氰基甲基膦酸二乙酯(542μL，3.35mmol)逐滴添加至的著的三級丁醇鉀(376mg，3.35mmol)及THF(19mL)之攪拌的冰冷卻混合物中。將混合物在0℃下攪拌1小時並緩慢添加((1r,4r)-4-甲醯基環己基)胺基甲酸三級丁酯(634mg，2.79mmol)於THF(19mL)中之溶液。移除冷卻浴且在室溫下攪拌混合物1小時。添加EtOAc及H2O並分離各相。水相用EtOAc萃取，且合併之萃取物用檸檬酸(水溶液，10%)、NaHCO3(飽和水溶液)及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到呈E-異構物及Z-異構物之約1：2混合物的副標題化合物(607mg，87%)。
(c)((1r,4r)-4-(2-氰基乙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0121-440
將((1r,4r)-4-(2-氰基乙烯基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(568mg，2.27mmol)、Pd/C(10%，48mg，0.45mmol)及EtOH(50mL)之混合物在環境溫度及壓力下氫化18小時。混合物經由矽藻土過濾並濃縮，得到副標題化合物(546mg，95%)。
(d)((1s,4r)-4-(3-胺基-3-甲基丁基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0121-441
標題化合物根據實例13步驟(a)中之程序由((1r,4r)-4-(2-氰基乙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯製備。
(e)((1S,4r)-4-(3-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0121-442
副標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由((1s,4r)-4-(3-胺基-3-甲基丁基)環己基)胺基甲酸三級丁酯及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
(f)(R)-2-((4-((1r,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0122-443
標題化合物根據實例67步驟(e)中之程序由(4-(3-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己基)胺基甲酸三級丁酯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.33-8.29(2H,m)7.45-7.40(1H,m)4.56(1H,dd,J=3.7,8.8Hz)2.83(1H,dd,J=3.8,12.0Hz)2.56-2.47(1H,m)2.44(1H,dd,J=8.9,12.0Hz)1.81-1.73(2H,m)1.70-1.64(2H,m)1.32-1.25(2H,m)1.12-0.98(4H,m)0.97(6H,s)0.95-0.80(2H,m)。
實例93：N-((1S,4r)-4-(3-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0122-444
標題化合物根據實例67步驟(f)中之程序由(R)-2-((4-((1r,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參見實例92)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.35(2H,m)7.52-7.46(1H,m)5.30(1H,d,J=8.0Hz)4.66(1H,dd,J=3.6,9.0Hz)3.74-3.63(1H,m)2.92(1H,dd,J=3.8,12.0Hz)2.8-2.6(1H,br s)2.52(1H,dd,J=9.0,12.0Hz)2.01-1.94(2H,m)1.94(3H,s)1.78-1.71(2H,m)1.39-1.32(2H,m)1.20-0.97(7H,m)1.05(6H,s)。
實例94：N-((1S,4r)-4-(3-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0123-445
標題化合物根據實例71步驟(a)中之程序由(R)-2-((4-((1r,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參見實例92)製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.36(2H,m)7.52-7.48(1H,m)4.75(1H,dd,J=3.8,9.0Hz)4.3-4.2(1H,br s)3.28-3.18(1H,br s)2.99-2.93(1H,m)2.97(3H,s)2.56(1H,dd,J=8.9,12.0Hz)2.09-2.01(2H,m)1.82-1.75(2H,m)1.42-1.36(2H,m)1.29-0.94(7H,m)1.09(6H,s)。
實例95：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0123-446
(a)2-((1r,4r)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-胺
Figure 111136153-A0202-12-0123-447
副標題化合物根據實例25步驟(b)中之程序，隨後根據實例5步驟(a)至(c)中之程序由(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯製備。
(b)(2-((1r,4r)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0123-448
將2-((1r,4r)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-胺(414mg，1.67 mmol)及Boc2O(1.83g，8.37mmol)之混合物在60℃下攪拌18小時。將混合物溶解在EtOH(7mL)中並小心添加咪唑(627mg，9.20mmol)(氣體逸出)。在室溫下攪拌混合物30分鐘並濃縮。將殘餘物溶解在CHCl3中，且將冰冷卻之混合物用HCl(水溶液，1%)洗滌。收集有機層，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(510mg，88%)。
(c)(2-((1r,4r)-4-羥基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0124-449
將(2-((1r,4r)-4-(苯甲氧基)環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(745mg，2.14mmol)、Pd/C(10%，228mg，0.21mmol)及MeOH(7mL)之混合物在環境溫度及壓力下氫化1小時。混合物經由矽藻土墊過濾，其用MeOH洗滌。濃縮合併之濾液，得到副標題化合物(532mg，96%)。
(d)甲磺酸(1r,4r)-4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)環己基酯
Figure 111136153-A0202-12-0124-450
副標題化合物根據實例1步驟(c)中之程序由(2-((1r,4r)-4-羥基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯製備。
(e)(2-((1s,4s)-4-氰基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0124-451
將NaCN(685mg，14.00mmol)添加至甲磺酸(1r,4r)-4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)環己基酯(670mg，2.00mmol)於DMSO (8mL)中之溶液中。將混合物在85℃下攪拌18小時並冷卻至室溫。添加H2O且用CH2Cl2萃取混合物。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮，且殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(307g，58%)。
(f)(1s,4s)-4-(2-胺基丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0125-452
將(2-((1s,4s)-4-氰基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(300mg，1.13mmol)、HCl(水溶液，35%，1.99mL，22.52mmol)及MeOH(4mL)之混合物在80℃下攪拌84小時。添加HCl(水溶液，35%，1.00mL，11.26mmol)並繼續攪拌16小時。將混合物濃縮並添加MeOH(5mL)及HCl(水溶液，35%，3.00mL，33.78mmol)。在80℃下攪拌混合物20小時並濃縮。將殘餘物用P2O5乾燥並溶解在MeOH(4mL)中。將攪拌之溶液在冰浴中冷卻並逐滴添加SOCl2(817μL，11.26mmol)。將混合物在60℃加熱16小時並濃縮。將殘餘物溶解在H2O中並藉由NaOH(水溶液，4M)將pH調節至12。混合物用CH2Cl2萃取，且將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(177mg，79%)。
(g)(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0125-453
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由(1s,4s)-4-(2-胺基丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.26(m,1H),7.14-7.07(m,2H),6.95(tdd,J=8.5,2.6,1.1Hz,1H),4.54(dd,J=8.6,3.7 Hz,1H),3.69(s,3H),2.86(dd,J=11.9,3.7Hz,1H),2.68-2.61(m,1H),2.50(dd,J=11.9,8.6Hz,1H),2.28-2.17(m,2H),1.69-1.55(m,2H),1.51-1.37(m,2H),1.30-1.09(m,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H)。
實例96：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0126-454
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由(1s,4s)-4-(2-胺基丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯(參見實例95步驟(f))及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.39(m,1H),8.38(d,J=2.8Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),4.72(dd,J=9.0,3.5Hz,1H),3.69(s,3H),2.95(dd,J=12.1,3.5Hz,1H),2.69-2.62(m,1H),2.54(dd,J=12.1,9.0Hz,1H),2.29-2.18(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.52-1.39(m,2H),1.32-1.14(m,3H),1.05(s,3H),1.04(s,3H)。
實例97：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸
Figure 111136153-A0202-12-0126-455
將(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯(27mg，0.08mmol)、NaOH(水溶液，1M，480μL，0.48mmol)及二
Figure 111136153-A0202-12-0126-398
烷(1mL)之混合物在60℃下攪拌20小時。添加NaOH(水溶液，1M，240μL)並將混合物在60℃下攪拌2小時。濃縮混合 物並將殘餘物溶解在H2O中。藉由KHSO4(水溶液，1M)將pH調節至7並將混合物濃縮並藉由逆相層析法純化，得到標題化合物(10mg，39%)。
H NMR(400MHz,D2O)δ 7.80-7.73(m,1H),5.13(dd,J=10.1,3.0Hz,1H),3.34(dd,J=13.0,3.1Hz,1H),3.24(dd,J=13.0,10.2Hz,1H),2.67-2.57(m,1H),2.23-2.12(m,2H),1.79-1.67(m,1H),1.65-1.46(m,4H),1.39-1.19(m,8H)。
實例98：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸
Figure 111136153-A0202-12-0127-456
將LiOH‧H2O(30mg，0.71mmol)於H2O(4mL)中之溶液添加至(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯(40mg，0.12mmol)於THF(4mL)中之攪拌的冰冷卻溶液中。使混合物緩慢升溫至室溫並在室溫下攪拌48小時。添加AcOH(47μL，0.83mmol)並將混合物在室溫下攪拌15分鐘並經由棉塞過濾，將其用1：1 H2O/MeCN沖洗。濃縮濾液並藉由逆相層析法純化殘餘物(溶離劑0.1% AcOH/H2O：MeCN=90：10至10：90)，得到標題化合物(37mg，97%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.47(td,J=8.1,5.9Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.20-7.12(m,1H),5.01(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),3.30(dd,J=13.0,3.2Hz,1H),3.26-3.16(m,1H),2.57-2.46(m,1H),2.22-2.09(m,2H),1.79-1.65(m,1H),1.62-1.44(m,4H),1.33(s,3H),1.32(s,3H),1.29-1.20(m,2H)。
實例99：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0128-457
(a)(2-(4-羥基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0128-458
副標題化合物根據實例95步驟(a)至(c)中之程序由4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯製備。
(b)(2-(4-側氧基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0128-459
將NaHCO3(653mg，7.77mmol)以及戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(1.58g，3.73mmol)單次添加至(2-(4-羥基環己基)丙-2-基)胺基甲酸丁酯(800mg，3.11mmol)於CH2Cl2(30mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物1.5小時。添加NaOH(水溶液，1M)並將混合物攪拌30分鐘。分離各層，並用CH2Cl2萃取水相。合併之有機相用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由經由矽膠墊過濾純化，得到副標題化合物(790mg，99%)。
(c)(2-((1r,4r)-4-氰基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0128-460
在42℃下將甲苯磺醯基甲基異氰化物(549mg，2.81mmol)及t-BuOH(308μL，3.24mmol)添加至(2-(4-側氧基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(552mg，2.16mmol)於THF(40mL)中之攪拌溶液中。一次性添加t-BuOK(183mg，1.63mmol)並將混合物在42℃下攪拌50分鐘。 混合物經由矽藻土墊過濾並濃縮。殘餘物藉由層析法及對掌性層析法純化(Chiralpak IH(30mm×250mm，5μm，溶離系統10% iPrOH/庚烷，流速40mL/min)，得到副標題化合物(121mg，21%)。
(d)(1r,4r)-4-(2-胺基丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0129-461
副標題化合物根據實例95步驟(f)中之程序由(2-((1r,4r)-4-氰基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯製備。
(d)(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0129-462
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由(1r,4r)-4-(2-胺基丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(td,J=8.1,5.9Hz,1H),7.18-7.05(m,2H),6.95(tdd,J=8.4,2.6,1.1Hz,1H),4.56(dd,J=8.6,3.8Hz,1H),3.66(s,3H),2.87(dd,J=11.9,3.7Hz,1H),2.56-2.46(m,1H),2.22(tt,J=12.3,3.6Hz,1H),2.10-1.98(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.48-1.32(m,2H),1.26(tt,J=12.1,3.0Hz,1H),1.12-1.02(m,2H),1.01(s,3H),1.01(s,3H)。
實例100：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0129-463
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由(1r,4r)-4-(2-胺基丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯(參見實例99步驟(d))及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.34(m,2H),7.52-7.46(m,1H),4.63(dd,J=8.9,3.7Hz,1H),2.92(dd,J=12.0,3.8Hz,1H),2.57-2.44(m,1H),2.22(tt,J=12.3,3.6Hz,1H),2.09-2.00(m,2H),1.89-1.76(m,1H),1.40(qd,J=13.1,3.5Hz,2H),1.26(tt,J=12.0,2.9Hz,2H),1.13-0.99(m,8H；包括1.03(s,3H),1.02(s,3H))
實例101：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸
Figure 111136153-A0202-12-0130-464
標題化合物根據實例98中之程序由(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯(參見實例99)製備。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.47(td,J=8.0,5.8Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.16(m,1H),5.02(dd,J=9.9,3.1Hz,1H),3.37-3.15(m,2H),2.21-2.08(m,1H),2.07-1.91(m,2H),1.84-1.64(m,3H),1.44-1.30(m,8H；包括1.35(s,6H)),1.30-1.16(m,2H)。
實例102：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸
Figure 111136153-A0202-12-0130-465
標題化合物根據實例98中之程序由(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯(參見實例 100)製備。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.63-8.18(m,2H),7.68(d,J=8.9Hz,1H),5.02(dd,J=10.1,2.9Hz,1H),3.27(dd,J=13.0,3.0Hz,1H),3.17(dd,J=13.0,10.2Hz,1H),2.13-2.00(m,1H),1.98-1.85(m,2H),1.77-1.55(m,3H),1.35-1.23(m,8H；包括1.28(s,3H),1.27(s,3H)),1.23-1.10(m,2H)。
實例103：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0131-466
標題化合物根據實例49步驟(a)；實例41步驟(c)；實例67步驟(b)；實例17步驟(f)；實例13步驟(a)；實例95步驟(b)；實例49步驟(c)；實例1步驟(b)；實例17步驟(f)；實例95步驟(f)；及最後實例1步驟(e)中之程序由(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.26(m,1H),7.14-7.07(m,2H),6.95(tdd,J=8.5,2.6,1.0Hz,1H),4.56(dd,J=8.5,3.8Hz,1H),3.67(s,3H),2.88(dd,J=11.9,3.8Hz,1H),2.52(dd,J=11.9,8.5Hz,1H),2.49-2.43(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.65-1.50(m,5H),1.40-1.21(m,4H),1.05(s,6H)。
實例104：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0131-467
標題化合物根據實例103中之程序於最後一步中使用(R)-3- 氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.34-8.32(m,1H),8.32(d,J=2.8Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),4.68(dd,J=9.0,3.5Hz,1H),3.61(s,3H),2.91(dd,J=12.1,3.5Hz,1H),2.50(dd,J=12.1,9.0Hz,1H),2.46-2.37(m,1H),1.90-1.77(m,2H),1.58-1.45(m,5H),1.35-1.16(m,4H),1.06(s,3H),1.05(s,3H)。
實例105：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲酸
Figure 111136153-A0202-12-0132-468
在室溫下將NaOH(水溶液，1M，905μL)添加至(1S，4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲酸甲酯(53mg，0.15mmol)於二
Figure 111136153-A0202-12-0132-399
烷(3mL)中之攪拌溶液中。將溶液在60℃下攪拌20小時，使其冷卻並濃縮。將殘餘物溶解在H2O中並藉由KHSO4(水溶液，1M)將pH調節至7。收集沈澱並懸浮在H2O中。傾析出H2O，並將此過程重複三次。將固體乾燥(P2O5)48小時，得到標題化合物(35mg，69%)。
1H NMR(400MHz,AcOH-d 4 )δ 7.40-7.32(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.06-7.00(m,1H),5.20(dd,J=10.7,2.8Hz,1H),3.42(dd,J=12.3,2.8Hz,1H),3.13(dd,J=12.3,10.7Hz,1H),2.64-2.51(m,1H),2.01-1.89(m,2H),1.78-1.58(m,7H),1.51-1.33(m,8H)。
實例106：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲酸
Figure 111136153-A0202-12-0133-469
在室溫下將NaOH(水溶液，1M，460μL，0.46mmol)添加至(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己烷-1-甲酸甲酯(27mg，0.08mmol)於二
Figure 111136153-A0202-12-0133-400
烷(1mL)中之溶液中。將溶液在60℃下攪拌18小時並添加NaOH(水溶液，1M，230μL，0.23mmol)。將溶液在60℃下攪拌5小時，使其冷卻並濃縮。殘餘物藉由逆相層析法純化，得到標題化合物(6mg，23%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.52-8.38(m,2H),7.79-7.73(m,1H),5.13(dd,J=10.1,3.0Hz,1H),3.37(dd,J=12.9,3.0Hz,1H),3.26(dd,J=12.9,10.1Hz,1H),2.38-2.25(m,1H),1.80-1.53(m,9H),1.48-1.34(m,8H)。
實例107：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0133-470
(a)4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0133-471
在室溫下，將咪唑(1.29g，18.96mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(2.29g，15.17mmol)添加至4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯(2.00g，12.64mmol)於DMF(20mL)中之攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物18小時並添加Et2O及H2O。收集水相並用Et2O萃取。合併之有機相用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(3.39 g，98%)。
(b)甲磺酸(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)甲基酯
Figure 111136153-A0202-12-0134-472
副標題化合物根據實例41步驟(b)及實例17步驟(e)中之程序由4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯製備。
(c)2-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)乙腈
Figure 111136153-A0202-12-0134-473
將NaCN(1.58g，32.29mmol)添加至甲磺酸(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)甲基酯(2.60g，8.07mmol)於DMSO(10mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌12小時並冷卻至室溫。添加H2O且用Et2O萃取混合物。合併之萃取物用H2O洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(1.85g，90%)。
(d)(1-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0134-474
副標題化合物根據實例13步驟(a)及實例95步驟(b)中之程序由2-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)乙腈製備。
(e)(1-(4-羥基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0134-475
將NH4F(5.59g，150.91mmol)添加至(1-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(1.94g，5.03 mmol)於MeOH(34mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌48小時並在80℃下攪拌7天並濃縮。殘餘物用CH2Cl2萃取，且合併之萃取物經由棉塞過濾並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(1.18g，87%)。
(f)(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0135-476
標題化合物根據實例99步驟(b)及(c)；實例95步驟(f)；及實例1步驟(e)中之程序由(1-(4-羥基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.26(m,1H),7.14-7.07(m,2H),6.95(tdd,J=8.4,2.6,1.0Hz,1H),4.58(dd,J=8.6,3.7Hz,1H),3.66(s,3H),2.89(dd,J=11.9,3.8Hz,1H),2.53(dd,J=11.9,8.5Hz,1H),2.20(tt,J=12.2,3.6Hz,1H),1.94(dd,J=13.5,3.5Hz,2H),1.82(dd,J=13.4,3.3Hz,2H),1.44(qd,J=13.1,3.4Hz,2H),1.36-1.20(m,4H),1.07(s,6H),1.05-0.92(m,2H)。
實例108：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0135-477
標題化合物根據實例107中之程序於最後一步中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.35(m,2H),7.49(ddd,J=9.3,2.6,1.7Hz,1H),4.64(dd,J=8.8,3.7Hz,1H),3.66(s,3H),2.93 (dd,J=12.0,3.7Hz,1H),2.52(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),2.21(tt,J=12.2,3.6Hz,1H),1.94(dd,J=14.1,3.2Hz,2H),1.82(dd,J=13.1,3.5Hz,2H),1.44(qd,J=13.0,3.3Hz,2H),1.38-1.21(m,4H),1.08(s,6H),1.05-0.95(m,2H)。
實例109：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲酸乙酸酯
Figure 111136153-A0202-12-0136-478
將LiOH‧H2O(28mg，0.67mmol)於H2O(4mL)中之溶液添加至(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲酸甲酯(39mg，0.11mmol)於THF(4mL)中之冰冷卻溶液中。使混合物緩慢升溫至室溫，並在室溫下攪拌16小時。添加AcOH(45μL，0.78mmol)並將混合物在室溫下攪拌15分鐘並經由棉塞過濾，其用1：1水/MeCN沖洗。濃縮濾液並藉由逆相層析法純化殘餘物(溶離劑0.1% AcOH/H2O：MeCN=90：10至10：90)，得到標題化合物(35mg，79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.38-7.30(m,1H),7.20-7.10(m,2H),7.08-6.98(m,1H),4.56(dd,J=7.7,4.6Hz,1H),2.65-2.54(m,2H),2.00-1.87(m,1H),1.71(dd,J=13.3,3.4Hz,2H),1.38-1.12(m,7H),0.98(s,6H),0.94-0.81(m,2H)。
實例110：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲酸乙酸酯
Figure 111136153-A0202-12-0136-479
標題化合物根據實例98中之程序由(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5- 氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲酸甲酯(參見實例108)製備。
1H NMR(300MHz,D2O)δ 8.45(s,2H),7.75(d,J=9.3,1H),5.05(dd,J=8.8,4.2Hz,1H),3.24-3.06(m,1H),2.09(tt,J=12.2,3.6Hz,1H),1.90-1.76(m,4H),1.52(d,J=5.0Hz,2H),1.45-1.33(m,3H),1.31(s,6H),1.18-0.99(m,2H)。
實例111：(1S,4s)-4-(3-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0137-480
(a)(4-((1s,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0137-481
副標題化合物根據實例107步驟(a)；實例17步驟(b)至(f)；及最後實例13步驟(a)中之程序由4-羥基環己烷-1-酮製備。
(b)(4-((1s,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0137-482
將Boc2O(612mg，2.80mmol)添加至4-((1s,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丁-2-胺(800mg，2.67mmol)於CH2Cl2(5.5mL)中之攪拌的冰冷卻溶液中。在室溫下攪拌混合物18小時並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(580mg，54%)。
(c)(4-((1s,4r)-4-羥基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0138-483
在室溫下，將NH4F(1.61g，43.53mmol)添加至(4-((1s,4r)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(580mg，1.45mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中。將混合物在60℃下攪拌70小時並使其冷卻至室溫。添加H2O且用CH2Cl2萃取混合物。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物溶解在THF(2mL)中並添加四丁基氟化銨(1M於THF中，2.2mL，2.18mmol)。在60℃下攪拌混合物2小時並濃縮。將殘餘物懸浮在CH2Cl2中並經由棉絨墊過濾。濃縮濾液並將殘餘物溶解在MeOH(5mL)中。添加NH4F(0.81g，21.77mmol)並將混合物在60℃下攪拌18小時並濃縮。將殘餘物懸浮在CH2Cl2中並經由棉絨墊過濾。將殘餘物濃縮，得到副標題化合物(367mg，89%)。
(d)(2-甲基-4-(4-側氧基環己基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0138-484
在室溫下，將戴斯-馬丁氧化劑(1.13g，2.65mmol)一次性添加至(4-((1s,4r)-4-羥基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(631mg，2.21mmol)於CH2Cl2(20mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。添加H2O(300μL)並在室溫下攪拌混合物20小時。添加戴斯-馬丁氧化劑(0.94g，2.21mmol)及H2O(300μL)並將混合物在室溫下攪拌24小時。添加Na2S2O3(飽和水溶液，3mL)及NaHCO3(飽和水溶液，2mL)並將混合物劇烈攪拌10分鐘。分離各層，並用CH2Cl2萃取水相。合併之有 機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(610mg，97%)。
(e)(4-(4-氰基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0139-485
在室溫下將(2-甲基-4-(4-側氧基環己基)丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(600mg，2.12mmol)於THF(35mL)中之溶液添加至甲苯磺醯甲基異氰化物(537mg，2.75mmol)及t-BuOH(301μL，3.18mmol)之攪拌混合物中。在21℃下一次性添加t-BuOK(475mg，4.23mmol)並將混合物快速加熱至45℃並在該溫度攪拌30分鐘。添加AcOH(兩滴)、鹽水(1mL)及CH2Cl2(5mL)並分離各層。水相用CH2Cl2萃取且合併之有機相用NaHCO3(飽和水溶液)及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(380mg，61%)。
(f)(1s,4s)-4-(3-胺基-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸及(1r,4r)-4-(3-胺基-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸
Figure 111136153-A0202-12-0139-486
將HCl(35%，2.85mL，32.27mmol)添加至(4-(4-氰基環己基)-2-甲基丁-2-基)胺基甲酸三級丁酯(380mg，1.29mmol)中並在80℃下攪拌混合物16小時並濃縮。用製備型HPLC(Xbridge，30x100mm，5μm，0.1% AcOH/MeCN=90：10至10：90)純化殘餘物，得到(1s,4s)-4-(3-胺基-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸(62mg，23%)及(1r,4r)-4-(3-胺基-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸(104mg，38%)。
(g)(1s,4s)-4-(3-胺基-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0140-487
將SOCl2(476μL，6.56mmol)逐滴添加至(1s,4s)-4-(3-胺基-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸(140mg，0.66mmol)於MeOH(532μL，13.13mmol)中之冰冷卻溶液中。在室溫下攪拌混合物20小時並濃縮。將殘餘物溶解在H2O中並藉由添加NH3(飽和水溶液)將pH調節至12。混合物用CH2Cl2萃取，且合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(152mg，99%)。
(h)(1S,4s)-4-(3-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0140-488
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由(1s,4s)-4-(3-胺基-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸甲酯及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37(td,J=8.0,5.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.07-6.99(m,1H),5.22(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),3.42(dd,J=12.4,2.8Hz,1H),3.13(dd,J=12.4,10.6Hz,1H),2.30(tt,J=12.2,3.6Hz,1H),2.02-1.98(m,1H),1.90-1.82(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.45(td,J=13.0,3.2Hz,2H),1.41(s,6H),1.37-1.19(m,4H),1.07-0.93(m,2H)。
實例112：(1S,4s)-4-(3-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0140-489
標題化合物根據實例111中之程序於最後一步中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42-8.40(m,1H),8.39(d,J=2.8Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.30-7.15(br s,3H),5.07(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),3.67(s,3H),3.01(dd,J=12.0,3.0Hz,1H),2.79(dd,J=11.8,10.2Hz,1H),2.56-2.47(m,1H),2.00(s,3H),1.98-1.89(m,2H),1.59-1.43(m,6H),1.32-1.20(m,9H)。
實例113：(1S,4s)-4-(3-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸
Figure 111136153-A0202-12-0141-490
將LiOH‧H2O(21mg，0.49mmol)於H2O(3mL)中之溶液添加至(1S,4s)-4-(3-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸甲酯(30mg，0.08mmol)於THF(3mL)中之攪拌的冰冷卻溶液中。使混合物緩慢升溫至室溫並在室溫下攪拌16小時。添加AcOH(35μL，0.61mmol)並將混合物在室溫下攪拌15分鐘並經由棉塞過濾，其用1：1水/MeCN沖洗。濃縮濾液並藉由製備型HPLC(Atlantis T3,30x100mm,5μm,0.1% AcOH水：MeCN=90：10至10：90)純化殘餘物，得到標題化合物(21mg，74%)。
1H NMR(400MHz,AcOH-d 4 )δ 7.36(td,J=8.0,5.8Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.07-6.99(m,1H),5.20(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),3.42(dd,J=12.4,2.8Hz,1H),3.12(dd,J=12.4,10.6Hz,1H),2.63(p,J=4.8Hz,1H),2.07-2.05(d,J=2.8Hz,1H),2.02-1.98(m,1H),1.82-1.69(m,2H),1.68-1.53(m,4H),1.41(s, 6H),1.38-1.23(m,5H)。
實例114：(1S,4s)-4-(3-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸
Figure 111136153-A0202-12-0142-491
標題化合物根據實例113中之程序由(1S,4s)-4-(3-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸甲酯製備(反應時間48小時)。
1H NMR(400MHz,AcOH-d 4 )δ 7.37(td,J=8.0,5.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.07-6.99(m,1H),5.22(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),3.42(dd,J=12.4,2.8Hz,1H),3.13(dd,J=12.4,10.6Hz,1H),2.30(tt,J=12.2,3.6Hz,1H),2.02-1.98(m,1H),1.90-1.82(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.45(td,J=13.0,3.2Hz,2H),1.41(s,6H),1.37-1.19(m,4H),1.07-0.93(m,2H)。
實例115至118：標題化合物根據實例111至114中之程序由(1r,4r)-4-(3-胺基-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸(參見實例111步驟(f))製備。
實例115：(1R,4r)-4-(3-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0142-492
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(td,J=8.0,5.8Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),6.96(tdd,J=8.4,2.6,1.0Hz,1H),4.66(dd,J=8.8,3.4Hz,1H),3.66(s,3H),2.91(dd,J=12.0,3.6Hz,1H),2.55(dd,J= 12.0,8.8Hz,1H),2.22(tt,J=12.2,3.6Hz,1H),2.01-1.91(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.46-1.32(m,4H),1.21-1.11(m,3H),1.08(s,6H),0.98-0.85(m,2H)。
實例116：(1R,4r)-4-(3-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸甲酯
Figure 111136153-A0202-12-0143-493
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(s,1H),8.38(d,J=2.6Hz,1H),7.61-7.54(m,1H),7.11-6.80(br s,3H),5.07(d,J=9.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.01(dd,J=12.0,2.4Hz,1H),2.83-2.74(m,1H),2.20(tt,J=12.2,3.6Hz,1H),2.05-1.89(m,5H),1.84-1.72(m,2H),1.61-1.49(m,2H),1.36(qd,J=13.0,3.4Hz,2H),1.23(s,6H)。
實例117：(1R,4r)-4-(3-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸
Figure 111136153-A0202-12-0143-494
1H NMR(400MHz,AcOH-d 4 )δ 7.37(td,J=8.0,5.8Hz,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),7.07-6.99(m,1H),5.22(dd,J=10.6,2.8Hz,1H),3.42(dd,J=12.4,2.8Hz,1H),3.13(dd,J=12.4,10.6Hz,1H),2.30(tt,J=12.2,3.6Hz,1H),2.02-1.98(m,1H),1.90-1.82(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.45(td,J=13.0,3.2Hz,2H),1.41(s,6H),1.37-1.19(m,4H),1.07-0.93(m,2H)。
實例118：(1R,4r)-4-(3-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-3-甲基丁基)環己烷-1-甲酸
Figure 111136153-A0202-12-0144-495
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+1 drop of TFA)δ 8.59(d,J=2.8Hz,1H),8.57-8.55(m,1H),8.50(t,J=9.8Hz,1H),8.30(t,J=9.8Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),4.97(dd,J=9.8,2.8Hz,1H),3.27-3.15(m,1H),3.13-3.00(m,1H),2.11(tt,J=12.2,3.4Hz,1H),1.92-1.82(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.33-1.26(m,2H),1.25(s,6H),1.20-1.06(m,3H),0.98-0.81(m,2H)。
實例119：(R)-1-(3-氟苯基)-2-((2-((1S,3R)-3-甲氧基環己基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0144-496
(a)2-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0144-497
在室溫下將HCl(2M於Et2O中)逐滴添加至2-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺(505mg，3.06mmol)在Et2O(20mL)中之攪拌溶液中。溶液在冰浴中冷卻並用刮刀刮擦燒瓶壁。收集沈澱物，得到副標題化合物(415mg，67%)。
(b)2-(3-甲氧基環己基)丙-2-胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0144-498
將PtO2‧H2O(48.8mg，0.20mmol)添加至2-(3-甲氧基苯基)丙-2-胺鹽酸鹽(200mg，0.99mmol)於H2O(6mL)中之溶液中。將混合物 在10atm及60℃下氫化總計時間為112小時(在此期間，混合物經由矽藻土過濾五次，並在繼續氫化之前添加新鮮的PtO2.H2O(48.8mg，0.20mmol))。經由矽藻土過濾混合物並濃縮濾液。添加甲苯并濃縮混合物。重複此程序以得到呈順式異構物之混合物的副標題化合物(176mg，85%)。
(c)(R)-1-(3-氟苯基)-2-((2-((1S,3R)-3-甲氧基環己基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0145-499
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由2-(3-甲氧基環己基)丙-2-胺鹽酸鹽及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備，隨後藉由對掌性層析法(Chiralpak ID，(250 x 30mm，5μm)，溶離劑n-庚烷/iPrOH(93/7)，Et3N 0.2%，流速40mL/min)純化。立體化學經任意指定為1S,3R。
[α]D 25 -39.3(c 0.57,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.34-7.27(m,1H),7.16-7.07(m,2H),6.95(tdd,J=8.5,2.6,1.1Hz,1H),4.55(dd,J=8.7,3.7Hz,1H),3.36(s,3H),3.09(tt,J=10.8,4.1Hz,1H),2.88(dd,J=11.9,3.7Hz,1H),2.50(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),2.13-2.01(m,2H),1.90-1.79(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.36-1.22(m,1H),1.17(tt,J=13.2,3.4Hz,1H),1.09-0.99(m,7H),0.99-0.85(m,2H)。
實例120：(R)-1-(3-氟苯基)-2-((2-((1R,3S)-3-甲氧基環己基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0145-500
標題化合物在實例119步驟(c)中之純化程序中分離，並經任 意指定為1R,3S異構物。
[α]D 25 -50.8(c 0.64,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.27(m,1H),7.16-7.06(m,2H),6.99-6.91(m,1H),4.56(dd,J=8.6,3.7Hz,1H),3.35(s,3H),3.08(tt,J=10.8,4.1Hz,1H),2.87(dd,J=11.9,3.7Hz,1H),2.52(dd,J=11.9,8.6Hz,1H),2.13-2.01(m,2H),1.91-1.80(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.35-1.23(m,1H),1.18(tt,J=13.2,3.4Hz,1H),1.10-1.00(m,7H),1.00-0.83(m,2H)。
實例121：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((2-((1S,3R)-3-甲氧基環己基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0146-501
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由2-(3-甲氧基環己基)丙-2-胺鹽酸鹽(參見實例119步驟(b))及(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備，並經由矽膠層析法純化，隨後藉由
胺基官能化矽膠層析法及對掌性層析法(Chiralpak IA,(250 x 30mm,5μm)，溶離劑n-庚烷/iPrOH(93/7)，Et3N 0.2%，流速40mL/min)純化。立體化學經任意指定為1S,3R。
[α]D 25 -42.1(c 1.05,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.38(m,1H),8.37(d,J=2.8Hz,1H),7.61-7.42(m,1H),4.62(dd,J=8.9,3.7Hz,1H),3.36(s,3H),3.09(tt,J=10.8,4.1Hz,1H),2.92(dd,J=12.0,3.7Hz,1H),2.50(dd,J=12.0,8.9Hz,1H),2.14-2.02(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.36-1.22(m,1H),1.17(tt,J=13.2,3.4Hz,1H), 1.10-0.97(m,7H),0.97-0.83(m,2H)。
實例122：(R)-1-(5-氟吡啶-3-基)-2-((2-((1R,3S)-3-甲氧基環己基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0147-502
標題化合物在實例121中之純化程序中分離，並經任意指定為1R,3S異構物。
[α]D 25 -52.2(c 1.00,CHCl3)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39-8.36(m,2H),7.53-7.45(m,1H),4.62(dd,J=8.9,3.8Hz,1H),3.35(s,3H),3.09(tt,J=10.8,4.1Hz,1H),2.91(dd,J=12.0,3.8Hz,1H),2.51(dd,J=12.0,8.9Hz,1H),2.13-2.02(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.34-1.23(m,1H),1.18(tt,J=13.2,3.4Hz,1H),1.09-0.98(m,7H),0.98-0.86(m,2H)。
實例123：2-(((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸乙酯
Figure 111136153-A0202-12-0147-503
(a)(2-(4-羥基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0147-504
副標題化合物根據實例25步驟(b)、實例5步驟(a)至(c)及實例95步驟(b)及(c)中之程序由4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯製備。
(b)2-(((1r,4r)-4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸乙酯及2-(((1s,4s)-4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸乙酯
Figure 111136153-A0202-12-0148-505
在室溫下將乙酸銠(II)二聚體(0.021g，0.047mmol)及重氮乙酸乙酯(0.58mL，4.66mmol)添加至(2-(4-羥基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.40g，1.55mmol)於CH2Cl2(4mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到順式非鏡像異構物之副標題化合物(0.22g，41%)及反式非鏡像異構物之副標題化合物(0.17g，31%)。
(c)2-(((1r,4r)-4-(2-胺基丙-2-基)環己基)氧基)乙酸乙酯
Figure 111136153-A0202-12-0148-506
在室溫下將TFA(0.470mL，6.12mmol)添加至2-(((1r,4r)-4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸乙酯(70mg，0.20mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物20分鐘並濃縮。向殘餘物中添加NaHCO3(飽和水溶液)，且混合物用CH2Cl2萃取。合併之萃取物用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(47mg，95%)。
(d)2-(((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸乙酯
Figure 111136153-A0202-12-0149-507
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由2-(((1r,4r)-4-(2-胺基丙-2-基)環己基)氧基)乙酸乙酯及(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷製備。
NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.34-7.27(m,1H),7.15-7.06(m,2H),6.95(tdd,J=8.4,2.6,1.0Hz,1H),4.56(dd,J=8.6,3.7Hz,1H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),4.11(s,2H),3.27(tt,J=10.9,4.2Hz,1H),2.88(dd,J=11.9,3.8Hz,1H),2.52(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),2.18-2.08(m,2H),1.87-1.74(m,2H),1.32-1.20(m,6H),1.14-1.01(m,2H),1.01(s,3H),1.00(s,3H)。
實例124：2-(((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸乙酯
Figure 111136153-A0202-12-0149-508
標題化合物根據實例123中之程序於步驟(c)中使用2-(((1s,4s)-4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸乙酯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.33-7.26(m,1H),7.15-7.07(m,2H),6.95(tdd,J=8.5,2.6,1.1Hz,1H),4.55(dd,J=8.8,3.7Hz,1H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),4.06(s,2H),3.66-3.60(m,1H),2.88(dd,J=11.9,3.7Hz,1H),2.50(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),2.08-1.98(m,2H),1.54-1.43(m,3H),1.42-1.32(m,3H),1.31-1.26(m,4H),1.02(s,3H),1.01(s,3H)。
實例125：2-(((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸乙酯
Figure 111136153-A0202-12-0150-509
標題化合物根據實例123中之程序於步驟(d)中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.42-8.34(m,2H),7.52-7.46(m,1H),4.64(dd,J=8.8,3.7Hz,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),4.10(s,2H),3.27(tt,J=10.9,4.2Hz,1H),2.93(dd,J=12.0,3.8Hz,1H),2.52(dd,J=12.0,8.9Hz,1H),2.16-2.09(m,2H),1.87-1.74(m,2H),1.31-1.20(m,7H),1.09-1.07(m,1H),1.03(s,3H),1.02(s,3H)。
實例126：2-(((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸
Figure 111136153-A0202-12-0150-510
將LiOH‧H2O(15mg，0.378mmol)於H2O(3.5mL)中之溶液添加至2-(((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸乙酯(36mg，94μmol)於THF(3.5mL)中之冰冷卻溶液中。使混合物緩慢升至室溫並在室溫下攪拌16小時。添加AcOH(27μl，0.47mmol)並將混合物在室溫下攪拌15分鐘並經由棉塞過濾，其用H2O/MeCN(1：1)沖洗。濃縮彙集之濾液並添加MeCN：AcOH(v/v=1：1)直至形成溶液。使用逆相層析法純化(5%至95%MeCN/H2O+0.2% AcOH)，得到標題化合物(19mg，86%)。
1H NMR(400Hz,D2O)δ：7.52-7.43(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.16(tdd,J=9.1,2.6,1.0Hz,1H),5.01(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.46-3.35(m,1H),3.31(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),3.22(dd,J=12.9,9.9Hz,1H),2.25-2.09(m,2H),1.86-1.63(m,3H),1.35(s,3H),1.34(s,3H),1.32-1.20(m,4H)。
實例127：2-(((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸
Figure 111136153-A0202-12-0151-511
標題化合物根據實例126中之程序由2-(((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸乙酯(參見實例125)製備。
1H NMR(600Hz,D2O)δ 8.56(s,2H),7.77(d,J=8.9Hz,1H),5.14(dd,J=10.3,2.8Hz,1H),3.95(s,2H),3.42(s,1H),3.36(dd,J=13.0,2.9Hz,1H),3.25(dd,J=12.9,10.2Hz,1H),2.23-2.15(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.36(s,3H),1.35(s,3H),1.32-1.22(m,4H)。
實例128：2-(((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸
Figure 111136153-A0202-12-0151-512
標題化合物根據實例126中之程序由2-(((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-((3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)丙-2-基)環己基)氧基)乙酸乙酯製備。
1H NMR(600Hz,D2O)δ：7.42-7.35(m,1H),7.22-7.11(m,2H),7.07(tdd,J=9.3,2.7,1.0Hz,1H),4.93(dd,J=9.9,3.0Hz,1H),3.82(d,J=1.0Hz,2H),3.63(s,1H),3.22(dd,J=13.0,3.1Hz,1H),3.13(dd,J=12.9,9.9Hz,1H),2.04-1.91(m,2H),1.70-1.61(m,1H),1.45-1.34(m,6H),1.28(s,6H)。
實例129：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲腈
Figure 111136153-A0202-12-0152-513
(a)(1s,4s)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己烷-1-甲腈
Figure 111136153-A0202-12-0152-514
副標題化合物根據實例95步驟(b)、實例49步驟(d)、實例99步驟(b)及(c)以及最後實例123步驟(c)中之程序由1-((1s,4s)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)環己基)-2-甲基丙-2-胺(參見實例48步驟(b))製備。
(b)(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-甲腈
Figure 111136153-A0202-12-0152-515
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷及(1s,4s)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己烷-1-甲腈製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.34-7.27(m,1H),7.16-7.06(m,2H),6.96(tdd,J=8.4,2.6,1.0Hz,1H),4.61(dd,J=8.5,3.7Hz,1H),2.93-2.83(m,2H),2.55(dd,J=11.9,8.5Hz,1H),1.99-1.88 (m,2H),1.79-1.65(m,2H),1.65-1.50(m,2H),1.47-1.31(m,5H),1.09(s,3H),1.08(s,3H)。
實例130：6-((R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-羥基乙基)吡啶甲腈三鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0153-516
(a)6-乙烯基吡啶甲腈
Figure 111136153-A0202-12-0153-517
在室溫下將4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(0.45mL，2.60mmol)、四(三苯基正膦基)鈀(125mg，0.11mmol)及Na2CO3(344mg，3.25mmol)添加至2-氯-6-氰基吡啶(300mg，2.17mmol)於二
Figure 111136153-A0202-12-0153-401
烷/H2O(2mL/0.5mL)中之混合物中。將混合物在90℃下攪拌7小時，冷卻至室溫，用H2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(282mg，99%)，其直接用於下一步。
(b)(S)-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶甲腈及(R)-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶甲腈
Figure 111136153-A0202-12-0153-518
將mCPBA(2.67g，10.83mmol)分批添加至6-乙烯基吡啶甲腈(282mg，2.17mmol)於CH2Cl2(10mL)中之冰冷卻溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時，用CH2Cl2稀釋並在冰浴中冷卻。添加NaHCO3(水溶液，10%)及Na2SO3(水溶液，10%)並將混合物攪拌10分鐘並分離各層。 水層用CH2Cl2萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，且鏡像異構物藉由製備型HPLC(Chiralpak IC管柱(30mm x 250mm,5μm)，溶離系統20% iPrOH，80%庚烷，流速40mL/min)得到副標題化合物；(S)-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶甲腈(63mg，20%)及(R)-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶甲腈(74mg，23%)。
(c)((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0154-519
副標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由(S)-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶甲腈及((1r,4r)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例85步驟(b))製備。
(d)6-((R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-羥基乙基)吡啶甲腈三鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0154-520
在室溫下，將TFA(0.68mL，8.88mmol)逐滴添加至((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(74mg，0.18mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時並濃縮。用製備型HPLC(Atlantis T3,30 x 100mm,5μm,0.02% TFA/H2O：MeCN，95：5至5：95)純化殘餘物。彙集並濃縮含有產物之溶離份。將殘餘物在CH2Cl2及NaHCO3(飽和水溶液)之間分配並分離各層。水層用CH2Cl2萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥 (Na2SO4)並濃縮。將殘餘物溶解於無水CH2Cl2/庚烷(2mL，v/v=1：2)中。添加HCl(4M於二
Figure 111136153-A0202-12-0155-402
烷中，146μL，0.59mmol)。對混合物進行超音波處理，且藉由離心收集固體，用CH2Cl2/庚烷(2mL，v/v=1：2)洗滌兩次並乾燥，得到標題化合物(38mg，50%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,ppm)δ 8.09(t,J=7.9Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),7.85(dd,J=7.6,1.1Hz,1H),5.09(dd,J=9.0,3.4Hz,1H),3.49(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),3.25(dd,J=12.5,9.0Hz,1H),3.06(tt,J=11.8,4.0Hz,1H),2.11-1.90(m,5H),1.67(dd,J=4.6,1.6Hz,2H),1.59-1.46(m,4H),1.45(s,3H),1.44(s,3H),1.31-1.21(m,2H)。
實例131：6-((R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-羥基乙基)吡啶甲腈三鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0155-521
(a)((1s,4s)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0155-522
副標題化合物根據實例67步驟(a)及(b)以及實例85步驟(a)及(b)中之程序由(1s,4s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-甲酸製備。
(b)6-((R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-羥基乙基)吡啶甲腈
Figure 111136153-A0202-12-0155-523
標題化合物根據實例130步驟(c)及(d)中之程序由(S)-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶甲腈及((1s,4s)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(t,J=7.8Hz,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.85(dd,J=7.6,0.6Hz,1H),5.09(dd,J=9.0,3.4Hz,1H),3.51(dd,J=12.5,3.5Hz,1H),3.30-3.23(m,2H),1.93-1.80(m,3H),1.79-1.67(m,6H),1.65-1.55(m,2H),1.44(s,6H)。
實例132：6-((S)-2-((1-((1r,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-羥基乙基)吡啶甲腈三鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0156-524
標題化合物根據實例130中之程序由(R)-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶甲腈製備。
1H NMR(600MHz,CD3OD)δ 8.09(t,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.85(dd,J=7.6,0.6Hz,1H),5.08(dd,J=9.0,3.4Hz,1H),3.49(dd,J=12.6,3.4Hz,1H),3.25(dd,J=12.6,9.0Hz,1H),3.06(tt,J=12.0,4.0Hz,1H),2.09-1.92(m,4H),1.71-1.63(m,2H),1.59-1.47(m,3H),1.45(s,3H),1.44(s,3H),1.30-1.18(m,2H)。
實例133：((1R,4s)-4-(2-(((S)-2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0156-525
標題化合物根據實例130步驟(c)中之程序由(R)-6-(環氧乙烷 -2-基)吡啶甲腈及((1s,4s)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例131步驟(a))製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ 7.84(dd,J=8.0,7.6Hz,1H),7.78(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.59(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),4.73(dd,J=7.7,4.1Hz,1H),4.66-4.50(m,1H),3.69-3.53(m,1H),3.32(br s,1H),3.11(dd,J=11.9,4.2Hz,1H),2.71(dd,J=11.9,7.7Hz,1H),1.66-1.48(m,7H),1.43(s,9H),1.35-1.30(m,2H),1.29-1.19(m,3H),1.08(s,6H)。
實例134：6-((S)-2-((1-((1s,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-羥基乙基)吡啶甲腈三鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0157-526
標題化合物根據實例130步驟(d)中之程序由((1R,4s)-4-(2-(((S)-2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(t,J=7.9Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H),7.85(dd,J=7.6,0.6Hz,1H),5.10(dd,J=9.0,3.4Hz,1H),3.51(dd,J=12.5,3.4Hz,1H),3.30-3.24(m,2H),1.97-1.54(m,12H),1.44(s,6H)。
實例135至142由實例130、131、132及134中之合適的胺根據實例67步驟(f)中之程序使用乙醯氯或根據實例71步驟(a)中之程序使用甲磺醯氯製備。
實例135：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0158-527
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.94-7.84(m,2H),7.66-7.58(m,1H),5.43(d,J=8.2Hz,1H),5.19(dd,J=8.6,3.5Hz,1H),3.68-3.58(m,1H),3.48(dd,J=12.1,3.5Hz,1H),2.99(dd,J=12.1,8.6Hz,1H),1.95(s,3H),1.94-1.90(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.51-1.40(m,1H),1.36(s,3H),1.35(s,3H),1.21-1.10(m,4H)。
實例136：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0158-528
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.90-7.82(m,1H),7.79(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.61(dd,J=7.3,1.2Hz,1H),4.76(dd,J=7.5,4.1Hz,1H),4.28(br s,1H),3.30-3.15(m,2H),3.12(dd,J=11.9,4.1Hz,1H),2.97(s,3H),2.75(dd,J=11.9,7.5Hz,1H),2.10-1.95(m,2H),1.81(d,J=13.0Hz,2H),1.37-1.27(m,4H),1.28-1.23(m,2H),1.11-1.07(m,6H)。
實例137：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0158-529
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,J=8.0,7.4Hz,1H), 7.80-7.75(m,1H),7.60(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),5.55(d,J=7.4Hz,1H),4.72(dd,J=7.4,4.1Hz,1H),3.93(br s,1H),3.10(dd,J=11.9,4.2Hz,1H),3.07-2.80(m,1H),2.72(dd,J=11.9,7.6Hz,1H),1.97(s,3H),1.69-1.46(m,7H),1.37-1.16(m,4H),1.07(s,6H)。
實例138：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0159-530
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(t,J=7.8Hz,1H),7.78(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.61(dd,J=7.5,1.2Hz,1H),4.75(dd,J=7.5,4.1Hz,1H),4.40(s,1H),3.57(s,1H),3.12(dd,J=11.9,4.1Hz,1H),2.97(s,3H),2.74(dd,J=11.9,7.5Hz,1H),1.75-1.48(m,7H),1.38-1.22(m,5H),1.09(d,J=1.8Hz,6H)。
實例139：N-((1S,4r)-4-(2-(((S)-2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0159-531
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.82(m,1H),7.79(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.60(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),5.29(d,J=8.2Hz,1H),4.75(dd,J=7.4,4.1Hz,1H),3.74-3.61(m,1H),3.11(dd,J=11.9,4.1Hz,1H),2.92(br s,1H),2.75(dd,J=11.9,7.4Hz,1H),1.99-1.90(m,2H),1.95(s,3H),1.81-1.74(m,2H),1.35-1.27(m,4H),1.17-1.10(m,4H),1.10(s,3H),1.09(s,3H)。
實例140：N-((1S,4r)-4-(2-(((S)-2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0160-532
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89-7.82(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.60(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),4.71(dd,J=7.5,4.1Hz,1H),4.32(br s,1H),3.21(tt,J=11.4,4.1Hz,1H),3.07(dd,J=11.8,4.1Hz,1H),2.97(s,3H),2.72(dd,J=11.8,7.5Hz,1H),2.08-1.98(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.37-1.19(m,6H),1.16-1.07(m,2H),1.06(s,3H),1.06(s,3H)。
實例141：N-((1R,4s)-4-(2-(((S)-2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0160-533
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ δ 7.87-7.81(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.62-7.57(m,1H),5.52(d,J=6.6Hz,1H),4.70(dd,J=7.5,4.2Hz,1H),4.00-3.89(m,1H),3.09(dd,J=11.9,4.2Hz,1H),2.71(dd,J=11.9,7.5Hz,1H),2.70-2.30(br s,1H),1.97(s,3H),1.70-1.49(m,7H),1.34-1.19(m,5H),1.07(s,6H)。
實例142：N-((1R,4s)-4-(2-(((S)-2-(6-氰基吡啶-2-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0160-534
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.82(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.60(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),4.70(dd,J=7.5,4.1Hz,1H),4.42(br s,1H),3.57(br s,1H),3.08(dd,J=11.9,4.2Hz,1H),2.97(s,3H),2.72(dd,J=11.9,7.5Hz,1H),1.75-1.46(m,8H),1.37-1.19(m,5H),1.07(s,6H)。
實例143：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-H-羥基-2-(2-甲基吡啶-3-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0161-535
(a)2-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮溴酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0161-536
在室溫下，將HBr(33%於AcOH中，0.49mL，2.85mmol)及溴化吡啶鎓過溴化物(573mg，1.79mmol)添加至1-(2-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮(220mg，1.63mmol)於AcOH(0.88mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時並在冰浴中冷卻。添加冰冷卻至Et2O(5mL)，且藉由傾析收集固體並用冰冷的Et2O洗滌兩次並乾燥，得到副標題化合物(480mg，99%)，其不經進一步純化直接用於下一步。
(b)2-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮
Figure 111136153-A0202-12-0161-537
在室溫下將NaCl(飽和水溶液，4.8mL，32.55mmol)添加至2-溴-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮溴酸鹽(480mg，0.36mmol)於THF(8 mL)中之攪拌混合物中。將混合物在80℃劇烈攪拌4小時並冷卻至室溫。添加NaHCO3(飽和水溶液)直到pH約為6，並用EtOAc萃取混合物。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(263mg，69%)，其不經進一步純化直接用於下一步。
(c)(R)-2-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0162-538
將2-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙烷-1-酮(237mg，1.40mmol)於DMF(6mL)中之溶液添加至(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯乙烷二胺(對異丙基苯)氯化釕(II)(7mg，12μmol)中。添加HCOOH/Et3N(5：2，0.60mL)並將混合物在室溫下攪拌1小時。添加MeOH(5ml)並將混合物攪拌5分鐘並濃縮。向殘餘物中添加EtOAc/己烷(9：1；150mL)，且混合物用NaHCO3(飽和水溶液)及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(166mg，69%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(dd,J=4.8,1.8Hz,1H),7.86(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.18(dd,J=7.8,4.8Hz,1H),5.11(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),3.73(dd,J=11.4,3.2Hz,1H),3.57(dd,J=11.4,8.8Hz,1H),2.90-2.80(br s,1H),2.55(s,3H)。
(d)(R)-2-甲基-3-(環氧乙烷-2-基)吡啶
Figure 111136153-A0202-12-0162-539
在室溫下將NaOH(水溶液，4M，0.24mL，0.96mmol)添加至(R)-2-氯-1-(2-甲基吡啶-3-基)乙-1-醇(150mg，0.87mmol)於iPrOH(0.87mL，11.36mmol)中之混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時並用 EtOAc稀釋。添加H2O並分離經分離的層。水層用EtOAc萃取，且合併之有機相用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(118mg，99%)，其不經進一步純化立即用於下一步。
(e)N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-羥基-2-(2-甲基吡啶-3-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0163-540
標題化合物根據實例130步驟(c)及(d)及實例67步驟(f)中之程序由(R)-2-甲基-3-(環氧乙烷-2-基)吡啶及((1s,4s)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯製備。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.71(d,J=8.1Hz,1H),8.62(d,J=5.8Hz,1H),7.97(dd,J=8.1,5.8Hz,1H),5.46(s,1H),5.35(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),3.83-3.77(m,1H),3.31(dd,J=13.0,2.4Hz,1H),3.22(dd,J=13.0,10.2Hz,1H),2.81(s,3H),1.99(s,3H),1.74-1.55(m,9H),1.42(d,J=5.8Hz,8H)。
實例144：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-羥基 - 2-(2-甲基吡啶-3-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0163-541
標題化合物根據實例130步驟(c)及(d)及實例71步驟(a)中之程序由(R)-2-甲基-3-(環氧乙烷-2-基)吡啶及((1s,4s)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯製備。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.71(dd,J=8.0,1.0Hz,1H), 8.62(dd,J=6.0,1.2Hz,1H),7.97(dd,J=8.0,6.0Hz,1H),5.46(s,1H),5.36(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),3.60-3.49(m,1H),3.32(dd,J=13.2,2.6Hz,1H),3.22(dd,J=13.2,10.2Hz,1H),3.10(s,3H),2.81(s,3H),1.81-1.59(m,9H),1.42(d,J=5.4Hz,8H)。
實例145：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-羥基-2-(2-甲基吡啶-3-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0164-542
標題化合物根據實例130步驟(c)及(d)及實例67步驟(f)中之程序由(R)-2-甲基-3-(環氧乙烷-2-基)吡啶及((1r,4r)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例85步驟(b))製備。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.71(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),8.62(dd,J=6.0,1.6Hz,1H),7.97(dd,J=8.2,6.0Hz,1H),5.46(s,1H),5.35(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),3.58-3.47(m,1H),3.30(dd,J=13.2,2.8Hz,1H),3.21(dd,J=13.2,10.3Hz,1H),2.81(s,3H),1.95(s,3H),1.91-1.80(m,4H),1.63(d,J=5.1Hz,2H),1.53-1.44(m,1H),1.42(d,J=4.6Hz,6H),1.34-1.11(m,5H)。
實例146：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2羥基-2-(2-甲基吡啶-3-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0164-543
標題化合物根據實例130步驟(c)及(d)及實例71步驟(a)中之程序由(R)-2-甲基-3-(環氧乙烷-2-基)吡啶及((1r,4r)-4-(2-胺基-2-甲基丙 基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例85步驟(b))製備。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.55(d,J=5.4Hz,1H),8.48(d,J=7.4Hz,1H),7.79(t,J=6.3Hz,1H),5.46(s,1H),5.31(d,J=10.0Hz,1H),3.33-3.15(m,3H),3.10(s,3H),2.73(s,3H),2.00(d,J=11.4Hz,2H),1.86(d,J=12.4Hz,2H),1.62(t,J=5.0Hz,2H),1.51-1.45(m,1H),1.41(d,J=3.8Hz,6H),1.40-1.30(m,2H),1.27-1.13(m,2H)。
實例147：((1R,4s)-4-(2-(((S)-2-羥基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0165-544
標題化合物根據實例143步驟(a)至(d)中之程序由1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮製備，隨後根據實例1步驟(e)中之程序與((1s,4s)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例131步驟(a))反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(t,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),4.82(dd,J=7.2,4.2Hz,1H),4.58(br s,1H),3.64(br s,1H),3.12(dd,J=11.8,4.2Hz,1H),2.80(dd,J=11.8,7.2Hz,1H),1.65-1.48(m,7H),1.44(s,9H),1.37-1.32(m,2H),1.30-1.19(m,2H),1.10(s,6H)。
實例148：((1S,4r)-4-(2-(((S)-2-羥基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0166-545
標題化合物根據實例143步驟(a)至(d)中之程序由1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-酮製備，隨後根據實例1步驟(e)中之程序與((1r,4r)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例85步驟(b))反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ 7.88(t,J=7.8Hz,1H),7.72(d,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),4.76(dd,J=7.2,4.2Hz,1H),4.43-4.26(m,1H),3.33(br s,1H),3.07(dd,J=11.8,4.2Hz,1H),2.75(dd,J=11.8,7.2Hz,1H),2.02-1.89(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.44(s,9H),1.31-1.24(m,3H),1.12-1.03(m,10H)。
實例149：N-((1R,4s)-4-(2-(((S)-2-羥基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0166-546
(a)(S)-2-((1-((1s,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙-1-醇三三氟乙酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0166-547
在室溫下將TFA(1.0mL，13.6mmol)逐滴添加至((1R,4s)-4-(2-(((S)-2-羥基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(125mg，0.27mmol)於CH2Cl2(5mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時並濃縮，得到副標題產物(192mg，99%)。
(b)N-((1R,4s)-4-(2-(((S)-2-羥基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0167-548
在-10℃下將乙醯氯(0.14mmol，10μL)於CH2Cl2(1mL)中之溶液添加至(S)-2-((1-((1r,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-CH2Cl2(3mL)，然後添加Et3N(0.14mL，1.01mmol)。使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌30分鐘。添加NaHCO3(飽和水溶液)並用CH2Cl2萃取混合物。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物藉由層析法純化並將獲得之物質溶解在CH2Cl2/庚烷(2mL，v/v=1：2)中，並與HCl(4M於二
Figure 111136153-A0202-12-0167-403
烷中，0.18mL，0.72mmol)混合且進行超音波處理。藉由離心收集固體並用CH2Cl2/庚烷(v/v=1：2)洗滌兩次，並乾燥得到標題化合物(56mg，49%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.15(t,J=8.0Hz,1H),7.90-7.83(m,2H),5.14(dd,J=8.7,3.6Hz,1H),3.81-3.71(m,1H),3.49(dd,J=12.8,3.6Hz,1H),3.34(dd,J=12.8,8.8Hz,1H),1.98(s,3H),1.72-1.53(m,9H),1.41(s,3H),1.40(s,3H),1.40-1.34(m,2H)。
實例150：N-((1R,4s)-4-(2-(((S)-2-羥基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0167-549
標題化合物根據實例149使用甲磺醯氯而非乙醯氯製備。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.19-8.13(m,1H),7.91-7.84(m,2H),5.15(dd,J=8.7,3.6Hz,1H),3.56-3.46(m,2H),3.35(dd,J=12.8,8.8Hz,1H),3.09(s,3H),1.80-1.59(m,9H),1.42(s,3H),1.41(s,3H),1.41-1.33(2H)。
實例151：N-((1S,4r)-4-(2-(((S)-2-羥基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0168-550
標題化合物根據實例149中之程序由((1S,4r)-4-(2-(((S)-2-羥基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例148)製備。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 8.16(t,J=7.9Hz,1H),7.90-7.84(m,2H),5.14(dd,J=8.8,3.5Hz,1H),3.76(s,1H),3.58-3.42(m,2H),3.34(dd,J=12.8,8.8Hz,1H),1.96(s,3H),1.92-1.78(m,4H),1.50-1.44(m,1H),1.42(s,3H),1.41(s,3H),1.37-1.11(m,5H)。
實例152：N-((1S,4r)-4-(2-(((S)-2-羥基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0168-551
標題化合物根據實例150中之程序由((1S,4r)-4-(2-(((S)-2-羥基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例148)製備。
實例153：((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺 基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0169-552
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷及((1r,4r)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例85步驟(b))製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.27(1H,m)7.13-7.07(2H,m)6.98-6.92(1H,m)4.57(1H,dd,J=3.8,8.50Hz)4.3-4.2(1H,br s)3.4-3.3(1H,br s)2.88(1H,dd,J=3.8,11.9Hz)2.52(1H,dd,J=8.5,11.9Hz)2.01-1.92(2H,m)1.80-1.72(2H,m)1.44(9H,s)1.31-1.25(3H,m)1.14-1.02(4H,m)1.06(6H,d,J=0.9Hz)。
實例154至159：標題化合物根據實例67步驟(c)中之程序分別使用新戊醯氯、環丁烷甲醯氯、環丙烷甲醯氯、三氟乙酸酐、環戊基乙醯氯或二甲基胺基甲醯氯而非乙醯氯，由(R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(參見實例86)製備。
藉由將游離鹼溶解在CH2Cl2中並在0℃下添加2當量之HCl(2M於Et2O中)，並在室溫下攪拌混合物30分鐘製備鹽酸鹽，然後添加Et2O來沈澱鹽，將其收集，用Et2O洗滌並乾燥。
實例154：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)新戊醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0169-553
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：10.11-9.82(1H,bs),8.15- 7.92(1H,bs),7.37-7.27(1H,m),7.23-7.13(2H,m),7.02-6.94(1H,m),5.86-5.56(1H,m),5.53-5.19(2H,m),3.74-3.57(1H,m),3.28-3.08(1H,m),3.03-2.84(1H,m),1.99-1.73(4H,m),1.67-1.59(2H,m),1.58-1.52(1H,m),1.50(3H,s),1.44(3H,s),1.15(9H,s),1.28-1.03(4H,m)。
實例155：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)環丁烷甲醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0170-554
NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.45-7.38(m,1H),7.29-7.22(m,2H),7.10-7.03(m,1H),4.95(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),3.62-3.53(m,1H),3.19(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),3.12-2.98(m,2H),2.28-2.17(m,2H),2.17-2.05(m,2H),2.03-1.93(m,1H),1.92-1.76(m,5H),1.62(d,J=5.1Hz,2H),1.50-1.42(m,1H),1.40(d,J=6.3Hz,6H),1.351.14(m,4H)。
實例156：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)環丙烷甲醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0170-555
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42(td,J=8.1,5.8Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.07(td,J=8.1,2.7Hz,1H),4.95(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),3.64-3.53(m,1H),3.19(dd,J=12.5,3.0Hz,1H),3.03(dd,J=12.5,10.4Hz,1H),1.97-1.80(m,4H),1.62(d,J=5.1Hz,2H),1.54 (ddd,J=12.6,7.9,4.6Hz,1H),1.49-1.43(m,1H),1.40(d,J=6.3Hz,6H),1.36-1.20(m,4H),0.88-0.78(m,2H),0.77-0.66(m,2H)。
實例157：2,2,2-三氟-N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0171-556
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.20-9.93(bs,1H),8.20-7.93(bs,1H),7.37-7.29(m,1H),7.24-7.14(m,2H),7.03-6.97(m,1H),6.07(d,J=8.2Hz,1H),5.79-5.61(bs,1H),5.47-5.31(m,1H),3.77-3.66(m,1H),3.27-3.14(m,1H),3.00-2.87(m,1H),2.06-1.93(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.70-1.58(m,3H),1.51(s,3H),1.44(s,3H),1.38-1.23(m,2H),1.23-1.09(m,2H)。
實例1583-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)-1,1-二甲基脲鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0171-557
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：7.45-7.39(1H,m),7.29-7.21(2H,m),7.11-7.04(1H,m),4.92(1H,dd,J=10.3,3.0Hz),3.52-3.43(1H,m),3.19(1H,dd,J=12.5,3.0Hz),3.03(1H,dd,J=12.5,10.3Hz),2.88(6H,s),1.94-1.81(4H,m),1.61(2H,d,J=5.1Hz),1.48-1.41(1H,m),1.39(6H,d,J=5.6Hz),1.36-1.26(2H,m),1.26-1.13(2H,m)。
實例159：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基) 胺基)-2-甲基丙基)環己基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0172-558
將((R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(參見實例86)(25mg，81μmol)、丙烷-1-磺醯氟(12.3mg，97μmol)、1-羥基苯并三唑水合物(120μg，0.8μmol)、1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(21.8mg，162μmol)、DIPEA(28μL，162μmol)及DMSO(3mL)之混合物在室溫下攪拌18小時並用乙酸乙酯稀釋，用H2O及HCl(水溶液，1M)洗滌。收集有機層，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由逆向層析法(HCl(水溶液，0.01M)/MeOH)純化，得到標題化合物(18mg，49%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ,ppm：7.46-7.37(m,1H),7.31-7.20(m,2H),7.12-7.03(m,1H),4.94(dd,J=10.4,3.0Hz,1H),3.18(dd,J=12.5,3.0Hz,1H),3.15-3.07(m,1H),3.06-2.94(m,3H),2.04-1.95(m,2H),1.90-1.74(m,4H),1.60(d,J=5.1Hz,2H),1.46-1.29(m,3H),1.39(d,J=6.4Hz,6H),1.26-1.14(m,2H),1.05(t,J=7.5Hz,3H)。
實例160：1,1,1-三氟-N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0172-559
標題化合物根據實例71步驟(a)中之程序使用三氟甲磺酸酐而非甲磺醯氯，由(R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)- 1-(3-氟苯基)乙-1-醇(參見實例86)製備。如實例159中所描述藉由使用逆相層析法純化獲得鹽酸鹽。
NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.46-7.38(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.11-7.03(m,1H),4.93(dd,J=10.4,2.9Hz,1H),3.30-3.24(m,1H),3.18(dd,J=12.5,3.0Hz,1H),3.02(dd,J=12.5,10.3Hz,1H),2.02-1.94(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.60(d,J=5.1Hz,2H),1.50-1.36(m,3H),1.39(d,J=6.4Hz,6H),1.27-1.13(m,2H)。
實例161：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)環丙烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0173-560
在-18℃下將環丙烷磺醯氯(12.4μL，102μmol)於MeCN(1.0mL)中之溶液逐滴添加至(R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(參見實例86)(30mg，97μmol)、Et3N(16.3μL，117μmol)、DMAP(5.94mg，49μmol)及MeCN(2.0mL)之混合物。將混合物攪拌18小時，使溫度達到室溫並用NaOH(水溶液，4M，5mL)淬滅。混合物用EtOAc萃取，且合併之萃取物用HCl(水溶液，2M)洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，且合併相關溶離份並濃縮。使用實例154至158所描述之一般程序獲得鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.46-7.38(m,1H),7.30-7.21(m,2H),7.11-7.03(m,1H),4.94(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),3.22-3.13(m,2H),3.07-2.99(m,1H),2.58-2.45(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.61(d,J=5.1Hz,2H),1.48-1.31(m,3H), 1.39(d,J=6.4Hz,6H),1.26-1.14(m,2H),1.07-0.93(m,4H)。
實例162：((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0174-561
將((1s,4s)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例131，步驟(a))(0.479g，1.77mmol)、(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷(294mg，2.12mmol)及iPrOH(4mL)之混合物在80℃加熱18小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮。通過逆相層析法(H2O/MeCN/0.1% AcOH)純化殘餘物，得到為乙酸鹽的副標題化合物(389mg，47%)，其藉由用NaHCO3處理及使用CH2Cl2進行萃取後處理將其轉化為游離鹼。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35-7.25(m,1H),7.16-7.05(m,2H),6.99-6.89(m,1H),4.57(dd,J=8.5,3.8Hz,2H),3.64(s,1H),2.88(dd,J=11.8,3.8Hz,1H),2.53(dd,J=11.9,8.5Hz,1H),1.64-1.52(m,7H),1.44(s,9H),1.34-1.17(m,5H),1.06(s,6H)。
實例163：(R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0174-562
標題化合物根據實例123步驟(c)中之程序由((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯乙酸酯製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.39-7.31(m,1H),7.20-7.11(m,2H),6.92-7.03(m,1H),4.70(m,2H),2.83(s,1H),2.71-2.64 (m,2H),1.70-1.38(m,11H),1.09(s,6H)。
實例164：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0175-563
標題化合物根據實例67步驟(f)中之程序由(R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇製備。使用實例154至158所描述之一般程序獲得鹽酸鹽。
H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42(td,J=8.2,6.0Hz,1H),7.32-7.19(m,2H),7.13-7.02(m,1H),4.95(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),3.87-3.78(m,1H),3.20(dd,J=12.5,2.9Hz,1H),3.04(dd,J=12.5,10.3Hz,1H),1.96(s,3H),1.71-1.60(m,8H),1.54-1.45(m,2H),1.40(d,J=6.8Hz,6H),1.33-1.27(m,1H)。
實例165至169：標題化合物根據實例154至158中之程序由(R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇製備。
實例165：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)新戊醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0175-564
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.32(td,J=7.7,5.7Hz,1H),7.22-7.11(m,2H),7.03-6.92(m,1H),4.86(dd,J=10.4,2.9Hz,1H),3.73-3.60(m,1H),3.10(dd,J=12.5,3.0Hz,1H),2.94(dd,J=12.4, 10.4Hz,1H),1.68-1.60(m,3H),1.59-1.47(m,6H),1.46-1.36(m,2H),1.30(d,J=5.8Hz,6H),1.08(s,9H)。
實例166：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)環丙烷甲醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0176-565
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.94(s,1H),8.05(s,1H),7.31-7.22(m,1H),7.20-7.07(m,2H),7.00-6.84(m,1H),5.67(s,2H),5.48-5.22(m,1H),3.84(s,1H),3.23-3.05(m,1H),2.93(s,1H),1.94-1.65(m,3H),1.62-1.48(m,5H),1.38(d,J=16.3Hz,6H),1.30-1.21(m,2H),0.85(s,2H),0.71-0.50(m,2H)。
實例167：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)環丁烷甲醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0176-566
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.02(s,1H),8.11(s,1H),7.37-7.28(m,1H),7.26-7.14(m,2H),7.00(t,J=8.3Hz,1H),5.69(s,1H),5.44(s,1H),5.32(s,1H),3.89(s,1H),3.32-3.10(m,1H),3.08-2.81(m,2H),2.33-2.18(m,2H),2.17-2.04(m,2H),2.03-1.90(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.82-1.69(m,3H),1.68-1.54(m,5H),1.45(d,J=14.9Hz,7H),1.35-1.21(m,2H)。
實例189：2,2,2-三氟-N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0177-567
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42(td,J=7.7,5.7Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),7.11-7.04(m,1H),4.96(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),3.90-3.78(m,1H),3.20(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),3.05(dd,J=12.5,10.4Hz,1H),1.82-1.75(m,1H),1.75-1.62(m,8H),1.61-1.49(m,2H),1.40(d,J=6.4Hz,6H)。
實例169：3-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)-1,1-二甲基脲鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0177-568
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42(td,J=8.1,5.8Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.11-7.02(m,1H),4.98(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),3.70-3.59(m,1H),3.20(dd,J=12.5,2.9Hz,1H),3.04(dd,J=12.4,10.4Hz,1H),2.90(s,6H),1.79-1.49(m,11H),1.40(d,J=5.6Hz,6H)。
實例170：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0177-569
標題化合物根據實例71步驟(a)中之程序由(R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇製備。使用實例154至158所描述之一般程序獲得鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.42(td,J=7.7,5.6Hz,1H), 7.29-7.22(m,2H),7.10-7.04(m,1H),4.95(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),3.48(t,J=4.5Hz,1H),3.19(dd,J=12.5,2.9Hz,1H),3.04(dd,J=12.5,10.4Hz,1H),2.94(s,3H),1.76-1.69(m,4H),1.69-1.59(m,5H),1.56-1.44(m,3H),1.40(d,J=6.3Hz,6H)。
實例171：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)丙烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0178-570
標題化合物根據實例161中之程序由(R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇及1-丙烷磺醯氯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ,ppm：9.94(bs,1H),8.06(bs,1H),7.39-7.28(m,1H),7.25-7.18(m,2H),7.05-6.95(m,1H),5.91-5.58(m,1H),5.52-5.33(m,1H),4.65-4.33(m,1H),3.52-3.40(m,1H),3.30-3.13(m,1H),3.07-2.84(m,3H),1.86-1.55(m,11H),1.45(d,J=16.2Hz,8H),1.40-1.22(m,2H),1.10-0.98(m,3H)
實例172：1,1,1-三氟-N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0178-571
標題化合物根據實施例71步驟(a)中之程序使用三氟甲磺酸酐而非甲磺醯氯，由(R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇製備，不同之處在於在-18℃下添加三氟甲磺酸酐， 並且反應混合物在處理前在-18℃下攪拌1小時。如實例159中所描述藉由使用逆相層析法純化獲得鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ,ppm：7.46-7.37(m,1H),7.31-7.21(m,2H),7.11-7.03(m,1H),4.95(dd,J=10.4,3.0Hz,1H),3.67-3.57(m,1H),3.20(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),3.04(dd,J=12.4,10.4Hz,1H),1.80-1.61(m,10H),1.57-1.44(m,2H),1.40(d,J=6.7Hz,6H)。
實例173：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基 ) -2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)環丙烷磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0179-572
標題化合物根據實例161中之程序由(R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇及環丙烷磺醯氯製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ,ppm：7.46-7.38(m,1H),7.31-7.19(m,2H),7.13-7.01(m,1H),4.94(dd,J=10.4,3.0Hz,1H),3.56-3.48(m,1H),3.19(dd,J=12.5,3.0Hz,1H),3.04(dd,J=12.5,10.4Hz,1H),2.56-2.49(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.70-1.57(m,5H),1.57-1.44(m,2H),1.40(d,J=6.3Hz,6H),1.07-0.95(m,4H)。
實例174：((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0179-573
標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶及((1s,4s)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯製備，隨後自MeCN中結晶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.33(m,2H),7.48(dt,J=9.2,2.0Hz,1H),4.70-4.52(m,2H),3.65(s,1H),2.93(dd,J=12.0,3.8Hz,1H),2.51(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),1.66-1.51(m,7H),1.44(s,9H),1.33-1.20(m,4H),1.07(d,J=1.0Hz,6H)。
實例175：(R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0180-574
標題化合物根據實例123步驟(c)中之程序由((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)胺基甲酸三級丁酯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41-8.32(m,2H),7.53-7.44(m,1H),4.63(dd,J=8.7,3.8Hz,1H),2.92(dd,J=12.0,3.8Hz,1H),2.89-2.83(m,1H),2.52(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),1.64-1.54(m,3H),1.53-1.46(m,2H),1.45-1.35(m,4H),1.34-1.30(m,2H),1.06(s,6H)。
實例176：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0180-575
標題化合物根據實例67步驟(f)中之程序由(R)-2-((1- ((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48-8.26(m,2H),7.48(dt,J=9.4,2.0Hz,1H),5.56(d,J=7.6Hz,1H),4.64(dd,J=8.8,3.8Hz,1H),4.06-3.78(m,1H),2.91(dd,J=11.9,3.8Hz,1H),2.70(s,1H),2.53(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),1.96(s,3H),1.69-1.48(m,7H),1.31(s,2H),1.28-1.19(m,2H),1.07(d,J=1.9Hz,6H)。
實例177：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0181-576
標題化合物根據實例71步驟(a)中之程序由(R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55-8.22(m,2H),7.50(dt,J=9.3,2.4Hz,1H),5.16(s,1H),4.82(dd,J=9.0,3.4Hz,1H),3.87(s,2H),3.51(s,1H),3.00-2.95(m,1H),2.95(s,3H),2.62(dd,J=12.0,9.1Hz,1H),1.75-1.48(m,7H),1.46-1.38(m,2H),1.38-1.26(m,2H),1.12(d,J=3.6Hz,6H)。
實例178：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)-N-甲基乙醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0181-577
(a)((1r,4r)-4-(氰基甲基)環己基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0182-578
在0℃下將NaH(60%於礦物油中，101mg，2.52mmol)添加至((1r,4r)-4-(氰基甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例85，步驟(b))(500mg，2.10mmol)於DMF(10mL)中之溶液中，並將混合物在0℃下攪拌10分鐘。在0℃下添加MeI(7.8μL，125μmol)，並將混合物在室溫下攪拌18小時。添加H2O且用EtOAc萃取混合物。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(470mg，89%)。
1H NMR(400MHz,CCDl3),δ,ppm：4.07-3.62(m,1H),2.71(s,3H),2.25(d,J=6.8Hz,2H),1.98-1.89(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.68-1.55(m,1H),1.53-1.40(m,2H),1.45(s,9H),1.30-1.16(m,2H)。
(b)((1r,4r)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0182-579
副標題化合物根據實例13步驟(b)中之程序由((1r,4r)-4-(氰基甲基)環己基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯製備。粗產物藉由層析法純化。
(c)((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0182-580
副標題化合物根據實例1步驟(e)中之程序由(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷及((1r,4r)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)環己基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯製備。
(d)(R)-1-(3-氟苯基)-2-((2-甲基-1-((1r,4R)-4-(甲基胺基)環己基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇
Figure 111136153-A0202-12-0183-581
副標題化合物根據實例67步驟(e)中之程序由((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯製備。
(e)N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)-N-甲基乙醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0183-582
標題化合物根據實例67步驟(f)中之程序由(R)-1-(3-氟苯基)-2-((2-甲基-1-((1r,4R)-4-(甲基胺基)環己基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇製備，隨後藉由逆相層析法(HCl(水溶液，0.05M)/MeCN)純化。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ,ppm：7.46-7.38(m,1H),7.31-7.21(m,2H),7.11-7.03(m,1H),5.00-4.92(m,1H),4.38-4.28(m,0.5H),3.23-3.14(m,0.5H),3.07-2.99(m,1H),2.98-2.84(m,3H),2.24-2.12(m,3H),1.99-1.87(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.67-1.57(m,4H),1.51-1.34(m,7H),1.33-1.19(m,2H)。
實例179：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基) 胺基)-2-甲基丙基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0184-583
在0℃下將DIPEA(9.6μL，56μmol)，以及甲磺醯氯(4.1μL，53μmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液添加至(R)-1-(3-氟苯基)-2-((2-甲基-1-((1r,4R)-4-(甲基胺基)環己基)丙-2-基)胺基)乙-1-醇(17mg，53μmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，用NaHCO3(飽和水溶液)淬滅並用CH2Cl2萃取。將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物藉由逆相層析法(HCl(水溶液，0.05M)/MeCN)純化兩次，得到標題化合物(14mg，61%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ,ppm：7.45-7.39(m,1H),7.29-7.21(m,2H),7.10-7.04(m,1H),4.94(dd,J=10.3,3.0Hz,1H),3.65(m,1H),3.19(dd,J=12.5,3.0Hz,1H),3.03(dd,J=12.5,10.3Hz,1H),2.86(s,3H),2.78(s,3H),1.96-1.87(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.69-1.55(m,4H),1.48-1.32(m,1H),1.40(d,J=6.4Hz,6H),1.31-1.19(m,2H)。
實例180：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)-N-甲基乙醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0184-584
標題化合物根據實例178中之程序於步驟(a)中使用((1s,4s)-4-(氰基甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯製備，其根據實例67(a)及(b)以及實例85步驟(a)中之程序由(1s,4s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-甲 酸製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ,ppm：7.47-7.37(m,1H),7.33-7.22(m,2H),7.11-7.03(m,1H),4.99(d,J=9.7Hz,1H),4.36-4.23(m,0.5H),3.79-3.61(m,0.5H),3.27-3.18(m,1H),3.15-3.03(m,1H),3.02-2.83(m,3H),2.23-2.08(m,3H),1.98-1.89(m,1H),1.87-1.65(m,8H),1.64-1.54(m,1H),1.51-1.44(m,1H),1.44-1.36(m,6H)
實例182：N-((1S,4s)-4-(2-((®-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺鹽酸
Figure 111136153-A0202-12-0185-585
標題化合物根據實例178步驟(a)至(d)中之程序，隨後根據實例180中之程序於步驟(a)中使用((1s,4s)-4-(氰基甲基)環己基)胺基甲酸三級丁酯(其根據實例67(a)及(b)以及實例85步驟(a)中之程序由(1s,4s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己烷-1-甲酸製備)製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ,ppm：7.46-7.39(m,1H),7.31-7.23(m,2H),7.11-7.04(m,1H),4.96(dd,J=10.3,3.0Hz,1H),3.69-3.60(m,1H),3.23(dd,J=12.5,3.0Hz,1H),3.08(dd,J=12.5,10.3Hz,1H),2.87(s,3H),2.81(s,3H),1.93-1.87(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.74-1.66(m,6H),1.64-1.56(m,2H),1.39(d,J=5.4Hz,6H)。
實例182至186：標題化合物根據實例179至182中之程序，在適當的合成步驟中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶而非(R)-2-(3-氟 苯基)環氧乙烷製備。
實例182：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)-N-甲基乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0186-586
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.45-8.40(m,1H),8.37(d,J=2.9Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),4.80(t,J=6.3Hz,1H),4.33-4.25(m,1H),3.66-3.56(m,1H),2.91-2.78(m,3H),2.76(d,J=6.7Hz,2H),2.14-2.04(m,3H),1.92-1.81(m,2H),1.71-1.62(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.39-1.28(m,3H),1.23-1.12(m,2H),1.10(d,J=2.9Hz,6H)。
實例183：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0186-587
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.42-8.34(m,2H),7.51-7.45(m,1H),4.64(dd,J=8.7,3.8Hz,1H),3.73-3.64(m,1H),2.93(dd,J=12.0,3.8Hz,1H),2.82(s,3H),2.78(s,3H),2.52(dd,J=12.0,8.7Hz,1H),1.89-1.81(m,2H),1.77-1.70(m,2H),1.59-1.48(m,2H),1.33-1.24(m,3H),1.22-1.12(m,2H),1.07(d,J=2.7Hz,6H)。
實例184：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)-N-甲基乙醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0187-588
1H NMR(400MHz,CD3OD),δ,ppm：8.46-8.40(m,1H),8.37(d,J=2.7Hz,1H),7.71-7.64(m,1H),4.83-4.77(m,1H),4.32-4.25(m,0.5H),3.67-3.56(m,0.5H),2.92-2.79(m,3H),2.79-2.74(m,2H),2.14-2.06(m,3H),1.88-1.82(m,1H),1.79-1.58(m,6H),1.48(s,3H),1.38(s,1H),1.11(d,J=1.0Hz,6H)。
實例185：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)-N-甲基甲磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0187-589
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ,ppm：8.43-8.34(m,2H),7.51-7.46(m,1H),4.65(dd,J=8.8,3.8Hz,1H),3.73-3.62(m,1H),2.94(dd,J=12.0,3.8Hz,1H),2.83(s,3H),2.80(s,3H),2.53(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),1.89-1.82(m,1H),1.66-1.53(m,8H),1.43-1.30(m,2H),1.08(d,J=1.9Hz,6H)。
實例186：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)-N,N-二甲基環己烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0187-590
(a)甲磺酸(1r,4r)-4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)環己基酯
Figure 111136153-A0202-12-0188-591
副標題化合物根據實例49步驟(a)、實例1步驟(b)及(c)、實例85步驟(a)、實例13步驟(a)及(b)及實例111步驟(c)中之程序由(1r,4r)-4-羥基環己烷-1-甲酸甲酯製備。
(b)S-((1r,4r)-4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙硫代酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0188-592
在室溫下將硫代乙酸鉀(231mg，2.03mmol)添加至甲磺酸(1r,4r)-4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)環己基酯(256mg，0.74mmol)於DMF(8mL)中之溶液中。將混合物在80℃下攪拌16小時並冷卻至室溫。添加H2O且用CH2Cl2萃取混合物。合併之萃取物用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(162mg，67%)。
(c)(1-((1r,4r)-4-(氯磺醯基)環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0188-593
將HCl(水溶液，2M，0.6mL)添加至N-氯代丁二醯亞胺(1.12g，8.43mmol)於MeCN(7.2mL)中之溶液中。將混合物冷卻至0℃並添加S-((1s,4s)-4-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙硫代酸鹽(694mg，2.11mmol)於MeCN(4.8mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，用H2O淬滅，並用EtOAc萃取。合併之萃取物用水及鹽 水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法純化，得到副標題化合物(584mg，78%)。
(d)(1-((1r,4r)-4-(N,N-二甲基胺磺醯基)環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯及(1-((1s,4s)-4-(N,N-二甲基胺磺醯基)環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0189-594
將二甲胺(2M於THF中，3.18mL，6.36mmol)添加至(1-((1s,4s)-4-(氯磺醯基)環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(0.225g，0.636mmol)於THF(1mL)中之冰冷卻溶液中。在0℃下攪拌混合物1小時。添加NaHCO3(飽和水溶液)並用CH2Cl2萃取混合物。合併之萃取物用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法隨後對掌性層析法(Daicel Chiralpak IC，50% iPrOH/庚烷，流速40mL/min)純化，得到副標題化合物；反式異構物為80mg(35%)，順式異構物為75mg(33%)。
(e)(1r,4r)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)-N,N-二甲基環己烷-1-磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0189-595
將TFA(0.85mL，11.0mmol)添加至(1-((1r,4r)-4-(N,N-二甲基胺磺醯基)環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(80mg，0.221mmol)於CH2Cl2(3mL)中之冰冷溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘並濃縮。將殘餘物在CH2Cl2及H2O之間分配，且收集水相並用NaHCO3(飽和水溶液)使之呈鹼性，並用CH2Cl2中之25% iPrOH萃取。將合併之萃取 物乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到副標題化合物(55mg，95%)。
(f)(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)-N,N-二甲基環己烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0190-596
在室溫下，將(R)-2-(3-氟苯基)環氧乙烷(16mg，120μmol)添加至(1r,4r)-4-(2-胺基-2-甲基丙基)-N,N-二甲基環己烷-1-磺醯胺(25mg，95μmol)於iPrOH(0.2mL)中之溶液中。在80℃下攪拌混合物16小時並濃縮。將殘餘物藉由層析法純化並將獲得之游離鹼溶解在CH2Cl2(0.5mL)中。添加HCl(4M於二
Figure 111136153-A0202-12-0190-404
烷中，50μL)，且混合物用CH2Cl2稀釋並添加矽膠。矽膠用戊烷洗滌，且隨後用iPrOH洗滌。濃縮iPrOH洗滌液，得到標題化合物(16mg，38%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.36-7.28(m,1H),7.24-7.16(m,2H),6.99(tdd,J=8.4,2.5,1.1Hz,1H),5.33(dd,J=10.3,2.1Hz,1H),3.18(dd,J=12.1,2.1Hz,1H),2.96-2.78(m,8H),2.13-1.99(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.71-1.53(m,4H),1.52-1.43(m,4H),1.42(s,3H),1.11-0.95(m,2H)。
實例187：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)-N,N-二甲基環己烷-1-磺醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0190-597
標題化合物根據實例186中之程序於最後一步中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.56(s,2H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),5.05(dd,J=10.1,2.6Hz,1H),3.23-3.19(m,1H)(與CD3OD信號重疊)，3.13-2.97(m,2H),2.83(s,6H),2.11-1.97(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.63-1.49(m,4H),1.48-1.40(m,1H),1.36(s,3H),1.34(s,3H),1.18-1.06(m,2H)。
實例188：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)-N,N-二甲基環己烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0191-598
標題化合物根據實例186中之程序於步驟(e)中使用(1-((1s,4s)-4-(N,N-二甲基胺磺醯基)環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例186步驟(d))製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.35-7.27(m,1H),7.24-7.16(m,2H),7.03-6.92(m,1H),5.35(dd,J=10.4,2.0Hz,1H),3.18(dd,J=12.1,2.1Hz,1H),3.05-2.96(m,1H),2.96-2.83(m,7H),1.97-1.89(m,1H),1.89-1.79(m,4H),1.79-1.65(m,4H),1.65-1.51(m,2H),1.47(s,3H),1.44(s,3H)。
實例189：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)-N,N-二甲基環己烷-1-磺醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0191-599
標題化合物根據實例188中之程序於最後一步中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.77(s,2H),8.29-8.11(m,1H),5.28-5.18(m,1H),3.44-3.35(m,1H),3.28-3.13(m,2H),2.92(s,6H),1.94-1.79(m,5H),1.79-1.63(m,6H),1.43(s,6H)。
實例190：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)-N-甲基環己烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0192-600
(a)(2-甲基-1-((1r,4r)-4-(N-甲基胺磺醯基)環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯及(2-甲基-1-((1s,4s)-4-(N-甲基胺磺醯基)環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0192-601
將40%二甲胺(水溶液，40%，0.10ml，1.19mmol)添加至(1-((1s,4s)-4-(氯磺醯基)環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例187，步驟(c))(0.21g，0.59mmol)於THF(1mL)中之冰冷卻溶液中。在0℃下攪拌混合物1小時。添加NaHCO3(飽和水溶液)並用CH2Cl2萃取混合物。合併之萃取物用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法隨後對掌性層析法(Daicel Chiralpak IG，10% iPrOH/庚烷，流速40mL/min)純化，得到副標題化合物；反式異構物為94mg(46%)，順式異構物為78mg(38%)。
(b)(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)-N-甲基環己烷-1-磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0193-602
標題化合物根據實例186步驟(e)及(f)中之程序由(2-甲基-1-((1r,4r)-4-(N-甲基胺磺醯基)環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.78(br.s,1H),7.95(br.s,1H),7.36-7.27(m,1H),7.24-7.15(m,2H),6.98(tdd,J=8.4,2.6,1.1Hz,1H),5.76(br.s,1H),5.38(d,J=10.1Hz,1H),4.63(q,J=5.1Hz,1H),3.19(d,J=11.9Hz,1H),3.03-2.88(m,1H),2.88-2.74(m,4H),2.19-2.09(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.71-1.54(m,5H),1.48(s,3H),1.44(s,3H),1.14-1.03(m,2H)。
實例191：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)-N-甲基環己烷-1-磺醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0193-603
標題化合物根據實例190中之程序於最後一步中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.88(br.s,2H),8.37(d,J=8.4Hz,1H),5.25(dd,J=10.0,2.8Hz,1H),3.39(dd,J=12.6,3.0Hz,1H),3.19(dd,J=12.6,10.0Hz,1H),2.98(tt,J=12.3,3.4Hz,1H),2.71(s,3H),2.20-2.11(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.70-1.53(m,4H),1.53-1.47(m,1H),1.45(s,3H),1.43(s,3H),1.27-1.14(m,2H)。
實例192：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)-N-甲基環己烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0194-604
標題化合物根據實例191中之程序於步驟(b)中使用(2-甲基-1-((1s,4s)-4-(N-甲基胺磺醯基)環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例190步驟(a))製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.47-7.39(m,1H),7.33-7.22(m,2H),7.08(tdd,J=8.3,2.6,1.0Hz,1H),4.96(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),3.22(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),3.15-3.02(m,2H),2.72(s,3H),2.00-1.90(m,2H),1.90-1.81(m,3H),1.81-1.61(m,6H),1.41(s,3H),1.40(s,3H)。
實例193：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)-N-甲基環己烷-1-磺醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0194-605
標題化合物根據實例193中之程序於最後一步中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：9.13-8.80(m,2H),8.11-7.97(m,1H),5.77(d,J=9.1Hz,1H),5.40(s,1H),3.67(dd,J=12.1,2.4Hz,1H),3.55-3.33(m,2H),3.30(s,3H),2.52-2.29(m,5H),2.28-2.16(m,4H),2.12-2.00(m,2H),1.86(s,3H),1.84(s,3H)。
實例194：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0195-606
(a)(2-甲基-1-((1r,4r)-4-胺磺醯基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯及(2-甲基-1-((1s,4s)-4-胺磺醯基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯
Figure 111136153-A0202-12-0195-607
在-78℃下將NH3(1M於THF中，3.0mL，3.0mmol)添加至(1-((1s,4s)-4-(氯磺醯基)環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(133mg，0.38mmol)於THF(0.5mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌3小時，使其溫熱至室溫並用CH2Cl2稀釋，用H2O及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。殘餘物藉由層析法隨後對掌性層析法(Daicel Chiralpak IH，20% iPrOH/MTBE，流速20mL/min)純化，得到副標題化合物；反式異構物為45mg(36%)，順式異構物為45mg(36%)。
(b)(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0195-608
標題化合物根據實例186步驟(e)及(f)中之程序由(2-甲基-1-((1r,4r)-4-胺磺醯基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯製備。
NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.48-7.38(m,1H),7.33-7.21(m,2H),7.13-7.03(m,1H),4.97(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),3.20(dd,J=12.5,3.0Hz,1H),3.05(dd,J=12.5,10.3Hz,1H),2.88(tt,J=12.2, 3.5Hz,1H),2.29-2.20(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.64(d,J=5.0Hz,2H),1.63-1.54(m,2H),1.53-1.45(m,1H),1.43(s,3H),1.41(s,3H),1.28-1.14(m,2H)。
實例195：(1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-磺醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0196-609
標題化合物根據實例194中之程序於最後一步中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：8.56-8.29(m,2H),7.81-7.66(m,1H),4.96-4.90(m,1H),2.98-2.78(m,3H),2.27-2.14(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.63-1.49(m,2H),1.49-1.37(m,3H),1.22(s,3H),1.21(s,3H),1.17-1.07(m,2H)。
實例196：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0196-610
標題化合物根據實例195中之程序於步驟(b)中使用(2-甲基-1-((1s,4s)-4-胺磺醯基環己基)丙-2-基)胺基甲酸三級丁酯(參見實例196步驟(a))製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：7.47-7.37(m,1H),7.33-7.20(m,2H),7.07(tdd,J=8.9,2.7,1.0Hz,1H),4.98(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),3.21(dd,J=12.5,2.9Hz,1H),3.05(dd,J=12.5,10.3Hz,1H), 2.96(tt,J=9.8,4.1Hz,1H),2.06-1.95(m,2H),1.93-1.79(m,3H),1.79-1.70(m,4H),1.69-1.63(m,2H),1.41(s,3H),1.40(s,3H)。
實例197：(1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己烷-1-磺醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0197-611
標題化合物根據實例196中之程序於最後一步中使用(R)-3-氟-5-(環氧乙烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.09(br s,2H),7.82-7.62(m,1H),4.98(dd,J=9.4,1.6Hz,1H),3.20-3.16(m,1H),3.05(dd,J=12.5,10.0Hz,1H),2.86(tt,J=9.7,4.1Hz,1H),1.95-1.86(m,2H),1.82-1.65(m,4H),1.64(d,J=4.9Hz,2H),1.60-1.51(m,3H),1.31(s,3H),1.30(s,3H)。
實例198：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)丙烷-1-磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0197-612
標題化合物根據實例161中之程序由(R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參見實例175)及丙烷-1-磺醯氟製備。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40-8.35(m,2H),7.51-7.46(m,1H),4.64(dd,J=8.8,3.8Hz,1H),4.45-4.25(m,1H),3.59-3.49(m,1H),3.01-2.95(m,2H),2.93(dd,J=12.0,3.8Hz,1H),2.52(dd,J= 12.0,8.7Hz,1H),2.4-2.0(br s,2H),1.91-1.77(m,2H),1.75-1.47(m,9H),1.42-1.17(m,2H),1.12-1.01(m,9H)。
實例199：1,1,1-三氟-N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)甲磺醯胺二鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0198-613
標題化合物根據實例173中之程序由(R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參見實例175)及三氟甲磺酸酐製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94-8.80(m,2H),8.48-8.42(m,1H),5.29(dd,J=9.8,2.7Hz,1H),3.66-3.56(m,1H),3.42(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),3.21(dd,J=12.5,10.0Hz,1H),1.82-1.62(m,9H),1.60-1.47(m,2H),1.43(s,3H),1.42(s,3H)。
實例200：N-((1S,4s)-4-(2-(((R)-2-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙磺醯胺鹽酸鹽
Figure 111136153-A0202-12-0198-614
標題化合物根據實例161中之程序由(R)-2-((1-((1s,4S)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參見實例175)及乙磺醯氯製備。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.46-7.38(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.12-7.04(m,1H),4.94(dd,J=10.4,3.0Hz,1H),3.46-3.40(m,1H),3.19(dd,J=12.5,3.0Hz,1H),3.09-2.99(m,3H),1.75- 1.58(m,9H),1.56-1.45(m,2H),1.40(d,J=6.3Hz,6H),1.32(t,J=7.3Hz,3H)。
實例201：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)乙磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0199-615
標題化合物根據實例161中之程序由(R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參見實例85)及乙磺醯氯製備，但沒有鹽形成。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45-8.41(m,1H),8.38(d,J=2.9Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),4.81(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),3.14-3.04(m,1H),2.91(d,J=6.4Hz,2H),2.84-2.72(m,2H),2.26-2.11(m,1H),2.01-1.89(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.45-1.22(m,5H),1.16-1.04(m,13H)。
實例202：N-((1R,4r)-4-(2-(((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)-2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙基)環己基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺
Figure 111136153-A0202-12-0199-616
標題化合物根據實例161中之程序由(R)-2-((1-((1r,4R)-4-胺基環己基)-2-甲基丙-2-基)胺基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇(參見實例85)及異丁磺醯氯製備，但沒有鹽形成。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45-8.42(m,1H),8.38(d,J=2.9Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),4.81(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),3.16- 3.03(m,1H),2.91(d,J=6.4Hz,2H),2.84-2.73(m,2H),2.26-2.13(m,1H),2.01-1.88(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.44-1.23(m,5H),1.20-1.00(m,13H)。
生物實例
L6-肌母細胞在含有1g/L補充有10%胎牛血清、2mM L-麩醯胺酸、50U/mL青黴素、50μg/mL鏈黴素及10mM HEPES之葡萄糖的達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium，DMEM)中生長。細胞以1×105個細胞/mL塗鋪於24孔盤中。在達到90%匯合之後，使細胞在含有2% FBS之培養基中生長7天，其中細胞分化成肌管。
生例實例1：葡萄糖吸收
將分化之L6肌管在含有0.5%無脂肪酸的BSA的培養基中進行血清饑餓隔夜，並用促效劑刺激，最終濃度為1x10-5M。1小時40分鐘後，用溫熱的無葡萄糖之培養基或PBS洗滌兩次，並將另一部分促效劑添加至無葡萄糖之培養基中。20分鐘之後，使細胞暴露於50nM 3H-2-去氧葡萄糖10分鐘，隨後用冰冷無葡萄糖之培養基或PBS洗滌三次，且在60℃下用0.2M NaOH，400μL/孔裂解1小時。將細胞裂解物與4mL閃爍緩衝液(Emulsifier Safe，珀金埃爾默(Perkin Elmer))混合，且在β-計數器(Tri-Carb 4810TR，珀金埃爾默)中偵測放射活性。將各化合物之活性與異丙基腎上腺素之活性進行比較。若化合物展示活性超過異丙基腎上腺素之活性的75%，則該活性用+++表示，若在75%與50%之間，則該活性用++表示；若在50%與25%之間，則該活性用+表示；若小於25%，則該活性用-表示。
生物實例2：胞內cAMP水準之量測
將分化之細胞進行血清饑餓隔夜，並在刺激緩衝液(HBSS補充有1% BSA、5mM HEPES及1mM IBMX，pH 7.4)中用最終濃度為1x10-5M的 促效劑刺激15分鐘。吸出培養基並將100μL之95% EtOH添加至24孔盤的各孔中，並將細胞保持在-20℃下隔夜。使EtOH蒸發並將500μL裂解緩衝液(1% BSA、5mM HEPES及0.3% Tween-20，pH 7.4)添加至各孔中。將盤在-80℃下保持30分鐘，然後在-20℃下保持，直至偵測日當天樣品解凍。使用alpha screen cAMP套組(來自珀金埃爾默的6760635D)偵測細胞內cAMP水準。將各化合物之活性與異丙基腎上腺素之活性進行比較。若化合物展示活性超過異丙基腎上腺素之活性的75%，則該活性用+++表示，若在75%與50%之間，則該活性用++表示；若在50%與25%之間，則該活性用+表示；若小於25%，則該活性用-表示。
生物實例3：在β 2 -拮抗劑ICI-118、551存在下之葡萄糖吸收將分化之L6肌管在含有0.5%無脂肪酸之BSA的培養基中無血清隔夜且用最終濃度為1×10-5之β2-腎上腺素激導性受體拮抗劑ICI-118、551培育30分鐘。將細胞用最終濃度為1×10-5M之本發明化合物刺激。在1小時40分鐘後之後，將細胞用溫熱的無葡萄糖培養基或PBS洗滌兩次且添加額外部分之本發明化合物及拮抗劑。20分鐘之後，使細胞曝露於50nM 3H-2-去氧葡萄糖10分鐘，隨後用冰冷無葡萄糖之培養基或PBS洗滌三次，且在60℃下用0.2M NaOH，400μL/孔裂解1小時。將細胞裂解物與4mL閃爍緩衝液(Emulsifier Safe，珀金埃爾默)混合，且在β-計數器(Tri-Carb 4810TR，珀金埃爾默)中偵測放射活性。將各化合物之活性與異丙基腎上腺素之活性進行比較。若化合物展示活性超過異丙基腎上腺素之活性的75%，則該活性用+++表示，若在75%與50%之間，則該活性用++表示；若在50%與25%之間，則該活性用+表示；若小於25%，則該活性用-表示。
使用生物學實例1、2及3中所描述之分析，獲得以下結果。
Figure 111136153-A0202-12-0202-617
Figure 111136153-A0202-12-0203-618
Figure 111136153-A0202-12-0204-619
Figure 111136153-A0202-12-0205-620
Figure 111136153-A0202-12-0206-621
Figure 111136153-A0202-12-0207-622
Figure 111136153-A0202-12-0208-623
Figure 111136153-A0202-12-0209-624
Figure 111136153-A0202-11-0002-3

Claims (23)

  1. 一種式I化合物
    Figure 111136153-A0202-13-0001-629
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    包含Q1至Q5之環表示：
    視情況經一或多個Y1取代之苯基，或
    視情況經一或多個Y2取代之5員或6員雜芳基；
    X1及X2各自獨立地表示H或視情況經一或多個氟取代之C1-3烷基；
    各Y1獨立地表示鹵基、Ra1、-CN或-N3；
    各Y2獨立地表示鹵基、Ra2、-CN或-N3；
    各Z獨立地表示鹵基、Ra3、-CN、-N3、-N(Rb3)Rc3、-ORd3、-S(O)pRe3、-S(O)qN(Rf3)Rg3或-N(Rh3)S(O)tRi3；
    各Ra1、Ra2、Ra3、Re3及Ri3表示各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基及G1之基團取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    各Rb3、Rc3、Rd3、Rf3、Rg3及Rh3獨立地表示
    H，
    各自視情況經一或多個獨立地選自鹵基及G2之基團取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    或替代地，Rb3及Rc3及/或Rf3及Rg3中之任一者可連接在一起以與其所附接之氮原子一起形成4員至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一或多個獨立地選自鹵基、視情況經一或多個鹵基取代之C1-3烷基及=O之基團取代；
    各G1及G2獨立地表示Ra4、-CN、-N3、-N(Rb4)Rc4、-ORd4、-S(O)pRe4、 -S(O)qN(Rf4)Rg4或=O；
    各Ra4獨立地表示苯基或5員或6員雜芳基，其各自視情況經一或多個選自鹵基、-CN或視情況經一或多個鹵基或-CN取代之C1-3烷基之基團取代；
    各Rb4、Rc4、Rd4、Rf4及Rg4獨立地表示H或視情況經一或多個鹵基或-CN取代之C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    各Re4獨立地表示各自視情況經一或多個鹵基或-CN取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；
    或替代地，Rb4及Rc4及/或Rf4及Rg4中之任一者可連接在一起以與其所附接之氮原子一起形成4員至6員環，該環視情況含有另一雜原子且該環視情況經一或多個獨立地選自鹵基、視情況經一或多個鹵基取代之C1-3烷基及=O之基團取代；
    各p獨立地表示0、1或2；
    各q獨立地表示1或2；
    各t獨立地表示1或2；
    m表示0至3；且
    r表示0至6。
  2. 如請求項1之化合物，其中Y1及Y2各自獨立地表示Ra1、鹵基或-CN。
  3. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y1及Y2各自獨立地表示F。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中包含Q1至Q5之該環表示：
    視情況經一或多個Y1取代之苯基，或
    視情況經一或多個Y2取代之6員雜芳基。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中包含Q1至Q5之該環表示：
    視情況經一或多個Y1取代之苯基，或
    視情況經一或多個Y2取代之吡啶基。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中r表示1。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，各Z獨立地表示Ra3、-N(Rb3)Rc3、-ORd3、-N(Rh3)S(O)tRi3、-CN、-S(O)pRe3或-S(O)qN(Rf3)Rg3。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中各Z獨立地表示-OMe、-OBn、-OH、-OCH2COOEt、-OCH2COOH、-CN、-NH2、-NHC(O)OtBu、-NHC(O)Me、-NHC(O)tBu、-NHC(O)(c-Bu)、-NHC(O)(c-Pr)、-NHC(O)CF3、-NHC(O)NMe2、-NHC(O)Ph、-NHS(O)2Me、-NHS(O)2CF3、-NHS(O)2(n-Pr)、-NHS(O)2(c-Pr)、-NHS(O)2(i-Bu)、-NHS(O)2(Et)、-N(Me)C(O)Me、-N(Me)S(O)2Me、-S(O)2NHMe、-S(O)2NMe2、-C(O)OH或-C(O)OMe。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X1及X2各自表示H或兩者均表示甲基。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中m表示0至2。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其用於藥物中。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物，及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物，其用於治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病症。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其用於 製造用以治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病症之藥劑。
  15. 一種治療高血糖症或以高血糖症為特徵之病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至10中任一項之化合物。
  16. 如請求項13至15中任一項之化合物、方法或用途，其中該高血糖症或以高血糖症為特徵之病症為或特徵在於該患者呈現嚴重胰島素抗性。
  17. 如請求項13至16中任一項之化合物、方法或用途，其中該以高血糖症為特徵之病症係選自由以下組成之群組：2型糖尿病、拉布森-門登霍爾症候群(Rabson-Mendenhall syndrome)、多諾霍症候群(Donohue's syndrome)(矮妖症))、A型及B型胰島素抗性症候群、HAIR-AN(雄性素過多症、胰島素抗性及黑棘皮症)症候群、假肢端肥大症及脂質營養不良。
  18. 如請求項1至10中任一項之化合物，其用於治療非酒精性脂肪肝病。
  19. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療或預防非酒精性脂肪肝病之藥劑。
  20. 一種治療或預防如所定義之非酒精性脂肪肝病之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至10中任一項之化合物。
  21. 如請求項1至10中任一項之化合物，其用於治療疾病或病症，該疾病或病症之治療藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導。
  22. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療疾病或病症之藥劑，該疾病或病症之治療藉由β2腎上腺素激 導性受體之活化介導。
  23. 一種治療疾病或病症之方法，該疾病或病症之治療藉由β2腎上腺素激導性受體之活化介導，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1至10中任一項之化合物。
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