JP7358338B2 - 高血糖症の治療で使用するためのヘテロアリール置換されたベータ－ヒドロキシエチルアミン - Google Patents

高血糖症の治療で使用するためのヘテロアリール置換されたベータ－ヒドロキシエチルアミン Download PDF

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Description

本発明は、新規な化合物および組成物、ならびに高血糖症および２型糖尿病などの高血糖症を特徴とする障害の治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、β２アドレナリン作動性受容体の活性化を介する、２型糖尿病などの状態の治療のための、新規な化合物、組成物および方法に関する。重要なことに、このような化合物は、有意なｃＡＭＰ放出を介するそれらの効果を発揮しないので、有益な副作用プロファイルを有すると考えられる。
本明細書で明らかに先に公表された文献のリストまたは議論は、その文献が最新技術の一部であるか、または共通の一般知識であることを認めるものと必ずしも解釈されるべきではない。
高血糖症または高血糖は、過剰量のグルコースが血漿中を循環する状態である。治療されない場合、高血糖症は重大な問題となり得、潜在的にケトアシドーシスなどの生命を脅かす状態に発展する可能性がある。例えば、慢性的な高血糖症は、心臓への損傷を引き起こすこともあり、冠動脈性心疾患または心不全の病歴のない対象における心臓発作と死亡とに強く関連する。糖尿病および重度のインスリン抵抗性を含む高血糖症の原因は多岐にわたる。
重度のインスリン抵抗性（ＳＩＲ）は、患者が、非常に低いレベルの（または極端な場合には、有意でない）インスリンに対する応答を患っている状態である。ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ型症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症および脂肪異栄養症を含む、ＳＩＲを特徴とするいくつかの症候群がある。これらの状態の大部分は、インスリン受容体遺伝子の突然変異のような遺伝的原因を有する。ドナヒュー症候群、ラブソン・メンデンホール症候群およびインスリン抵抗性のＡ型症候群の有病率は、１００，０００例中、約５０例の報告事例から１例まで変動することが報告されている。しかしながら、いくつかの疾患は重度で非常にまれであるため、特に世界の途上地域では、多くの患者が死亡する前に診断されない可能性が高い。したがって、これらの症候群を有する患者の正確な数を評価することは困難である。
ＳＩＲを有する患者における高血糖症治療のための現在の標準は、メトホルミンのようなインスリン受容体感受性に影響する薬物を補充した制御食またはインスリン補充である。しかしながら、特にインスリン受容体遺伝子の変異によって引き起こされる障害については、この治療は十分に効果的ではなく、最終的には不成功であることが判明する。
糖尿病は、グルコース恒常性の機能不全を伴う２つの異なる疾患、すなわち１型（またはインスリン依存性糖尿病）および２型（インスリン非依存性糖尿病）を含む。２型糖尿病は世界の４億人以上の人々に影響を及ぼし、その数は急速に増加している。２型糖尿病の合併症には、重度の心血管障害、腎不全、末梢神経障害、失明が含まれ、かつ該疾患の後期には、さらには手足の喪失、最終的には死亡が含まれる。２型糖尿病は、骨格筋および脂肪組織におけるインスリン抵抗性を特徴とし、現在のところ決定的な治療法はない。今日使用されるほとんどの治療法は、機能不全のインスリンシグナル伝達を改善することか、または肝臓からのグルコース産出を阻害することに焦点を当てているが、それらの治療の多くはいくつかの欠点および副作用を有する。したがって、２型糖尿病を治療するためのインスリン非依存性の新規な方法の特定に大きな関心が寄せられている。
２型糖尿病では、インスリンシグナル伝達経路は、脂肪組織および骨格筋などの末梢組織で鈍くなる。２型糖尿病を治療するための方法には、典型的には、生活習慣の変更、ならびにグルコース恒常性を調節するためのインスリン注射または経口薬が含まれる。この疾患の後期段階の２型糖尿病を有する人々は、「ベータ細胞障害」、すなわち、高血糖値に応答して膵臓がインスリンを放出できないという障害を発症する。この疾患の後期段階では、患者はしばしば、糖尿病を管理するために経口薬と組み合わせてインスリン注射を必要とする。さらに、最も一般的な薬物は、インスリン経路のダウンレギュレーションまたは脱感作および／または脂肪組織、肝臓および骨格筋における脂質取り込みの促進を含む副作用を有する。したがって、これらの副作用を含まない２型糖尿病を含む代謝性疾患を治療するための新規な方法の特定に大きな関心が寄せられている。
食事後、血糖値の上昇は膵臓からのインスリン放出を刺激する。インスリンは、血糖値の正常化を媒介する。グルコース代謝に対するインスリンの重要な効果は、骨格筋および脂肪細胞へのグルコースの取り込みの促進、および肝臓におけるグリコーゲン貯蔵の増加を含む。骨格筋および脂肪細胞は、摂食状態でのインスリン媒介性のグルコース取り込みおよび利用に関与し、グルコース代謝にとって非常に重要な部位となる。
インスリン受容体の下流のシグナル伝達経路は、詳細に理解することが困難であった。要約すると、インスリンによるグルコースの取り込みの制御は、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化を含み、したがってホスファチジルイノシトール（３，４，５）－トリホスフェート（ＰＩＰ３）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ラパマイシンの機序標的、ｍＴＯＲとも呼ばれる）、Ａｋｔ／ＰＫＢ（Ａｋｔ）およびＴＢＣ１Ｄ４（ＡＳ１６０）の刺激を含み、グルコーストランスポーター４（ＧＬＵＴ４）の細胞膜への転位をもたらす。Ａｋｔ活性化はＧＬＵＴ４転位に必要と考えられる。
骨格筋は哺乳動物の体重の大部分を構成し、全身グルコース処理の最大８５％までを担う全身グルコース代謝の調節に重要な役割を果たすことに留意すべきである。骨格筋におけるグルコース取り込みは、いくつかの細胞内および細胞外シグナルによって調節される。インスリンは最もよく研究された介在物質であるが、他にも存在する。例えば、ＡＭＰ活性化キナーゼ（ＡＭＰＫ）は細胞内のエネルギーセンサーとして機能し、グルコース取り込みおよび脂肪酸酸化を増加させることができる。骨格筋がグルコース恒常性に及ぼす大きな影響のために、さらなる機序が存在すると考えられる。２型糖尿病の罹患率の増加に照らして、筋肉細胞におけるグルコース取り込みを増加させる新規なインスリン非依存性機序を見出し、特徴づけることは非常に興味深い。
血糖値はインスリンとカテコールアミンの両方によって調節され得るが、それらは異なる刺激に応答して体内で放出される。インスリンは、血糖値の上昇（例えば、食事後）に応答して放出されるが、エピネフリンおよびノルエピネフリンは、運動、感情およびストレスなどの様々な内的および外的刺激に応答して、ならびに組織恒常性の維持のために、放出される。インスリンは、グルコース取り込み、グリコーゲンおよびトリグリセリド形成を含む成長に関与する多くのプロセスを刺激する同化ホルモンであり、一方、カテコールアミンは主に異化作用を有する。
インスリンおよびカテコールアミンは、通常反対の効果を有するが、これらは骨格筋におけるグルコースの取り込みに関して同様の作用を有することが示されている（Ｎｅｖｚｏｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１３７，９，（２００２））。具体的には、カテコールアミンは、アドレナリン受容体を介してグルコースの取り込みを刺激して、筋肉細胞にエネルギーが豊富な基質を供給することが報告されている（Ｎｅｖｚｏｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１４７，４４６，（２００６）；Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ， Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４６，９０１，（２００５））。したがって、ヒトを含む哺乳動物では、アドレナリン系およびインスリン系は、異なる状況において骨格筋のエネルギー需要を調節するために独立して働き得る可能性がある。インスリンは、血糖値の上昇（例えば、食事後）に応答して放出されるが、エピネフリンおよびノルエピネフリンは、運動、感情およびストレスなどの様々な内的および外的刺激に応答して、ならびに組織恒常性の維持のために、放出される。
全てのＡＲは、細胞膜に位置するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、細胞外Ｎ末端、それに続く７回膜貫通αヘリックス（ＴＭ－１～ＴＭ－７）、それに連結する３つの細胞内（ＩＬ－１～ＩＬ－３）および３つの細胞外ループ（ＥＬ－１～ＥＬ－３）、ならびに最終的な細胞内Ｃ末端を特徴とする。ＡＲには、異なる発現パターンおよび薬理学的プロファイルを有する３つの異なるクラス、α１－、α２－およびβ－ＡＲがある。α１－ＡＲは、α１Ａ、α１Ｂ、およびα１Ｄサブタイプを含むが、α２－ＡＲは、α２Ａ、α２Ｂ、およびα２Ｃに分類される。β－ＡＲもまたサブタイプβ１、β２、およびβ３に分類されるが、そのうちのβ２－ＡＲは、骨格筋細胞における主要なアイソフォームである。ＡＲは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）およびホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）などの古典的な二次メッセンジャーを介してシグナル伝達するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。
骨格筋におけるＡＲの下流に生じる多くの影響は、ｃＡＭＰレベル、ＰＬＣ活性およびカルシウムレベルの上昇などの古典的な二次メッセンジャーシグナル伝達に起因すると考えられる。古典的な二次メッセンジャーに関与する刺激は、異なる組織において多くの効果を有する。例えば、上記刺激は、心拍数、血流、肺における気流および肝臓からのグルコースの放出を増大させ、ＡＲの刺激が２型糖尿病治療とみなされるべきである場合、それらは全てが有害であるか、または望ましくない副作用とみなされ得る。古典的なＡＲ作動薬の有害作用は、例えば、頻脈、動悸、振戦、発汗、激越および血液中のグルコースレベル（肝臓からのグルコース産出）の増加である。したがって、ｃＡＭＰなどのこれらの古典的な二次メッセンジャーを活性化せずにＡＲを活性化して、望ましくない副作用を刺激することなく末梢組織におけるグルコース取り込みを増加することができれば、有益となるだろう。
グルコース取り込みは、ほとんどの細胞へのグルコース取り込みを媒介する促進性グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）を介して主に刺激される。ＧＬＵＴは、濃度勾配下で細胞膜にわたってグルコースおよび／またはフルクトースの輸送を媒介する輸送体タンパク質である。ＧＬＵＴファミリーには、それらの基質特異性および組織発現に依存して、３つのクラス（クラスＩ、クラスＩＩおよびクラスＩＩＩ）に分類される、ＧＬＵＴ１～１４と命名された１４の既知のメンバーがある。ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ４は、最も集中的に研究されたアイソフォームであり、ＧＬＵＴ２およびＧＬＵＴ３とともに、（フルクトースも輸送するクラスＩＩとは対照的に）主にグルコースを輸送するクラスＩに属する。ＧＬＵＴ１は、遍在的に発現し、基礎的なグルコース輸送に関与する。ＧＬＵＴ４は、骨格筋、心筋および脂肪組織のような末梢組織においてのみ発現する。ＧＬＵＴ４はまた、例えば、脳、腎臓および肝臓において発現することが報告されている。ＧＬＵＴ４は、インスリン刺激グルコースの取り込みに関与する主要なアイソフォームである。インスリンシグナル伝達がグルコースの取り込みを増加させる機序は、主に細胞内貯蔵から細胞膜へのＧＬＵＴ４転位を介して行われる。ＧＬＵＴ４転位はβ２アドレナリン作動性受容体の刺激によって誘導されることが知られている。
したがって、２型糖尿病のような、哺乳動物におけるグルコース恒常性またはグルコース取り込みの調節不全を伴う状態の治療候補には、細胞膜へのＧＬＵＴ４転位をもたらすβ２アドレナリン作動性受容体の活性化、ならびに全身のグルコース恒常性の正常化につながる骨格筋へのグルコース取り込みの促進が含まれ得る。さらに、治療がｃＡＭＰによるシグナル伝達を伴わない場合、好都合な副作用プロファイルにつながるので有利であろう。
末梢血管障害の治療に使用されている血管拡張薬、４－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）フェノールは、はじめ、血糖を上昇させることが判明し、糖尿病および前糖尿病において禁忌であった（Ｕｎｇｅｒ，Ｈ．，Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ ｄｉｅ Ｇｅｓａｍｔｅ Ｉｎｎｅｒｅ Ｍｅｄｉｚｉｎ ｕｎｄ Ｉｈｒｅ Ｇｒｅｎｚｇｅｂｉｅｔｅ，１６，７４２（１９６１）参照）。
ここで、本発明者らは、驚くべきことに、β２－アドレナリン作動性受容体にて作動薬として作用する特定のヘテロリール置換されたβ－ヒドロキシエチルアミンが、骨格筋におけるグルコース取り込みを増大させることを見出した。
また、本発明者らは、この効果が有意なｃＡＭＰ放出を介して媒介されず、伝統的なβ２アドレナリン作動薬で見られる一般的に記載されている副作用の多く（例えば、頻脈、動悸、振戦、発汗、激越など）が軽減され得ることを見出した。
医薬におけるそのような化合物の使用は、２型糖尿病などの高血糖値を特徴とする状態（すなわち、高血糖症）の治療のための有望な戦略となる。
本発明の化合物
本発明の第１の態様では、式Ｉの化合物
Figure 0007358338000001
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－１２アルキルを表し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキルを表し、
あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、３～６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、ハロ、および１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｑ１～Ｑ５を含む環は、１つ以上のＸで任意に置換された５員または６員のヘテロアリールを表し、
各Ｘは、独立して、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－ＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または－Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｆ）Ｒｇを適宜表し、
Ｒａは、独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
各Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈか、または独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
あるいは代替的に、ＲｂおよびＲｃならびに／またはＲｆおよびＲｇのうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４～６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｇは、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒａ１）Ｒｂ１、－ＯＲｃ１、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ１、－Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｅ１）Ｒｆ１、または＝Ｏを表し、
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、およびＲｆ１は、独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
あるいは代替的に、Ｒａ１およびＲｂ１ならびに／またはＲｅ１およびＲｆ１のうちのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４～６員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各ｐは、独立して、０、１、または２を表し、
各ｑは、独立して、１または２を表し、
かかる化合物（薬学的に許容される塩を含む）は、本明細書において「本発明の化合物」として言及されてもよい。
疑義を避けるために、当業者は、明細書中での本発明の特定の態様の化合物（例えば、本発明の第１の態様、例えば式Ｉの化合物）への言及は、その全ての実施形態および特定の特徴への言及を含み、その実施形態および特定の特徴を組み合わせて、さらなる実施形態が形成されてもよいことを理解するだろう。
他に示されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。このような塩は、慣用的手段により、例えば、本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸または塩基とを、任意の溶媒中で、または塩が不溶である媒体中で反応させ、次いで、標準的技法を用いて（例えば、真空中、凍結乾燥または濾過によって）、前記溶媒または前記媒体を除去することにより、形成されてもよい。塩はまた、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって、調製されてもよい。
言及され得る特定の酸付加塩としては、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオール酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α－ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、洒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ－アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハロゲン塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩またはヨウ化物塩）、スルホネート塩（例えば、ベンゼンスルホネート塩、メチル－、ブロモ－、またはクロロ－ベンゼンスルホネート塩、キシレンスルホネート塩、メタンスルホネート塩、エタンスルホネート塩、プロパンスルホネート塩、ヒドロキシエタンスルホネート塩、１－または２－ナフタレンスルホネート塩、または１、５－ナフタレンジスルホネート塩）、または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、または硝酸塩などが含まれる。
言及され特定の酸付加塩には、塩酸塩が含まれる。
疑義を避けるために、当業者は、酸付加塩が二塩基酸（例えば、二塩酸塩）を含み得ることを理解するであろう。
言及され得る特定の塩基付加塩には、アルカリ金属（Ｎａ塩およびＫ塩など）、アルカリ土類金属（Ｍｇ塩およびＣａ塩など）、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンおよびリジンなど）および無機塩基（例えば、アンモニアおよび水酸化アルミニウム）によって形成される塩が含まれる。より具体的には、言及され得る塩基付加塩には、Ｍｇ塩、Ｃａ塩が含まれ、また最も具体的には、Ｋ塩およびＮａ塩が含まれる。
疑義を避けるために、本発明の第１の態様の化合物は固体として存在してもよく、したがって、本発明の範囲は、その全ての非晶質、結晶および部分結晶形を含み、油として存在してもよい。本発明の第１の態様の化合物が結晶および部分結晶形で存在する場合、このような形態は溶媒和物を含んでもよく、これも本発明の範囲に含まれる。本発明の第１の態様の化合物はまた、溶液中に存在してもよい。
本発明の第１の態様の化合物は、二重結合を含んでいてもよく、したがって、各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在してもよい。全てのそのような異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の第１の態様の化合物は、互変異性を示してもよい。全ての互変異性形およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、本発明の第１の態様の化合物は、Ｑ１、Ｑ４、およびＱ５が、Ｃ－Ｈを表し、Ｑ２が、Ｎを表し、かつＱ３がＣ－ＯＨを表す化合物であり得る。このような場合、当業者は、このような化合物が、以下に示すように、２－ヒドロキシピリジン型（化合物Ａ）または２－ピリドン型（化合物ｂ）で存在し得ることを理解するであろう。
Figure 0007358338000002
本発明の第１の態様の化合物はまた、２つ以上の不斉炭素原子を含有してもよく、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示してもよい。ジアステレオマーは、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離されてもよい。種々の立体異性体（すなわち、エナンチオマー）は、慣用的な、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣの技法を用いて、化合物のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離されてもよい。代替的には、所望の光学異性体は、適切な光学活性をもつ出発物質から、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下で（すなわち、「キラルプール」法）、適切な出発物質とその後適切な段階で除去され得る「キラル補助剤」とを反応させることにより得られてもよく、誘導体化（すなわち、動的分解を含む分解）により得られてもよく、例えば、ホモキラル酸で処理した後、ジアステレオマー誘導体をクロマトグラフィーなどの慣用的手段によって分離することにより得られてもよく、あるいは適切なキラル試薬またはキラル触媒と反応させることにより得られてもよく、これらの全ては当業者に知られた全ての条件下で行われる。全ての立体異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で使用される場合、ハロおよび／またはハロゲン基への言及は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード（例えば、フルオロ（Ｆ）およびクロロ（Ｃｌ））を意味するであろう。
別記されない限り、本明細書で定義されるＣ１－ｚアルキル基（ｚは範囲の上限である）は、直鎖であってもよく、または十分な数（すなわち最低３個）の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状および／または環状であってもよい（したがって、Ｃ３－ｚ－シクロアルキル基を形成する）。十分な数（すなわち最低４個）の炭素原子が存在する場合、そのような基は部分的に環状であってもよい。言及され得る部分環状アルキル基には、シクロプロピルメチルおよびシクロヘキシルエチルが含まれる。十分な数の炭素原子が存在する場合、このような基は、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）またはスピロ環式であってもよい。そのようなアルキル基は、飽和されていてもよく、または十分な数（すなわち最低２個）の炭素原子が存在する場合、不飽和であってもよい（例えば、Ｃ２－ＺアルケニルまたはＣ２－Ｚアルキニル基を形成する）。言及され得る特定のアルキル基には、飽和アルキル基が含まれる。
本明細書に記載されるように、Ｑ１～Ｑ５を含む環（環Ｑと呼ばれることもある）は、１つ以上のＸで任意に置換された５員または６員のヘテロアリールを表す。
このように、当業者は、当業者に既知である好適なヘテロアリール基を形成するように、代表的なＱ１～Ｑ５を含む環が、炭素原子に加えて、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよいことを理解するであろう。さらに、当業者は、Ｑ１～Ｑ５含有する環が、５員環であり、Ｑ１～Ｑ５のうちの１つ（例えば、Ｑ５）が、直接結合（すなわち、基が存在しないこと）を表すことになることを理解するであろう。
疑義を避けるために、その中に円を有するＱ１～Ｑ５を含有する環の描写（例えば、式Ｉにおけるような）は、環が芳香族であることを示すように理解されるであろう。
ピリジニル、ピリドニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリルなどの様々なヘテロアリール基は、当業者に周知であろう。ヘテロアリール／ヘテロ芳香族基の酸化物もまた、本発明の範囲内に包含される（例えば、Ｎ－オキシド）。
特に、ヘテロアリール（またはヘテロ芳香族）という用語は、少なくとも１つのＮ原子と、任意に、（例えば、酸素、窒素および／またはイオウから）選択された１つの追加のヘテロ原子とを含有する５員または６員のヘテロ芳香族基への言及を含む。言及され得る特定のヘテロアリール基には、ヘテロアリール環に少なくとも１つのＮ原子を含むものが含まれる。
言及され得る特定のヘテロアリール基（例えば、環Ｑを表す）には、チアゾリル（例えば、エチアゾール－４－イルおよびチアゾール－５－イル、またチアゾール－２－イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－４－イルまたはピリミジン－５－イル）およびピリドニル（例えば、ピリドン－４－イルまたはピリドン－５－イル）が挙げられる。疑義を避けるために、当業者は、ピリドニル基が、その芳香族互変異性体として、すなわち、ヒドロキシピリジニル基として存在し得ることを理解するであろう。
言及され得るさらなるヘテロアリール基（例えば、環Ｑを表す）には、ピリジニル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、およびピリジン－４－イル）が含まれる。
当業者によって理解されるように、ヘテロシクリル基上の置換基は、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子（すなわち、Ｎ原子）上に適宜位置し得る。このような状況では、当業者は、「適宜」存在する置換基への言及は、当業者によって理解されるように、特定の置換基が、このような置換基の存在が化学的に許容される位置にのみ存在し得ることを示すことを理解するであろう。
例えば、ＸがＮ原子上に存在する場合（この場合、Ｘ１と呼ばれてもよい）、各Ｘは、独立してＲａを表し得る。同様に、ＸがＣ原子上に存在する場合（この場合、Ｘ２と呼ばれてもよい）、各Ｘが、独立して、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－ＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または－Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｆ）Ｒｇを表し得る。
疑義を避けるために、当業者には既知であるように、得られるヘテロアリールが好適なヘテロアリールであるようにＱ１～Ｑ５の同一性が選択されることが、当業者には理解されるであろう。
例えば、５員のヘテロアリール環には、ＯまたはＳが１つしか存在できないが、Ｎ原子は最大４つ存在でき（合計で最大４つのヘテロ原子）、Ｎ原子は、ＮまたはＮＸ１として適宜存在してもよい（特に、最大１つがＮＸ１として存在し、残りがＮ）として存在する）。同様に、６員のヘテロアリール環では、環にＯまたはＳは存在しないが、最大４つの（例えば、１つまたは２つの）、Ｎとして存在するであろうＮ原子がある。
疑義を避けるために、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子への言及は、当業者によって理解されるようにそれらの通常の意味をとるであろう。言及され得る特定のヘテロ原子には、リン、セレン、テルル、ケイ素、ホウ素、酸素、窒素、および硫黄（例えば、酸素、窒素、および硫黄）が含まれる。
疑義を避けるために、多環式（例えば、二環式もしくは三環式）基（例えば、シクロアルキル基の文脈で使用する場合）への言及は、そのような環を直鎖に変換するために少なくとも２つの切断が必要とされ得る環系を意味し、そのような切断の最小数は定義された環の数に対応する（例えば、二環式という用語は、その環を直鎖に変換するために最低２つの切断が必要とされ得ることを示してもよい）。疑義を避けるために、二環式（例えば、アルキル基の文脈で使用される場合）という用語は、二環系の第２の環が第１の環の２つの隣接する原子の間に形成される基を意味してもよく、また２つの隣接していない原子がアルキレン基によって連結されている基を意味してもよく、後者の基は架橋されているものを意味してもよい。
本発明はまた、１個以上の原子が、通常自然界で見られる原子量または質量数（または自然界に見られる最も豊富なもの）とは異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実はあるが、本明細書に列挙されたものと同一である、本発明の同位体的に標識された化合物も包含する。本明細書で特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物の範囲内であると考えられる。したがって、本発明の化合物はまた、重水素化化合物、すなわち、１個以上の水素原子が、水素同位体重水素で置き換えられている化合物も含む。
疑義を避けるために、本発明の化合物中の２つ以上の置換基の同一性が同じであり得る場合、それぞれの置換基の実際の同一性は、決して相互依存しない。例えば、２個以上のＸ基が存在する状況では、それらのＸ基は同じであっても異なっていてもよい。同様に、２個以上のＸ基が存在し、それぞれがハロを表す場合、問題となるハロ基は同じであっても異なっていてもよい。同様に、複数のＲａが存在し、それぞれが独立して１個以上のＧ基で置換されたＣ１－６アルキルを表す場合、各Ｇの同一性は決して相互依存性ではない。
当業者は、本発明の主題である本発明の化合物が、安定であるものを含むことを認識するであろう。すなわち、本発明の化合物は、例えば、反応混合物からの、有用な純度までの単離に耐えるほどに十分に頑強なものを含む。
本発明の開示から逸脱することなく、本明細書で言及される本発明の全ての実施形態および特定の特徴を単独で、または本明細書で言及される他のいずれかの実施形態および／または特定の特徴と組み合わせて採用することができる（したがって、本明細書に開示されるように、より具体的な実施形態および具体的な特徴を記載する）。
疑義を避けるために、当業者は、特定の実施形態では、Ｑ１～Ｑ５を含む環が、１つ以上のＸで置換された５員または６員のヘテロアリールを表すことを理解するだろう。したがって、Ｑ１～Ｑ５を含む環上に存在する置換基が、Ｘ１およびＸ２によって表される場合、少なくとも１つのＸ１またはＸ２は、Ｈ以外を表す（例えば、Ｘ１がＨを表す実施形態では、少なくとも１つのＸ２は、Ｈ以外を表す）。
本発明の第１の態様のある特定の実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＦで任意に置換されたＣ２－１２アルキルを表し、例えば、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ２－８アルキルを表す。
本発明の第１の態様のある特定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ３－１２アルキルを表し、例えば、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ３－８アルキルを表す。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、Ｒ１は、１個以上のＦで任意に置換されたＣ４－１２アルキルを表し、例えば、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ４－８アルキルを表す。
本発明の第１の態様のより特定の実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ４－６アルキルを表し、例えば、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ４－８アルキルを表す。
本発明の第１の態様の代替実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ４－１０アルキルを表し、例えば、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ４－６アルキルを表す。
特定の実施形態では、Ｒ１は、構造（すなわち、部分構造）の基を表し、
Figure 0007358338000003
式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－１１アルキル（例えば、Ｃ１－９アルキル、例えば、Ｃ１－７アルキルなど）を表し、
あるいは代替的に、ＲｘおよびＲｚは、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、３～６員環を一緒に形成してもよく、この環は、１つ以上のＦで任意に置換されている。
本明細書で使用される場合、当業者は、
Figure 0007358338000004
で終わる結合が結合点（例えば、そのすべての実施形態を含む式Ｉの化合物の必須Ｎ原子への）を表すことを理解するであろう。
疑義を避けるために、当業者であれば、Ｒ１が、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚ基を担持する部分構造によって表される場合、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚ基に存在する炭素の総数が、それらが結合している炭素と一緒に、本明細書で定義される対応するＲ１基に存在する炭素を超えてはならない（そのすべての実施形態を含む）ことを理解するであろう。
疑義を避けるために、Ｒ１（例えば、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚ、およびそれらが結合する炭素）を表す構造の一部を形成する基は、Ｒ１について本明細書で定義されるように任意に置換されてもよい。
さらなる特定の実施形態では、Ｒ１は、下記を表すことができ、
Figure 0007358338000005
式中、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－１１アルキル（例えば、メチル、エチル、またはｎ－プロピル）を適宜表す。
特定の実施形態では、Ｒｘ、Ｒｙ、およびＲｚは、それぞれメチルを表す。
より特定の実施形態では、Ｒ１は、下記を表すことができ、
Figure 0007358338000006
式中、ＲｘおよびＲｚは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１－１１アルキル（例えば、メチル、エチル、またはｎ－プロピル）を適宜表す。特定の実施形態では、ＲｘおよびＲｚがＨではない場合、これらは同じであってもよい（例えば、ＲｘおよびＲｚは、Ｒ１がイソプロピルであり得るように、両方共メチルであってもよい）。
代替的な実施形態では、ＲｘおよびＲｚがＨではない場合、それらは異なっていてもよい（例えば、Ｒｘがプロピルであってもよく、Ｒｚがメチルであってもよく、すなわち、Ｒ１が２－ペンチルであってもよい）。
そのような場合、当業者は、ＲｘおよびＲｚが立体中心であり、したがってＲ１が、下記のように表示されてもよいことを理解するであろう。
Figure 0007358338000007
当業者は、そのような立体中心が、ＲｘまたはＲｚがより高い優先度を割り当てられているかどうかに応じて、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置にあると呼ばれることを理解するであろう（当業者に理解されるように、カーン・インゴルド・プレローグシステムによる）。
特定のこのような実施形態では、ＲｘおよびＲｚは、それぞれ独立して、Ｃ１－１１アルキル基を表すことができ、ここでは、ＲｘがＲｚより大きなアルキル基である（すなわち、該アルキル基を形成する炭素原子のより大きな数を有する）。例えば、このような実施形態では、Ｒｚは、Ｃ１－２アルキルを表してもよく、Ｒｘは、Ｃ３－１０アルキルを表してもよい。
代替実的な施形態では、Ｒ１は、下記を表し、
Figure 0007358338000008
式中、Ｒｘは、ＨまたはＣ１－１１アルキル、例えば、メチル、エチル、またはｎ－プロピルを表す（すなわち、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはｎ－ブチルであってもよい）。
したがって、本発明の特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、または２－ペンチルであってもよい。特に、Ｒ１は、ｎ－ブチルを表してもよい。より具体的には、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルを表してもよい。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、各Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１－２アルキル（例えば、メチル）を表す。
当業者であれば、アルキル基に適用される場合、接頭辞「ｎ－」、「ｓｅｃ－」、および「ｔｅｒｔ－」は、用語「ノルマル」、「二級」、および「三級」を示すことを理解するであろう。「ノルマル」という用語は、分子の残りへの基の結合点が、炭素鎖の末端の炭素原子を介しており、したがって、その炭素原子が他の１つの炭素原子に結合している、直鎖アルキル基を示す。「二級」という用語は、分子の残りのアルキル基への結合点が、炭素鎖の末端に隣接する炭素原子を介しており、したがって、その炭素自体が２つの他の炭素原子に結合していることを示す。「三級」という用語は、分子の残りの部分へのアルキル基の結合点が、３つの他の炭素原子に結合している炭素原子を介していることを示す。
本発明の第１の態様のさらなる実施形態では、各Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、メチル、またはエチルを表す。
より特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨを表す。
特定の実施形態では、
Ｑ１～Ｑ５のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＸ１を適宜表し、Ｑ１～Ｑ５のうちの最大３つ（例えば、最大１つ）以上が、Ｎを表してもよく、
式中、Ｑ１～Ｑ５の残りの部分が、それぞれＣＸ２を表すか、あるいは、Ｑ５が、直接結合を表してもよく、
各Ｘ１が、存在する場合、独立してＨまたはＲａを表し、
各Ｘ２が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－ＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または－Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｆ）Ｒｇを表す、本発明の化合物が提供される。
より特定のこのような実施形態では、
（ａ）５員ヘテロアリールの場合には、
Ｑ５は、直接結合を表し、
Ｑ１～Ｑ４のいずれか１つが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＸ１を適宜表し、Ｑ１～Ｑ５のうちの最大３つ（例えば、最大１つ）以上が、Ｎを表してもよく、
かつＱ１～Ｑ５の残りの部分は、それぞれＣＸ２を表し、
および
（ｂ）６員ヘテロアリールの場合には、
Ｑ１～Ｑ５のうちのいずれか１つから４つ（例えば、１つまたは２つ）は、Ｎを表し、
かつＱ１～Ｑ５の残りの部分は、それぞれＣＸ２を表す、いずれかである。
したがって、
Ｑ５は、直接結合を表し、
Ｑ１～Ｑ４のいずれか１つは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＸ１を適宜表し、Ｑ１～Ｑ４のうちの最大３つ（例えば、最大１つ）以上が、Ｎを表してもよく、
かつＱ１～Ｑ４の残りの部分は、それぞれＣＸ２を表すか、
あるいは
Ｑ１～Ｑ５のうちのいずれか１つから４つは、Ｎを表し、
Ｑ１～Ｑ５の残りの部分は、それぞれＣＸ２を表す（例えば、少なくとも１つのＸ２は、Ｈ以外を表す）かのいずれかである。
言及され得る特定のヘテロアリール基は、少なくとも１つのＮ原子を含むものである。言及され得るより特定のヘテロアリール基は、Ｑ１～Ｑ５のうちの１つが、Ｎを表し（例えば、Ｑ２またはＱ４が、Ｎを表し）、かつＱ１～Ｑ５の残りの部分が、ＣＸ２を表すものである。
したがって、特定の実施形態では、Ｑ５が直接結合を表す場合、
Ｑ１～Ｑ４のいずれか１つは、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＸ１を適宜表し、Ｑ１～Ｑ４のうちの最大３つ（例えば、最大１つ）以上は、Ｎを表してもよく、
かつＱ１～Ｑ４の残りの部分は、それぞれＣＸ２を表し、
但し、Ｑ１～Ｑ４のうちの少なくとも１つが、ＮまたはＮＸ１を表すことを条件とする。
特定の実施形態では、各Ｘ１は、存在する場合、Ｈを表す。
ある特定の実施形態では、
各Ｘ２が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、－ＮＯ２、またはＯＲｄを表し、ここでＲａが、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す、本発明の化合物が提供される。
特定の実施形態では、各Ｘ２が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ２、または－ＯＲｄを表し、具体的には、Ｒａが、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４を表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す、本発明の化合物が提供される。
より特定の実施形態では、各Ｘ２が、独立してＨ、ハロ、－ＣＮ、Ｒａ、またはＯＲｄを表し（例えば、少なくとも１つのＸ２が、Ｈ以外を表し）、特にＲｄが、Ｈを表す、本発明の化合物が提供される。
さらにより特定の実施形態では、各Ｘ２が、独立してＨ、ハロ（例えば、Ｆ）、Ｒａ、または－ＯＨを表す（例えば、少なくとも１つのＸ２が、Ｈ以外を表す）、本発明の化合物が提供される。
さらにより特定の実施形態では、各Ｘ２が、独立してＨ、ハロ（例えば、Ｆ）、－ＣＦ３、または－ＯＨを表す（例えば、少なくとも１つのＸ２が、Ｈ以外を表す）、本発明の化合物が提供される。
さらなる実施形態では、各Ｘ２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、または－ＯＲｄを表してもよく、ここで、Ｒａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、それぞれ独立して、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表す。
より特定の実施形態では、各Ｘ２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＮ、または－ＯＨを表し、ここでＲａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキル（例えば、Ｃ１－２アルキル）を表す（例えば、Ｒａは、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、または－ＣＦ３（例えば、－ＣＦ３）を表す）。
さらにより特定の実施形態では、各Ｘ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｒａ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または－ＯＨを表し、ここでＲａは、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－２アルキルを表す。
特定の実施形態では、Ｒａは、－ＣＨ２－ＯＨを表さない。
なおさらに特定の実施形態では、各Ｘ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＨを表す（例えば、少なくとも１つのＸ２は、Ｈ以外を表す）。
本発明の特定の実施形態では、各Ｘ２が、独立して、Ｈ、Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＨ（例えば、－ＮＨ２、－ＯＨ、または－ＣＦ３）を表す、式Ｉの化合物が提供される。
ある特定の実施形態では、各Ｘ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＨを表す（例えば、少なくとも１つのＸ２は、Ｈ以外を表す）。
ある特定の実施形態では、各Ｘ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＨを表す（例えば、少なくとも１つのＸ２は、Ｈ以外を表す）。
ある特定の実施形態では、各Ｘ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＨを表す（例えば、少なくとも１つのＸ２は、Ｈ以外を表す）。
ある特定の実施形態では、各Ｘ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、または－ＯＨを表す（例えば、少なくとも１つのＸ２は、Ｈ以外を表す）。
例えば、特定の実施形態では、各Ｘ２は、独立してＨまたはＦを表し、例えば、１つのＸ２は、Ｆを表し、Ｘ２基の残りの部分は、Ｈを表す。
言及され得るある特定の実施形態において、少なくとも１つのＸ２基が存在し、Ｈを表さない（すなわち、少なくとも１つのＸ２基が存在し、Ｈ以外である）。
言及され得る、ある特定の実施形態では、２つ以上のＸ２置換基が存在する場合、１つ以下のＸ２が、－Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃおよび－ＯＲｄから選択される基を表してもよい（特に、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが、Ｈを表す場合）。
さらにより特定の実施形態では、
Ｑ１は、Ｎを表し、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＮＨ２、またはＣＯＨを表し、かつ
Ｑ４およびＱ５は、それぞれＣＨを表す。
本発明の他の特定の実施形態では、
Ｑ１およびＱ５は、それぞれＣＨを表し、
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＮＨ２、またはＣＯＨを表し、かつ
Ｑ４は、Ｎを表す。
本発明のある特定の実施形態では、
Ｑ１、Ｑ４、およびＱ５は、ＣＨを表し、
Ｑ２またはＱ３のうちの少なくとも１つは、Ｎを表し、他方は、ＣＸ２表し、かつ
Ｘ２は、Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＨ（例えば、Ｆ）を表す。
本発明のある特定の実施形態では、
Ｑ１、Ｑ２、またはＱ３のうちの少なくとも１つは、Ｎを表し、Ｑ１～Ｑ５の残りの部分は、ＣＸ２表し、かつ
１つのＸ２は、ＦまたはＣｌを表し、残りの部分は、Ｈを表す。
疑義を避けるために、Ｒ１が、ｎ－ブチルを表し、Ｒ２およびＲ３が、Ｈを表し、Ｑ１が、Ｎを表し、Ｑ２が、ＣＮＨ２を表し、Ｑ３が、Ｎを表し、かつＱ４およびＱ５が、ＣＨを表す場合、式Ｉの化合物は、次のように描かれてもよい。
Figure 0007358338000009
ある特定の実施形態では、Ｑ５は、直接結合を表す。このような例では、Ｑ１～Ｑ５基を含有する環（環Ｑ）は、５員ヘテロアリール環である。
特定の実施形態では、
Ｑ１～Ｑ３のうちの少なくとも１つは、Ｎを表し、
Ｑ１～Ｑ３の残りの部分は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＸ２表すか、あるいはＱ１～Ｑ３の残りの部分のうちの１つは、代替的にＯまたはＳ（例えば、Ｓ）を表し、
Ｃ４は、ＣＨを表し、かつ
Ｑ５は、直接結合を表し、
具体的には、各Ｘ２は、独立して、Ｈ、Ｆ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＦ３、または－ＯＨ（例えば、Ｈ、－ＮＨ２、または－ＣＦ３または－ＯＨ）を表す。
さらにより特定の実施形態では、
Ｑ１は、Ｎを表し、
Ｑ２は、ＣＮＨ２またはＣＣＦ３を表し、
Ｑ３は、Ｓを表し、
Ｑ４は、ＣＨを表し、かつ
Ｑ５は、直接結合を表す。
代替的な特定の実施形態では、
Ｑ１が、Ｓを表し、
Ｑ２が、ＣＮＨ２またはＣＣＦ３を表し、
Ｑ３が、Ｎを表し、
Ｑ４が、ＣＨを表し、かつ
Ｑ５が、直接結合を表す、式Ｉの化合物が提供される。
ある特定の実施形態では、
Ｑ１が、ＣＨを表し、
Ｑ２が、ＣＦまたはＣ－Ｃｌ（例えば、ＣＦ）を表し、
Ｑ３が、ＣＨを表し、
Ｑ４が、Ｎを表し、かつ
Ｑ５が、ＣＨを表す、式Ｉの化合物が提供される。
言及され得るある特定の実施形態では、Ｒｄは、Ｈを表す。
さらなる実施形態では、Ｇは、－ＯＨを表さない。
なおさらなる実施形態では、Ｇは、ハロ（例えば、Ｆ）を表す。
疑義を避けるために、Ｒ１が、ｎ－ブチルを表し、Ｒ２およびＲ３が、Ｈを表し、Ｑ１が、Ｎを表し、Ｑ２が、ＣＮＨ２を表し、Ｑ３が、Ｓを表し、かつＱ４が、ＣＨ２を表し、かつＱ５が、化学結合を表す場合、式Ｉの化合物は、次のように描かれてもよい。
Figure 0007358338000010
疑義を避けるために、当業者は、本発明の教示から逸脱することなく、Ｑ１～Ｑ５を表す基が、式Ｉの化合物に関して示され得ることを理解するであろう。
例えば、Ｑ４が、Ｎを表し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のそれぞれが、ＣＨまたはＣＸ２を表す場合、得られる化合物は、以下に描かれた化合物としてより便利に表すことができ、
Figure 0007358338000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸ２は、本明細書で定義されるとおりであり、ｎ、は０～４（例えば０～２、１または２など、例えば１）を表す。
当業者であれば、言及され得る特定のＱ基（ならびに、例えば、式Ｉの化合物中のＱ１～Ｑ５基（但し、Ｑ１～Ｑ５のうちの少なくとも１つが、Ｎを表すことを条件とする）に対応し得るような、その位置および数）には、本明細書で提供される実施例に示されるものが含まれることを理解するだろう。
同様に、当業者であれば、言及され得る特定のＲ１、Ｒ２、およびＲ３基、環Ｑを表す基、ならびにＸ１およびＸ２には、本明細書で提供される実施例に示されるものが含まれることを理解するであろう。
言及され得る本発明の第１の態様の特定の化合物には、本明細書で提供される実施例の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
例えば、言及され得る式Ｉのさらなる化合物には、
１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
２－（ブチルアミノ）－１－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）エタン－１－オール、
４－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、
５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、および
１－（２－アミノピリミジン－４－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
言及され得る式Ｉのさらなる化合物には、
２－（ブチルアミノ）－１－（ピリジン－４－イル）エタン－１－オール、
２－（ブチルアミノ）－１－（ピリジン－３－イル）エタン－１－オール、
Ｎ－（５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）チアゾール－２－イル）イソブチルアミド、
１－（２－アミノチアオール－５－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
Ｎ－（５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド、
１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール
６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－オール
５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－ピリジン－３－オール、
４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－ピリジン－３－オール、
４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オール、
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール、
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オール、
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール、
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール、および
２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本明細書に記載されているように、本発明の第１の態様の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有してもよく、したがって、光学的および／またはジアステレオ異性を示してもよい。さらに、ある種のこのような光学異性体および／またはジアステレオ異性体は、本明細書に記載のような高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（２型糖尿病など）の治療において有用性の増大を示し得ることが見出された。
本発明の第１の態様の特定の一実施形態では、式Ｉの化合物は、当業者に理解されるように、必須－ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ立体）配置であるようなものである。
あるいは、式Ｉの化合物は、当業者に理解されるように、必須－ＯＨ基で置換された炭素が（Ｓ）立体配置にあるようなものである。
したがって、特定の一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡの化合物であり、
Figure 0007358338000012
式中、Ｑ１～Ｑ５（したがって、環Ｑ）、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書で定義されるとおりである。
同様に、当業者は、本発明の教示から逸脱することなく、Ｑ１～Ｑ５を表す基が、式ＩＡの化合物に関して示され得ることを理解するであろう。
例えば、Ｑ４が、Ｎを表し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、およびＱ５のそれぞれが、ＣＨまたはＣＸ２を表す場合、得られる化合物は、以下に描かれた化合物としてより便利に表すことができ、
Figure 0007358338000013
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＸ２は、本明細書で定義されるとおりであり、ｎ、は０～４（例えば０～２、１または２など、例えば１）を表す。
本明細書に記載されているように、言及され得る本発明の第１の態様の特定の化合物には、本明細書で提供される実施例の化合物およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
言及され得る式ＩＡのさらなる化合物には、
（Ｓ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
（Ｓ）－２－（ブチルアミノ）－１－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）エタン－１－オール、および
（Ｓ）－１－（２－アミノピリミジン－４－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
言及され得る式ＩＡのさらなる化合物には、
（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）チアゾール－２－イル）イソブチルアミド、
（Ｓ）－１－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール二塩酸塩、
（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド、
（Ｒ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール、
（Ｓ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－オール、
（Ｒ）－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－オール、
（Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オール、
（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール、
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール、および
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
当業者であれば、式Ｉの化合物の特定の立体異性体への言及（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須－ＯＨ基で置換された炭素が、例えば（Ｒ）立体配置である場合）は、対応する反対の立体異性体の実質的に不在下で存在する特定の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須－ＯＨ基で置換された炭素が、例えば（Ｓ）立体配置である場合）を意味することを理解するだろう。
例えば、対応する反対の立体異性体（すなわち、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置であり得る場合のような）の実質的に不在下で存在する式ＩＡの化合物への言及は、以下に描かれるような対応する化合物の実質的な不在を意味するであろう。
Figure 0007358338000014
本明細書で使用される場合、対応する反対の立体異性体の実質的な不在への言及は、所望の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須－ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ）立体配置である場合）が、反対の立体異性体（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須－ＯＨ基で置換された炭素が（Ｓ）立体配置である場合）に対して少なくとも８０％（例えば、少なくとも９０％、例えば、少なくとも９５％）の純度で存在することを意味するであろう。あるいは、このような例では、化合物は、他の立体配置（すなわち、例えば、（Ｓ）立体配置）では、化合物の実質的な非存在下で存在することが示されてもく、これは、関連する立体配置にある化合物が、少なくとも９０％（少なくとも９５％、少なくとも９８％、または具体的には、少なくとも９９％、例えば、少なくとも９９．９％）のエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）で存在することを示し得る。
疑義を避けるために、定義された位置に特定の立体化学を有するものとして言及された化合物（例えば、式Ｉの化合物の場合、必須－ＯＨ基で置換された炭素が（Ｒ）または（Ｓ）立体配置にある場合）は、１つ以上の他の位置に立体化学を有してもよく、したがって、それらの位置での立体化学に関連するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の混合物として存在してもよい。
言及され得るある特定の実施形態では、本発明の化合物は、６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル］－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－オール（（Ｒ）－６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル］－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－オールおよび（Ｓ）－６－［２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル］ －２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－オール）、またはその薬学的に許容される塩である。
医薬用途
本明細書で示すように、本発明の化合物、したがってそれを含む組成物およびキットは、医薬品として有用である。
したがって、本発明の第２の態様によれば、医薬品として使用するための、上に定義された本発明の第１の態様の化合物（すなわち、全ての実施形態およびそれらの特定の特徴を含むが、本発明の第１の態様で定義された化合物）が提供される。
疑義を避けるために、本発明の第１の態様で定義された化合物への言及には、式Ｉの化合物（そのすべての実施形態を含む）およびその薬学的に許容される塩への言及が含まれる。
本明細書に示されるように、本発明の化合物は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に特に有用であり得る。
したがって、本発明の第３の態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療で使用するための、上記で定義した本発明の第１の態様の化合物が提供される。
本発明の代替的な第３の一態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のさらなる代替的な第３の一態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
疑義を避けるために、本明細書で使用する「高血糖症」という用語は、過剰量のグルコースがその症状を患っている対象の血漿中を循環している状態を意味することが、当業者に理解されよう。特に、この用語は、約１０．０ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い（例えば、約１１．１ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い、例えば、約１５ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い）血糖値を有する対象（例えば、ヒト対象）を意味してもよいが、この用語は、また、長期間（例えば、２４時間超、例えば、４８時間超など）、約７ｍｍｏｌ／Ｌよりも高い血糖値を有する対象（例えば、ヒト対象）も意味してもよい。
当業者は、特定の状態の「治療」（または同様に、その状態を治療すること）についての言及は、医学分野におけるそれらの通常の意味であると理解するであろう。特に、この用語は、上記状態に関連する１つ以上の臨床症状の重篤度の低下を達成することを意味してもよい。例えば、２型糖尿病の場合、この用語は、血糖値の低下を達成することを意味してもよい。特定の実施形態では、高血糖症または高血糖症を特徴とする状態を治療する場合、この用語は、血糖値の低下を達成すること（例えば、約１０．０ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ～約１０．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルに）、例えば、約７．５ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ～約７．５ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルに）、または約６ｍｍｏｌ／ｍＬ以下（例えば、約４．０ｍｍｏｌ／Ｌ～約６．０ｍｍｏｌ／Ｌの範囲のレベルに））を意味してもよい。
本明細書で使用される場合、患者への言及は、哺乳動物（例えば、ヒト）患者を含む、治療される生体を指すであろう。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療は哺乳動物（例えば、ヒト）において行われる。
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、治療される患者に治療効果を与える化合物の量を意味し得る。その効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の指標を与えるか、および／または効果を感じる）であってもよい。
本発明の第１の態様の化合物は、それ自体で薬理学的活性を有してもよいが、かかる活性を有しないこともある、本発明の化合物のある種の薬学的に許容される（例えば、「保護された」）誘導体が、存在または調製されてもよく、それらは、非経口的にまたは経口的に投与され、その後、体内で代謝されて、本発明の化合物を形成してもよい。したがって、そのような化合物（該化合物はいくらかの薬理学的活性を有し得るが、但し、そのような活性は該化合物が代謝される活性化合物の活性よりもかなり低い）は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として記載され得る。
本明細書で使用される場合、プロドラッグについての言及は、経腸または非経口投与（例えば、経口または非経口投与）後の所定の時間内に、実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を含むであろう。本発明の第１の態様の化合物の全てのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
疑義を避けるために、本発明の第１の態様の化合物は、薬理学的活性を有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するので、有用である。特に、本明細書に記載されているように、本発明の第１の態様の化合物は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（２型糖尿病など）の治療に有用であり、この用語は、（本明細書に記載されているように）当業者によって容易に理解されよう。
特定の一実施形態では、治療は、高血糖症を特徴とする障害（状態または疾患として言及されてもよい）の治療である。
特定の実施形態では、本発明の化合物（すなわち、その全ての実施形態を含む、式Ｉの化合物）は、２型糖尿病の治療における使用のためである（または、本明細書に記載のように、かかる治療のための医薬の製造において有用であるか、または、かかる治療のための方法において有用である）。
本発明の第１の態様の特定の実施形態では、障害は、２型糖尿病であり、例えば、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人型ケトーシス性（ｋｅｔｏｓｉｓ－ｐｒｏｎｅ）糖尿病、成人型潜伏性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、および妊娠糖尿病からなる群より選択されるサブタイプの２型糖尿病である。
さらなる特定の実施形態では、２型糖尿病の治療は、非肥満患者で行われる。
疑義を避けるために、当業者は、３０を超える体格指数（ＢＭＩ）を有する患者が肥満であると考えられることを理解するであろう。
特定の実施形態では、治療は、２型糖尿病を発症する危険性のある患者における高血糖症の治療であってもよく、この状態は前糖尿病と定義され得る。したがって、本発明の化合物は、２型糖尿病の予防に（例えば、前糖尿病を患っている患者において）有用であり得る。
本明細書で使用される場合、予防（および同様に、予防すること）という用語は、疾患または障害の予防への言及を含む（逆もまた同様である）。そのようなものとして、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）への言及はまた、防止（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）への言及であってもよく、逆もまた同様である。特に、この用語は、患者（または、健康な対象）が状態を発症する可能性の低下（例えば、少なくとも１０％の減少、少なくとも２０％、３０％、または４０％の減少、例えば、少なくとも５０％の減少）を達成することを意味してもよい。
より特定の実施形態では、２型糖尿病は、重度のインスリン抵抗性（ＳＩＲ）を示す患者を特徴とする。
さらなる実施形態では、治療は、１型糖尿病を有する患者の高血糖症の治療であってもよい。したがって、本発明の化合物は、１型糖尿病の高血糖症の治療に有用であってもよい。
当業者は、本発明の化合物が、嚢胞性線維症を有する患者のような、インスリン産生の障害を有する患者における高血糖症を治療するのに有用であってもよいことを理解するであろう。したがって、さらなる実施形態では、高血糖症を特徴とする障害は、嚢胞性線維症関連糖尿病である。
言及され得る特定の実施形態では、高血糖症を特徴とする障害は、重篤なインスリン抵抗性（ＳＩＲ）である（またはそれを特徴とする）が、典型的に対象が正常なインスリン産生を有するか、またはいくつかの場合には、増大したインスリン産生を有するが、インスリン感受性が有意に低下している障害を意味することが、当業者に理解され得る。特定の場合では、このような患者は非肥満（例えば、健康的な体重であるもの）であってもよい。したがって、特定の実施形態では、このような治療は、肥満であると定義されていない患者（例えば、健康的な体重であると定義されている患者）において行われる。
例えば、ＳＩＲは、患者において、該患者の絶食時インスリンが＞１５０ｐｍｏｌ／Ｌ、および／またはグルコース耐性試験におけるピークインスリンが＞１，５００ｐｍｏｌ／Ｌであることに基づいて、特に、ＢＭＩ＜３０ｋｇ／ｍ２を有する個人において（この患者はあるいは正常な耐糖能を有してもよい）、同定されてもよい。
より具体的には、ＳＩＲは、インスリン受容体の機能における欠陥（例えば、遺伝子欠損）に起因してもよい、インスリンの存在に対して有意な応答を有しない患者を特徴とし得る。
ＳＩＲを特徴とし得る特定の障害は、ラブソン・メンデンホール症群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ型症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、ならびに脂肪異栄養症を含む。
ＳＩＲを特徴とし得るより具体的な障害には、ドナヒュー症候群およびインスリン抵抗性のＡ型症候群が含まれ、さらにより具体的には、ラブソン・メンデンホール症候群が含まれる。
当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療は、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療をさらに含んでもよい（すなわち、組み合わせられてもよい）ことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、２型糖尿病の治療のための他の手段、例えば、当業者に知られている２型糖尿病の治療に有用な１個以上の他の治療薬を用いた治療、例えば、患者に食事の変更および／または一連の運動を義務づけることを含む療法、ならびに／または（例えば、胃バンド手術のような）体重減少を促進するように設計された外科的処置と組み合わされてもよい。
特に、本発明の化合物を用いた治療は、（例えば、治療されている患者においても）、１つ以上の（例えば、１つの）追加の化合物（すなわち、治療薬）と組み合わせて、実施されてもよく、この組み合わされる化合物は、
（ｉ）血糖値を低下させることができる、および／または
（ｉｉ）インスリン増感剤である、および／または
（ｉｉｉ）インスリン放出を増強するものであり、
これらの全ては本明細書中、以下に記載されている。
代替的な実施形態では、本発明の第１の態様の化合物（すなわち、本発明の化合物）は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に有用であり得る。
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓におけるトリグリセリドの形での過度の脂肪蓄積（脂肪症）として定義される（組織学的に肝細胞の５％超の蓄積として指定される）状態である。これは、先進国において、最も一般的な肝障害であり（例えば、米国の成人の約３０％が罹患している）、ほとんどの患者は、無症候性である。未治療のまま放置すると、状態が次第に悪化し、最終的に肝硬変に至ることがある。ＮＡＦＬＤは、肥満患者において特に一般的であり、約８０％がこの疾患を有すると考えられる。
ＮＡＦＬＤ患者のサブグループ（例えば、米国の成人の２～５％）は、過剰な脂肪の蓄積に加えて、肝細胞の損傷および炎症を示す。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として示されるこの状態は、実質的にアルコール性脂肪性肝炎と組織学的に区別できない。ＮＡＦＬＤで見られる単純な脂肪症は、短期の罹患率または死亡率の増加と直接相関していないが、この状態からＮＡＳＨへの進行は、肝硬変、肝不全、および肝細胞癌のリスクを劇的に増加させる。実際、ＮＡＳＨは現在、先進国の肝硬変（原因不明の肝硬変を含む）の主な原因の１つであると考えられている。
ＮＡＳＨの正確な原因はまだ解明されておらず、全ての患者で同じとは限らない。インスリン抵抗性、肥満、およびメタボリックシンドローム（２型糖尿病、インスリン抵抗性、中枢性（トルン）肥満、高脂血症、低高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、高トリグリセリド血症、および高血圧に関連する疾患が含まれる）と最も密接に関連している。しかしながら、これらの状態の全ての患者がＮＡＳＨを有しているわけではなく、ＮＡＳＨの全ての患者がこれらの状態の１つに罹患しているわけでもない。それにもかかわらず、ＮＡＳＨは肝硬変、肝不全、および肝細胞癌に繋がる潜在的に致命的な状態であることを考えると、効果的な治療が明らかに必要である。
特定の実施形態では、本発明の化合物（すなわち、その全ての実施形態を含む、式Ｉの化合物）は、非アルコール性脂肪性肝疾患の治療における使用のためである（または、本明細書に記載のように、かかる治療のための医薬の製造において有用であるか、または、かかる治療のための方法において有用である）。
トリグリセリド脂肪が肝細胞に蓄積するプロセスは、脂肪症（すなわち、肝臓脂肪症）と呼ばれる。当業者は、「脂肪変性」という用語が、細胞内の脂肪（すなわち脂質）の異常な保持を包含することを理解するであろう。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療または予防は、脂肪変性を特徴とする脂肪性肝疾患の治療または予防である。
脂肪変性の間、過剰な脂質が小胞に蓄積し、これが細胞の細胞質に置き換わる。時間が経つにつれて、小胞は核を歪めるほど大きく成長する可能性があり、その状態は大胞性脂肪変性として知られている。それ以外の場合には、状態は微小胞性脂肪症と呼ばれる場合がある。脂肪変性は、軽度の場合にはほとんど無害であるが、肝臓に脂肪が大量に蓄積すると、重大な健康上の問題を引き起こす可能性がある。脂肪変性に関連する危険因子には、真性糖尿病、タンパク質栄養不良、高血圧、肥満、無酸素症、睡眠時無呼吸症、および細胞内の毒素の存在が挙げられる。
本明細書に記載されるように、脂肪性肝疾患は、アルコールまたはメタボリックシンドローム（例えば、糖尿病、高血圧、肥満、または脂質異常症）と最も一般的に関連している。したがって、根本的な原因に応じて、脂肪性肝疾患はアルコール関連脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と診断される場合がある。
アルコールに関連しない脂肪性肝疾患に関連する特定の疾患または状態には、糖尿病、高血圧、肥満、脂質異常症、無ベータリポタンパク血症、グリコーゲン蓄積症、ウェーバークリスチャン病、妊娠の急性脂肪肝、および脂肪異栄養症などの代謝状態が挙げられる。脂肪性肝疾患に関連するその他の非アルコール関連因子には、栄養失調、完全非経口栄養、重度の体重減少、再摂食症候群、空腸バイパス、胃バイパス、多嚢胞性卵巣症候群、および憩室症が挙げられる。
本発明の化合物は、アルコール関連ではない脂肪性肝疾患と呼ばれることがあるＮＡＦＬＤの治療または予防に特に有用であることが判明した。「アルコール関連ではない」脂肪性肝疾患は、患者のアルコール消費が主要な原因因子とみなされない場合に診断され得る。脂肪性肝疾患を「アルコール関連ではない」と診断するための典型的な閾値は、女性被験者では２０ｇ未満、男性被験者では３０ｇ未満である。
治療せずに放置した場合、脂肪肝疾患に罹患している対象は、肝臓の炎症（肝炎）を経験し始める可能性がある。この炎症の考えられる原因の１つは、肝臓細胞の膜への脂質過酸化損傷であり得ると仮定されている。脂肪肝の炎症は多くの重篤な状態を引き起こす可能性があるため、炎症が起こる前に脂肪性肝疾患を治療または予防することが望ましい。したがって、本発明の第１の態様の特定の実施形態では、治療または予防は、炎症に関連するＮＡＦＬＤのものである。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）はＮＡＦＬＤの最も攻撃的な形態であり、過剰な脂肪蓄積（脂肪変性）が肝臓の炎症を伴う状態である。進行すると、ＮＡＳＨは肝臓の瘢痕組織の発達（線維症）を引き起こし、最終的に肝硬変を引き起こす。上記のように、本発明の化合物は、特に肝臓の炎症を伴う場合、ＮＡＦＬＤの治療または予防に有用であることが判明した。本発明の化合物は、当然、ＮＡＳＨの治療または予防にも有用であるということになる。したがって、本発明の第１の態様のさらなる実施形態では、治療または予防は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のためのものである。
当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療は、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加の／他の）治療をさらに含んでもよい（すなわち、組み合わせられてもよい）ことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、本明細書に記載される脂肪性肝疾患の治療のための他の手段、例えば、当業者に知られている脂肪性肝疾患の治療に有用な１つ以上の他の治療薬を用いた治療、例えば、患者に食事の変更および／または一連の運動を義務づけることを含む療法、ならびに／または（例えば、胃バンド手術のような）体重減少を促進するように設計された外科的処置と組み合わされてもよい。
特に、本発明の化合物を用いた治療は、（例えば、治療されている患者においても）、肝臓の脂肪（例えば、トリグリセリド）のレベルを減少させることができる１つ以上の（例えば、１つの）追加の化合物（すなわち、治療薬）と組み合わせて、実施されてもよい。
脂肪性肝疾患の治療への言及は、肝細胞の治療上有意な脂肪（例えば、トリグリセリドレベル）の減少の達成（例えば、少なくとも５重量％の減少、例えば、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、またはさらには２５％の減少）を意味してもよい。
薬学的組成物
本明細書に記載されるように、本発明の第１の態様の化合物は、医薬品として有用である。このような化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物／製剤を経由して投与されてもよい。
本発明の第４の態様では、本発明の第１の態様で定義された化合物（すなわち、本発明の化合物）、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、薬学的組成物が提供される。
当業者であれば、特定の用途のためである本発明の第１の態様の化合物（ならびに同様に、本発明の化合物に関する使用および使用方法）への本明細書における言及は、本明細書に記載される本発明の化合物を含む薬学的組成物に適用されてもよいことを理解するであろう。
本発明の第５の態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書に定義されるような、２型糖尿病など）の治療に用いるための、本発明の第１の態様で定義した化合物、ならびに任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含む、薬学的組成物が提供される。
本発明の代替の第５の態様では、本明細書で定義される非アルコール性脂肪性肝疾患の治療または予防で使用するための薬学的組成物が提供される。
当業者は、本発明の第１の態様（ならびに、したがって、第２および第３態様）の化合物が、全身および／または局所的に（すなわち、特定の部位で）作用してもよいことを理解するであろう。
当業者は、本発明の第１～第５の態様に記載された化合物および組成物が、通常、経口、静脈内、皮下、頬側、直腸、皮膚、鼻腔、気管、気管支、舌下、鼻腔内、局所的、任意の他の非経口経路または吸入を介して、薬学的に許容される剤形で投与され得ることを理解するであろう。本明細書に記載の薬学的組成物は、経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル、直腸投与のための坐剤、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液などの形態の組成物を含み得る。あるいは、特に本発明のそのような化合物が局所的に作用する場合、薬学的組成物は局所投与用に製剤化され得る。
したがって、本発明の第４および第５の態様の特定の実施形態では、薬学的製剤は、錠剤またはカプセル剤、経口的にまたは注射により摂取される液体形態、坐剤、クリーム剤、ゲル剤、フォーム剤、吸入剤（例えば、鼻腔内投与される）、または局所投与に好適な形態を含む、薬学的に許容される剤形で提供される。疑義を避けるために、そのような実施形態では、本発明の化合物は、固体（例えば、固体分散物）、液体（例えば、溶液中）、またはミセルの形態などの他の形態で存在してもよい。
例えば、経口投与のための薬学的製剤の調製において、化合物は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンまたは他の好適な成分などの固体粉末成分と、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどの崩壊剤および滑沢剤と、混合されてもよい。次いで、混合物は、顆粒に加工されるか、または錠剤に圧縮されてもよい。
軟質ゼラチンカプセル剤は、例えば、植物油、脂肪、または軟質ゼラチンカプセルのための他の好適なビヒクルと一緒に、１つ以上の活性化合物（例えば、本発明の第１の態様の化合物、したがって、本発明の第２および第３の態様の化合物、ならびに任意に追加の治療剤）を収容するカプセル剤で調製されてもよい。同様に、硬質ゼラチンカプセル剤は、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどの固体粉末成分と組み合わせてそのような化合物（複数可）を含有してもよい。
直腸投与のための投薬単位は、（ｉ）中性脂肪基剤と混合された化合物（複数可）を収容する坐剤の形態で、（ｉｉ）植物油、パラフィン油、またはゼラチン直腸用カプセル用の他の好適なビヒクルとの混合物中に活性物質を収容するゼラチン直腸用カプセルの形態で、（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤の形態で、あるいは（ｉｖ）投与直前に好適な溶媒中で再構成される乾燥微小浣腸製剤の形態で、調製されてもよい。
経口投与のための液体製剤は、シロップまたは懸濁液の形態で調製されてもよい（例えば、化合物（複数可）、および糖または糖アルコールからなる製剤の残りの部分、ならびにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールの混合物を含有する、溶液または懸濁液）。所望であれば、そのような液体製剤は、着色剤、着香剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を含有してもよい。経口投与のための液体製剤は、使用前に好適な溶媒で再構成する乾燥粉末の形態で調製されてもよい。
非経口投与のための溶液は、薬学的に許容される溶媒中の化合物（複数可）の溶液として調製されてもよい。これらの溶液はまた、安定化成分および／または緩衝成分を含有してもよく、アンプルまたはバイアルの形態で単位用量に分配されてもよい。非経口投与のための溶液は、使用前に好適な溶媒で即座に再構成される乾燥調製物として調製されてもよい。
当業者は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を、様々な用量で（例えば、上記の製剤として）投与することができ、好適な用量は、当業者によって容易に決定されることを理解するであろう。経口的、肺的および局所的投薬量（ならびに皮下投薬量、但し、これらの投薬量は相対的により低くてもよい）は、約０．０１μｇ／ｋｇ体重／日（μｇ／ｋｇ／日）～約２００μｇ／ｋｇ／日の範囲であってもよく、好ましくは、約０．０１～約１０μｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．１～約５．０μｇ／ｋｇ／日であってもよい。例えば、経口投与される場合、そのような化合物での治療は、約０．０１μｇ～約２０００ｍｇ、例えば、約０．１μｇ～約５００ｍｇ、または１μｇ～約１００ｍｇ（例えば約２０μｇ～約８０ｍｇ）の有効成分（複数可）を典型的に収容する製剤の投与を含んでいてもよい。静脈内投与される場合、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．００１～約１０μｇ／ｋｇ／時の範囲であろう。有利には、治療は、このような化合物および組成物の１日１回用量での投与を含んでいてもよく、または１日総投薬量を、１日２回、３回または４回の分割用量で（例えば、本明細書で記載の用量に関連して、１日２回、例えば、１日２回、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇまたは４０ｍｇの用量で、または、１日２回、１０μｇ、２０μｇ、３０μｇまたは４０μｇの用量で）投与してもよい。
いずれの場合でも、当業者（例えば、医師）は、個々の患者に最も好適な実際の投薬量を決定することができ、これは、投与経路、治療されるべき症状の種類および重篤度、ならびに治療されるべき特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および応答によって様々である可能性が高い。上述の投与量は、平均の場合の例であり、当然のことながら、より高いまたはより低い投与量範囲が妥当である個々の事例があり得、それらも本発明の範囲内に含まれる。
上記のように、当業者であれば、本発明の第１の態様の化合物での治療が、同じ状態のためのさらなる（すなわち、追加／他の）治療をさらに（すなわち、組み合わせて）含んでもよいことを理解するであろう。特に、本発明の化合物での治療は、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書で定義されるように、２型糖尿病など）の治療のための他の手段と、例えば、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（本明細書で定義されるような、２型糖尿病など）の治療に有用な１種以上の他の治療薬での治療と、組み合わされてもよい。
本発明の第４および第５の態様の特定の実施形態では、薬学的組成物は、１種以上の追加の（すなわち、他の）治療薬をさらに含んでもよい。
より具体的な実施形態では、１種以上のさらなる治療剤は、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、カルバタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド．グリピジド（グルコトール）、グリクラジド、グリベンクラミド、グリブリド（Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ）、グリボルヌリド、グリキドン、グリソキセピド、グリコピラミド、グリメプリド（Ａｍａｒｙｌ）、グリミプリム、ＪＢ２５３またはＪＢ５５８）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ）、ロベグリタゾン（Ｄｕｖｉｅ）およびトログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ））、ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、ゲミグリプチン、ドゥトグリプチンおよびオマリグリプチン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、およびエルツグリフロジン）、ならびにグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）類似体などの、当業者に既知の２型糖尿病の治療のための薬剤である。
当業者であれば、治療剤の組み合わせは、組み合わせ製品として記載されてもよく、および／またはパーツキットとして提供されてもよいことを理解するであろう。
本発明の第６の一態様では、
（Ａ）本発明の第１の態様で定義した化合物と、
（Ｂ）１種以上の追加の治療剤と、を含む、組み合わせ製品が提供され、
成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が、任意に１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品が提供される。
本発明の第７の一態様では、
（ａ）本発明の第１の（または第２および／もしくは第３の）態様で定義される化合物（またはそれを含む薬学的組成物）あるいは本発明の第４または第５の態様で定義される薬学的組成物と、
（ｂ）１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合された１種以上の他の治療剤と、を含むパーツキットが提供され、
前記成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれ、他方と一緒に投与するのに好適な形態で提供される、パーツキット。
特定の実施形態（例えば、本発明の第６および第７の態様の）において、さらなる治療剤は、当業者に知られているように（例えば、本明細書に記載されているもの）、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害（例えば、２型糖尿病）の治療に有用な治療剤である。
例えば、本発明の第４から第５の態様の特定の実施形態では、追加の治療剤は、
（ｉ）血糖値を低下させることができる、および／または
（ｉｉ）インスリン増感剤である、および／または
（ｉｉｉ）インスリン放出を増強することができる、薬剤であり、
上記の薬剤は、当業者によって容易に同定され、特に、市販されているそのような治療剤（例えば、欧州または米国での販売許可のような１地域以上における販売許可の対象である薬剤）を含む。
当業者であれば、血糖値を低下させることができる治療剤への言及は、関連する化合物での治療前の血糖値と比較して、その血液レベルを少なくとも１０％（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、または少なくとも４０％、例えば、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％、例えば、少なくとも９０％）低下させることができる化合物を意味してもよいことを理解するであろう。
本発明の第６および第７の態様の代替的な実施形態では、追加の治療剤は、当業者によって容易に特定され、特に、市販のそのような治療薬が含まれる、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＳＨなど）の治療または予防のための薬剤（例えば、欧州または米国の販売承認などの、１つ以上の地域での販売承認の対象となる薬剤）である。
化合物／組成物の調製
本明細書で定義される薬学的組成物／製剤、組み合わせ製品、およびキットは、標準的および／または容認されている薬務に従って調製することができる。
したがって、本発明のさらなる態様では、上に定義された薬学的組成物／製剤を調製するためのプロセスが提供され、該プロセスは、上に定義された本発明の化合物を１種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と関連付けることを含む。
本発明のさらなる態様では、本明細書にて上記で定義した組み合わせ製品またはパーツキットの調製方法であって、本明細書中にて上記で定義した本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、血糖症または血糖症を特徴とする障害（例えば、２型糖尿病）の治療に有用である他の治療剤、および少なくとも１種の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とを関連付けることを含む方法が、提供される。
本明細書で使用される場合、関連付けることへの言及は、２つの構成要素が互いに組み合わせて投与するのに適格とすることを意味し得る。
したがって、２つの成分を互いに「関連付ける」ことによって、上に定義されたパーツキットを調製するためのプロセスに関して、該パーツキットの２つの成分が、
（ｉ）別々の製剤（すなわち、互いに独立して）として提供されてもよく、その後、併用療法において互いに組み合わせて併用されるか、または
（ｉｉ）併用療法において互いに併用するための「コンビネーションパック」の別個の成分として一緒に包装され提示されてもよい、ということを含める。
本発明の第１の態様（ならびに、したがって第２および第３の態様）で定義される化合物（すなわち、本発明の化合物）は、以下に提供される実施例に記載されるような、当業者に周知の技法に従って調製されてもよい。
例えば、本発明の第１の態様において定義された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の調製方法が提供され（これは、例えば、本発明の第２の態様において定義される化合物の調製に利用されてもよい）、この方法は、以下を含む。
（ｉ）式ＩＩの化合物
Figure 0007358338000015
（式中、Ｑ１～Ｑ５（および、したがって環Ｑ）、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義したとおりである）と、式ＩＩＩの化合物
Figure 0007358338000016
（式中、Ｒ１は、本明細書の上記で定義したとおりであり、任意に、当業者に既知である好適な溶媒の存在下で）との反応、
（ｉｉａ）式ＩＶの化合物
Figure 0007358338000017
（式中、Ｑ１～Ｑ５、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書の上記で定義したとおりであり、Ｙ１は、ＨまたはＰＧ１を表し、ここでＰＧ１は、当業者に既知である好適な保護基である（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕまたは－ＳＯ２ＣＨ３）と、当業者に既知である好適な還元剤（ＮａＢＨ４またはＬｉＡｌＨ４など）との、または好適な触媒の存在下での水素化による反応、
（ｉｉｂ）式ＩＡの化合物の場合の、好適な触媒（例えば、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－（４－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミンと［ＲＵ（シメン）Ｃｌ２］２）との錯体）の存在下、および水素または好適な水素供与体（ギ酸など）の存在下、ならびに任意に塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下、および好適な溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）の存在下での、本明細書に上記で定義したものであるが、式中、Ｙ１が、ＰＧ２を表し、ＰＧ２が、当業者に既知である好適な保護基（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ）である、式ＩＶの化合物の反応、
（ｉｉｉ）少なくとも１つのＸ２が存在し、かつ－ＯＨを表す化合物の場合の、対応する－ＯＨ基が、－ＯＰＧ２で表され、ここでＰＧ２が、当業者に既知である好適な保護基（例えば、ベンジルまたはアルキル、メチルなど）を表す化合物の、当業者に既知の条件下（例えば、ベンジルの場合、水素および好適な触媒または好適な酸の存在下、メチルのようなアルキルの場合、ＢＢｒ３、ＨＢｒ、またはアルキルスルフィドの存在下）での脱保護、
（ｉｖ）少なくとも１つのＸ２が存在し、かつ－ＮＨ２を表す化合物の場合の、対応する－ＮＨ２基が、－ＮＨＰＧ３または－Ｎ（ＰＧ３）２で表され、ここでＰＧ３が、当業者に既知である好適な保護基（例えば、カルバメート保護基（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびカルボキシベンジル（Ｃｂｚ）など）ならびにアミド保護基（アセチルおよびベンゾイルなど）を表す化合物の、当業者に既知の条件下（例えば、Ｂｏｃの場合、好適な酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌ）の存在下での脱保護、（２つ以上のＰＧ２が存在する場合、各ＰＧ２は、それぞれ同じ保護基を表してもよく、したがって、単一セットの条件下で脱保護されてもよい）、
（ｖ）少なくとも１つのＸ２が存在し、かつ－ＮＨ２を表す化合物の場合の、対応する基が、－ＮＯ２で表される化合物の、当業者に既知の条件下（例えば、水素ガスおよび当業者に既知である好適な触媒（例えば、Ｐｄ－Ｃ、ＰｔＯ２、ラネーニッケル）、酸性媒体（例えば、ＡｃＯＨ）中のＦｅまたはＺｎ、ホウ化水素と共に好適な触媒（例えば、ＮａＢＨ４およびラネーニッケル）、または例えば、ＳｎＣｌ２、ＴｉＣｌ３、ＳｍＩ２などの薬剤を使用する水素化などの水素化による）還元。
当業者であれば、必須－ＯＨおよび／または－ＮＨＲ１基などの特定の官能基は、反応中に１回以上保護（および脱保護）する必要があってもよく、このような保護（および脱保護）は、当業者に既知の技法を用いて実施されてもよいことを理解するだろう。
式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物は、市販されているか、文献中にて知られているか、または本明細書に記載の方法と同様にしてか、または慣用的な合成法により、適切な試薬および反応条件を使用して、利用可能な出発材料（例えば、適切に置換されたベンズアルデヒド、スチレンまたは臭化フェナシル（または塩化フェナシルなど））から、標準的な技法に従って、得られてもよい。これに関して、当業者は、特に、Ｂ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照することができる。使用されてもよいさらなる参考文献には、“Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｖｏｌｕｍｅｓ ９－１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，２００６が含まれる。
本明細書に上記で定義された置換基Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、当業者に周知の方法により、式Ｉの化合物の調製のための上記方法の間または後に、１回以上修飾されてもよい。そのような方法の例には、置換、還元、酸化、脱水素、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化、エーテル化、ハロゲン化およびニトロ化が含まれる。前駆体基は、反応順序の間いつでも、異なるそのような基または式Ｉで定義された基に変えることができる。当業者はまた、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ－ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９９５、および／またはＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，１９９９を参照し得る。
そのような化合物は、それらの反応混合物から単離されてもよく、必要であれば、当業者に周知の慣用的技法を用いて精製されてもよい。したがって、本明細書に記載の本発明の化合物の調製方法は、最終工程として、本発明の化合物の単離および任意の精製（例えば、式の化合物の単離および任意の精製）を含んでもよい。
当業者であれば、本明細書に記載の方法において、必要とされる立体化学を有する好適な出発物質を反応させることによって、特定の立体化学を有する式Ｉの化合物（例えば、式ＩＡの化合物）が提供されてもよいことを理解するであろう。
例えば、式ＩＡの化合物は、本明細書に記載の上記の工程において、工程（ｉ）または工程（ｉｉｉ）～（ｖ）に記載の方法において、必要とされる立体化学を有する化合物を反応させることによって、提供されてもよい。
さらに、当業者であれば、必要な立体化学を有する好適な出発物質（例えば、式ＩＩおよびＶの好適な化合物、ここで、必須酸素で置換された炭素は、式ＩＡの化合物の調製に必要とされるように、（Ｒ）立体配置である）が、本明細書に記載の上記の工程（ｉｉｂ）に記載の方法と同様にして調製されてもよいことを理解するであろう。
上記および下記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要があり得ることは当業者によって理解されるであろう。官能基の保護および脱保護は、先に言及したスキームにおける反応の前または後に行ってもよい。
保護基は、当業者に周知であって以下に記載されるような技法に従って適用および除去することができる。例えば、本明細書に記載の保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて、保護されていない化合物に化学的に変換することができる。関与する化学の種類は、保護基の必要性および種類および合成を達成するための順序を決定付けるであろう。保護基の使用は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に完全に記載されている。
本明細書に記載の化合物（特に、本発明の第１の、ならびにしたがって、第２および第３の態様で定義された化合物）は、前述した症状において使用するためであるかに関わらず、先行技術において知られている化合物よりも、より有効であり、より毒性が低く、より長く作用し、より効能があり、より副作用が少なく、より容易に吸収され、および／またはより優れた薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティおよび／またはより低いクリアランス）を有し、および／または他の有用な薬理学的、物理的または化学的特性を有する、という利点を有してもよい。特に、このような化合物は、それらがより有効であり、および／またはインビボで有利な特性を示すという利点を有してもよい。
理論に束縛される意図はないが、本明細書に記載の化合物は、骨格筋細胞におけるグルコース取り込みの増大を可能にする、β２－アドレナリン作動性受容体の強力な作動薬であると考えられる。
加えて、本明細書に記載の化合物は、ｃＡＭＰ産生を誘導しない（または最小の効果だけを有する）、β２－アドレナリン作動性受容体の作動薬であると考えられている。このことは、他の治療により生じ得るものより低いレベルの副作用を伴って、骨格筋細胞におけるグルコース取り込みの増加を可能にする、と考えられている。さらに、本明細書に記載の化合物を、血糖値を低下させることができる治療剤（複数可）と組み合わせることは、有効な併用療法を提供すると考えられる。
本発明を以下の実施例により説明する。
別記しない限り、化学製品および試薬は、商業的供給元から入手し、受け取った状態で使用した。水分に敏感な試薬を含む全ての反応は、窒素またはアルゴンの正圧下で、オーブンまたはフレーム乾燥ガラス器具内で行った。
略語
本明細書で使用される省略形は、当業者に知られているだろう。特に、以下の省略形が本明細書で使用されてもよい。
Figure 0007358338000018
実施例化合物
命名法とグラフで示される化合物の構造との間に食い違いがある場合には、後者が支配的である（与えられ得る実験的詳細と矛盾しない限りおよび／または文脈から明らかでない限り）。
実施例１：（Ｓ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール塩酸塩
Figure 0007358338000019
（ａ）１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン
Figure 0007358338000020
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のチオ尿素（１．４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の１，４－ジブロモ－２，３－ジオンの溶液に還流しながら滴加した。混合物を３０分間加熱還流し、室温に冷却させた。混合物を濾過し、濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で処理した。固形物質を集め、副題化合物の最初の収穫物を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を濾液に添加し、沈殿物を集めることにより、第２の収穫物を得た。総収量は（１．２８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、３２％）であり、この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。
（ｂ）Ｎ－（４－（２－ブロモアセチル）チアゾール－２－イル）イソブチルアミド
Figure 0007358338000021
１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－ブロモエタン－１－温（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）と無水酢酸（０．５６ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）との混合物を９０℃で１９時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと共に１０分間撹拌し、固形物を集めた。濾液を濃縮し集めた固形物と共にプールした。クロマトグラフィーによる精製により、副題化合物（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルブチル（２－（２－イソブチルアミドチアゾール－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート
Figure 0007358338000022
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＮ－（４－（２－ブロモアセチル）チアゾール－２－イル）イソブチルアミド（９６０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｎ－ブチルアミン（０．６５ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）の混合物に、℃で滴加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（２．２７ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（６９０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（２－イソブチルアミドチアゾール－４－イル）エチル）カルバメート
Figure 0007358338000023
ギ酸／Ｅｔ３Ｎ（５：２、１ｍＬ）、続いて（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエタン－ジアミン（クロロ）（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルブチル（２－（２－イソブチルアミドチアゾール－４－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を、大気圧下、室温で２３時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。これをＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
（ｅ）（Ｓ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール
Figure 0007358338000024
ＨＣｌ（水溶液、６Ｍ、３ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（２－イソ－ブチルアミドチアゾール－４－イル）エチル）カルバメート（４２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をマイクロ波反応器で８５℃で４時間加熱し、冷却して濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ６．８２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．６、３．７、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０－３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｔｔ、Ｊ＝７．９、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ヘプト、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２：（Ｓ）－２－（ブチルアミノ）－１－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）エタン－１－オール塩酸塩
Figure 0007358338000025
（ａ）トリフルオロチオアセトアミド
トリフルオロアセトアミド（１．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（２．３６ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、室温で２時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（０．８９ｇ、６．９ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
（ｂ）２－ブロモ－１－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）エタン－１－オン
Figure 0007358338000026
ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中のトリフルオロチオアセトアミド（０．８９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中の１，４－ジブロモ－２，３－ジオンの溶液に、６０℃で１時間かけて滴加した混合物を６０℃で９０分間加熱し、室温まで冷却させて濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（７１２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、３８％）を得た。
（ｃ）（Ｒ）－２－ブロモ－１－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000027
ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ、０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．２ｍＬ）との混合物に、室温で滴加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル－エタン－１－オン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した（０．０９ｍＬ／分）。室温で９０分後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、注意深く濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、混合物をＫＨ２ＰＯ４（０．５Ｍ）、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を注意深く除去し、副題化合物（１９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
（ｄ）（Ｒ）－４－（オキシラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール
Figure 0007358338000028
Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中の（Ｒ）－２－ブロモ－１－（２－（トリフルオロメチル）－チアゾール－４－イル）エタン－１－オール（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物を濾過し、濃縮して、副題化合物（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
（ｄ）（Ｓ）－２－（ブチルアミノ）－１－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）エタン－１－オール塩酸塩
Figure 0007358338000029
（Ｒ）－４－（オキシラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とｎ－ブチルアミン（２．５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）の混合物を密閉バイアル中で６０℃で２時間加熱して、冷却させて濃縮した。残渣をＭＴＢＥ／ペンタンから結晶化させた。固形物を集め、少量のＭＴＢＥ中に溶解した。ペンタンを添加し、溶液を冷凍庫内に一晩維持した。形成された固体を集め、キラルＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１８９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、５５％。ｅｅ＞９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、４．０、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ、重複）、２．７１－２．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５１－１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．２８（２Ｈ、ｍ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３：５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007358338000030
（ａ）６－ベンジルオキシニコチンアルデヒド
Figure 0007358338000031
臭化ベンジル（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、６－ヒドロキシニコチンアルデヒド（３００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（１５ｍＬ））の混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（４５５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
（ｂ）２－（ベンジルオキシ）－５－（オキシラン－２－イル）ピリジン
Figure 0007358338000032
ＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（４９５ｍｇ、２．４３ｍｇ）の溶液を、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のＮａＨ（Ｅｔ２Ｏによる洗浄によって、鉱油中１０１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、６０％のＮａＨから調製した）の懸濁液に０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－ベンジルオキシニコチンアルデヒド（４５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌し、氷上に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して副題化合物の定量的収率を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（ｃ）２－（ベンジル（ブチル）アミノ）－１－（６－ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000033
２－（ベンジルオキシ）－５－（オキシラン－２－イル）ピリジン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ｎ－ブチルアミン（０．１９ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器で、１００℃で９０分間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、クロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２２７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
（ｄ）５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007358338000034
２－（ベンジル（ブチル）アミノ）－１－（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）エタン－１－オールの混合物（１３４ｍｇ、０．３４ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、５０％（ｗ／ｗ）の水性懸濁液、９６ｍｇ、４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびシクロヘキセン（３．５ｍＬ）を密封バイアルで８５℃で２時間加熱した。Ｐｄ（ＯＨ）２の別の部分（炭素上２０％、５０％（ｗ／ｗ）の水性懸濁液、９６ｍｇ、４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、さらに３時間加熱を続けた。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
実施例４：４－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンアセテート
Figure 0007358338000035
実施例３の手順に従って、２－ヒドロキシピリジン－４－カルバルデヒドから、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．４３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４－６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝６．９、１．７、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．００－２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．５９－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄｑ、Ｊ＝１４．８、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例５：（Ｓ）－１－（２－アミノピリミジン－４－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール
Figure 0007358338000036
（ａ）３，３－ジメトキシブタン－２－オン
Figure 0007358338000037
ジアセチル（２６．３ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の塩化トリメチルシリル（１１．４ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を室温で２日間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２００ｍＬ）とＮａＯＨ（２Ｍ水溶液１００ｍＬ）との混合物に注ぎ入れた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮および蒸留（２０ｍｂａｒでの沸点４４℃）により、副題化合物（２３．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
（ｂ）１－（ジメチルアミノ）－４，４－ジメトキシペンタ－１－エン－３－オン
Figure 0007358338000038
３，３－ジメトキシブタン－２－オン（２３．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２３ｍＬ、１７４ｍｍｏｌ）との混合物を、１６０℃で１６時間加熱し、揮発性物質約５ｍＬを留去しさせた。ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの別の部分（５ｍＬ）を添加し、容器を閉じ、混合物を１６０℃で３時間加熱し、冷却した。混合物を注意深く濃縮し、蒸留して（１１５℃、約１ｔｏｒｒで）、副題化合物（２５ｇ、１３４ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
（ｃ）４－（１，１－ジメトキシエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 0007358338000039
１－（ジメチルアミノ）－４，４－ジメトキシペンタ－１－エン－３－オン（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、１－アセチルグアニジン（０．５４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、１００℃で１６時間加熱した。１－アセチルグアニジンの追加の部分（０．５４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を４時間続けた。混合物を室温で一晩放置した。固形物を集め、冷ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、副題化合物（０．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
（ｄ）Ｎ－（４－（１，１－ジメトキシエチル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド
Figure 0007358338000040
４－（１，１－イメトキシエチル）ピリミジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と無水イソ酪酸（２６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）との混合物を、密封バイアル中で、１２０℃で３時間加熱して、冷却させた。石油エーテル（３ｍＬ）を添加し、溶液を－２０℃で１時間維持した。固形物を集め、石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、副題化合物（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
（ｅ）Ｎ－（４－（１－メトキシビニル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド
Figure 0007358338000041
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．９４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－１，１－ジメトキシエチル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）の混合物に、０℃で滴加した。混合物を室温で１日間撹拌し、濃縮した。残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ４Ｆ（０．４４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３０分間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
（ｆ）Ｎ－（４－（２－クロロアセチル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド
Figure 0007358338000042
Ｎ－ブロモスクシンイミド（３８．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－（１－メトキシビニル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）の混合物に、０℃で少しずつ添加した。混合物を１時間かけて室温に戻した。ＮａＣｌ（１１４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
（ｇ）（Ｒ）－Ｎ－（４－（２－クロロ－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド
Figure 0007358338000043
副題化合物を、実施例１、工程（ｄ）の手順に従って、Ｎ－（４－（２－クロロアセチル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミドから調製した。
（ｈ）（Ｒ）－Ｎ－（４－（オキシラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド
Figure 0007358338000044
ＮａＯＨ（４Ｍ水溶液、０．１２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（４－（２－クロロ－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド（１２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を、室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、副題化合物（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、９８％）を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｉ）（Ｓ）－１－（２－アミノピリミジン－４－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール
Figure 0007358338000045
（Ｒ）－Ｎ－（４－（オキシラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とｎ－ブチルアミン（２．８ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）との混合物をマイクロ波照射下、１００℃で２時間加熱し、冷却させて、濃縮した。反応で形成されたＮ－ブチルイソブチルアミドを、真空蒸留（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ、１２５℃）で除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ９．７７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、３．８、０．６Ｈｚ１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５－４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．１２－３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．００－２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例６：２－（ブチルアミノ）－１－（ピリジン－４－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000046
（ａ）２－ブロモ－１－（ピリジン－４－イル）エタン－１－オン塩酸塩
Figure 0007358338000047
トルエン（４ｍＬ）中のブロミン（０．２３ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を、４－アセチルピリジン（５００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）、およびトルエン（８ｍＬ）の混合物に、０℃で滴加した。混合物を室温で一晩攪拌した。固形物を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（６５０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
（ｂ）２－（ブチルアミノ）－１－（ピリジン－４－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000048
ＮａＢＨ４（７２．７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、２－ブロモ－１－（ピリジン－４－イル）エタン－１－オン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）との混合物に０℃で少量ずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過した。ｎ－ブチルアミン（０．１３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、混合物を室温で３時間加熱し、冷却させて、濃縮した。ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）を残渣に添加し、固形物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５５－８．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３０－７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１－２．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５０－１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例７：２－（ブチルアミノ）－１－（ピリジン－３－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000049
表題化合物を、実施例６に従って、３－アセチルピリジンから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３－２．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５１－１．３１（ｍ、４Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例８：（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）チアゾール－２－イル）イソブチルアミド
Figure 0007358338000050
（ａ）２－イソブチルアミドチアゾール－５－カルボン酸
Figure 0007358338000051
２－アミノチアゾール－５－カルボン酸（６００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）とイソ酪酸（２．７６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）との混合物を、１００ドで一晩加熱し、冷却させた。固形物をＥｔ２Ｏで洗浄し、残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した（８４７ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、９５％）。
（ｂ）Ｎ－（５－（２－ブロモアセチル）チアゾール－２－イル）イソブチルアミド
Figure 0007358338000052
ＳＯＣｌ２（２．８ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦの１滴を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の２－イソブチルアミドチアゾール－５－カルボン酸（１．２０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を、室温で７時間撹拌した。ＤＭＦの１滴を添加し、混合物を濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、続いて濃縮する手順を、２回繰り返した。残渣を真空中で乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（８．４０ｍＬ、１６．８０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を１０時間かけて室温に戻し、０℃に冷却した。ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、１．２８ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した（９５０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、５８％）。
（ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルブチル（２－（２－イソブチルアミドチアゾール－５－イル）－２－オキソエチル）カルバメート
Figure 0007358338000053
副題化合物を、実施例１、工程（ｃ）の手順に従って、Ｎ－（４－（２－クロロアセチル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミドから調製した。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（２－イソブチルアミドチアゾール－５－イル）エチル）カルバメート
Figure 0007358338000054
副題化合物を、実施例１、工程（ｄ）の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチルブチル（２（２－イソブチルアミドチアゾール－５－イル）－２－オキソエチル）カルバメートから調製した。反応時間は、１４０時間であった。収率５４％、ｅｅ＝９８％。
（ｅ）（Ｓ）－Ｎ－（５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）チアゾール－２－イル）イソブチルアミド
Figure 0007358338000055
表題化合物を、実施例８の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（２－イソブチルアミドチアゾール－５－イル）エチル）カルバメートから調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４６（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２、４．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０－３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１３－３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ヘプタ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２－１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例９：（Ｓ）－１－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール二塩酸塩
Figure 0007358338000056
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．２９ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（２－イソブチルアミドチアゾール－５－イル）エチル）カルバメート（１９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、実施例８の工程（ｄ）を参照されたい）の混合物に、室温で滴加した。混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１０：１）から２回結晶化して、表題化合物（６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．２１（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．６、３．６、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６－３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１８－３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７６－１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４８－１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１０：（Ｒ）－Ｎ－５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド塩酸塩
Figure 0007358338000057
（ａ）Ｎ－（５－ブロモピリミジン－２－イル）イソブチルアミド
Figure 0007358338000058
無水イソ酪酸（２．２０ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を、５－ブロモピリミジン－２－アミン（５５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０５．５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、およびピリジン（５ｍＬ）の混合物に一度に添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌し、冷却させた。水を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、副題化合物（３７６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
（ｂ）Ｎ－（５－（１－エトキシビニル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド
Figure 0007358338000059
１－エトキシビニルトリブチルスズ（０．３０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（５－ブロモピリミジン－２－イル）イソブチルアミド（１６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１４．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に添加した。混合物をマイクロ波照射下で、７０℃で３時間加熱し、冷却させた。ＫＦ（水溶液）を添加し、混合物を１時間超音波処理した。水を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１３２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
（ｃ）Ｎ－（５－（２－ブロモアセチル）－ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド
Figure 0007358338000060
Ｎ－ブロモスクシンイミド（３４５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（５－（１－エトキシビニル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド（４１５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物に０℃で一度に添加した。混合物を１時間かけて室温に戻し、濃縮してＴＨＦを除去した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
（ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルブチル（２－（２－イソブチルアミドピリミジン－５－イル）－２－オキソエチル）カルバメート
Figure 0007358338000061
副題化合物は、実施例１、工程（ｃ）の手順に従って、Ｎ－（５－（２－ブロモアセチル）ピリミジン－２－イル）－イソブチルアミドから調製した。
（ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（２－イソブチルアミドピリミジン－５－イル）エチル）カルバメート
Figure 0007358338000062
（Ｓ，Ｓ）－Ｎ－（ｐ－トルエンスルホニル）－１，２－ジフェニルエタンジアミン（クロロ）（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）（９．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルブチル（２－（２－イソブチルアミドピリミジン－５－イル）－２－オキソエチル）カルバメート（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ギ酸／Ｅｔ３Ｎ（５：２、０．３０ｍＬ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を、室温で２．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、８０％）を得た。
（ｆ）（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド塩酸塩
Figure 0007358338000063
ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、６ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－ブチル（２－ヒドロキシ－２－（２－イソブチルアミド－ピリミジン－５－イル）エチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。固形物を集め、逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
実施例１１：（Ｒ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－２－（ブチルアミノ）エタン－１－オール
Figure 0007358338000064
Ｋ２ＣＯ３（３５．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－Ｎ－（５－（２－（ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－２－イル）イソブチルアミド塩酸塩（実施例１１、工程（ｆ）を参照されたい、２４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）との混合物に添加した。混合物を６５℃で２時間加熱還流し、冷却させ、濾過して、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．３５（ｓ、２Ｈ）、４．７７－４．８１（ｍ、１Ｈ（溶媒と交差する）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｔｔ、Ｊ＝７．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３－１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２６－１．３９（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ．３Ｈ）。
実施例１２：（Ｓ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－オール
Figure 0007358338000065
（ａ）１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン
Figure 0007358338000066
Ｋ２ＣＯ３（５０４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（０．２２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の１－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）エタノン（２５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（３６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
（ｂ）１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－ブロモエタン－１－オン
Figure 0007358338000067
ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、３．２ｍＬ）を、ＡｃＯＨ（６．４ｍＬ）中の１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（３２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を氷浴で冷却し、Ｂｒ２（７２．４μＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を滴加した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌して、濾過した。固形物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、副題化合物（３５５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
（ｃ）１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－クロロエタン－１－オン
Figure 0007358338000068
ＮａＣｌ（１．１５ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）を、１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）の混合物に室温で添加した。混合物を７０℃で２０時間激しく攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
（ｄ）（Ｒ）－１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－クロロエタン－１－オール
Figure 0007358338000069
ＲｈＣｌＣｐ＊［（１Ｓ，２Ｓ）－ｐ－ＴｓＮＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＮＨ２］／ＨＣｌ．Ｅｔ３Ｎ（３０．４ｍｇ、３９μｍｏｌ）（ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ロジウム（ＩＩＩ）二量体、（１Ｓ，２Ｓ）－（＋）－Ｎ－（４－トルエン－スルホニル）－１，２－ジフェニルエチレンジアミンおよびＥｔ３ＮからＷＯ２００８／０５４１５５に記載されているように調製）を、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）中の１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－クロロエタン－１－オン（２０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ギ酸／Ｅｔ３Ｎ（５：２、０．２８ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、副題化合物（２０１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、９７％、ｅｅ＝９５％）を得た。
（ｅ）（Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン
Figure 0007358338000070
ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、１．７３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（１．２ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－クロロエタン－１－オール（１２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、副題化合物（１２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、９４％）を得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
（ｆ）（Ｓ）－１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール
Figure 0007358338000071
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．５２ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－５－（ベンジルオキシ）－２－（オキシラン－２－イル）ピリジン（１１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とｉＰｒＯＨ（０．３９ｍＬ）との混合物に室温で添加した。混合物を７０℃で１６時間加熱し、冷却して、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：５）から結晶化して、副題化合物を得た（１３６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、９２％）。
（ｇ）（Ｓ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－オール
Figure 0007358338000072
Ｅｔ３ＳｉＨ（０．４０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（１０％、５３．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）の混合物に、室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮した。Ｈ２Ｏを残渣に添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水相を濃縮し、ＥｔＯＨで処理し、セライトを通して濾過した。濃縮により、表題化合物（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、９３％、ｅｅ＝９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
実施例１３：（Ｒ）－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－オール二塩酸塩
Figure 0007358338000073
（ａ）３－（ベンジルオキシ）－５－ブロモピリジン
Figure 0007358338000074
ＮａＨ（鉱油中６０％、１．２７ｇ、３１．６６ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）水を添加し、混合物を氷浴で冷却した。ベンジルアルコール（３．２８ｍｍｌ、３１．６６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。３，５－ジブロモピリジン（５．００ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）を、一度に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、１０％）をゆっくりと添加し、続いてＥｔ２Ｏを添加した。層を分離させ、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（３．８６ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
（ｂ）１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－２－クロロエタン－１－オン
Figure 0007358338000075
塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、７．６３ｍＬ、１５．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－５－ブロモピリジン（３．１０ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴加した。混合物を室温で９０分間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－アセトアミド（１．７８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０％水溶液）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
（ｃ）（Ｒ）－１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－２－クロロエタン－１－オール
Figure 0007358338000076
副題化合物を、実施例１３、工程（ｄ）の手順に従って、１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－２－クロロエタン－１－オンから調製した。
（ｄ）（Ｒ）－１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール
Figure 0007358338000077
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（２．４３ｍＬ、２３．１３ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（１０１．７７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－２－クロロエタン－１－オール（６１０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）とｉＰｒＯＨ（０．３５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）との混合物に室温で添加した。混合物を８５℃で９時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、副題化合物（３０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、４４％、ｅｅ＝８０％）を得た。
（ｅ）（Ｒ）－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－オール二塩酸塩
Figure 0007358338000078
（Ｒ）－１－（５－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチュアミノ－エタン－１－オール（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１０％のＰｄ－Ｃ（２１２．５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間８気圧にて水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、１．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌し、２０℃で２時間維持した。固形物を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３－８．０６（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
実施例１４：４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－オール塩酸塩
Figure 0007358338000079
（ａ）１－（３－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－オン
Figure 0007358338000080
ＮａＨ（鉱油中６０％、３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をｎ－ペンタンで洗浄し、ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。混合物を氷浴で冷却し、４－アセチル－３－ヒドロキシピリジン（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。５分後、１５－クラウン－５（１６ｍｇ、７３μｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。臭化ベンジル（９５μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃で１０分間、室温で１６時間攪拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を残渣に添加し、混合物をセライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３７％）を得た。
（ｂ）１－（３－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン
Figure 0007358338000081
副題化合物を、実施例１３、工程（ｂ）の手順に従って、１－（３－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）エタン－１－オンから調製した。
（ｃ）３－（ベンジルオキシ）－４－（オキシラン－２－イル）ピリジン
Figure 0007358338000082
ＮａＢＨ４（２．９３ｍｇ、７７μｍｏｌ）を１－（３－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とｉＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）との混合物に０℃で添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３ （３５．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、固形物をｉＰｒＯＨ（０．３ｍＬ）で洗浄した。濾液を次の工程でそのまま使用した。
（ｄ）１－（３－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール
Figure 0007358338000083
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．１９ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を、３－（ベンジルオキシ）－４－（オキシラン－２－イル）ピリジン（ｉＰｒＯＨ中０．１８ｍｍｏｌ；実施例１５、ステップ（ｂ）を参照）の溶液に室温で添加した。混合物を７０℃で１６時間加熱し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
（ｅ）４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－オール塩酸塩
Figure 0007358338000084
Ｅｔ３ＳｉＨ（０．１９ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、１－（３－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）エタン－１－オール（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ－Ｃ（１０％、２５．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）の混合物に、室温で添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、ジオキサン中に溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、５０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、固形物を集め、乾燥させて、表題化合物（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３－８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。
実施例１５：（Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007358338000085
（ａ）４－ブロモ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007358338000086
ヨウ化メチル（１．７９ｍＬ、２８．７４ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２－ヒドロキシピリジン（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．０５ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（３０ｍＬ）の混合物に室温で添加した。混合物を５０℃で３時間加熱し、濃縮し、Ｈ２Ｏで処理した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化して、副題化合物を得た（６４０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、５９％）。
（ｂ）４－（１－エトキシビニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007358338000087
１－エトキシビニルトリブチルスズ（１．００ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－１－メチルピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１８．７ｍｇ、２６．６μｍｏｌ）、およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を１００℃で２０時間加熱し、冷却させた。ＫＦ（１２ｍＬのＨ２Ｏ中に０．６ｇ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液中の層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（４２０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
（ｃ）４－（２－クロロアセチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007358338000088
Ｈ２Ｏ（３．２ｍＬ）、続いてＮ－クロロスクシンイミド（２９７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の４－（１－エトキシビニル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３８０ｍｇ、２，１２ｍｍｏｌ））の溶液に、室温で一度に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機相を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＭｅＣＮから結晶化して、副題化合物（１９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
（ｄ）（Ｒ）－４－（２－クロロ－１－ヒドロキシエチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007358338000089
副題化合物を、実施例１３、工程（ｄ）の手順に従って、４－（２－クロロアセチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンから調製した。
（ｅ）（Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007358338000090
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．４５ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（１７．０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、（（Ｒ）－４－（２－クロロ－１－ヒドロキシエチル）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（０．２０ｍＬ）との混合物に、室温で添加した。混合物を８０℃で９０分間撹拌し、冷却させて、濃縮した。Ｈ２Ｏを残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２１ｍｇ、９３．６μｍｏｌ、２２％、ｅｅ＝９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．５１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８－６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７２－２．５７（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）。
実施例１６：（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000091
（ａ）２－クロロ－１－（６－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オン
Figure 0007358338000092
塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、４．２６ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロピリジン（７５０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（７０３．５ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ（２Ｍ水溶液、８ｍＬ）および氷（１５０ｇ）中に注ぎ入れた。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（２８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、３８％）を得た。
（ｂ）（Ｒ）－２－クロロ－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000093
副題化合物を、実施例１３、工程（ｄ）の手順に従って、２－クロロ－１－（６－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オンから調製した。
（ｃ）（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000094
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（１．５６ｍＬ、１４．８６ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（５９．４５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、（（Ｒ）－２－クロロ－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オール（２６１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とｉＰｒＯＨ（１．１４ｍＬ、１４．８６ｍｍｏｌ）との混合物に、室温で添加した。混合物を６５℃で２時間加熱し、冷却させ、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で超音波処理し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（９２ｍｇ、１０．４３ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４．６Ｈｚ）、７．４０（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２．７Ｈｚ）、４．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、３．９Ｈｚ）、３．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、３．９Ｈｚ）、２．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７、８．０Ｈｚ）、２．９５－２．２３（ｂｓ、２Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）。
実施例１７：（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000095
（ａ）２－クロロ－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オン
Figure 0007358338000096
塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１０．４７ｍＬ、２０．９４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＬｉＣｌ（８８７．６９ｍｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。室温で１５分後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロピリジン（３．３５ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で２時間撹拌し、氷浴で冷却した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（２．６２ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０％水溶液）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、副題化合物（１．５２ ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
（ｂ）（Ｒ）－２－クロロ－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オン
Figure 0007358338000097
副題化合物は、反応時間が１５分であったことを除いて、実施例１３、工程（ｄ）の手順に従って、２－クロロ－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オンから調製した。ｅｅ＝９２．５％。
（ｃ）（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000098
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（１１．３７ｍＬ、１０８．２１ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（４７６．０８ｍｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（１．９０ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）とｉＰｒＯＨ（１．６６ｍＬ、２１．６４ｍｍｏｌ）との混合物に、室温で添加した。混合物を７５℃で４時間加熱し、冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を熱ＥｔＯＡｃに溶解し、冷却させた。ペンタンを添加し、混合物を－２０℃で一晩維持した。固形物を集め、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４３ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、６２％、ｅｅ＝９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４３－８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５７－７．４２（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）。
実施例１８：（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000099
（ａ）２－クロロ－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オン
Figure 0007358338000100
ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．５８ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．８７ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）の混合物にー１０℃で滴加した。３０分後、混合物を－６０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の３－フルオロピリジン（０．４４ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で滴加した。４５分後、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（７０８．４９ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を－６０℃で滴加し、混合物を－６０℃で１時間撹拌した。冷却浴を取り外し、ＮＨ４Ｃｌ（１０％の水溶液、２０ｍＬ）を注意深く添加した。有機相を集め、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（１０％の水溶液）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルを通して濾過し、濃縮した。残渣をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、副題化合物（７５０ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
（ｂ）（Ｒ）－２－クロロ－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000101
副題化合物は、反応時間が９０分であったことを除いて、実施例１３、工程（ｄ）の手順に従って、２－クロロ－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オンから調製した。
（ｃ）（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000102
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（１．７１ｍＬ、１６．２３ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（４３．２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－２－クロロ－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オール（１．９０ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）とｉＰｒＯＨ（１．６６ｍＬ、２１．６４ｍｍｏｌ）との混合物に、室温で添加した。混合物を７５℃で一晩加熱し、冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、アミノ官能化シリカゲルを通して濾過し、濃縮した。残渣を少量のＥｔＯＡｃ中に溶解し、ペンタンを添加した。混合物を－２０℃で一晩維持し、固形物を集め、乾燥させて、表題化合物（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１７％、ｅｅ＝５８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４１（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）。
実施例１９：（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000103
（ａ）２－クロロ－１－（５－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン
Figure 0007358338000104
副題化合物を、実施例１７、工程（ａ）の手順に従って、３－ブロモ－５－クロロピリジンから調製した。
（ｂ）（Ｒ）－２－クロロ－１－（５－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000105
副題化合物を、実施例１８、工程（ｂ）の手順に従って、２－クロロ－１－（５－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オンから調製した。ｅｅ＝９２．５％
（ｃ）（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000106
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（２．４６ｍＬ、２３．４３ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（１０３．０９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－２－クロロ－１－（５－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール（４５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）とｉＰｒＯＨ（０．３６ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）との混合物に、室温で添加した。混合物を９０℃で５時間加熱し、室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を少量のＥｔＯＡｃ中に溶解し、ペンタンを添加した。混合物を－２０℃で一晩維持し、固形物を集め、表題化合物（３４０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝２．５、１．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）。
実施例２０：（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール二塩酸塩
Figure 0007358338000107
（ａ）２－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オン臭化水素酸塩
Figure 0007358338000108
副題化合物を、実施例１３、工程（ｂ）の手順に従って、２－アセチル－３－クロロピリジンから調製した。
（ｂ）２－クロロ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オン
Figure 0007358338000109
副題化合物を、実施例１３、工程（ｃ）の手順に従って、２－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オン臭化水素酸塩から調製した。
（ｃ）（Ｒ）－２－クロロ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000110
副題化合物を、反応時間が２時間であり、かつ溶媒がＴＨＦの代わりにＤＭＦであったことを除いて、実施例１３、工程（ｄ）の手順に従って、２－クロロ－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オンから調製した。ｅｅ＝９１％。
（ｄ）（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール二塩酸塩
Figure 0007358338000111
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（２．７１ｍＬ、２５．７７ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（７５．６０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－２－クロロ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール（３３０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）とｉＰｒＯＨ（０．２６ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）との混合物に、室温で添加した。混合物を９０℃で３時間加熱し、冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を熱ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間維持した。固形物を集め、乾燥させて、表題化合物（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．７３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
実施例２１：（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール二塩酸塩
Figure 0007358338000112
（ａ）（Ｒ）－２－クロロ－１－（５－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007358338000113
副題化合物を、実施例２１、工程（ａ）～（ｃ）の手順に従って、２－アセチル－５－クロロピリジンから調製した。
（ｂ）（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール二塩酸塩
Figure 0007358338000114
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（１．５６ｍＬ、１４．８４ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨ（４３．５３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－２－クロロ－１－（５－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とｉＰｒＯＨ（０．１５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）との混合物に、室温で添加した。混合物を９０℃で３時間加熱し、冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、０．９９ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣をＭｅＣＮから結晶化し、表題化合物（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４０％、ｅｅ＝９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
生物学的実施例
Ｌ６－筋芽細胞を、１０％ ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、５０Ｕ／ｍｌ ペニシリン、５０μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンおよび１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを補充した、４．５ｇ／ｌ グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）にて、増殖させた。細胞を、２４ウェルプレートに、１×１０５細胞／ｍｌで播種した。９０％コンフルエンスに達した後、細胞を２％ＦＢＳを含む培地中で７日間増殖させ、そこで細胞を筋管に分化させた。
生物学的実施例１：グルコース取り込み
分化したＬ６－筋管を、０，５％の脂肪酸不含ＢＳＡを含む培地中で一晩血清飢餓状態にし、作動薬で刺激し、最終濃度を１×１０－５にした。１時間４０分後、細胞を、温かいグルコース不含培地またはＰＢＳで洗浄し、追加部分の作動薬をグルコース不含培地に加えた。２０分後、細胞を、５０ｎＭの３Ｈ－２－デオキシ－グルコースにさらに１０分間暴露した後、氷冷のグルコース不含培地またはＰＢＳで洗浄し、次いで、６０℃で１時間、０．２ＭのＮａＯＨで溶解した。細胞溶解物をシンチレーション緩衝液（Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ Ｓａｆｅ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）と混合し、放射能をβ－カウンター（Ｔｒｉ－Ｃａｒｂ ２８００ＴＲ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で検出した。各化合物の活性は、イソプロテレノールの活性と比較される。化合物がイソプレナリンの７５％を超える活性を示す場合、その活性は＋＋＋で示され、７５～５０％の場合、＋＋で示される。５０～２５％の場合、＋で示され、２５％未満の場合は、－で示される。
生物学的実施例２：細胞内ｃＡＭＰレベルの測定
分化した細胞を、一晩血清飢餓状態にし、刺激緩衝液（１％のＢＳＡ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、および１ｍＭのＩＢＭＸで補充したＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中で１５分間、最終濃度１ｘ１０－５の作動薬で刺激した。次いで、培地を吸引し、反応を終了させるために、１００μＬの９５％ＥｔＯＨを２４ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を一晩－２０℃に維持した。ＥｔＯＨを蒸発させておき、５００μＬの溶解バッファ（１％ ＢＳＡ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび０，３％ Ｔｗｅｅｎ－２０、ｐＨ７．４）を各ウェルに加え、その後、８０℃で３０分間放置し、次いで－２０℃で保持した。アルファスクリーンｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、６７６０６３５Ｄ）を用いて、細胞内ｃＡＭＰレベルを検出した。各化合物の活性は、イソプロテレノールの活性と比較される。化合物がイソプレナリンの７５％を超える活性を示す場合、その活性は＋＋＋で示され、７５～５０％の場合、＋＋で示される。５０～２５％の場合、＋で示され、２５％未満の場合は、－で示される。
生物学的実施例１および２に記載のアッセイを用いて、以下の結果を得た。
Figure 0007358338000115

Claims (25)

  1. 式ＩＡの化合物、
    Figure 0007358338000116
    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ４－１２アルキル、Ｃ４－１２アルケニルまたはＣ４－１２アルキニルを表し、
    Ｒ２およびＲ３が、それぞれＨを表し、
    Ｑ １～Ｑ５を含む前記環は、１以上のＸで置換された６員のヘテロアリールを表し、
    Ｘは、それぞれ独立してハロ、Ｒ ａ 、－ＣＮ、－Ｎ ３ 、－ＮＯ ２ 、－ＯＮＯ ２ 、－ＯＲ ｄ 、－Ｓ（Ｏ） ｐ Ｒ ｅ 、または－Ｓ（Ｏ） ｑ Ｎ（Ｒ ｆ ）Ｒ ｇ を適宜表し、
    Ｑ１～Ｑ５のいずれか１つが、Ｎを表し、Ｑ１～Ｑ５のうちさらに最大３つが、Ｎを表してもよく、
    式中、Ｑ１～Ｑ５の残りの部分が、それぞれＣＸ２を表し、
    各Ｘ２が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ２、－ＯＮＯ２、－ＯＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｅ、または－Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｆ）Ｒｇを表し、
    Ｒａが、独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルまたはＣ２－６アルキニルを表し、
    各Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇが、独立して、Ｈか、または独立してＧから選択される１つ以上の基で任意に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニルもしくはＣ２－６アルキニルを表し、
    あるいは代替的に、ＲｆおよびＲｇのうちのいずれかが、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４～６員環を一緒に形成してもよく、前記環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環が、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
    Ｇが、ハロ、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒａ１）Ｒｂ１、－ＯＲｃ１、－Ｓ（Ｏ）ｐＲｄ１、－Ｓ（Ｏ）ｑＮ（Ｒｅ１）Ｒｆ１、または＝Ｏを表し、
    各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒｅ１、およびＲｆ１が、独立して、Ｈか、または１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－６アルキルを表し、
    あるいは代替的に、Ｒａ１およびＲｂ１ならびに／またはＲｅ１およびＲｆ１のうちのいずれかが、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、４～６員環を一緒に形成してもよく、前記環が、さらに１つのヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環が、ハロ、１つ以上のハロで任意に置換されたＣ１－３アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
    各ｐが、独立して、０、１、または２を表し、
    各ｑが、独立して、１または２を表し、
    アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は直鎖であってもよく、または十分な数の炭素原子が存在する場合、分岐鎖状および／または環状もしくは部分的に環状であってもよく、
    前記化合物は少なくとも９０％のエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）で存在する、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ４－６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｑ１～Ｑ５のうちのいずれか１つまたは２つが、Ｎを表し、
    かつＱ１～Ｑ５の残りの部分が、それぞれＣＸ２を表す、請求項１に記載の化合物。
  4. 各Ｘ２が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｒａ、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ２、またはＯＲｄを表し、ここでＲａが、１つ以上のＦで任意に置換されたＣ１－４アルキルを表し、Ｒｄが、Ｈか、または１つ以上のＦもしくは＝Ｏで任意に置換されたＣ１－４アルキル、Ｃ２－４アルケニルもしくはＣ２－４アルキニルを表す、請求項１または請求項３に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、
    （Ｓ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－オール、
    （Ｒ）－５－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－オール、
    （Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）エタン－１－オール、
    （Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－フルオロピリジン－３－イル）エタン－１－オール、
    （Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－フルオロピリジン－４－イル）エタン－１－オール、
    （Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オール、
    （Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール、および
    （Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（５－クロロピリジン－２－イル）エタン－１－オール、
    からなる群より選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 医薬品で使用するための、請求項１～５のいずれか一項で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１～５のいずれか一項で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体を含み、
    前記化合物は少なくとも９０％のエナンチオマー過剰（ｅ．ｅ．）で存在する、
    薬学的組成物。
  8. 高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療で使用するための、請求項１～５のいずれか一項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記治療が２型糖尿病の治療である、請求項８に記載の使用のための化合物。
  10. 前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項８または９に記載の、使用のための化合物。
  11. 前記高血糖症を特徴とする障害が、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項８または１０に記載の使用のための化合物。
  12. 請求項１～５のいずれか一項で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、および／または担体を含む、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための、薬学的組成物。
  13. 前記治療が２型糖尿病の治療である、請求項１２に記載の使用のための組成物。
  14. 前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項１２～１３のいずれか一項に記載の、使用のための組成物。
  15. 前記高血糖症を特徴とする障害が、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項１２または１４に記載の使用のための組成物。
  16. 高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療のための医薬品の製造のための、請求項１～５のいずれか一項で定義された化合物の使用。
  17. 前記治療が２型糖尿病の治療である、請求項１６に記載の使用。
  18. 前記高血糖症または高血糖症を特徴とする障害が、重度のインスリン抵抗性を示す患者であるか、または前記患者を特徴とする、請求項１６または１７に記載の使用。
  19. 前記高血糖症を特徴とする障害が、ラブソン・メンデンホール症候群、ドナヒュー症候群（妖精症）、インスリン抵抗性のＡ型およびＢ症候群、ＨＡＩＲ－ＡＮ（高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、および脂肪異栄養症からなる群から選択される、請求項１６または１８に記載の使用。
  20. 組み合わせ製品であって、
    （ａ）請求項１～５のいずれか一項で定義された化合物、またはその薬学的に許容される塩と、
    （ｂ）高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
    成分（ａ）および（ｂ）の各々が、任意に１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。
  21. パーツキットであって、
    （ａ）請求項１２で定義された薬学的組成物と、
    （ｂ）１つ以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合した、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な１つ以上の他の治療剤と、を含み、
    前記成分（ａ）および（ｂ）がそれぞれ、他方と一緒に投与するのに好適な形態で提供される、パーツキット。
  22. 請求項１～５のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
    式ＩＩの化合物
    Figure 0007358338000117
    （式中、Ｑ１～Ｑ５（および、したがって環Ｑ）、Ｒ２およびＲ３が、請求項１～５のいずれか一項で定義したとおりである）と、式ＩＩＩの化合物
    Figure 0007358338000118
    （式中、Ｒ１が、請求項１～５のいずれか一項で定義したとおりであり、任意に、好適な溶媒の存在下で）との反応の工程、を含む、プロセス。
  23. 請求項１～５のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
    式ＩＶの化合物
    Figure 0007358338000119
    （式中、Ｑ１～Ｑ５、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、請求項１～５のいずれか一項で定義したとおりであり、Ｙ１が、ＨまたはＰＧ１を表し、ここでＰＧ１が好適な保護基である）と、好適な還元剤との、または好適な触媒の存在下での水素化による反応の工程、を含む、プロセス。
  24. 請求項１～５のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
    式ＩＡの化合物の場合の、好適な触媒の存在下、および水素または好適な水素供与体の存在下、ならびに任意に塩基の存在下、および好適な溶媒の存在下での、式ＩＶの化合物
    Figure 0007358338000120
    （式中、Ｑ１～Ｑ５、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、請求項１～５のいずれか一項で定義したとおりであり、Ｙ１がＰＧ１を表し、ＰＧ１が、好適な保護基である）の反応の工程、を含む、プロセス。
  25. 請求項１～５のいずれか一項に定義される化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製のためのプロセスであって、
    少なくとも１つのＸが存在し、かつ－ＯＨを表す化合物の場合の、対応する－ＯＨ基が、－ＯＰＧ２で表され、ここでＰＧ２が、好適な保護基を表す化合物の、脱保護の工程、を含む、プロセス。
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GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
CN114007615A (zh) 2019-03-27 2022-02-01 库拉森疗法公司 β肾上腺素能激动剂及其使用方法
CN114340740A (zh) * 2019-07-01 2022-04-12 库拉森疗法公司 β肾上腺素能激动剂及其使用方法
GB202015035D0 (en) * 2020-09-23 2020-11-04 Atrogi Ab New compounds and methods
GB202015044D0 (en) * 2020-09-23 2020-11-04 Atrogi Ab New compounds and methods
GB2613616A (en) * 2021-12-09 2023-06-14 Atrogi Ab New formulations

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE45721C (ja)
DE638650C (de) 1934-06-08 1936-11-20 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von 3, 4-Dioxyphenylmonoalkylaminobutanolen-1
US2308232A (en) 1939-01-17 1943-01-12 Scheuing Georg Isopropylaminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl) carbinol
US2460144A (en) 1946-04-11 1949-01-25 Sterling Drug Inc Hydroxyphenyl alkanolamines
FR1165845A (fr) 1955-05-28 1958-10-29 Philips Nv Amines secondaires portant des substituants et leur préparation
FR1324914A (fr) 1961-01-11 1963-04-26 Philips Nv Procédé de préparation d'aralkylamines substituées optiquement actives
DE1275069B (de) 1960-02-15 1968-08-14 Boehringer Sohn Ingelheim 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL6401871A (ja) 1964-02-27 1965-08-30
GB1142508A (en) * 1966-04-27 1969-02-12 Whitefin Holding Sa Pyrrole derivatives
SE335359B (ja) 1966-10-19 1971-05-24 Draco Ab
AT285583B (de) 1968-10-10 1970-11-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin und seinen Salzen
NO129903B (ja) 1969-04-01 1974-06-10 Sterling Drug Inc
GB1321701A (en) 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US3910934A (en) 1970-05-21 1975-10-07 Minnesota Mining & Mfg Process for the preparation of {60 -(hydroxy and alkoxy substituted)phenyl-{60 -(2-piperidinyl)-methanols
GB1298494A (en) 1970-06-17 1972-12-06 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamine derivatives
DE2157040A1 (de) 1971-11-17 1973-05-24 Thomae Gmbh Dr K Neues verfahren zur herstellung von 4-amino-3,5-dihalogen-phenyl-aethanolaminen
US3801631A (en) 1972-02-16 1974-04-02 Mead Johnson & Co 2'-hydroxy-5'-(1-hydroxy-2-(2-methyl-1-phenyl-2-propylamino)ethyl)meth-anesulfonanilide and its salts
DE2300614A1 (de) 1973-01-08 1974-07-18 Thomae Gmbh Dr K Neue optisch aktive verbindungen
DE2259282A1 (de) 1972-12-04 1974-06-12 Thomae Gmbh Dr K Neue aminoaethanole
US4119710A (en) 1972-12-18 1978-10-10 Boehringer Ingelheim Gmbh Bronchospasmolytic 1-(p-amino-phenyl)-2-amino-ethanols-(1) and salts
US3985887A (en) 1973-10-19 1976-10-12 Smithkline Corporation 3-Substituted-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols as β-adrenergic stimulants
JPS539227B2 (ja) 1973-12-26 1978-04-04
DE2413102C3 (de) 1974-03-19 1980-09-11 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Verfahren zur Herstellung von l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-t-hydroxy-2- eckige Klammer auf 1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)- äthyl] -aminoäthan
CA1030146A (en) * 1974-04-18 1978-04-25 American Home Products Corporation Thiophene ethanolamines
ZA756740B (en) 1974-10-30 1976-10-27 Scherico Ltd Azacyclic compounds
US3952101A (en) 1975-04-14 1976-04-20 Smithkline Corporation α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols
CH624395A5 (ja) 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
JPS6048503B2 (ja) 1976-02-27 1985-10-28 興和株式会社 新規な１−フエニル−２−アミノエタノ−ル誘導体
JPS609713B2 (ja) 1976-10-08 1985-03-12 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
AR214005A1 (es) 1977-05-02 1979-04-11 Pfizer Procedimiento para preparar 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-(1-hidroxi-2-t-butilaminoetil)piridina
NZ187066A (en) 1977-05-03 1981-02-11 Hoffmann La Roche 4-(3-substitutedamino-2-hydroxypropoxy)-benzimidazolidin-2-(ones or thiones)
FR2424278A1 (fr) * 1978-04-24 1979-11-23 Parcor Procede de preparation de thieno(2,3-c) et thieno(3,2-c)pyridines
DE2838923A1 (de) 1978-09-07 1980-04-03 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von phenylaethanolaminen als antiphlogistica
FR2436779A1 (fr) 1978-09-22 1980-04-18 Pharmindustrie Derives de pyrrolidine-2 methanol utilisables comme medicaments
ATE1994T1 (de) 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Aethanamin-derivate, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
FR2460929A1 (fr) 1979-07-06 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'a-phenyl 2-pyrrolidinemethanol et leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
JPS5655369A (en) * 1979-10-12 1981-05-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridinemethanol derivative
JPS5655355A (en) 1979-10-15 1981-05-15 Paamakemu Asia:Kk Preparation of alkylenediamine derivative
CY1273A (en) 1980-07-09 1985-03-08 Draco Ab 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives;preparation,compositions and intermediates
EP0117647B1 (en) 1983-01-31 1988-08-17 Eli Lilly And Company Improvements in or relating to phenethanolamines
EP0128120A3 (de) 1983-06-02 1985-11-13 Ciba-Geigy Ag Trisubstituierte Oxazolidinone
ES8502099A1 (es) 1983-08-02 1984-12-16 Espanola Farma Therapeut Procedimiento de obtencion de nuevos compuestos derivados de la difenil-metilen-etilamina.
CA1249992A (en) 1983-11-10 1989-02-14 Marcel Muller Oxazolidines
GB2151612B (en) 1983-11-25 1988-08-03 Lafon Labor The use of the family of 2-amino-1-(methoxyphenyl)-1- ethanol derivatives for the manufacture of a medicament for use as a vasodilating agent
US4614746A (en) 1985-03-21 1986-09-30 American Cyanamid Company 5-fluorobenzonitrile derivatives for increasing the lean meat to fat ratio and/or enhancing the growth rate of warm-blooded animals
DE3615293A1 (de) * 1986-05-06 1987-11-12 Bayer Ag Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung
GB8714901D0 (en) 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
HU203667B (en) 1986-12-11 1991-09-30 Roussel Uclaf Process for producing synergetic zootechnical compositions containing three components
AU598644B2 (en) 1987-03-10 1990-06-28 Beecham Group Plc Compounds and treatment
DE3725084A1 (de) * 1987-07-29 1989-02-09 Bayer Ag Substituierte pyridinethanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren
ATE116284T1 (de) 1987-08-12 1995-01-15 Sanofi Sa Verfahren zur o-alkylierung von n- (hydroxy)aralkylphenylethanolamin.
NZ226991A (en) * 1987-11-27 1992-03-26 Merck & Co Inc Alpha-heterocyclically-substituted ethanolamines and use as animal growth promotors
US5019578A (en) * 1987-11-27 1991-05-28 Merck & Co., Inc. β-adrenergic agonists
FR2647310B1 (fr) 1989-05-29 1992-01-17 Roussel Uclaf Utilisation de beta-adrenergiques pour la fabrication de compositions zootechniques
IE65511B1 (en) 1989-12-29 1995-11-01 Sanofi Sa New phenylethanolaminomethyltetralins
WO1991009596A1 (en) 1990-01-05 1991-07-11 Sepracor, Inc. Optically pure r(-) albuterol for treating asthma
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
GB9107196D0 (en) 1991-04-05 1991-05-22 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
NO179246C (no) 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
IL104567A (en) 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5726165A (en) 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
PT882707E (pt) 1996-01-10 2004-02-27 Asahi Chemical Ind Novos compostos trciclicos e composicoes medicamentosas contendo os mesmos
WO1998022480A1 (en) 1996-11-18 1998-05-28 Smithkline Beecham Plc Phosphorus containing aryloxy or arylthio propanolamine derivatives
ID22273A (id) 1997-01-28 1999-09-23 Merck & Co Inc TIAZOL BENZENASULFONAMIDA SEBAGAI AGONIS β UNTUK PENGOBATAN DIABETES DAN OBESITAS
JP3193706B2 (ja) 1997-10-17 2001-07-30 山之内製薬株式会社 アミド誘導体又はその塩
WO1999035279A1 (en) 1998-01-12 1999-07-15 Georgetown University Medical Center G protein-related kinase mutants in essential hypertension
AU2781899A (en) 1998-02-24 1999-09-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Use of a cardiac purinoceptor to effect cellular glucose uptake
GB9812709D0 (en) 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1087662B1 (en) 1998-06-18 2002-04-10 Novartis AG Composition for keeping away vermin
CN1156216C (zh) 1998-06-18 2004-07-07 诺瓦提斯公司 驱避与防止害虫的组合物
MY126489A (en) 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
EP1258253A1 (en) 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
US6403612B2 (en) 2000-01-31 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Thrombin receptor antagonists
DK1277736T3 (da) 2000-04-28 2007-10-01 Asahi Kasei Pharma Corp Hidtil ukendte bicykliske forbindelser
BR0114836A (pt) 2000-10-20 2003-07-01 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos e suas aplicações
US20100022658A1 (en) 2000-11-01 2010-01-28 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating cognitive impairment in humans
EP1373212A4 (en) 2001-03-29 2004-06-23 Molecular Design Int ADRENERGIC-BETA-3 RECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF PREPARING AND USING THE SAME
CN1276911C (zh) 2001-09-30 2006-09-27 沈阳药科大学 具有β2－受体兴奋作用的新型苯乙醇胺类化合物及其制法
WO2003032969A2 (en) 2001-10-15 2003-04-24 National Research Council Of Canada Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications
MXPA04011958A (es) 2002-06-04 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Amidas ciclicas fluoradas como inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv.
WO2004004451A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Duke University Methods of screening compounds for grk6 modulating activity
WO2004022566A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Pharmacia & Upjohn Company Llc 4-OXO-4,7-DIHYDROTHIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOXAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
US7550133B2 (en) 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US20070099884A1 (en) 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
AU2003904237A0 (en) 2003-08-08 2003-08-21 Garvan Institute Of Medical Research Novel translocation assay
WO2005025570A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Diamedica Inc. Use of antagonists of hepatic sympathetic nerve activity
JP2005097149A (ja) 2003-09-24 2005-04-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ［３−［（２ｒ）−［［（２ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物
FR2861073B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2554959A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Neuromolecular, Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadpf-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
DE102004019539A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US20050250944A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Jian Chen Synthesis and uses of synephrine derivatives
WO2005110990A1 (de) 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydroxy-substituierte benzkondensierte heterozyklen als betaagonisten zur behandlung von atemwegserkrankungen
EP1595873A1 (de) 2004-05-13 2005-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte Cycloalkylderivate zur Behandlung von Atemswegerkrankungen
WO2005114195A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g protein-coupled receptor kinase 4 (grk4)
RU2007103178A (ru) 2004-06-30 2008-08-10 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы и реагенты для лечения метаболических нарушений
WO2006027579A2 (en) 2004-09-07 2006-03-16 Sosei R & D Ltd. The treatment of inflammatory disorders and pain
US20100173928A1 (en) 2005-01-28 2010-07-08 Sabatini David M Phosphorylation and regulation of AKT/PKB by the rictor-mTOR complex
WO2006108424A2 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Astion Pharma A/S Beta-2 adrenoceptor agonists for treating connective tissue diseases of the skin
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
AU2006285963A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive or therapeutic agent for disease caused by decrease in lacrimal fluid
JP2007217368A (ja) 2006-02-17 2007-08-30 Japan Health Science Foundation ＰＧＣ−１α発現促進剤及びＰＧＣ−１α発現抑制剤、並びにそれらの使用方法
EP1829534A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
EP1991211A1 (en) 2006-02-28 2008-11-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
GB0604826D0 (en) 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders and pain
CA2644488A1 (en) 2006-03-24 2007-10-04 National Research Council Of Canada Anti-diabetic cataract compounds and their uses
AU2007275301A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11-beta-HSD-1
CA2660707C (en) 2006-08-10 2014-07-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Preparation of (r,r)-fenoterol and (r,r)- or (r,s)-fenoterol analogues and their use in treating congestive heart failure
KR100821567B1 (ko) 2006-11-01 2008-04-15 한국화학연구원 광학 활성 2-설포닐옥시-1-페닐에탄올 유도체의 제조방법
GB0624757D0 (en) 2006-12-12 2007-01-17 Sosei R & D Ltd Novel compounds
PE20091825A1 (es) 2008-04-04 2009-12-04 Merck & Co Inc Hidroximetil pirrolidinas como agonistas del receptor adrenergico beta 3
FR2932818B1 (fr) 2008-06-23 2015-12-04 Centre Nat Rech Scient Lignee d'adipocytes bruns humains et procede de differenciation a partir d'une lignee de cellules hmads.
US9260391B2 (en) 2008-08-08 2016-02-16 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Hypoglycemic dihydropyridones
US8637524B2 (en) 2009-07-28 2014-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
US20110055367A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Dollar James E Serial port forwarding over secure shell for secure remote management of networked devices
US8735604B2 (en) 2009-09-22 2014-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidines as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
EP2544676B1 (en) 2010-03-10 2018-09-19 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services The use of fenoterol and fenoterol analogues in the treatment of glioblastomas and astrocytomas
EP2426202A1 (en) 2010-09-03 2012-03-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Kinases as targets for anti-diabetic therapy
US20120122843A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-17 Astrazeneca Ab Compounds and Their Use for Treatment of Amyloid Beta-Related Diseases
US9034839B2 (en) 2012-04-20 2015-05-19 Aptamir Therapeutics, Inc. miRNA modulators of thermogenesis
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
WO2014108531A1 (en) 2013-01-13 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
CN103565784A (zh) 2013-11-04 2014-02-12 匡仲平 一种减肥药剂
US9891212B2 (en) 2013-12-16 2018-02-13 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
TWI659019B (zh) * 2014-02-28 2019-05-11 日商帝人製藥股份有限公司 吡唑醯胺衍生物
WO2016004995A1 (en) 2014-07-09 2016-01-14 Atrogi Ab A method of screening for a compound capable of stimulating glucose transport into brown and/or brite adipocytes of a mammal, a kit for use in such a method
CN105078946A (zh) 2015-08-07 2015-11-25 重庆理工大学 沙美特罗在治疗二型糖尿病、胰岛素抵抗药物上的应用
EP3426239A1 (en) * 2016-03-07 2019-01-16 Atrogi AB Compounds for the treatment of hyperglycaemia
CN106083837B (zh) 2016-05-27 2018-08-31 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法
GB201612165D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 Atrogi Ab Combinations for the treatment of type 2 diabetes
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chiarino, D. et al.，New isoxazole derivatives with a potent and selective β2-adrenergic activity，Farmaco, Edizione Scientifica，1986年，41(6),，440-53
Conde, S. et al.，Beta.-Adrenoceptor blocking activity of halogenated thienylethanolamine derivatives，Journal of Medicinal Chemistry，1977年，20(7),，970-974
Farmaco. Ed. Sc.，1963年，18，972-980
TANIS S. P. et al.，Solvent and in situ catalyst preparation impacts upon Noyori reductions of aryl-chloromethyl ketones: application to syntheses of chiral 2-amino-1-aryl-ethanols，Tetrahedron: Asymmetry,，2006年，17(14),，2154-2182
TANIS S. P. et al.，The design and development of 2-aryl-2-hydroxy ethylamine substituted 1H,7H-pyrido[1,2,3-de]quinoxaline-6-carboxamides as inhibitors of human cytomegalovirus polymerase，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2010年，20(6),，1994-2000

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