RS62895B1 - Heteroaril substituisani beta-hidroksietilamini za upotrebu u lečenju hiperglikemije - Google Patents

Heteroaril substituisani beta-hidroksietilamini za upotrebu u lečenju hiperglikemije

Info

Publication number
RS62895B1
RS62895B1 RS20220113A RSP20220113A RS62895B1 RS 62895 B1 RS62895 B1 RS 62895B1 RS 20220113 A RS20220113 A RS 20220113A RS P20220113 A RSP20220113 A RS P20220113A RS 62895 B1 RS62895 B1 RS 62895B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
mixture
hyperglycemia
compounds
Prior art date
Application number
RS20220113A
Other languages
English (en)
Inventor
Benjamin Pelcman
Tore Bengtsson
Original Assignee
Atrogi Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atrogi Ab filed Critical Atrogi Ab
Publication of RS62895B1 publication Critical patent/RS62895B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja i kompozicije, i njihovu upotrebu u lečenju hiperglikemije i poremećaje koje su karakteriše hiperglikemija, kao što je dijabetes tipa 2. Posebno, pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, kompozicije i postupke za lečenje stanja kao što je dijabetes tipa 2 kroz aktvaciju β2-adrenergičkog receptora. Važno, smatra se da takva jedinjenja imaju korisni profil sporednih efekata prema tome što oni ne ispoljavaju njihov efekat kroz značajno oslobađanje cAMP-a.
Stanje tehnike pronalaska
[0002] Navođenje ili razmatranje očigledno prethodno objavljenog dokumenta u ovoj specifikaciji ne treba nužno uzeti kao potvrdu da je dokument deo stanja tehnike ili opšteg poznatog znanja.
[0003] Hiperglikemija, ili visok šećer u krvi je stanje u kome veća količina glukoze cirkuliše u krvnoj plazmi. Ukoliko se ne leči, hiperglikemija može predstavljati ozbiljan problem, koji se potencijalno može razviti u stanje koje je životno ugrožavajuće kao što je ketoacidoza. Na primer, hronična hiperglikemija može uzrokovati povredu srca, i snažno je u vezi sa srčanim udarima i smrti kod subjekata koji nemaju koronarno oboljenje srca ili istoriju srčane insuficijencije. Postoje različiti uzročnici hiperglikemije, uključujući dijabetes i insulinsku rezistenciju.
[0004] Teška insulinska rezistencija (eng. severe insulin resistance - SIR) je stanje u kome pacijent prolazi kroz veoma niske nivoe (ili, u ekstremnim slučajuma, bez značajnog) odgovora na insulin. Postoji nekoliko sindroma koji su karakterisani sa SIR, uključujući Rabson-Mendenhalov sindrom, Donohjuov sindrom (leprehaunizam), sindromi insulinske rezistencije tipa A i tipa B , HAIRAN (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija, i acanthosis nigricans) sindrom, pseudoakromegalija, i lipodistrofija. Većina od ovih stanja ima genetičke uzročnike, kao što su mutacije u genu za insulinski receptor. Prevalenca za Donohjuov sindrom, Rabson-Mendenhalov sindrom i sindrom insulinske rezistencije tipa A, je prijavljena da se razlikuje od oko 50 prijavljenih slučaja do 1 u 100,000. Međutim, s obzirom na to da su neke bolesti teške i ekstremno retke, verovatno je da mnogi pacijenti neće imati uspostavljenu dijagnozu pre nego što umru, posebno u manje razvijenim oblastima sveta. Prema tome, teško je proceniti tačan broj pacijenata sa ovim sindromima.
[0005] Sadašnji standard za lečenje hiperglikemije kod pacijenata koji imaju SIR je kontrolisana ishrana, dopunjena sa lekovima koji utiču na osetljivost insulinskog receptora, kao što je metformin, ili insulinski suplement. Međutim, posebno za poremećaje koji su uzrokovani sa mutacijama u genu za insulinski receptor, ovaj tretman nije dovoljno efikasan i na kraju se pokazao neuspešnim.
[0006] Dijabetes se sastoji iz dve različite bolesti, tipa 1 (ili insulin zavisnog dijabetesa) i tipa 2 (insulin nezavisnog dijabetesa), od kojih oba uključuju malfunkciju homeostaze glukoze. Dijabetes tipa 2 pogađa više od 400 miliona ljudi širom sveta i broj se povećava progresivno. Komplikacije dijabetesa tipa 2 uključuju teške kardiovaskularne probleme, otkazivanje bubrega, perifernu neuropatiju, slepilo i, u kasnijim stadijumima bolesti, čak gubitak ekstremiteta i, na kraju smrti. Dijabetes tipa 2 se karakterišće insulinskom rezistencijom u skeletnom mišiću i adipoznom tkivu, i do sada ne postoji definitivno određeni lek. Većina tretmana koji su danas korišćeni su usmereni na lečenje disfunkcionalne insulinske rezistencije ili inhibiranja ishoda glukoze iz jetre ali većina od ovih tretmana ima nekoliko nedostataka i neželjenih efekata. Prema tome, postoji veliki interes u identifikovanju novih insulin-nezavisnih načina za lečenje dijabetesa tipa 2.
[0007] U dijabetesu tipa 2, put signalizacije insulina je prekinut u perifernim tkivima kao što su adipozno tkivo i skeletni mišić. Postupci za lečenje dijabetesa tipa 2 mogu uključiti promene u životnom stilu, kao i insulinske injekcije ili oralne lekove za regulaciju homeostaze glukoze. Osobe sa dijabetesom tipa 2 u kasnijim stadijumima bolesti razvijanju ’otkazivanje beta ćelija’ tj. nemogućnost da pankreas oslobodi insulin u odnosu na visoke nivoe glukoze u krvi. U kasnijim stadijumima bolesti pacijenti često zahtevaju insulinske injekcije u kombinaciji sa oralnim lekovima kako bi se njihov dijabetes održavao. Dalje, najzastupljeniji lekovi imaju neželjene efekte uključujući smanjenu regulaciju ili desenzitizaciju insulinskog puta i/ili promovisanje lipidne ugradnje u adipozno tkivo, jetru i skeletni mišić. Stoga, postoji veliki interes u identifikovanju novih načina za lečenje metaboličkih bolesti uključujuči dijabetes tipa 2 koji ne uključuju ove neželjene sporedne efekte.
[0008] Nakon obroka, povećani nivoi glukoze u krvi stimulišu oslobađanje insulina iz pankreasa. Insulin posreduje u normalizaciji nivoa glukoze u krvi. Važni efekti na metabolizam glukoze uključuju olakšanje unosa glukoze u skeletnom mišiću i adipocitima, i povećanje u skladištenju glikogena u jetri. Skeletni mišić i adipociti su odgovorni za insulin-posredovani unos glukoze i korišćenje u stanju sitosti, čineći ih veoma važnim mestima za metabolizam glukoze.
[0009] Signalni put nishodno od insulinskog receptora je teško detaljno razumeti. Ukratko, kontrola unosa glukoze od strane insulina uključuje aktivaciju insulinskog receptora (IR), supstrata insulinskog receptora (IRS), fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K) i stoga stimulaciju fosfatidilinozitol (3,4,5)-trifosfata (PIP3), sisarske mete rapamicina (takođe poznata kao mehanistička meta rapamicina, mTOR), Akt/PKB (Akt) i TBC1D4 (AS160), dovodeći do translokacije glukoznog transpotera 4 (GLUT4) do plazma membrane. Akt aktivacija je smatrana neophodnom za translokaciju GLUT4.
[0010] Treba primetiti da skeletni mišići čine veći deo telesne težine kod sisara i imaju vitalnu ulogu regulaciji sistemskog metabolizma glukoze, pri čemu su odgovorni do 85% izlaganja glukoze punom telu. Unos glukoze u skeletnim mišićima je regulisan pomoću nekoliko intra- i vanćelijskih signala. Insulin je najviše proučavani medijator ali takođe postoje i drugi. Na primer, AMP aktivirana kinaza (AMPK) funkcioniše kao energetski senzor u ćeliji, koji može povećati unos glukoze i oksidaciju masnih kiselina. Zbog velikog uticaja koji skeletni mišići imaju na homeostazu glukoze poželjno je postojanje dodatnih mehanizama. U svetlu povećane prevalence dijabetesa tipa 2, od velikog je interesa pronaći i karakterisati nove mehanizme koji ne zavise od insulina da bi se povećao unos glukoze u mišićnim ćelijama.
[0011] Nivoi glukoze krvi se mogu regulisati i insulinom i kateholaminima, ali se oslobađaju u telu odgovoru na različite stimuluse. Pri čemu je insulin oslobođen u odgovoru na porast u nivoima šećera u krvi (npr. nakon obroka), epinefrin i norepinefrin su oslobođeni u odgovoru na različite unutrašnje i spoljašnje stimuluse, kao što su vežbanje, emocije i stres, i takođe za održavanje tkivne homeostaze. Insulin je anabolički hormon koji stimuliše mnoge procese koji su uključeni u rast uključujući unos glukoze, nastajanje glikogena i triglicerida, pri čemu su kateholamini uglavnom katabolici.
[0012] Pored toga što insulin i kateholamini imaju suprotne efekte, poznato je da imaju slična dejstva na unos glukoze u skeletnom mišiću (Nevzorova et al., Br. J. Pharmacol, 137, 9, (2002)). Posebno, prijavljeno je da kateholamini stimulišu unos glukoze pomoću adrenergičkih receptora (Nevzorova et al., Br. J. Pharmacol, 147, 446, (2006); Hutchinson, Bengtsson Endocrinology 146, 901, (2005)) da bi dopremili energiju mišićnim ćelijama sa energetski bogatim supstratom. Stoga je verovatno da kod sisara, uključujući humana bića, adrenergički i insulinski sistemi mogu funkcionisati nezavisno da bi se regulisale energetske potrebe skeletnog mišića u različitim situacijama. S obzirom da insulin takođe stimuliše mnoge anaboličke procese, uključujući neke koji promovišu neželjene efekte kao što je stimulacjia lipidne ugradnje u tkiva, što dovodi do npr. gojaznosti, bilo bi koristi da postoji mogućnost stimulacije unosa glukoze drugim sredstvima; na primer, stimulacijom adrenergičkih receptora (ARs).
[0013] Svi AR-i su receptori kuplovani sa G proteinom (GPCRs) locirani u ćelijskoj membrani i karakterisani vanćelijskim N-krajem, zatim sedam transmembranskih α-zavojnica (TM-1 do TM-7) koje su spojene sa tri unutarćelijske (IL-1 do IL-3) i tri vanćelijske petlje (EL-1 do EL-3), i na kraju sa unutarćelijskim C-krajem. Postoje tri različite klase AR-a, sa različitim obrascima ekspresije i farmakološkim profilima: α1-, α2- i β-AR-i.α1-ARs sadrži α1A, α1Bi α1Dpodtipove dokα2-AR-i su podeljeni u α2A, α2Bi α2C. β-ARs su takođe podeljeni u podtipove β1, β2, i β3, od kojih je β2-AR glavni izooblik u skeletnim mišićnim ćelijama. ARs su receptori kuplovani sa G proteinom (GPCRs) koji imaju signalizaciju preko klasičnih sekundarnih glasnika kao što su ciklični adenozin monofosfat (cAMP) I fosfolipaza C (PLC).
[0014] Mnogi efekti koji se pojavljuju nishodno od ARs u skeletnim mišićima su doprinosi signalizaciji klasničnih sekundarnih glasnika, kao što je povećanje u nivoima cAMP, aktivnosti PLC i nivoima kalijuma. Stimulacija koja uključuje klasične sekundarne glasnike ima mnoge efekte u različitim tkivima. Na primer, povećava broj otkucaja srca, protok krvi, protok vazduha u plućima i oslobađanje glukoze iz jetre, što sve može biti oštećujuće ili se posmatrati kroz neželjene sporedne efekte ukoliko se stimulacija ARs treba posmatrati kao tretman za dijabetes tipa 2. Neželjeni efekti klasičnih AR agonista su, na primer, tahikardija, palpitacija, tremor, znojenja, uznemirenost i povećani nivoi glukoze u krvi (ishod glukoze iz jetre). Prema tome, bilo bi korisno da se aktiviraju ARs bez aktivacije ovih klasičnih sekundarnih glasnika, kao što je cAMP, da bi se povećao unos glukoze u perifernim tkivima bez stimulisanja neželjenih sporednih efekata.
[0015] Unos glukoze je uglavnom stimulisan pomoću transportera koji olakšavaju prenos glukoze (GLUT) koji posreduju unošenju glukoze u većinu ćelija. GLUT-i su transporterski proteini koji posreduju transportu glukoze i/ili fruktoze preko plazma membrane nishodno od koncentracionog gradijenta. Postoji četrnaest poznatih članova GLUT familije, pod imenom GLUT1-14, koji su podeljeni u tri klase (Klasa I, Klasa II i Klasa III) u zavisnosti od njihove specifičnosti prema supstratu i tkivnoj ekspresiji. GLUT1 i GLUT4 su najintenzivnije proučavani izooblici, zajedno sa GLUT2 i GLUT3, pripadaju Klasi I koja uglavnom transportuje glukozu (u suprotnosti sa Klasom II koja takođe transportuje fruktozu). GLUT1 je sveprisutno eksprimiran i odgovoran je za osnovni transprort glukoze. GLUT4 je eksprimiran samo u perifernim tkivima kao što je skeletni mišić, srčani mišić i adipozna tkiva. Takođe je prijavljeno da se GLUT4 eksprmira u, na primer, mozgu, bubregu, i jetri. GLUT4 je glavni izooblik koji je uključen u insulinom stimulisanom unosu glukoze. Mehanizam kojim insulinska signalizacija povećava unos glukoze je uglavnom preko GLUT4 translokacije iz unutarćelijskog skladišta do plazma membrane. Poznato je da je translokacija GLUT4 indukovana stimulisanjem β2-adrenergičkog receptora.
[0016] Prema tome, mogući tretman stanja koje uključuje narušenu regulaciju homeostaze glukoze ili unosa glukoze kod sisara, kao što je dijabetes tipa 2, uključio bi aktivaciju β2-adrenergičkog receptora što dovodi do translokacije GLUT4 do plazma membrane i promovisanja unosa glukoze u skeletni mišić dovodeći do normalizacije homeostaze glukoze celog tela. Dodatno, biće od prednosti ukoliko tretman ne uključuje signalizaciju preko cAMP kao što bi ovo dovelo do povoljnog profila sporednih efekata (nuspojava).
[0017] Pronađeno je da vazodilatator 4-(2-(butilamino)-1-hidroksietil)fenol, koji je korišćen za lečenje perifernih vaskularnih poremećaja, inicijalno povećava šećer u krvi i kontraindikovan je kod dijabetesa i pre-dijabetesa (videti Unger, H., Zeitschrift für die Gesamte Innere Medizin und Ihre Grenzgebiete, 16, 742 (1961)).
[0018] US 5,019,578 i US 3,952,101 opisuje različite α-heterociklične hidroksietil amine kao agoniste β-adrenergičkog receptora. US 4,024,156 prikazuje različite tiofen hidroksietil amine.
[0019] Conde, S. et al., J. Med. Chem., 20(7), 970-974, (1977) opisuje različite halogenovane α-tienil hidroksietil amine kao antagoniste β-adrenergičkog receptora.
[0020] Tanis, S. P., et al., Bioorganic Med. Chem. Lett., 20(6), 1994-2000, (2010) opisuje različite supstituisane α-heterociklične hidroksietil amine kao anti-virusna sredstva.
[0021] Tanis, S. P., et al., Tetrahedron Asymmetry, 17(14), 2154-2182, (2006) describes the synthesis of various α- aryl hidroksietil amines.
[0022] US 2005/250944 opisuje sintezu i upotrebu derivate sinefrina.
[0023] WO 2017/153737 prikazuje različite α-fenil hidroksietil amine kao agoniste β-adrenergičkog receptora i opisuje njihovu upotrebu u lečenju hiperglikemije.
[0024] Mills, G. A., et al., Drug Intell. Clin. Pharm., 19(4), 246-251, (1985) razmatra upotrebu antagonista β-adrenergičkog receptora u kontroli glukoze.
Opis pronalaska
[0025] Iznenađujuće je sada pronađeno da određeni heteroaril supstituisani β-hidroksietiiamini deluju kao agonisti β2-adrenergičkog receptora povećanja unosa glukoze u skeletnom mišiću.
[0026] Dodatno, pronađeno je da ovaj efekat nije posredovan preko značajnog oslobađanja cAMP, tako da mnogi od zajedničko opisanih neželjenih efekata koji se uočavaju sa tradicionalnim β2-adrenergičkim agonistima (npr. tahikardija, palpitacija, tremor, znojenja, agitacija, i slično) mogu biti smanjeni.
[0027] Upotreba ovih jedinjenja u medicini predstavlja obećavajuću strategiju za lečenje stanja koja su karakterisana sa visokim nivoima šećera u krvi (tj. hiperglikemije), kao što je dijabetes tipa 2.
Jedinjenja iz pronalaska
[0028] Izvođenja iz predmetnog pronalaska su definisana u patentnim zahtevima.
[0029] Prema tome, u prvom aspektu iz pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje formule IAX
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
X predstavlja F ili Cl;
R<1>predstavlja C1-12alkil, C2-12alkenil ili C2-12alkinil opciono supstituisani sa jednim ili više halo;
R<2>i R<3>svaki nezavisno predstavlja H ili C1-3alkil, C2-3alkenil ili C2-3alkinil opciono supstituisani sa jednim ili više halo; i
ili R<2>i R<3>mogu biti povezani zajedno da obrazuju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, 3- do 6-člani prsten, gde je prsten opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabrane od halo i C1alkil opciono supstituisan sa jednim ili više halo,
pri čemu alkil, alkenil i alkinil grupe mogu biti pravog lanca ili, kada je prisutan dovoljan broj atoma ugljenika, biti razgranati lanac, i/ili ciklični ili polu-ciklični.
pri čemu se jedinjenja (uključujući farmaceutski prihvatljive soli) mogu ovde naznačiti kao "jedinjenja iz pronalaska".
[0030] U posebnom izvođenju, R<1>predstavlja zasićeni C4-12alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F.
[0031] U posebnom izvođenju, R<1>predstavlja zasićeni C4-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F.
[0032] U posebnom izvođenju, R<1>predstavlja n-butil ili terc-butil.
[0033] U posebnom izvođenju, R<2>i R<3>svaki predstavlja H.
[0034] U posebnom izvođenju, X predstavlja F.
[0035] U posebnom izvođenju, X predstavlja Cl.
[0036] U posebnom izvođenju, jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji iz:
(R)-2-(terc-butilamino)-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ola; i
(R)-2-(terc-butilamino)-1-(5-hloropiridin-3-il)etan-1-ola,
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0037] Radi izbegavanja sumnje, stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da razlike koje se ovde navode za jedinjenja određenih aspekata iz pronalaska (kao što je prvi aspekt iz pronalaska, npr. jedinjenja formule I) će uključiti reference na sva izvođenja i njihove posebne karakteristike, pri čemu izvođenja i posebne karakteristike mogu biti u kombinaciji da bi se obrazovala dalja izvođenja.
[0038] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, svi tehnički i naučni termini koji su ovde navedeni imaju isto značanje kao što to obično razume prosečan stručnjak iz oblasti tehnike na koju se ovaj pronalazak odnosi.
[0039] Farmaceutski prihvatljive soli uključuju kisele adicione soli i bazne adicione soli. Takve soli se mogu dobiti uobičajenim načinima za dobijanje, na primer reakcijom slobodnog kiselinskog ili sobodnog baznog oblika jedinjenja iz pronalaska sa jednim ili više ekvivalenata odgovarajuće kiseline ili baze, opciono u rastvaraču, ili u medijumu u kome je so nerastvorljiva, nakon čega sledi uklanjanje pomenutog rastvarača, ili pomenutog medijuma, korišćenjem standarnih tehnika (npr. in vacuo, sušenjem zamrzavanjem ili ceđenjem). Soli se takođe mogu dobiti izmenom suprotonog jona jedinjenja iz pronalaska u obliku soli sa drugim suprotnim jonom, na primer korišćenjem odgovarajuće jonoizmenjivačke smole.
[0040] Posebne kisele adicione soli koje mogu biti pomenute uključuje karboksilatne soli (npr. formijat, acetat, trifluoroacetat, propionat, izobutirat, heptanoat, dekanoat, kaprat, kaprilat, stearat, akrilat, kaproat, propiolat, askorbat, citrat, glukuronat, glutamat, glikolat, α-hidroksibutirat, laktat, tartrat, fenilacetat, mandelat, fenilpropionat, fenilbutirat, benzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, dinitrobenzoat, o-acetoksi-benzoat, salicilat, nikotinat, izonikotinat, cinamat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebacat, fumarat, malat, maleat, hidroksimaleat, hipurat, ftalat ili tereftalatne soli), soli halogenida (npr. hloridne, bromidne ili jodidne soli), sulfonatne soli (npr. benzensulfonat, metil-, bromo- ili hloro-benzensulfonat, ksilensulfonat, metansulfonat, etansulfonat, propansulfonat, hidroksi-etanesulfonat, 1- ili 2- naftalen-sulfonat ili 1,5-naftalendisulfonatne soli) ili sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat ili nitratne soli, i slično.
[0041] Posebne kisele adicione soli koje se mogu pomenuti uključuju hidrohloridnu so.
[0042] Radi izbegavanja sumnje, stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da kisele adicione soli mogu uključiti dikisele soli (npr. dihidrohloridne soli).
[0043] Posebne bazne adicione soli koje se mogu pomenuti uključuju soli obrazovane sa alkalnim metalima (kao što su Na i K soli), zemnoalkalnim metalima (kao što su Mg i Ca soli), organskim bazama (kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin i lizin) i neorganskim bazama (kao što su amonijak aluminijum hidroksid). Određenije, bazne adicione soli koje se mogu pomenuti uključuju Mg, Ca i, određenije, K i Na soli.
[0044] Radi izbegavanja sumnje, jedinjenja prvog aspekta iz pronalaska mogu postojati kao čvrste supstance, i prema tome obim iz pronalaska uključuje sve njihove amorfne, kristalne i delimično kristalne oblike, i takođe mogu postojati kao ulja. Gde jedinjenja prvog aspekta iz pronalaska postoje u kristalnom i delimično kristalnim oblicima, takvi oblici mogu uključiti solvate, koji su obuhvaćeni obimom pronalaska. Jedinjenja prvog aspekta iz pronalaska mogu takođe postojati u rastvoru.
[0045] Jedinjenja prvog aspekta iz pronalaska mogu sadržati dvostruke veze i stoga mogu postojati kao E (entgegen) i Z (zusammen) geometrijski izomeri oko svake individualne dvostruke veze. Svi takvi izomeri i njihove smeše su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0046] Jedinjenja prvog aspekta iz pronalaska mogu takođe ispoljiti tautomeriju. Svi tautomerni oblici i njihove smeše su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0047] Jedinjenja prvog aspekta iz pronalaska mogu takođe sadržati više od jednog asimetričnog ugljenikovog atoma i mogu, prema tome ispoljiti optički i/ili diastereoizomerizam. Diastereoizomeri se mogu razdvojiti korišćenjem uobičajenih postupaka, npr. hromatografski ili frakcionalnom kristalizacijom. Različiti stereoizomeri (tj. enantiomeri) mogu biti izolovani sa razdvajanjem racemske ili drugih mešavina jedinjenja korišćenjem konvencionalnih postupaka, npr. frakcionalna kristalizacija ili HPLC. Alternativno, željeni optički izomeri se mogu dobiti iz odgovarajućih optički aktivnih polaznih materijala pod uslovima koji neće dovesti do racemizacije ili epimerizacije (tj. postupak ’chiral pool’), reakcijom odgovarajućeg polaznog materijala sa ’hiralnim dodatnim sredstvom’ koje se nakon toga može ukloniti u odgovarajućem stadijumu, derivatizacijom (tj. razdvajanjem, uključujući dinamičko razdvajanje); na primer, sa homohiralnom kiselinom praćeno sa razdvajanjem diastereoizomernih derivata uobičajenim postupcima kao što je hromatografija, ili reakcijom sa odgovarajućim hiralnim reagensom ili hiralnim katalizatorom sve pod uslovima koji su poznati stručnjaku iz oblasti tehnike. Svi stereoizomeri i njihove smeše su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0048] Kao što su ovde korišćene, reference na halo i/ili halogen grupe će se svaka nezavisno odnositi na fluoro, hloro, bromo i jodo (na primer, fluoro (F) i hloro (CI), kao što je F).
[0049] Osim ukoliko nije drgačije naznačeno, C1-zalkil grupe (gde je z gornja granica opsega) koje su ovde definisane moraju imati laki lanac ili, kada postoji dovoljan broj (tj. minimum od tri) ugljenikova atoma, da bude razgranat lanac, i/ili ciklični (na taj način obrazujući C3-z-cikloalkil grupu). Gde je dovoljan broj (tj. minimum od četiri) ugljenikova atoma, takve grupe takođe mogu biti delom ciklične. Delom ciklične alkil grupe koje mogu biti pomenute uključuju ciklopropilmetil i cikloheksiletil. Kada je prisutan dovoljan broj ugljenikovih atoma, takve grupe takođe mogu biti multiciklične (npr. biciklične ili triciklične) ili spirociklične. Takve alkilne grupe su zasićene. Kada postoji dovoljan broj (tj. minimum dva) ugljenikova atoma, druge grupe mogu biti nezasićene, time obrazujući C2-zalkenil ili C2-zalkinil grupu.
[0050] Radi izbegavanja sumnje, kao što su ovde korišćene, reference na heteroatome će imati svoje normalno značenje kao što razume stručnjak iz oblasti tehnike. Određeni heteroatomi koji se mogu pomenuti uključuju fosfor, selenijum, telurijum, silicijum, bor, kiseonik, azot i sumpor (npr. kiseonik, azot i sumpor).
[0051] Radi izbegavanja sumnje, reference na policiklične (npr. biciklične ili triciklične) grupe (npr. kada su korišćene u kontekstu cikloalkilnih grupa) odnosiće se na sisteme prstena pri čemu bi bila potrebna bar dva isecanja da bi se takvi prstenovi konvertovali u prav lanac, sa minimalnim brojem takvih isecanja koji odgovara broju takvih prstena (npr. termin biciklični može označiti da će biti potrebno minimum dva isecanja da bi se prstenovi konvertovali u pravi lanac). Radi izbegavanja sumnje, termin biciklični (npr. kada je korišćen u kontekstu alkil grupa) može se odnositi na grupe u kojima drugi prsten iz sistema dva prstena je obrazovan između dva susedna atoma prvog prstena, i može se takođe odnositi na grupe u kojima su dva ne-susedna atoma spojena sa alkilen grupom, gde se poslednje grupe mogu označiti kao premošćene.
[0052] Predmetni pronalazak takođe obuhvata jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja su obeležena izotopom koja su identična sa onima koja su ovde navedena, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjen sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi (ili onaj koji je najzastupljeniji koji se nalazi u prirodi). Svi izotopi bilo kog posebnog atoma ili elementa kao što je ovde naznačeno su razmotreni unutar obima jedinjenja iz pronalaska. Prema tome, jedinjenja iz pronalaska takođe uključuju deuterisana jedinjenja, tj. u kojima su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa izotopom vodonika deuterijimom.
[0053] Radi izbegavanja sumnje, u slučajevima u kojima identitet dva ili više supstituenata u jedinjenju iz pronalaska može biti isti, stvarni identiteti odgovarajućih supstituenata nisu na bilo koji način nezavisni. Na primer, situacija u kojoj su prisutne dve ili više X grupa, takve X grupe mogu biti iste ili različite. Slično tome, gde su prisutne dve ili više X grupa i svaka predstavlja halo, halo grupe na koje se odnosi mogu biti iste ili različite. Slično tome, kada je prisutan više od jednog R<a>i svaki nezavisno predstavlja C1-6alkil supstituisan sa jednom ili više G grupa, identiteti svake od G nisu na bilo koji način međusobno zavisni.
[0054] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da jedinjenja iz pronalaska koja su predmet ovog pronalaska uključuju ona koja su stabilna. Što jeste, jedinjenja iz pronalaska uključuju ona koja su dovoljno robustna da prežive izolovanje, npr. iz reakcione smeše, do korisnog stepena čistoće.
[0055] Sva izvođenja iz pronalaska i posebne karakteristike koje su ovde pomenute mogu se uzeti u izolovanju ili u kombinaciji sa bilo kojim drugim izvođenjima i/ili posebnim ovde pomenutim karakteristikama (stoga opisujući određenija izvođenja i određenije karakteristike kao što su ovde prikazane) bez odstupanja od obima zahteva.
[0056] U određenim izvođenjima prvog aspekta iz pronalaska, R<1>predstavlja C2-12alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F, kao što je C2-8alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F.
[0057] U određenim izvođenjima prvog aspekta iz pronalaska, R<1>predstavlja C3-12alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F, kao što je C3-8alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F.
[0058] U posebnim izvođenjima prvog aspekta iz pronalaska, R<1>predstavlja C4-12alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F, kao što je C4-8alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F.
[0059] U određenijim izvođenjima prvog aspekta iz pronalaska, R<1>predstavlja C4-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F, kao što je C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F.
[0060] U alternativnim izvođenjima prvog aspekta iz pronalaska, R<1>predstavlja C4-10alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F, kao što je C4-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F.
[0061] U posebnim izvođenjima, R<1>predstavlja grupu koja ima strukturu (tj. podstrukturu) gde:
R<x>, R<y>i R<z>svaki nezavisno predstavlja H ili C1-11alkil (kao što je C1-9alkil, npr. kao što je C1-7alkil) opciono supstituisan sa jednim ili više F;
ili alternativno R<x>i R<z>mogu biti povezani zajedno da obrazuju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, 3- do 6-člani prsten, gde je prsten opciono supstituisan sa jednim ili više F.
[0062] Kao što je ovde korišćeno, stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da veze koje se završavaju sa
predstavljaju tačku vezivanja (npr. na esencijalni N atom u jedinjenjima formule I, uključujući sva njihova izvođenja).
[0063] Radi izbegavanja sumnje, stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da, gde je R<1>predstavljen sa podstrukturom koja nosi R<x>, R<y>i R<z>grupe, zbir ukupnih ugljenika koji su prisutni u R<x>, R<y>i R<z>grupama, zajedno sa ugljenikom za koga su vezani, ne mogu premašiti one koje se nalaze u odgovarajućim R1 grupama, kao što je ovde definisano (uključujući sva njihova izvođenja).
[0064] Radi izbegavanja sumnje, grupe koje obrazuju deo struktura koje predstavljaju R<1>(npr. R<x>, R<y>i R<z>, i ugljenik za koji su vezani) mogu opciono biti supstituisani kao što je ovde definisano za R<1>.
[0065] U ostalim posebnim izvođenjima, R<1>može predstavljati
pri čemu R<x>, R<y>i R<z>svaki nezavisno predstavljaju H ili C1-11alkil, kao što je odgovarajuće (npr. metil, etil ili n-propil).
[0066] U posebnim izvođenjima, R<x>, R<y>i R<z>svaki predstavljaju metil.
[0067] U određenim izvođenjima, R<1>može predstavljati
pri čemu R<x>i R<z>svaki nezavisno predstavlja H ili C1-11alkil, kao što je odgovarajuće (npr. metil, etil ili npropil). U posebnim izvođenjima, kada R<x>i R<z>nisu H, oni mogu biti isti (npr. R<x>i R<z>mogu oba biti metil, tako da R<1>može biti izopropil).
[0068] U alternativnim izvođenjima, u kojima R<x>i R<z>nisu H, oni se mogu razlikovati (npr. R<x>može biti propil i R<z>metil, tj. R<1>može biti 2-pentil).
[0069] U takvim slučajevima, stručnjak iz oblasti tehnike će prepoznati da je ugljenik na kome su R<x>i R<z>je stereocentar i prema tome R<1>može biti predstavljen kao
[0070] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da takav stereocentar može ovde biti nazanačen sa ili (R) ili (S) konfiguracijom, u zavisnosti od toga da li R<x>ili R<z>je dodeljen veći prioritet (u skladu sa Cahn-Ingold-Prelog sistemom, kao što će biti jasno stručnjacima iz oblasti tehnike).
[0071] Posebno u takvim izvođenjima, R<x>i R<z>mogu svaki nezavisno predstavljati C1-11alkil pri čemu je R<x>veća alkilna grupa (tj. ima veći broj atoma ugljenika koji obrazuju pomenutu alkilnu grupu) u odnosu na R<z>. Na primer, u takvim izvođenjima R<z>može predstavljati C1-2alkil i R<x>može predstavljati C3-10alkil.
[0072] U alternativnim izvođenjima, R<1>može predstaviti
gde R<x>predstavlja H ili C1-11alkil, kao što je metil, etil ili n-propil (tj. R<1>može biti metil, etil, n-propil ili n-butil).
[0073] Prema tome, u posebnim izvođenjima iz pronalaska R1 može biti metil, etil, n-propil, izopropil n-butil, sek-butil, t-butil ili 2-pentil. Posebno, R<1>može predstavljati n-butil. Određenije, R<1>može predstaviti terc-butil.
[0074] U posebnim izvođenjima prvog aspekta iz pronalaska, svaki R<2>i R<3>nezavisno predstavlja H ili C1-2 alkil (npr. metil).
[0075] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da prefiksni "n-", "sek-" i "terc-" kada su primenjeni na alkl grupe označavaju termine "normalni", "sekundarni" i "tercijerni". Termin "normalni" označava linearnu alkilnu grupu gde tačka vezivanja grupe za preostali deo molekula je preko ugljenikovog atoma na kraju ugljeničnog lanca i prema tome, takav atom ugljenika je vezan sa jednim drugim atomom ugljenika. Termin "sekundarni" označava da je tačka vezivanja preostalog dela molekula sa alkil grupom je preko atoma ugljenika koji je pored kraja ugljeničnog lanca i tako da je taj ugljenik sam vezan sa druga dva atoma ugljenika. Termin "tercijerni" označava da je tačka vezivanja alkilne grupe za preostali deo molekula preko atoma ugljenika koji je vezan za preostala tri atoma ugljenika.
[0076] U daljim izvođenjima prvog aspekta iz pronalaska, svaki R<2>i R<3>nezavisno predstavlja H, metil ili etil.
[0077] U još određenijim izvođenjima, R<2>i R<3>svaki predstavlja H.
[0078] Posebna jedinjenja iz prvog aspekta iz pronalaska koja se mogu pomenuti uključuju jedinjenja iz ovde pomenutih primera, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
1
[0079] Kao što je ovde opisano, jedinjenja iz prvog aspekta iz pronalaska mogu takođe sadržati jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika i mogu prema tome ispoljiti optički i/ili dijastereoizomerizam. Osim toga, pronađeno da je određeni takvi optički i/ili dijastereoizomeri mogu pokazati povećanu korisnost u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji se karakterišu hiperglikemijom (kao što je dijabetes tipa 2), kao što je ovde opisano.
[0080] Jedinjenje formule IAX je takvo da je ugljenik supstituisan sa esencijalnom -OH grupom u (R) konfiguraciji, kao što razume stručnjak iz oblasti tehnike.
[0081] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da reference na specifični steroizomer jedinjenja formule IAX (npr. u slučaju jedinjenja formule I, gde je ugljenik supstituisan sa esencijalnom -OH grupom je u, na primer, (R) konfiguracija) će se odnositi na specifični stereoizomer koji je prisutan u značajnom odsustvu odgovarajućeg suprotnog stereoizomera (npr. u slučaju jedinjenja formule I, gde ugljenik supstituisan sa esencijalnom -OH grupom je u, na primer, (S) konfiguraciji).
[0082] Kao što je ovde korišćeno, reference na značajno odsustvo odgovarajućeg suprotnog stereoizomera odnosiće se na željeni stereoizomer (npr. u slučaju jedinjenja formule I, kada je ugljenik supstituisan sa esencijalnom -OH grupom je u (R) konfiguraciji) koji je prisutan u čistoći od najmanje 80% (npr. najmanje 90%, kao što je najmanje 95%) u odnosu na suprotni stereoizmer (npr. u slučaju jedinjenja formule I, kada je ugljenik supstituisan sa esencijalnom -OH grupom je u (S) konfiguraciji). Alternativno, u takvim slučajevima, jedinjenja mogu biti naznačena da su prisutna u značajnom odsustvu jedinjenja u drugoj konfiguraciji (tj. na primer, (S) konfiguracija), koji mogu označiti da jedinjenja u relevantnoj konfiguraciji je prisutan u enantiomernom višku (e.e.) od najmanje 90% (kao što je najmanje 95%, najmanje 98% ili, posebno, najmanje 99%, na primer najmanje 99.9%).
[0083] Da bi se izbegla sumnja, jedinjenja koja su naznačena da imaju specifičnu stereohemiju na definisanom položaju (npr. u slučaju jedinjenja formule I, ugljenik supstituisan sa esencijalnom -OH grupom koji je u (R) ili (S) konfiguraciji) mogu takođe imati stereohemiju na jednom ili više drugih položaja, i prema tome, mogu postojati kao smeše enantiomera ili diastereoizometa u odnosu na stereohemiju na tim položajima.
Medicinske upotrebe
[0084] Kao što je ovde naznačeno, jedinjenja iz pronalaska, i prema tome kompozicije i kompleti koji sadrže iste, su korisni kao farmaceutici.
[0085] Prema tome, u skladu sa drugom aspektom iz pronalaska ovde je obezbeđeno jedinjenje iz prvog aspekta iz pronalaska, kao što je ovde pretodno definisano (tj. jedinjenje kao što je definisano u prvom aspektu iz pronalaska, uključujući sva izvođenja i njihova posebna svojstva), za upotrebu u farmaceutici (ili za upotrebu u medicini).
[0086] Radi izbegavanja sumnje, reference na jedinjenja kao što je definisano u prvom aspektu iz pronalaska će uključiti reference na jedinjenja formule IAX (uključujući sva njihova izvođenja) i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0087] Kao što je ovde naznačeno, jedinjenja iz pronalaska mogu biti od posebne upotrebe lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji se karakteriše hiperglikemijom.
[0088] Prema tome, u trećem aspektu iz pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje prvog aspekta iz pronalaska, kao što je ovde pretodno opisano, za upotrebu u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji se karakteriše hiperglikemijom.
[0089] Radi izbegavanja sumnje, termin "hiperglikemija" kao što je ovde korišćen biće jasan stručnjacima iz oblasti tehnike da se odnosi na stanje u kome prekomerna količina glukoze cirkuliše u krvnoj plazmi subjekta koji doživljava isto. Posebno, može se odnositi na subjekt (npr. humani subjekt) koji ima nivoe glukoze u krvi veće od oko 10.0 mmol/L (kao što je veće od oko 11.1 mmol/L, npr. veće od oko 15 mmol/L), iako se takođe mogu odnositi na subjekt (npr. humani subjekt) koji ima nivoe glukoze u krvi veće od oko 7 mmol/L za produženi vremenski period (npr. za više od 24 h, kao što je za više od 48 h).
[0090] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da reference na lečenje određenog stanja (ili, slično, na tretman takvog stanja) uzmaju njihova normalna značenja u oblasti medicine. Posebno, termini se mogu odnositi na postizanje smanjenja u težini jednog ili više kliničkog simptoma povezanog sa stanjem. Na primer, u slučaju dijabetesa tipa 2, termin se može odnositi na postizanje smanjenja nivoa glukoze u krvi. U posebnim izvođenjima, u slučaju lečenja hiperglikemije ili stanja koja se karakterišu hiperglikemijom, termin se može odnositi na postizanje smanjenja nivoa glukoze u krvi (na primer, na ili ispod oko 10.0 mmol/mL (npr. do nivoa koji su u opsegu od oko 4.0 mmol/L do oko 10.0 mmol/L), kao što je na ili ispod oko 7.5 mmol/mL (npr. do nivoa koji su u opsegu od oko 4.0 mmol/L do oko 7.5 mmol/L) ili na ili ispod oko 6 mmol/mL (npr. do nivoa koji su u opsegu od oko 4.0 mmol/L do oko 6.0 mmol/L)).
[0091] Kao što su ovde korišćene, reference na pacijente će se odnositi na žive subjekte koji su lečeni, uključujući sisarske (npr. humane) pacijente. Prema tome, u posebnim izvođenjima iz prvog aspekta pronalaska, lečenje je za sisara (npr. humano biće).
[0092] Kao što je ovde korišćen, termin terapeutski efikasna količina će se odnositi na količinu jedinjenja koje daje terapeutski efekat na pacijentu koji se leči. Efekat može biti objektivni (tj. merljiv nekim testom ili markerom) ili subjektivni (tj. subjekat daje indikaciju i/ili oseća efekat).
[0093] Radi izbegavanja sumnje, jedinjenja iz prvog aspekta iz pronalaska su korisna zbog toga što imaju farmakološku aktivnost, i/ili se metabolišu u telu nakon oralnog ili parenteralnog davanja da se obrazuju jedinjenja koja imaju farmakološku aktivnost. Posebno, kao što je ovde opisano, jedinjenja iz prvog aspekta pronalaska su korisna u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji su karakterisani hiperglikemijom (kao što je tipa 2 dijabetesa), čije će termine brzo razumeti stručnjak iz oblasti tehnike (kao što je ovde opisano).
[0094] U posebnom izvođenju, lečenje je za poremećaj (koji se takođe može naznačiti kao stanje ili bolest) koju karakteriše hiperglikemija.
[0095] U posebnim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska (tj. jedinjenja formule I, uključujući sva njihova izvođenja) su za upotrebu u lečenju dijabetesa tipa (ili su korisna u dobijanju leka za takav tretman, ili su korisna u postupku takvog lečenja, kao što je ovde opisano).
[0096] U posebnim izvođenjima prvog aspekta iz pronalaska, poremećaj je dijabetes tipa 2, kao što je dijabetes tipa 2 pod-vrste izabran sa liste koju čini dijabetes sa početkom zrelosti kod mladih (MODY), dijabetes sklon ketozi kod odraslih, latentni autoimuni dijabetes kod odraslih (LADA), i gestacijski dijabetes.
[0097] U daljim posebnim izvođenjima, lečenje dijabetesa tipa 2 je kod pacijenata koji nisu gojazni.
[0098] Radi izbegavanja sumnje, stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da pacijenti sa indeksom telesne mase (BMI) koji je veći od 30 su smatrani gojaznim.
[0099] U posebnim izvođenjima, lečenje može biti za hiperglikemiju kod pacijenta koji se nalazi u riziku da razvije dijabetes tipa 2, čije stanje se može definisati kao pre-dijabetes. Prema tome, jedinjenja iz pronalaska mogu biti korisna u prevenciji dijabetesa tipa 2 (npr. kod pacijenta koji ima pre-dijabetes).
[0100] Kao što je ovde korišćen, termin prevencija (i, slično, sprečavanje) uključuje reference na profilaksu bolesti ili poremećaja (i obrnuto). Kao takve, reference na prevenciju mogu takođe biti reference na profilaksu, i obrnuto. Posebno, termin se može odnositi na postizanje smanjenja verovatnoće da pacijent (ili zdrav subjekt) razvije stanje (na primer, bar 10% smanjenje, kao što je bar 20%, 30% ili 40% smanjenje, npr. bar 50% smanjenje).
[0101] U određenijim izvođenjima, dijabetes tipa 2 karakteriše pacijent koji ispoljava tešku insulinsku rezistenciju (SIR).
[0102] U daljim izvođenjima, lečenje može biti za hiperglikemiju kod pacijenta koji ima dijabetes tipa 1. Prema tome, jedinjenja iz pronalaska mogu biti korisna u lečenju hiperglikemije kod dijabetesa tipa 1.
[0103] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da jedinjenja iz pronalaska mogu biti korisna u lečenju hiperglikemije kod pacijenata koji imaju narušenu proizvodnju insulina, kao što je kod pacijenata sa cističnom fibrozom. Prema tome, u daljim izvođenjima, poremećaj koji se karakteriše hiperglikemijom je dijabetes povezan sa cističnom fibrozom.
[0104] U posebnim izvođenjima koja se mogu pomenuti, poremećaj kog karakteriše hiperglikemija je (ili je karakterisan sa) teškom insulinskom rezistencijom (SIR), koju stručnjaci iz oblasti tehnike mogu razumeti da se odnosi na poremećaje kada subjekat obično ima normalnu, ili u nekim slučajima povećanu, proizvodnju insulina ali značajno smanjenu osetljivost na insulin. U posebnim slučajima, takvi pacijenti mogu biti ne-gojazni (npr. imaju zdravu težinu). Prema tome, u posebnim izvođenjima, takvi tretmani su sproveneni kod pacijenata koji nisu definisani kao gojazni (npr. kod pacijenata za koje se definiše da imaju zdravu težinu).
[0105] Na primer, SIR se mogu identifikovati kod pacijenta na osnovu toga što pomenuti pacijent ima insulin u gladovanju >150 pmol/L i/ili maksimum insulina na testu intolerancije na glukozu >1,500 pmol/L, posebno kod individua sa BMI < 30kg/m<2>(gde pacijent inače može imati normalnu toleranciju na glukozu).
[0106] Određenije, SIR može biti karakterisan time što pacijent nema značajan odgovor na prisustvo insulina, koji može biti rezultat defekta (npr. genetičkog defekta) u funkciji insulinskog receptora.
[0107] Određeni poremećaji koji mogu biti karakterisani sa SIR uključuju: Rabson-Mendenhalov sindrom, Donohjuov sindrom (leperhaunizam), sindroma insulinske rezistencije tipa A i tipa B, HAIR-AN (hiperandrogenizam, insulinska rezistencija, i acanthosis nigricans) sindromi, pseudoakromegalija, i lipidistrofija.
[0108] Mnogi određeni poremećaji koji mogu biti karakterisani sa SIR uključuju Donohjuov sindrom i sindroma insulinske rezistencije tipa A i, još određenije, Rabson-Mendenhalov sindrom.
[0109] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da tretman sa jedinjenjima iz prvog aspekta pronalaska mogu dalje sadržati (tj. biti kombinovani sa) ostalim (tj. dodatnim/drugim) tretman(ima)om za isto stanje. Posebno, tretman sa jedinjenjima iz pronalaska može se kombinovati sa drugim sredstvima za lečenje dijabetesa tipa 2, kao što je tretman sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava koji je koristan u lečenju dijabetesa tipa 2 kao što je poznato stručnjacima iz oblasti tehnike, kao što su terapije koji se sastoji od zahteva od pacijenta da se podvrgne promeni ishrane i/ili preduzme režime
1
vežbanja, i/ili hirurških postupaka koji su određeni da promovišu gubitak težine (kao što je operacija podvezivanja želudca).
[0110] Posebno, tretman sa h jedinjenjima iz pronalaska može se sprovesti u kombinaciji sa (npr. kod pacijenta koji je takođe tretiran sa) jednim ili više (npr. jednim) dodatnim jedinjenjima (tj. terapeutskim sredstvima) koji:
(i) su sposobni da smanje nivoe šećera u krvi; i/ili
(ii) su insulinski senzibilizatori; i/ili
(iii) pojačavaju oslobađanje insulina,
od kojih su svi opisani ovde u tekstu ispod.
[0111] Ovde opisana ali ne navedena zahtevima, jedinjenja iz prvog aspekta iz pronalaska (tj. jedinjenja iz pronalaska) mogu biti korisna u lečenju ne-alkoholne bolesti jetre (NAFLD).
[0112] Ne-alkoholna bolest masne jetre (NAFLD) je definisana nakupljanjem viška masti u obliku triglicerida (steatoza) u jetri (naznačeno kao nakupljanje više od 5% hepatocita histološki). To je najzastupljeniji poremećaj jetre u razvijenim zemljama (na primer, pogađa oko 30% odraslih samo u US) I većina pacijenata je asimptomatsko. Ukoliko se ne leči, stanje se može progresivno pogoršavatii može za krajnji ishod imati cirozu jetre. NAFLD je posebno prevalentan kod gojaznih pacijenata, sa oko 80% za koje se smatra da imaju bolest.
[0113] Pod-grupa NAFLD pacijenata (na primer, između 2 i 5% odraslih u US) ispoljava povredu ćelija jetre i inflamaciju pored nakupljanja viška masti. Ovo stanje, naznačeno kao ne-alkoholni steatohepatitis (NASH), virtuelno se ne može histološki razlikovati od alkoholnog steatohepatitisa. Dok jednostavna steatoza koja se uočava kod NAFLD ne korelira direktno sa povećanim kratkotrajnim morbiditetom ili mortalitetom, progresija ovog stanja do NASH dramatično povećava rizik od ciroze, otkazivanja rada jetre i hepatocelularnog karcinoma. Zaista, NASH je sada smatran jednim od glavnih uzroka ciroze (uključujući kriptogenu cirozu) u razvijenom svetu.
[0114] Određeni uzročnik NASH još uvek nije definisan, i skoro je sigurno da nije isti kod svakog pacijenta. najviše je u bliskoj vezi sa insulinskom rezistencijom, gojaznošću, i metaboličkim sindromom (koji uključuje bolesti u vezi sa dijabetes melitus tipa 2, insulinskom rezistencijom, gojaznošću centralnog trupa, hiperlipidemijom, niskim lipoproteinom visoke gustine (HDL) holesterolom, hipertrigliceridemijom, i hipertenzijom). Međutim, nemaju svi pacijenti sa ovim stanjem NASH, i ne pate svi pacijenti sa NASH od jednog ili više navedenih stanja. Osim toga, imajući u vidu da je NASH potencijalno fatalno stanje, koje dovodi do ciroze, otkazivanja rada jetre i hepatocelularnog karcinoma, postoji jasna potreba za efikasnim tretmanom.
[0115] Postupak kojim se masti triglicerida nakupljaju u ćelijama jetre naziva se steatoza (tj. hepatična steatoza). Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da termin "steatoza" obuhvata abnormalno zadržavanje masti (tj. lipida) u ćeliji.
[0116] Tokom steatoze, višak lipida se nakuplja u vezikulama koje se izmeštaju u citoplazmi ćelije. Tokom vremena, vezikule mogu da postanu dovoljno velike da izobliče jezgro, i stanje je poznato kao makrovezikularna steatoza. Sa druge strane, stanje se može naznačiti kao mikrovezikularna steatoza. Steatoza je u velikoj meri bezopasna kod blažih slučaja; međutim, velika nakupljanja masti u jetri mogu uzrokovati značajne zdravstene probleme. Faktori rizika koji su povezani sa steatozom uključuju dijabetes melitus, proteinsku malnutriciju, hipertenziju, gojaznost, anoksiju, apneu za vreme spavanja i prisustvo toksina unutar ćelije.
[0117] Bolest masne jetre je najčešće u vezi sa alkoholom ili metaboličkim sindromom (na primer, dijabetesom, hipertenzijom, gojaznošću ili dislipidemijom). Prema tome, u zavisnosti od osnovnog uzroka, bolest masne jetre može se dijagnostikovati kao bolest masne jetre povezana sa alkoholom ili ne-alkoholna bolest masne jetre (NAFLD).
[0118] Posebne bolesti ili stanja koja su povezana sa bolesti masne jetre koje nisu u vezi sa alkoholom uključuju metabolička stanja kao što je dijabetes, hipertenzija, gojaznost, dislipidemija, abetalipoproteinemija, bolesti skladištenja glikogena, Weber-Christian bolest, akutna masna jetra u trudnoći, i lipodistrofija. Drugi faktori koji nisu povezani sa alkoholom a u vezi su sa bolestima masne jetre uključuju neuhranjenost, ukupnu parentalnu ishranu, ozbiljan gubitak težine, sindrom dohrane, jejunoilealni bajpas, gastrični bajpas, sindrom policitičnog jajnika i divertikuloza.
[0119] Bolest masne jetre koja "nije povezana sa alkoholom" može se dijagnostikovati kada konzumacija alkohola od strane pacijenata nije smatrana glavnim uzročnim faktorom. Uobičajen prag za dijagnostikovanje bolesti masne jetre "koja nije povezana sa alkoholom" je dnevno konzumiranje manje od 20 g za ženske subjekte i manje od 30 g za muške subjekte.
[0120] Ukoliko ostanu nelečeni, subjekti koji su oboleli od bolesti masne jetre mogu imati razvijenu zapaljenje jetre (hepatitis). Pretpostavlja se da je jedan od mogućih uzročnika ovog zapaljenja može biti lipidno peroksidativno oštećenje membrana ćelija jetre. Zapaljenje u masnoj jetri može dovesti do brojnih ozbiljnih stanja i prema tome je poželjno lečiti ili preventirati bolest masne jetre pre nego što se pojavi zapaljenje.
[0121] Ne-alkoholni steatohepatitis (NASH) je najagresivniji oblik NAFLD, i to je stanje u kome je prekomerno nakupljanje masti (steatoza) udruženo sa zapaljenjem jetre. Ukoliko napreduje, NASH može dovesti do razvijanja ožiljnog tkiva u jetri (fibroze) i, eventualno, ciroze.
Farmaceutske kompozicije
[0122] Kao što je ovde opisano, jedinjenja iz prvog aspekta iz pronalaska su korisna kao farmaceutska sredstva. Takva jedinjenja se mogu davati zasebno ili se mogu primeniti putem poznatih farmaceutskih kompozicija/formulacija.
[0123] U četvrtom aspektu pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenja kao što je definisano u prvom aspektu iz pronalaska (tj. jedinjenje iz pronalaska), i opcino jedan ili više farmaceutski prihvatljivih adjuvanasa, rastvarača i/ili nosača, gde se jedinjenje nalazi u enantiomernom višku (e.e.) od najmanje 90%.
[0124] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da reference koje se ovde odnose na jedinjenja iz prvog aspekta iz pronalaska koji su za posebne upotrebe (i, slično tome, za upotrebe i postupke upotrebe koji se odnose na jedinjenja iz pronalaska) mogu se takođe primeniti na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja iz pronalaska kao što je ovde opisano.
[0125] U petom aspektu iz pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija četvrtog aspekta iz pronalaska za upotrebu u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji se karakteriše hiperglikemijom (kao što je ovde definisano, kao što je dijabetes tipa 2).
[0126] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da jedinjenja iz prvog (i, prema tome, drugog i tećeg) aspekta iz pronalaska mogu delovati sistemski i/ili lokalno (tj. na posebnom mestu).
[0127] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da jedinjenja i kompozicije kao što su opisana u prvom do petog aspekta iz pronalaska normalno će se davati oralno, intravenozno, subkutanozno, bukalno, rektalno, dermalno, nazalno, trahealno, bronhijalno, sublingvalno, intranazalno, lokalno, bilo kojim
1
drugim parentalnim načinom davanja ili preko inhalacije, u farmaceutski prihvatljivom doznom obliku. Farmaceutske kompozicije kao što su ovde opisane uključiće kompozicije u obliku, kapsula ili eliksira za oralno davanje, supozitorija za rektalno davanje, sterilnih rastvora ili suspenzija za parentalno ili intramuskularno davanje, i slično. Alternativno, posebno gde takva jedinjenja iz pronalaska deluju lokalno, farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane za lokalno davanje.
[0128] Prema tome, u posebnim izvođenjima četvrtog i petog aspekta iz pronalaska, farmaceutska formulacija je obezbeđena u farmaceutski prihvatljivom doznom obliku, uključujući tablete ili kapsule, tečne oblike koji će se uzeti oralnim putem ili injekcijom, supozitorije, kreme, gelove, pene, inhalante (npr. za intranazalnu primenu), ili oblike koji su pogodni za lokalno davanje. Radi izbegavanja sumnje, u takvim izvođenjima, jedinjenja iz pronalaska mogu se nalaziti u čvrstom obliku (npr. čvrsta disperzija), tečnom (npr. u rastvoru) ili u drugim oblicima, kao što je micelarni oblik.
[0129] Na primer, u dobijanju farmaceutskih formulacija za oralno davanje, jedinjenje može biti pomešano sa čvrstom supstancom, praškastim sastojcima kao što su laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, skrob, amilopektin, celulozni derivati, želatin, ili drugi pogodni sastojak, kao i sa sredstvima za dezintegraciju i sredstvima za podmazivanje kao što je magnezijum stearat, kalcijum stearat, natrijum stearil fumarat i polietilenski glikol voskovi. Smeša se nakon toga može obraditi u granule ili se može kompresovati u tablete.
[0130] Meke želatinske kapsule se mogu dobiti pomoću kapsula koje sadrže jedan ili više aktivnih jedinjenja (npr. jedinjenja iz prvog i, prema tome, drugog i trećeg aspekta iz pronalaska, i po potrebi dodatnih terapeutskih sredstava), zajedno sa, na primer, biljnim uljem, mastima, ili drugim pogodnim nosačem za meke želatinske kapsule. Slično tome, tvrde želatinske kapsule mogu sadržati takva jedinjenje(a) u kombinaciji sa čvrstim praškastim sastojcima kao što je laktoza, saharoza, sorbitol, manitol, krompirov skrob, kukuruzni skrob, amilopektin, celulozni derivati ili želatin.
[0131] Dozne jedinice za rektalno davanje mogu se pripremiti (i) u obliku supozitorija koje sadrže jedinjenj(a)e u smeši sa neutralnom masnom osnovom; (ii) u obliku želatinske rektalne kapsule koja sadrži aktivnu supstancu u smeši sa biljnim uljem, parafinskim uljem, ili drugim pogodnim nosačem za želatinske rektalne kapsule; (iii) u obliku gotovog mikro klistira; ili (iv) u obliku suve formulacije za mikroklistir koja se rekonstituiše u odgovarajućem rastvaraču pred davanje.
[0132] Tečni preparati za oralno davanje mogu se dobiti u obliku sirupa ili suspenzija, npr. rastvora ili suspenzija, koji sadrže jedinjenje(a) i preostali deo formulacije se sastoji iz šećera ili alkoholnih šećera, i smeše etanola, vode, glicerola, propilen glikola i polietilen glikola. Ukoliko je potrebno, takvi tečni preparati mogu sadržati sredstva za bojenje, sredstva za davanje arome, saharin i karboksimetil celulozu ili druga sredstva za zgušnjavanje. Tečni preparati za oralno davanje mogu se takođe dobiti u obliku suvog praška za rekonstituisanje sa odgovarajućim rastvaračem pre upotrebe.
[0133] Rastvori za parentalno davanje mogu se pripremiti u obliku rastvora jedinjenja u farmacetuski prihvatljivom rastvaraču. Ovi rastvori mogu takođe sadržati sastojke za stabilizaciju i/ili sastojke za puferisanje i raspršeni su u jediničnim dozama u obliku ampula ili bočica. Rastvori za parentalno davanje mogu se pripremiti u obliku suvog preparata da bi se rekonstituisali sa odgovarajućim rastvaračem neposredno pre upotrebe.
[0134] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da se jedinjenja iz pronalaska, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu davati (na primer, kao formulacije kao što je ovde dalje opisano) u različitim dozama, da pogodnim dozama koje su brzo određene od strane stručnjaka iz oblasti tehnike. Oralne, plućne i lokalne doze (i subkutanozne doze, iako ovde doze mogu biti relativno niže) mogu imati opseg između oko 0.01 µg/kg telesne mase po danu (µg/kg/day) do oko 200 µg/kg/danu, poželjno oko 0.01
1
do oko 10 µg/kg/danu, i poželjnije oko 0.1 do oko 5.0 µg/kg/danu. Na primer, kada se primeni lokalno, lečenje sa takvim jedinjenjima može obuhvatiti davanje formulacija koje obično sadrže između oko 0.01 µg do oko 2000 mg, na primer između oko 0.1 µg do oko 500 mg, ili između 1 µg do oko 100 mg (npr. oko 20 µg do oko 80 mg), aktivnog sastoj(a)ka. Kada se daje intravenozno, najpoželjnije doze će biti od oko 0.001 do oko 10 µg/kg/h tokom infuzije konstantne brzine. Kao prednost, tretman može sadržati davanje takvih jedinjenja i kompozicija u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ili ukupna dnevna doza može se davati u podeljenim dozama od dva, tri ili četiri puta dnevno (npr. dva puta dnevno sa referencom prema ovde opisanim dozama, kao što je doza od 10 mg, 20 mg, 30 mg ili 40 mg dva puta dnevno, ili 10 µg, 20 µg, 30 µg ili 40 µg dva puta dnevno).
[0135] U bilo kom slučaju, stučnjak iz oblasti tehnike (npr. lekar) moći će da odredi stvarnu dozu koja će biti najpogodnija za individualnog pacijenta, koja će se verovatno razlikovati od načina davanja, vrste i težine stanja koje treba lečiti, kao i vrsta, starosti, težine, pola, funkcije bubrega, funkcije jetre i odgovora određenog pacijenta koji se leči. Gore pomenute doze su primer prosečnog slučaja; mogu, naravno, postojati individualni slučaji u kojima su zaslužni viši ili niži dozni opsezi, i kao takvi su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0136] Kao što je ovde gore u tekstu opisano, stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da tretman sa jedinjenjima iz prvog aspekta pronalaska može dalje sadržati (tj. biti u kombinaciji sa) ostalim (tj. dodatnim/drugim) tretman(ima)om za isto stanje. Posebno, tretman sa jedinjenjima iz pronalaska može se kombinovati sa drugim sredstvima za lečenje hiperglikemije ili poremećaja koji se karakteriše hiperglikemijom (kao što je ovde definisano, kao što je dijabetes tipa 2), takav tretman sa jednim ili više drugih terapeutskih sredstava koji je koristan u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji se karakteriše hiperglikemijom (kao što je ovde definisano, kao što je dijabetes tipa 2).
[0137] U posebnim izvođenjima četvrtog i petog aspekta iz pronalaska, farmaceutska kompozicija može dalje sadržati jedan ili više dodatnih (tj. drugo) terapeutsko sredstvo.
[0138] U određenijim izvođenjima, jedno ili više dodatno terapeutsko sredstvo je sredstvo za lečenje dijabetesa tipa 2 kao što je poznato stručnjaku iz oblasti tehnike, kao što je metformin, sulfoniluree (npr. karbutamid, acetoheksamid, hlorpropamid, tolbutamid. glipizid (glukotrol), gliclazid, glibenklamid, gliburid (Micronase), glibornurid, glihidon, glizoksepid, gliklopiramid, glimepirid (Amaryl), glimiprim, JB253 ili JB558), tiazolidindioni (npr. pioglitazon, rosiglitazon (Avandia), lobeglitazon (Duvie) i troglitazon (Rezulin)), dipeptidil peptidazni-4 inhibitori (npr. sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin, linagliptin, anagliptin, teneligliptin, alogliptin, trelagliptin, gemigliptin, dutogliptin i omarigliptin), SGLT2 inhibitori (npr. dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, sergliflozin etabonat, remogliflozin etabonat, i ertugliflozin), i analozi peptida 1 slični glukagonu (GLP-1).
[0139] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da kombinacije terapetuskih sredstava mogu takođe biti opisane kao kombinovani proizvod i/ili obezbeđene kao komplet iz delova.
[0140] U šestom aspektu iz pronalaska, obezbeđen je kombinovani proizvod koji sadrži:
(A) jedinjenje kao što je definisano u prvom aspektu iz pronalaska; i
(B) jedan ili više dodatnih terapeutskih sredstava,
pri čemu svaka od komponenti (A) i (B) je formulisana u smeši, opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, rastvaračem ili nosačem.
[0141] U sedmom aspektu iz pronalaska, obezbeđen je komplet iz delova koji sadrži:
1
(a) jedinjenje kao što je definisano u prvom (ili drugom i/ili trećem) aspektu iz pronalaska, (ili farmaceutsku kompoziciju koja sadrži isto) ili farmaceutsku kompoziciju kao što je definisana u četvrtom ili petom aspektu iz pronalaska; i
(b) jedan ili više od drugih terapeutskih sredstava, opciono u smeši sa jednim ili više farmaceutskim prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem, čije komponente (a) i (b) su svaka obezbeđena u obliku koji je pogodan za davanje zajedno sa drugim.
[0142] U posebnim izvođenjima (npr. šestog i sedmog aspekta iz pronalaska), dodatno terapeutsko sredstvo je terapeutsko sredstvo koje je korisno za lečenje hiperglikemije ili poremećaja koji je karakterisan hiperglikemijom (npr. dijabetes tipa 2), kao što je poznato stručnjacima iz oblasti tehnike (kao što su ovde opisani).
[0143] Na primer, u posebnim izvođenjima četvrtog do petog aspekta iz pronalaska, dodatno terapeutsko sredstvo je sredstvo koje:
(i) je sposobno da smanji nivoe glukoze u krvi; i/ili
(ii) je senzitizator insulina; i/ili
(iii) sposobni su da pojačaju oslobađanje insulina,
gde će agensi biti lako identifikovani od strane stručnjaka iz oblasti tehnike i uključuju, posebno, takva terapeutska sredstva koja su komercijalno dostupna (npr. sredstva koja su predmet dozvole za stavljanje leka u promet na jednoj ili više teritorija, kao što je evropska ili američka dozvola za stavljanje leka u promet.
[0144] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da reference prema terapeutskim sredstvima koja su sposobna da smanje nivoe glukoze u krvi mogu se odnositi na jedinjenja koja su sposobna da smanje nivoe u krvi za najmanje 10% (kao što je najmanje 20%, najmanje 30% ili najmanje 40%, na primer najmanje 50%, najmanje 60%, najmanje 70% ili najmanje 80%, npr. najmanje 90%) kada se uporede sa nivoom glukoze u krvi pre lečenja sa relevantnim jedinjenjem.
Dobijanje jedinjenja/kompozicija
[0145] Farmaceutske kompozicije/formulacije, kombinovani proizvodi i kompleti kao što je ovde opisano mogu se dobiti u skladu sa standardnom i/ili prihvaćenom farmaceutskom praksom.
[0146] Ovde opisan, ali nije naveden u zahtevima prikazan je postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije/ formulacije, kao što je ovde prethodno definisano, pri čemu postupak obuhvata dovođenje u vezu jedinjenja iz pronalaska, kao što je ovde prethodno definisano, sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih adjuvanasa, razblaživača ili nosača.
[0147] Ovde opisan, ali nije naveden u zahtevima prikazan je postupak za dobijanje kombinovanog proizvoda ili kompleta u delovima kao što je ovde prethodno definisano, ri čemu postupak obuhvata dovođenje u vezu jedinjenja iz pronalaska, kao što je ovde prethodno, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so sa drugim terapeutskim sredstvom koje je korisno u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji je karakterisan hiperglikemijom (npr. dijabetes tipa 2), i najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem.
[0148] Kao što su ovde korišćene, reference na dovođenje u vezu će značiti da će dve komoponente biti pogodne za davanje u kombinaciji jedna sa drugom.
1
[0149] Prema tome, u vezi sa postupkom za dobijanje kompleta iz delova kao što je ovde prethodno definisano, dovođenjem u vezu dve komponente "u asocijaciju" jedna sa drugom, mi uključujemo da dve komponente kompleta iz delova mogu biti:
(i) obezbeđene kao odvojene formulacije (tj. nezavisno jedan od drugog), koji su naknadno dovedeni zajedno za upotrebu u kombinaciji jedna sa drugom u kombinovanoj terapji; ili
(ii) upakovane i predstavljene zajedno kao razdvojene komponente "kombinovanog pakovanja" za upotrebu u kombinaciji jedna sa drugom u kombinovanoj terapiji.
[0150] Jedinjenja kao što su ovde definisana u prvom (i, stoga, drugom i trećem) aspektu iz pronalaska (tj. jedinjenja iz pronalaska) mogu se dobiti u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike, kao što su oni opisani u primerima koji su dalje obezbeđeni.
[0151] Na primer, obezbeđen je postupak za dobijanje jedinjenja formule IAX, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je definisano u prvom aspektu iz pronalaska (koji se može koristiti u dobijanju, na primer, jedinjenja kao što je definisano u drugom aspektu iz pronalaska), u kome postupak obuhvata:
(i) reakciju jedinjenja formule II
pri čemu X, R<2>i R<3>su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8, sa jedinjenjem formule III H<1>
2N-R (III)
pri čemu R<1>je kao što je definisano u bilo kom od 1 do 8, opciono u prisustvu odgovarajućeg rastvarača; (iia) reakciju jedinjenja formule IV
pri čemu X, R<1>, R<2>i R<3>su kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8 i Y<1>predstavlja H ili PG<1>, gde PG<1>je pogodna zaštitna grupa, sa pogodnim redukcionim sredstvom ili hidrogenacijom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora;
ili
(iib) reakciju jedinjenja formule IV kao što je definisano u koraku (iia) ali gde Y<1>predstavlja PG<1>gde PG<1>je pogodna zaštitna grupa u prisustvu pogodnog katalizatora i u prisustvu vodonika ili pogodnog donora vodonika i opciono u prisustvu baze i u prisustvu pogodnog rastvarača.
[0152] Stručnjacima iz oblasti tehnike će biti jasno da određene funkcionalne grupe, kao što su esencijalna -OH i/ili -NHR<1>grupa) moraju da budu zaštićene (i sa uklonjenom zaštitom) jednom ili više puta u toku reakcije, gde se zaštita (i uklanjane zaštite) može sprovesti korišćenjem postupaka koji su poznati stručnjacima u oblasti tehnike.
1
[0153] Jedinjenja formula II, III i IV su ili komercijalno dostupna, poznata u literaturi, ili se mogu dobiti po analogiji sa ovde opisanim procesima, ili konvencionalnim sintetskim postupcima, u skladu sa standardnim tehnikama, iz dostupnih polaznih materijala (npr. pogodno supstituisanim benzaldehidima, stirenima ili fenacil bromidima (ili fenacilhloridu, i slično) korišćenjem odgovarajućih reagenasa i reakcionih uslova. U tom slučaju, stručnjak iz oblasti tehnike može da se između ostalog pozove na "Comprehensive Organic Synthesis" od B. M. Trost i I. Fleming, Pergamon Press, 1991. Ostale reference koje se mogu koristiti uključuju "Science of Synthesis", Volumes 9-17 (Hetarenes i Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006.
[0154] Supstituenti X, R<1>, R<2>i R<3>, kao što su ovde prethodno definisani, mogu se modifikovati jednom ili više puta, nakon ili tokom postupaka koji su opisani gore u tekstu za dobijanje jedinjenja formule IAX putem postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike. Primeri takvih postupaka uključuju supstitucije, redukcije, oksidacije, dehidrogenacije, alkilovanja, dealkilovanja, acilovanja, hidrolize, esterifikacije, eterifikacije, halogenacije i nitracije. Prekursorske grupe mogu biti izmenjene do takvih grupa koje se razlikuju, ili do grupa definisanim u formuli I, u bilo kom vremenu tokom sekvence reakcije. Stručna osoba takođe može pogledati "Comprehensive Organic Functional Group Transformations" by A. R. Katritzky, O. Met-Cohn i C. W. Rees, Pergamon Press, 1995 i/ili "Comprehensive Organic Transformations" od R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999.
[0155] Takva jedinjenja se mogu izolovati iz njihovih reakcionih smeša i, ukoliko je potrebno, prečistiti korišćenjem uobičajenih postupaka kao što su poznati iz oblasti tehnike. Prema tome, postupci za dobijanje jedinjenja iz pronalaska kao što su ovde opisani mogu uključiti, kao finalni korak, izolovanje i opciono prečišćavanje jedinjenja iz pronalaska (npr. izolovanje i opciono prečišćavanje jedinjenja formule).
[0156] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da jedinjenja formule IAX koja imaju specifičnu stereohemiju mogu biti obezbeđena reakcijom odgovarajućih polaznih materijala koji imaju željenu sterehemiju u postupcima kao što je ovde opisano.
[0157] Na primer, jedinjenja formule IAX mogu biti obezbeđena reakcijom jedinjenja koja imaju potrebnu stereohemiju u postupcima kao što je opisano u koraku pod (i) ili koracima (iii) do (v) u postupcima koji su ovde gore u tekstu opisani.
[0158] Dalje, stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da pogodni polazni materijali sa željenom stereohemijom (kao što su pogodna jedinjenja formule II i V gde je ugljenik supstituisan sa esencijalnim kiseonikom u (R) konfiguraciji, koliko je potrebno za dobijanje jedinjenja formule IAX) mogu se dobiti po analogiji sa postupkom opisanim u koraku (iib) ovde gore u tekstu.
[0159] Stručnjak iz oblasti tehnike će razumeti da, u postupcima koji su opisani gore i dalje, funkcionalne grupe intermedijernih jedinjenja moraju biti zaštićene zaštitnim grupama. Zaštita i uklanjanje zaštite funkcionalnih grupa može se desiti pre ili nakon reakcije u gore pomenutim šemama.
[0160] Zaštitne grupe se mogu primeniti i ukloniti u skladu sa postupcima koji su dobro poznati stručnjacima iz oblasti tehnike i kao što je ovde opisano u nastavku. Na primer, zaštićena jedinjenja/intermedijeri koji su ovde opisani mogu se hemijski konvertovati do nezaštićenog jedinjenja korišćenjem standardnih postupaka uklanjanja zaštite. Vrsta hemije koja je uključena će diktirati upotrebu, i vrstu, zaštitnih grupa kao i sekvencu za postizanje sinteze. Upotreba zaštitnih grupa je u potpunosti opisana u "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
2
[0161] Jedinjenja kao što su ovde opisana (posebno, jedinjenja kao što se definišu u prvom i, prema tome, drugim i trećim aspektima iz pronalaska) mogu biti od benefita u tome što mogu biti efikasniji od, biti manje toksični od, imati veće delovanje od, biti potentniji od, proizvesti manje neželjenih efekata od, jednostavnije se apsorbovati od, i/ili imati bolji farmakokinetički profil (npr. veću oralnu biodostupnost i/ili niži klirens) od, i/ili imati druga korisna farmakološka, fizička, ili hemijska svojstva u odnosu na, jedinjenja koja su prethodno poznata u oblasti tehnike, bilo da se koriste za gore navedene indikacije ili na drugi naćin. Posebno, takva jedinjenja mogu biti u prednosti u tome što su efikasnija i/ili ispoljavaju povoljna svojstva in vivo.
[0162] Bez želje za vezivanjem za teoriju, smatra se da su jedinjenja kao što su ovde opisana potentni agonisti β2-adrenergičkog receptora, koji dozvoljava povećani unos glukoze u skeletnim mišićnim ćelijama.
[0163] Dodatno, smatra se da su jedinjenja kao što se ovde opisuju agonisti β2-adrenergičkog receptora bez (ili samo sa minimalnim efektom u) indukciji proizvodnje cAMP. Smatra se da ovo omogućava povećano unošenje glukoze u skeletnim mišićnim ćelijama sa nižim nivoima neželjenih efekata nego kao što bi to bilo kod drugih efekata. Dalje, kombinovanje jedinjenja kao što se ovde opisuje sa terapeutskim sredstvima za koje se smatra da mogu da smanje nivoe glukoze u krvi i daju efektivnu kombinovanu terapiju.
Primeri
[0164] Predmetni pronalazak je ilustrovan primerima u nastavku.
[0165] Hemijska sredstva i reagensi su dobijeni iz komercijalnih dobavljača i korišćeni su kako su primljeni osim ukoliko nije drugačije naznačeno. Sve reakcije uključujući reagense koji su osetljivi na vlagu izvedene su u pećnici ili staklenom posuđu osušenom pod plamenom pod pozitivnim pritiskom azota ili argona.
Skraćenice
[0166] Stručnjaci iz oblasti tehnike će prepoznati skraćenice koje su ovde korišćene. Posebno, ovde se mogu koristiti sledeće skraćenice.
AcOH sirćetna kiselina
aq vodeni
atm atmosfera
Boc2O di-terc-butildikarbonat
DIPEA N,N-diizopropiletilamin
DMAP 4-dimetilaminopiridin
DMF dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
eq ekvivalent
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
HPLC tečna hromatografija visokih performansi
MeCN acetonitril
MeOH metanol
MTBE metil terc-butil etar
Pd-C paladijum na ugljeniku
st sobna temperatura
zas. zasićeni
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
Primeri jedinjenja i referentni primeri
[0167] U slučaju da postoji neslaganje između nomenklature i strukture jedinjenja kao što je grafički predstavljeno, poslednje predsedava (osim ukoliko nije u suprotnosti sa bilo kojim eksperimentalnim detaljima koji se mogu dati i/ili osim ukoliko je jasno iz samog konteksta).
[0168] Jedinjenja referentnih primera su ovde opisana ali nisu u doslovnom obimu zahteva.
Referentni primer 1: (S)-1-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(butilamino)etan-1-ol hidrohlorid
[0169]
(a) 1-(2-Aminotiazol-4-il)-2-bromoetan-1-on
[0170]
[0171] Rastvor tiouree (1.4 g, 18.4 mmol) u EtOH (60 mL) je dodavan u kapima u rastvor 1,4-dibromo-2,3-diona u EtOH (60 mL) na refluksu. Smeša je zagrejana na refluksu tokom 30 min i omogućeno je hlađenje do st. Smeša je proceđena, koncentrovana i ostatak je tretiran sa EtOH (20 mL). Čvrsti material je sakupljen da se dobije prvi prinos jedinjenja iz podnaslova. Drugi prinos je dobijen dodavanjem EtOAc (100 mL) u ostatak nakon ceđenja i precipitat je sakupljen. Ukupan prinos je bio (1.28 g, 5.79 mmol, 32 %) i materijal je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišavanja.
(b) N-(4-(2-Bromoacetil)tiazol-2-il)izobutiramid
[0172]
[0173] Smeša 1-(2-aminotiazol-4-il)-2-bromoetan-1-ona (250 mg; 1.13 mmol) i izobuternog anhidrida (0.56 mL, 3.40 mmol) je zagrejana na 90 °C tokom 19 h. Smeši je omogućeno da se ohladi do st i mešana je sa EtOAc tokom 10 min i sakupljene su čvrste supstance. Ostatak nakon ceđenja je koncentrovan i preuzet je sa sakupljenim čvrstim supstancama. Prečišćavanje hromatografijom je jedinjenje iz podnaslova (150 mg, 0.51 mmol, 46 %).
(c) terc-Butil butil(2-(2-izobutiramidotiazol-4-il)-2-oksoetil)karbamat
[0174]
[0175] Rastvor N-(4-(2-bromoacetil)tiazol-2-il)izobutiramida (960 mg, 3.30 mmol) u CH2Cl2(15 mL) je dodat u kapima u smešu n-butilamina (0.65 mL, 6.60 mmol), DIPEA (0.57 mL, 3.30 mmol) i CH2Cl2(8 mL) at °C. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na st tokom 1 h. Rastvor Boc2O (2.27 mL, 9.90 mmol) u CH2Cl2(5 mL) je dodat i smeša je mešana na st tokom 30 min. Smeša je rastvorena sa CH2Cl2, isprana sa H2O, rastvorom soli, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (690 mg, 1.80 mmol, 55 %).
(d) terc-Butil (S)-butil(2-hidroksi-2-(2-izobutiramidotiazol-4-il)etil)karbamat
[0176]
[0177] Mravlja kiselina/Et3N (5:2, 1 mL) koju prati (S,S)-N-(p-toluensulfonil)-1,2-difeniletandiamin(hloro)(p-cimene)rutenijum(II) (10 mg, 0.016 mmol) su dodati u rastvor terc-butil butil(2-(2-izobutiramidotiazol-4-il)-2-oksoetil)karbamata (120 mg, 0.31 mmol) u DMF (4 mL) na st. Smeša je mešana na st u ambijentalnoj atmosferi 23 h i razblažena je sa CH2Cl2. Isprana je sa H2O, rastvorom soli, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (90 mg, 0.23 mmol, 75 %).
(e) (S)-1-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(butilamino)etan-1-ol
[0178]
[0179] HCI (aq, 6 M, 3 mL) je dodat u rastvor terc-butil (S)-butil(2-hidroksi-2-(2-izo-butiramidotiazol-4-il)etil)karbamat (420 mg, 1.09 mmol) u EtOH (3 mL). Smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 85 °C tokom 4 h, omogućeno je hlađenje i koncentrovana je. Ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (180 mg, 0.62 mmol, 57 %).
[0180]<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ 6.82 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J=9.6, 3.7, 1.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=13.0, 3.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, J=13.0, 9.6 Hz, 1H), 3.20-3.08 (m, 2H), 1.71 (tt, J=7.9, 6.5 Hz, 2H), 1.40 (hept, J=7.6 Hz, 2H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H).
Referentni primer 2: (S)-2-(Butilamino)-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1-ol hidrohlorid
[0181]
(a) Trifluorotioacetamid
2
[0182] Smeša trifluoroacetamida (1.2 g, 10.6 mmol), Lawesson’s reagensa (2.36 g, 5.84 mmol) i THF (10 mL) je zagrejana na refluksu tokom 2 h. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (0.89 g, 6.9 mmol, 65 %).
(b) 2-Bromo-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1-on
[0183]
[0184] Rastvor trifluorotioacetamida (0.89 g, 6.9 mmol) u MeCN (13 mL) je dodavan u kapima u rastvor 1,4-dibromo-2,3-diona u MeCN (13 mL) na 60 °C tokom 1 h. Smeša je zagrejana na 60 °C tokom 90 min, omogućeno je hlađenje do rt i koncentrovana je. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (712 mg, 2.6 mmol, 38 %).
(c) (R)-2-Bromo-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1-ol
[0185]
[0186] Boran (1 M u THF, 0.58 mL, 0.58 mmol) je dodat u kapima u smešu (R)-2-metil-CBS-oksazaborolidina (1M u toluenu, 0.07 mL, 0.07 mmol) i THF (0.2 mL) na st.
[0187] Smeša je mešana 15 min na st i rastvor 2-bromo-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1-ona (200 mg, 0.73 mmol) u THF (0.8 mL) je dodat u kapima (0.09 mL/min). Nakon 90 min na st, dodat je MeOH (2 mL). Smeša je mešana tokom 30 min i pažljivo je koncentrovana. Ostatak je tretiran sa CH2Cl2i smeša je isprana sa KH2PO4(0.5 M), H2O i osušena preko Na2SO4. Rastvarači su pažljivo uklonjeni da se dobije jedinjenje iz podnaslova (190 mg, 0.68 mmol, 94 %).
(d) (R)-4-(Oksiran-2-il)-2-(trifluorometil)tiazol
[0188]
[0189] K2CO3(36 mg, 0.26 mol) je dodat u smešu ((R)-2-bromo-1-(2-(trifluorometil)-tiazol-4-il)etan-1-ol (48 mg, 0.17 mmol) u MeOH (1.8 mL) na st. Smeša je mešana tokom 30 min, proceđena je i koncentrovana. Ostatak je ekstrahovan sa CH2Cl2i kombinovani ekstrakti su proceđeni je i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz podnaslova(26 mg, 0.13 mmol, 72 %).
(d) (S)-2-(Butilamino)-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1-ol hidrohlorid
[0190]
[0191] Smeša (R)-4-(oksiran-2-il)-2-(trifluorometil)tiazol (30 mg, 0.22 mmol) i n-butilamina (2.5 mL, 25.6 mmol) je zagrejana na 60 °C u zatvorenoj posudi na 2 h, omogućeno je hlađenje i koncentrovanje. Ostatak je iskristalisao iz MTBE/pentana. Čvrsta supstanca je sakupljena i razblažena je u maloj količini MTBE. Pentan je dodat i rastvor je držan u zamrzivaču preko noći. Čvrsta supstanca koja je obrazovana je sakupljena i prečićena hiralnom HPLC da se dobije jedinjenje iz naslova (189 mg, 0.70 mmol, 55 %. ee >99 %).
[0192]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.90 (ddd, J = 1.0, 4.0, 7.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 4.0, 12.3 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 7.7, 12.3 Hz, 1H), 2.94 (br. s., 2H, overlapping), 2.71-2.57 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.40-1.28 (2H, m), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Referentni primer 3: 5-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)piridin-2(1H)-on
[0193]
(a) 6-Benziloksinikotinaldehid
[0194]
[0195] Benzil bromid (500 mg, 2.92 mmol) je dodat u smešu 6-hidroksinikotinaldehida (300 mg, 2.44 mmol), Ag2CO3(1.0 g, 3.66 mmol) i MeCN (15 mL). Smeša je mešana na st preko noći, proceđena je i koncentrovana. Ostatak je podeljen između H2O i EtOAc i organski sloj je ispran sa H2O, rastvorom soli, osušen preko MgSO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (455 mg, 2.14 mmol, 88 %).
(b) 2-(Benziloksi)-5-(oksiran-2-il)piridin
[0196]
[0197] Rastvor trimetilsulfonijum jodida (495 mg, 2.43 mg) u DMSO (7.5 mL) je dodavan u kapima u suspenziju NaH (dobijenu iz NaH, 101 mg, 2.53 mmol, 60 % u mineralnom ulju ispiranjem sa Et2O) u THF (7.5 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na 0 °C tokom 30 min i rastvor 6-benziloksinikotinaldehida (450 mg, 2.11 mmol) u THF (3 mL) je dodavan u kapima. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na st tokom 1 h i preneta je na led. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani ekstrakti isprani su sa H2O, rastvorom soli, osušeni preko MgSO4i koncentrovani da se dobije kvantitativni prinos jedinjenja iz ponaslova koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
2
-c) 2-(Benzil(butil)amino)-1-(6-(benziloksi)piridin-3-il)etan-1-ol
[0198]
[0199] Smeša 2-(benziloksi)-5-(oksiran-2-il)piridina (200 mg, 0.88 mmol), n-butilamina (0.19 mL, 1.06 mmol) i iPrOH (0.5 mL) je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 100 °C tokom 90 min. Smeša je ohlađena koncentrovana i prečišćena hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (227 mg, 0.58 mmol, 66 %).
(d) 5-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)piridin-2(1H)-on
[0200]
[0201] Smeša 2-(benzil(butil)amino)-1-(6-(benziloksi)piridin-3-il)etan-1-ola (134 mg, 0.34 mg), Pd(OH)2(20 % na ugljeniku, 50 % (mas/mas) vod. suspenzije, 96 mg, 48 mg, 0.07 mmol) i cikloheksena (3.5 mL) su zagrejani u zatvorenoj posudi na 85 °C tokom 2 h. Druga porcija Pd(OH)2(20 % na ugljeniku, 50 % (mas/mas) vod. suspenzija, 96 mg, 48 mg, 0.07 mmol) je dodata i zagrevanje je nastavljeno u toku dodatnih 3h. Smeša je ohlađena proceđena je preko Celita i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (30 mg, 0.14 mmol, 42 %).
Referentni primer 4: 4-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)piridin-2(1H)-on acetat
[0202]
[0203] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u skladu sa postupkom u Primeru 3 iz 2-hidroksipiridin-4-karbaldehida.
[0204]<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.43 (dd, J = 6.7, 0.7 Hz, 1H), 6.54 - 6.53 (m, 1H), 6.45 (ddd, J = 6.9, 1.7, 0.5 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 13.1, 3.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.1, 9.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.25 (dq, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Referentni primer 5: (S)-1-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(butilamino)etan-1-ol
[0205]
2
(a) 3,3-Dimetoksibutan-2-on
[0206]
[0207] Diacetil (26.3 mL, 300 mmol) je dodavan u kapima u rastvor trimetilsilil hlorida (11.4 mL, 90 mmol) u MeOH (150 mL) na st. Smeša je mešana na st tokom 2 d i sipana je u smešu NaHCO3(aq, sat, 200 mL) i NaOH (aq, 2 M, 100 mL). Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovani ekstrakti su osušeni preko MgSO4. Koncentrovanje i destilovanje (tačka ključanja 44 °C na 20 mbar) dalo je jedinjenje iz pod-naslova (23.0 g, 174 mmol, 58 %).
(b) 1-(Dimetilamino)-4,4-dimetoksipent-1-en-3-on
[0208]
[0209] Smeša 3,3-dimetoksibutan-2-ona (23.0 g, 174 mmol) i dimetilformamid dimetilacetala (23 mL, 174 mmol) je zagrejana na 160 °C tokom 16 h omogućujući ~5 mL isparljivih materija za destilaciju. Druga porcija dimetilformamid dimetilacetala (5 mL) je dodata, sud je zatvoren i smeša je zagrejana na 160 °C tokom 3 h i ohlađena. Smeša je pažljivo koncentrovana i destilovana (115 °C, na ~1 tora) da se dobije jedinjenje iz podnaslova (25 g, 134 mmol, 77 %).
(c) 4-(1,1-Dimetoksietil)pirimidin-2-amin
[0210]
[0211] Smeša 1-(dimetilamino)-4,4-dimetoksipent-1-en-3-ona (1.0 g, 5.34 mmol), 1-acetilgvanidina (0.54 g, 5.34 mmol) i EtOH (5 mL) je zagrejana na 100 °C tokom 16 h. Dodatna porcija 1-acetilgvanidina (0.54 g, 5.34 mmol) je dodata i zagrevanje je nastavljeno tokom 4 h. Smeši je omogućeno da odstoji na st preko noći. Čvrste supstance su sakupljene, isprane sa hladnim EtOH i Et2O i osušene da se dobije jedinjenje iz podnaslova (0.5 g, 2.73 mmol, 51 %).
(d) N-(4-(1,1-Dimetoksietil)pirimidin-2-il)izobutiramid
[0212]
2
[0213] Smeša 4-(1,1-dimetoksietil)pirimidin-2-amina (100 mg, 0.55 mmol) i izobuternog ahidrida (260 mg, 1.63 mmol) je zagrevana u zatvorenoj bočici na 120 °C tokom 3 h i omogućeno joj je hlađenje. Dodat je petrol etar (3 mL) i rastvor je držan na -20 °C tokom 1 h. Čvrste supstance su sakupljene, isprane sa petrol etrom i osušene da se dobije jedinjenje iz podnaslova (70 mg, 0.28 mmol, 51 %).
(e) N-(4-(1-Metoksivinil)pirimidin-2-il)izobutiramid
[0214]
[0215] Trimetilsilil trifluorometansulfonat (0.94 mL, 5.2 mmol) je dodavan u kapima u smešu N-(4-(1,1-dimetoksietil)pirimidin-2-il)izobutiramida (600 mg, 2.4 mmol), DIPEA (1.0 mL, 5.9 mmol) i CH2Cl2(4 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na st tokom 1 d i koncentrovana. Ostatak je podeljen između H2O i EtOAc i organski sloj je ispran sa H2O, rastvorom soli , osušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u THF-u (4 mL) i H2O (1 mL), i NH4F (0.44 g, 11.8 mmol) je dodat. Smeša je zagrejana na 100 °C tokom 30 min, razblažena sa EtOAc i isprana sa H2O, rastvorom soli, osušena preko Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (400 mg, 1.8 mmol, 76 %).
(f) N-(4-(2-Hloroacetil)pirimidin-2-il)izobutiramid
[0216]
[0217] N-Bromosukcinimid (38.0 mg, 0.19 mmol) je dodavan u porcijama u smešu N-(4-(1-metoksivinil)pirimidin-2-il)izobutiramida (43 mg, 0.19 mmol), THF (1 mL) i H2O (0.25 mL) na 0 °C. Smeši je omogućeno da dođe do st tokom 1 h. NaCl (114 mg, 1.94 mmol) je dodat i smeša je mešana na st tokom 2h i razblažena je sa EtOAc. Smeša je isprana sa H2O, rastvorom soli, osušena preko MgSO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (45 mg, 0.18 mmol, 96 %).
(g) (R)-N-(4-(2-Hloro-1-hidroksietil)pirimidin-2-il)izobutiramid
[0218]
[0219] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz N-(4-(2-hloroacetil)pirimidin-2-il)izobutiramida u skladu sa postupkom u primeru 1, korak (d).
(h) (R)-N-(4-(Oksiran-2-il)pirimidin-2-il)izobutiramid
[0220]
2
[0221] NaOH (aq, 4 M, 0.12 mL, 0.5 mmol) je dodat u rastvor (R)-N-(4-(2-hloro-1-hidroksietil)pirimidin-2-il)izobutiramida (12.0 mg, 0.05 mmol) u THF-u (1 mL). Smeša je mešana na st tokom 30 min, razblažena sa EtOAc, isprana je sa H2O, rastvorom soli , osušena preko Na2SO4i koncentrovana da se dobije jedinjenje iz podnaslova (10 mg, 0.048 mmol, 98 %) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
(i) (S)-1-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(butilamino)etan-1-ol
[0222]
[0223] Smeša (R)-N-(4-(oksiran-2-il)pirimidin-2-il)izobutiramida (300 mg, 1.45 mmol) i n-butilamina (2.8 mL, 29 mmol) je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 100 °C tokom 2 h, omogućeno je hlađenje i koncentrovana je. N-butil izobutiramid koji je obrazovan u reakciji je uklonjen destilacijom u vakuumu (Kugelrohr, 125 °C). Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (90 mg, 0.43 mmol, 30 %).
[0224]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 5.2, 0.6 Hz, 1H), 6.14 (ddd, J = 8.6, 3.8, 0.6 Hz 1H), 4.49 (dd, J = 12.3, 3.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.3, 8.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Referentni primer 6: 2-(Butilamino)-1-(piridin-4-il)etan-1-ol
[0225]
(a) 2-Bromo-1-(piridin-4-il)etan-1-on hidrohlorid
[0226]
[0227] Brom (0.23 mL, 4.54 mmol) u toluenu (4 mL) je dodavan u kapima u smešu 4-acetilpiridina (500 mg, 4.13 mmol), AcOH (2 mL) i toluena (8 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na st preko noći. Čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa Et2O i osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (650 mg, 2.31 mmol, 56 %).
(b) 2-(Butilamino)-1-(piridin-4-il)etan-1-ol
[0228]
2
[0229] NaBH4(72.7 mg, 1.92 mmol) je dodavan u porcijama u smešu 2-bromo-1-(piridin-4-il)etan-1-on hidrohlorida (150 mg, 0.53 mmol) i EtOH (2 mL) at 0 °C. Smeša je mešana na st tokom 2h i proceđena je. n-Butilamin (0.13 mL, 1.33 mmol) je dodat u ostatak nakon ceđenja i smeša je zagrejana na st tokom 3h, omogućeno je hlađenje i koncentrovanje. CHCl3(4 mL) je dodat u ostatak, čvrste supstance su uklonjene ceđenjem i ostatak nakon ceđenja je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (20 mg, 0.10 mmol, 19 %).
[0230]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 - 8.53 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 3H), 1.50 - 1.29 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Referentni primer 7: 2-(Butilamino)-1-(piridin-3-il)etan-1-ol
[0231]
[0232] Jedinjenje iz naslova je dobijeno u skladu sa primerom 6 iz 3-acetilpiridina.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 3H), 1.51 - 1.31 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Referentni primer 8: (S)-N-(5-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)tiazol-2-il)izobutiramid
[0233]
(a) 2-Izobutiramidotiazol-5-karboksilna kiselina
[0234]
[0235] Smeša 2-aminotiazol-5-karboksilne kiseline (600 mg, 4.16 mmol) i izobuterne kiseline (2.76 mL, 16.6 mmol) je zagrejana na 100 °C preko noći i omogućeno je hlađenje. Čvrsta supstanca je isprana sa Et2O i ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (847 mg, 3.95 mmol, 95 %).
(b) N-(5-(2-Bromoacetil)tiazol-2-il)izobutiramid
[0236]
[0237] SOCl2(2.8 mL, 39.2 mmol) i kap DMF je dodata u rastvor 2-izobutir-amidotiazol-5-karboksilne kiseline (1.20 g, 5.60 mmol) u CH2Cl2(15 mL) na st. Smeša je mešana na st tokom 7 h. Kap DMF je dodata i smeša je koncentrovana. CH2Cl2je dodat i smeša je koncentrovana. Postupak dodavanja CH2Cl2koji prati koncentrovanje je ponovljen dva puta. Ostatak je osušen in vacuo, rastvoren u CH2Cl2i trimetilsilil diazometan (8.40 mL, 16.80 mmol) je dodavan u kapima na 0 °C. Smeši je omogućeno da dođe do st tokom 10 h i ohlađena je do 0 °C. HBr (33 % u AcOH, 1.28 mL, 22.4 mmol) je dodat u kapima na 0 °C. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, rastvorena sa CH2Cl2i isprana sa NaHCO3(aq, sat), osušena preko MgSO4i koncentrovana. Ostatak je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (950 mg, 3.27 mmol, 58 %).
(c) terc-Butil butil(2-(2-izobutiramidotiazol-5-il)-2-oksoetil)karbamat
[0238]
[0239] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz N-(4-(2-hloroacetil)pirimidin-2-il)izobutiramida u skladu sa postupkom u primeru 1, korak (c).
(d) terc-Butil (S)-butil(2-hidroksi-2-(2-izobutiramidotiazol-5-il)etil)karbamat
[0240]
[0241] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz terc-butil butil(2-(2-izobutiramidotiazol-5-il)-2-oksoetil)karbamata u skladu sa postupkom u primeru 1, korak (d). Reakcino vreme je bilo 140 h. Prinos 54 %, ee = 98 %.
(e) (S)-N-(5-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)tiazol-2-il)izobutiramid
[0242]
1
[0243] Jedinjenje iz naslova je dobijeno iz terc-butil (S)-butil(2-hidroksi-2-(2-izobutiramido-tiazol-5-il)etil)karbamata u skladu sa postupkom u primeru 8.
[0244]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.46 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.27 (ddd, J = 9.2, 4.1, 0.7 Hz, 1H), 3.40 -3.29 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.79 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.39 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Referentni primer 9: (S)-1-(2-Aminotiazol-5-il)-2-(butilamino)etan-1-ol dihidrohlorid
[0245]
[0246] HCI (4 M u dioksanu, 0.29 mL, 9.4 mmol) je dodavan u kapima u smešu terc-butil (S)-butil(2-hidroksi-2-(2-izobutiramidotiazol-5-il)etil)karbamata (195 mg, 0.47 mmol, videte primer 8, korak (d)) u dioksanu (0.5 mL) na st. Smeša je mešana na st tokom 24 h i koncentrovana. Ostatak je kristalizovao dva puta iz MeCN/MeOH (10:1) da se dobije jedinjenje iz naslova (63 mg, 0.22 mmol, 47 %).
[0247]<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.22 (ddd, J = 9.6, 3.6, 0.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 2H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Referentni primer 10: (R)-N-(5-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)pirimidin-2-il)izobutiramid hidrohlorid [0248]
(a) N-(5-Bromopirimidin-2-il)izobutiramid
[0249]
[0250] Izobutirični anhidrid (2.20 mL, 13.3 mmol) je dodat u jednoj porciji u smešu 5-bromopirimidin-2-amina (550 mg; 3.16 mmol), DMAP (405.5 mg, 3.32 mmol) i piridina (5 mL). Smeša je mešana na 100 °C 18 h i omogućeno je da se ohladi. Voda je dodata i smeša je mešana na st tokom 30 min i ekstrahovana je sa Et2O. Kombinovani ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani da se dobije jedinjenje iz podnaslova (376 mg, 1.54 mmol, 49 %).
(b) N-(5-(1-Etoksivinil)pirimidin-2-il)izobutiramid
[0251]
2
[0252] 1-Etoksiviniltributiltin (0.30 mL, 0.74 mmol) je dodat u smešu N-(5-bromo-pirimidin-2-il)izobutiramida (165 mg, 0.68 mmol), (Ph3P)2PdCl2(14.2 mg, 0.02 mmol) i DMF (3 mL). Smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 70 °C tokom 3 h i omogućeno je hlađenje. KF (aq) je dodat i smeša je izložena ultrazvučnim talasima tokom 1 h. Voda je dodata i smeša je mešana na st tokom 30 min i ekstrahovana je sa CH2Cl2. Kombinovani ekstrakti su osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (132 mg, 0.56 mmol, 83 %).
(c) N-(5-(2-Bromoacetil)pirimidin-2-il)izobutiramid
[0253]
[0254] N-Bromosukcinimid (345 mg, 1.94 mmol) je dodat u jednoj porciji u smešu N-(5-(1-etoksivinil)pirimidin-2-il)izobutiramida (415 mg, 1.94 mmol), THF (5 mL) i H2O (5 mL) na 0 °C. Smeši je omogućeno da dođe do st tokom 1 h i koncentrovana da se ukloni THF. H2O je dodata i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su osušeni preko MgSO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (185 mg, 0.65 mmol, 37 %).
(d) terc-Butil butil(2-(2-izobutiramidopirimidin-5-il)-2-oksoetil)karbamat
[0255]
[0256] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz N-(5-(2-bromoacetil)pirimidin-2-il)izobutiramida u skladu sa postupkom u primeru 1, korak (c).
(e) terc-butil (R)-butil(2-hidroksi-2-(2-izobutiramidopirimidin-5-il)etil)karbamat
[0257]
[0258] (S,S)-N-(p-Toluensulfonil)-1,2-difeniletandiamin(hloro)(p-cimen)rutenijum(II) (9.4 mg, 0.015 mmol) je dodat u smešu terc-butil butil(2-(2-izobutiramido-pirimidin-5-il)-2-oksoetil)karbamata (56 mg, 0.15 mmol), mravlja kiselina/Et3N (5:2, 0.30 mL) i DMF (3 mL). Smeša je mešana na st tokom 2.5 h. H2O je dodata i smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (45 mg, 0.12 mmol, 80 %).
(f) (R)-N-(5-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)pirimidin-2-il)izobutiramid hidrohlorid
[0259]
[0260] HCI (1 M u Et2O, 6 mL) je dodat u terc-butil (R)-butil(2-hidroksi-2-(2-izobutiramido-pirimidin-5-il)etil)karbamat (50 mg, 0.13 mmol) na st i smeša je mešana na st tokom 2 h. Čvrste supstance su sakupljene i prečićene reverzno faznom hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (15 mg, 0.047 mmol, 36 %).
Referentni primer 11: (R)-1-(2-Aminopirimidin-5-il)-2-(butilamino)etan-1-ol
[0261]
[0262] K2CO3(35.5 mg, 0.26 mmol) je dodat u smešu (R)-N-(5-(2-(Butilamino)-1-hidroksietil)pirimidin-2-il)izobutiramid hidrohlorida (videti primer 11, korak (f), 24 mg, 0.076 mmol) i MeOH (4 mL). Smeša je zagrejana na 65 °C tokom 2 h, omogućeno je hlađenje, proceđena je i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (11 mg, 0.052 mmol, 69 %).
[0263]<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.35 (s, 2H),4.77 - 4.81 (m, 1H (intersects with the solvent), 2.96 (dd, J = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H), 2.66 (tt, J = 7.2, 3.7 Hz, 1H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 1.26 - 1.39 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz.3H).
Referentni primer 12: (S)-6-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroksietil)piridin-3-ol
[0264]
(a) 1-(5-(Benziloksi)piridin-2-il)etan-1-on
[0265]
4
[0266] K2CO3(504 mg, 3.65 mmol) zatom benzilbromid (0.22 mL, 1.82 mmol) je dodat u rastvor 1-(5-hidroksipiridin-2-il)etanona (250 mg, 1.82 mmol) u MeCN (8 mL) na st. Smeša je mešana na st preko noći i proceđena. Ostatak nakon ceđenja je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (360 mg, 1.58 mmol, 87 %).
(b) 1-(5-(Benziloksi)piridin-2-il)-2-bromoetan-1-on
[0267]
[0268] HBr (33 % u AcOH, 3.2 mL) je dodat u rastvor 1-(5-(benziloksi)piridin-2-il)etan-1-ona (320 mg, 1.41 mmol) u AcOH (6.4 mL) na st. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i u kapima je dodat Br2(72.4 µL, .141 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i smeša je mešana na st tokom 2 h i nakon toga je proceđena. Čvrste supstance su isprane sa Et2O i tretirane sa NaHCO3(aq, sat). Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4), proceđena je i koncentrovana da se dobije jedinjenje iz podnaslova (355 mg, 1.16 mmol, 82 %).
(c) 1-(5-(Benziloksi)piridin-2-il)-2-hloroetan-1-on
[0269]
[0270] NaCl (1.15 g (19.6 mmol) je dodat u smešu 1-(5-(benziloksi)piridin-2-il)-2-bromoetan-1-ona (300 mg, 0.98 mmol), THF (5.2 mL) i H2O (3.5 mL) na st. Smeša je intenzivno mešana na 70 °C tokom 20 h, razblažena je sa EtOAc, isprana sa rastvorom soli, osušena (MgSO4) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (240 mg, 0.92 mmol, 94 %).
(d) (R)-1-(5-(Benziloksi)piridin-2-il)-2-hloroetan-1-ol
[0271]
[0272] RhClCp*[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2]/HCl.Et3N (30.4 mg, 39 µmol), dobijen iz dihloro(pentametilciklopentadienil)rodijum(III) dimera, (1S,2S)-(+)-N-(4-toluensulfonil)-1,2-difeniletilen diamina i Et3N kao što je opisano u WO 2008/054155, je dodat u smešu 1-(5-(benziloksi)piridin-2-il)-2-hloroetan-1-ona (205 mg, 0.78 mmol) u THF (2.8 mL). Mravlja kiselina/Et3N (5:2, 0.28 mL) je dodato i smeša je mešana na st tokom 1 h. Smeša je rastvorena sa EtOAc, isprana sa H2O, osušena (Na2SO4), proceđena je i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (201 mg, 0.76 mmol, 97 %, ee = 95 %).
(e) (R)-5-(Benziloksi)-2-(oksiran-2-il)piridin
[0273]
[0274] NaOH (aq, 1 M, 1.73 mL, 1.73 mmol) je dodat u rastvor (R)-1-(5-(benziloksi)-piridin-2-il)-2-hloroetan-1-ola (12.0 mg, 0.05 mmol) u iPrOH (1.2 mL). Smeša je mešana na st tokom 1 h i razblažena je sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa H2O, rastvorom soli , osušen preko Na2SO4i koncentrovan da se dobije jedinjenje iz podnaslova (123 mg, 0.54 mmol, 94 %) koje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja .
(f) (S)-1-(5-(Benziloksi)piridin-2-il)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol
[0275]
[0276] terc-Butilamin (0.52 mL, 4.93 mmol) je dodat u smešu (R)-5-(benziloksi)-2-(oksiran-2-il)piridina (112 mg, 0.49 mmol) i iPrOH (0.39 mL) na st. Smeša je zagrejana na 70 °C tokom 16 h, ohlađena i koncentrovana. Ostatak je iskristalisao iz CH2Cl2/heksan (1:5) da se dobije jedinjenje iz podnaslova (136 mg, 0.45 mmol, 92 %).
(g) (S)-6-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroksietil)piridin-3-ol
[0277]
[0278] Et3SiH (0.40 mL, 2.50 mmol) je dodat u smešu (S)-1-(5-(benziloksi)piridin-2-il)-2-(tercbutilamino) etan-1-ola (75 mg, 0.25 mmol), Pd-C (10 %, 53.1 mg, 0.05 mmol) i MeOH (0.6 mL) na st. Smeša je mešana na st tokom 10 min, proceđena je preko Celite i koncentrovana. H2O je dodat u ostatak i smeša je ekstrahovan sa CH2Cl2. Vodena faza je koncentrovana, tretirana sa EtOH i proceđena je preko Celite. Koncentrovanje je dalo jedinjenje iz naslova (49 mg, 0.23 mmol, 93 %, ee = 95 %).
[0279]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.86 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H).
Referentni primer 13: (R)-5-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroksietil)piridin-3-ol dihidrohlorid
[0280]
(a) 3-(Benziloksi)-5-bromopiridin
[0281]
[0282] NaH (60 % u mineralnom ulju, 1,27 g, 31.66 mmol) je ispran sa heksanom. DMF (20 mL) je dodat i smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. Benzil alkohol (3.28 mml, 31.66 mmol) je dodavan u kapima tokom 30 min i smeša je mešana tokom 20 min na st.3,5-dibromopiridin (5.00 g, 21.11 mmol) je dodat u jednoj porciji i smeša je mešana na st tokom 18 h. NH4Cl (aq, 10 %) je polako dodavan zatim Et2O. Slojevi su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa Et2O. Kombinovani ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (3.86 g, 14.61 mmol, 69 %).
(b) 1-(5-(Benziloksi)piridin-3-il)-2-hloroetan-1-on
[0283]
[0284] Izopropilmagnezijum hlorid (2 M u THF, 7.63 mL, 15.26 mmol) je dodavan u kapima u rastvor 3-(benziloksi)-5-bromopiridina (3.10 g, 11.74 mmol) u THF (20 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na st tokom 90 min i rastvor 2-hloro-N-metoksi-N-metilacetamida (1.78 g, 12.9 mmol) u THF (20 mL) je dodat u kapima. Smeša je mešana na st tokom 1 h. NH4Cl (aq, 10 %) je dodat i smeša je ekstrahovana sa Et2O. Kombinovani ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (1.00 g, 3.82 mmol, 33 %).
(c) (R)-1-(5-(Benziloksi)piridin-3-il)-2-hloroetan-1-ol
[0285]
[0286] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz 1-(5-(benziloksi)piridin-3-il)-2-hloroetan-1-ona u skladu sa postupkom u primeru 13, korak (d).
(d) (R)-1-(5-(Benziloksi)piridin-3-il)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol
[0287]
[0288] terc-Butilamin (2.43 mL, 23.13 mmol) koji prati NaOH (101.77 mg, 2.54 mmol) su dodati u smešu (R)-1-(5-(benziloksi)piridin-3-il)-2-hloroetan-1-ola (610 mg, 2.31 mmol) i iPrOH (0.35 mL, 4.63 mmol) na st. Smeša je mešana na 85 °C tokom 9 h, rastvorena je sa EtOAc, isprana sa H2O i rastvorom soli, osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (305 mg, 1.02 mmol, 44 %, ee = 80 %).
(e) (R)-5-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroksietil)piridin-3-ol dihidrohlorid
[0289]
[0290] Smeša (R)-1-(5-(benziloksi)piridin-3-il)-2-(terc-butilamino)etan-1-ola (300 mg, 1.00 mmol), 10 % Pd-C (212.56 mg, 0.20 mmol) i iPrOH (15 mL) je hidrogenizovana na 8 atm na st tokom 2 h, proceđena je preko Celite i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u Et2O (20 mL) i MeOH (3 mL), i HCI (2 M u Et2O, 1.00 mL, 2.00 mmol) je dodat. Smeša je mešana na st tokom 20 min i držana je na 20 °C tokom 2 h. Čvrste supstance su sakupljene, isprane sa Et2O i osušene da se dobije jedinjenje iz naslova (210 mg, 0.74 mmol, 74 %).
[0291]<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.43 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.9, 3.1 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 12.9, 10.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
Referentni primer 14: 4-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroksietil)piridin-3-ol hidrohlorid
[0292]
(a) 1-(3-(Benziloksi)piridin-4-il)etan-1-on
[0293]
[0294] NaH (60 % u mineralnom ulju, 35 mg, 0.88 mmol) je ispran sa sa n-pentanom, i THF (2 mL) je dodat. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i 4-acetil-3-hidroksipiridin (100 mg, 0.73 µmol) je dodavan u delovima. Nakon 5 min, 15-crown-5 (16 mg, 73 mmol) je dodat i smeša je mešana 20 min na 0 °C. U kapima je dodavan benzilbromid (95 µL, 0.80 mmol) i smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min na st tokom 16 h. MeOH (5 mL) je dodat i smeša je koncentrovana. CH2Cl2je dodat u ostatak i smeša je proceđena je preko Celite i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (62 mg, 0.27 mmol, 37 %).
(b) 1-(3-(Benziloksi)piridin-4-il)-2-bromoetan-1-on
[0295]
[0296] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz 1-(3-(benziloksi)piridin-4-il)etan-1-ona u skladu sa postupkom u primeru 13, Step (b).
(c) 3-(Benziloksi)-4-(oksiran-2-il)piridin
[0297]
[0298] NaBH4(2.93 mg, 77 µmol) je dodat u smešu 1-(3-(benziloksi)piridin-4-il)-2-bromoetan-1-ona (100 mg, 0.26 mmol) i iPrOH (0.5 mL) na 0 °C. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i smeša je mešana na st tokom 1 h. K2CO3(35.7 mg, 0.26 mmol) je dodat na st i smeša je mešana tokom 5 h. Smeša je proceđena je preko Celite i čvrste supstance su isprane sa iPrOH (0.3 mL). Ostatak nakon ceđenja je korišćen kao takav u sledećem koraku.
(d) 1-(3-(Benziloksi)piridin-4-il)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol
[0299]
[0300] terc-Builamin (0.19 mL, 1.85 mmol) je dodat u rastvor 3-(benziloksi)-4-(oksiran-2-il)piridina (0.18 mmol u iPrOH; videti primer 15, korak (b)) na st. Smeša je je zagrejana na 70 °C tokom 16 h i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (36 mg, 0.12 mmol, 65 %).
(e) 4-(2-(terf-Butilamino)-1-hidroksietil)piridin-3-ol hidrohlorid
[0301]
[0302] Et3SiH (0.19 mL, 1.20 mmol) je dodat u smešu 1-(3-(benziloksi)piridin-4-il)-2-(tercbutilamino)etan-1-ola (36 mg, 0.12 mmol), Pd-C (10 %, 25.5 mg, 0.024 mmol) i MeOH (0.2 mL) na st. Smeša je mešana na st tokom 10 min, proceđena je preko Celite i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom i rastvoren je u dioksanu. HCI (4 M u dioksanu, 50 µL, 0.20 mmol) je dodat i čvrsta supstanca je sakupljena i osušena da se dobije jedinjenje iz naslova (26 mg, 0.11 mmol, 88 %).
[0303]<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ.8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 1.27 (s, 9H).
Referentni primer 15: (R)-4-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroksietil)-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0304]
(a) 4-Bromo-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0305]
[0306] Metil jodid (1.79 mL, 28.74 mmol) je dodat u smešu 4-bromo-2-hidroksipiridina (1.00 g, 5.75 mmol), K2CO3(4.05 g, 29.31 mmol) i MeCN (30 mL) na st. Smeša je zagrejana na 50 °C tokom 3 h, koncentrovana i tretirana sa H2O. Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2i kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je iskristalizovao iz Et2O/heksana da se dobije jedinjenje iz podnaslova (640 mg, 3.40 mmol, 59 %).
(b) 4-(1-Etoksivinil)-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0307]
[0308] 1-Etoksiviniltributiltin (1.00 mL, 2.93 mmol) je dodat u smešu 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (500 mg, 2.65 mmol), (Ph3P)2PdCl2(18.7 mg, 26.6 µmol) i toluena (10 mL). Smeša je zagrejana na 100 °C tokom 20 h i omogućeno je da se ohladi. KF (0.6 g u 12 mL H2O) je dodat i smeša je mešana na st tokom 15 min. EtOAc (20 mL) je dodat i smeša je proceđena preko Celite. Slojevi u ostatku nakon ceđenja su razdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su isprani sa rastvorom soli , osušeni (MgSO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (420 mg, 2.34 mmol, 88 %).
(c) 4-(2-Hloroacetil)-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0309]
[0310] H2O (3.2 mL) koji prati N-hlorosukcinimid (297 mg, 2.23 mmol) u jednoj porciji, su dodati u rastvor 4-(1-etoksivinil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (380 mg, 2.12 mmol), u THF (16 mL) na st. Smeša je mešana na st tokom 2 d i dodat je CH2Cl2. Organska faza je sakupljena, osušena (Na2SO4) i
4
koncentrovana. Ostatak je iskristalizovao iz MeCN da se dobije jedinjenje iz podnaslova (190 mg, 1.02 mmol, 48 %).
(d) (R)-4-(2-Hloro-1-hidroksietil)-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0311]
[0312] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz 4-(2-hloroacetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona u skladu sa postupkom u primeru 13, korak (d).
(e) (R)-4-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroksietil)-1-metilpiridin-2(1H)-on
[0313]
[0314] terc-Butilamin (0.45 mL, 4.26 mmol) koji prati NaOH (17.05 mg, 0.43 mmol) su dodati u smešu ((R)-4-(2-hloro-1-hidroksietil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (80 mg, 0.43 mmol) i MeOH (0.20 mL) na st. Smeša je mešana na 80 °C tokom 90 min, omogućeno je hlađenje i koncentrovana je. H2O je dodat u ostatak i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti su osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen reverzno faznom hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (21 mg, 93.6 µmol, 22 %, ee = 95 %).
[0315]<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.48 - 6.47 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 0.95 (s, 9H).
Referentni primer 16: (S)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etan-1-ol
[0316]
(a) 2-Hloro-1-(6-fluoropiridin-3-il)etan-1-on
[0317]
[0318] Izopropilmagnezijum hlorid (2 M u THF, 4.26 mL, 8.52 mmol) je dodavan u kapima u rastvor 2-bromo-5-fluoropiridina (750 mg, 4.26 mmol) u THF-u (6 mL) na st. Smeša je mešana na st tokom 2 h i rastvor 2-hloro-N-metoksi-N-metilacetamida (703.5 mg, 5.11 mmol)l u THF (6 mL) je dodavan u kapima. Smeša je mešana na st preko noći i sipana je u HCI (aq, 2 M, 8 mL) i led (150 g). Smeša je ekstrahovana sa Et2O. Kombinovani ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (280 mg, 1.61 mmol, 38 %).
(b) (R)-2-Hloro-1-(5-fluoropiridin-2-il)etan-1-ol
[0319]
[0320] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz 2-hloro-1-(6-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona u skladu sa postupkom u primeru 13, korak (d).
(c) (S)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etan-1-ol
[0321]
[0322] terc-Butilamin (1.56 mL, 14.86 mmol) koji prati NaOH (59.45 mg, 1.48 mmol) su dodati u smešu (R)-2-Hloro-1-(5-fluoropiridin-2-il)etan-1-ola (261 mg, 1.49 mmol) i iPrOH (1.14 mL, 14.86 mmol) na st. Smeša je zagrejana na 65 °C 2 h, omogućeno je hlađenje i koncentrovana je. Ostatak je izložen ultrazvučnim talasima sa CH2Cl2(100 mL), ispran sa H2O osušen (Na2SO4) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (92 mg, 10.43 mmol, 29 %).
[0323]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, 4.6 Hz), 7.40 (td, 1H, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz), 4.67 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 3.9 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 11.7 Hz, 3.9 Hz), 2.68 (dd, 1H, J = 11.7, 8.0 Hz), 2.95 - 2.23 (bs, 2H), 1.09 (s, 9H).
Primer 17: (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ol
[0324]
(a) 2-Hloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-on
[0325]
[0326] Izopropilmagnezijum hlorid (2 M u THF, 10.47 mL, 20.94 mmol) je dodat u rastvor LiCI (887.69 mg, 20.94 mmol) u THF (8 mL) na st. Nakon 15 min na st, 3-bromo-5-fluoropiridin (3.35 g, 19.04 mmol) u THF (30 mL) je dodat u kapima na 0 °C. Smeša je mešana na st tokom 2 h i ohlađena je u ledenom kupatilu. Rastvor 2-hloro-N-metoksi-N-metilacetamida (2.62 g, 19.04 mmol)l u THF (30 mL) je dodat u kapima, i smeša je mešana na st tokom 2 h. NH4Cl (aq, 10 %) je dodat i smeša je ekstrahovana sa Et2O.
Kombinovani ekstrakti su isprani sa rastvorom soli, osušeni (Na2SO4) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom da se dobije jedinjenje iz podnaslova (1.52 g, 20.94 mmol, 46 %).
(b) (R)-2-Hloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-on
[0327]
[0328] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz 2-hloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona u skladu sa postupkom u primeru 13, korak (d), sa izuzetkom da je reakciono vreme bilo 15 min. ee = 92.5 %.
(c) (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ol
[0329]
[0330] terc-Butilamin (11.37 mL, 108.21 mmol) koga prati NaOH (476.08 mg, 11.90 mmol) su dodati u smešu 2-hloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona (1.90 g, 10.82 mmol) i iPrOH (1.66 mL, 21.64 mmol) na st. Smeša je zagrejana na 75 °C tokom 4 h, omogućeno je da se ohladi, razblažena je sa EtOAc, isprana sa H2O and rastvorom soli , osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vreloj EtOAc i omogućeno je da se ohladi. Pentan je dodat i smeša je držana na -20 °C preko noći. Čvrste supstance su sakupljene i prečićene hromatografijom da se dobije jedinjenje iz naslova (1.43 g, 6.74 mmol, 62 %, ee = 98 %).
[0331]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.43 - 8.27 (m, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 12.1, 8.8 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H).
Referentni primer 18: (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ol
[0332]
(a) 2-Hloro-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-on
[0333]
[0334] n-Butillitijum (2.5 M u heksanu, 2.58 mL, 6.44 mmol) je dodat u kapima u smešu diizopropilamina (0.87 mL, 6.18 mmol) u Et2O (30 mL) na -10 °C. Nakon 30 min smeša je ohlađena so -60 °C i rastvor 3-fluoropiridina (0.44 mL, 5.15 mmol) u Et2O (10 mL) je dodat u kapima na -60 °C. Nakon 45 min rastvor 2-hloro-N-metoksi-N-metilacetamida (708.49 mg, 5.15 mmol)l u Et2O (10 mL) je dodat
4
u kapima na -60 °C i smeša je mešana na -60 °C tokom 1 h. Kupatilo za hlađenje je uklonjeno i NH4Cl (aq, 10 %, 20 mL) je pažljivo dodat. Organska faza je sakupljena, rastvorena sa EtOAc, isprana sa NH4Cl (aq, 10 %), rastvorom soli, osušena (Na2SO4), proceđena je preko silika gela i koncentrovana. Ostatak je podeljen između H2O i CH2Cl2i vodena faza je isprana sa CH2Cl2. Kombinovane organske faze su osušene (Na2SO4) i koncentrovane da se dobije jedinjenje iz podnaslova (750 mg, 4.32 mmol, 84 %). (b) (R)-2-Hloro-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ol
[0335]
[0336] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz 2-hloro-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ona u skladu sa postupkom u primeru 13, korak (d), sa izuzetkom da je reakciono vreme bilo 90 min.
(c) (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ol
[0337]
[0338] terc-Butilamin (1.71 mL, 16.23 mmol) koga prati NaOH (43.28 mg, 1.08 mmol) su dodati u smešu (R)-2-hloro-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ola (1.90 g, 10.82 mmol) i iPrOH (1.66 mL, 21.64 mmol) na st. Smeša je zagrejana na 75 °C preko noći, omogućeno je hlađenje, rastvorena je sa EtOAc, isprana sa H2O i rastvorom soli , osušena (Na2SO4) i koncentrovana.
[0339] Ostatak je rastvoren u Et2O i proceđen je preko amino-funkcionalizovanog silika gela i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u maloj količini EtOAc i dodat je pentan. Smeša je držana na -20 °C preko noći i čvrste supstance su sakupljene i osušene da se dobije jedinjenje iz naslova (40 mg, 0.19 mmol, 17 %, ee = 58 %).
[0340]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.41 (dd, J = 4.9, 1.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.89 (dd, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J = 12.1, 3.8, 1.2 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 12.1, 8.3 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H).
Primer 19: (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-hloropiridin-3-il)etan-1-ol
[0341]
(a) 2-hloro-1-(5-hloropiridin-3-il)etan-1-on
[0342]
[0343] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz 3-bromo-5-hloropiridin u skladu sa postupkom u primeru 17, korak (a).
(b) (R)-2-hloro-1-(5-hloropiridin-3-il)etan-1-ol
[0344]
[0345] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz 2-hloro-1-(5-hloropiridin-3-il)etan-1-ona u skladu sa postupkom u primeru 18, korak (b). ee = 92.5 %.
(c) (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-hloropiridin-3-il)etan-1-ol
[0346]
[0347] terc-Butilamin (2.46 mL, 23.43 mmol) kojeg prati NaOH (103.09 mg, 2.58 mmol) su dodati su smešu (R)-2-hloro-1-(5-hloropiridin-3-il)etan-1-ola (450 mg, 2.34 mmol) i iPrOH (0.36 mL, 4.69 mmol) na st. Smeša je zagrejana na 90 °C tokom 5 h, omogućeno je hlađenje, rastvorena je sa EtOAc, isprana sa H2O i rastvorom soli, osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u maloj količini EtOAc i dodat je pentan. Smeša je držana na -20 °C preko noći i čvrste supstance su sakupljene i osušene da se dobije jedinjenje iz naslova (340 mg, 1.49 mmol, 63 %).
[0348]<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 2.5, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.9, 3.7 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 12.1, 8.9 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H).
Referentni primer 20: (S)-2-(terc-Butilamino)-1-(3-hloropiridin-2-il)etan-1-ol dihidrohlorid
[0349]
(a) 2-Bromo-1-(3-hloropiridin-2-il)etan-1-on hidrobromid
[0350]
4
[0351] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz 2-acetil-3-hloropiridin u skladu sa postupkom u primeru 13, korak (b).
(b) 2-Hloro-1-(3-hloropiridin-2-il)etan-1-on
[0352]
[0353] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz 2-bromo-1-(3-hloropiridin-2-il)etan-1-on hidrobromida u skladu sa postupkom u primeru 13, korak (c).
(c) (R)-2-Hloro-1-(3-hloropiridin-2-il)etan-1-ol
[0354]
[0355] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz 2-hloro-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ona u skladu sa postupkom u primeru 13, korak (d), sa izuzetkom da je reakciono vreme bilo 2h i sredstvo za rastvaranje je DMF umesto THF. ee = 91 %.
(d) (S)-2-(terf-Butilamino)-1-(3-hloropiridin-2-il)etan-1-ol dihidrohlorid
[0356]
[0357] terc-Butilamin (2.71 mL, 25.77 mmol) kojeg prati NaOH (75.60 mg, 1.89 mmol) su dodati u smešu (R)-2-hloro-1-(3-hloropiridin-2-il)etan-1-ola (330 mg, 1.72 mmol) i iPrOH (0.26 mL, 3.44 mmol) na st. Smeša je zagrejana na 90 °C tokom 3 h, omogućeno je hlađenje, rastvorena je sa EtOAc, isprana sa H2O i rastvorom soli , osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vrućem MeCN (10 mL) i držan je na st 1 h. Čvrste supstance su sakupljene i osušene da se dobije jedinjenje iz naslova (140 mg, 0.46 mmol, 27 %).
[0358]<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.73 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 13.0, 2.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.0, 9.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
Referentni primer 21: (S)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-hloropiridin-2-il)etan-1-ol dihidrohlorid
[0359]
4
(a) (R)-2-Hloro-1-(5-hloropiridin-2-il)etan-1-ol
[0360]
[0361] Jedinjenje iz pod-naslova je dobijeno iz 2-acetil-5-hloropiridina u skladu sa postupcima u primeru 21, koraci (a) do (c).
(b) (S)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-hloropiridin-2-il)etan-1-ol dihidrohlorid
[0362]
[0363] terc-Butilamin (1.56 mL, 14.84 mmol) kojeg prati NaOH (43.53 mg, 1.09 mmol) su dodati u smešu (R)-2-hloro-1-(5-hloropiridin-2-il)etan-1-ola (190 mg, 0.99 mmol) i iPrOH (0.15 mL, 1.99 mmol) na st. Smeša je zagrejana na 90 °C tokom 3 h, omogućeno je hlađenje, rastvorena je sa EtOAc, isprana sa H2O i rastvorom soli , osušena (Na2SO4) i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u Et2O i HCI (2 M u Et2O, 0.99 mL, 1.98 mmol) je dodat. Smeša je koncentrovana i ostatak je iskristalisao iz MeCN da se dobije jedinjenje iz naslova (120 mg, 0.40 mmol, 40 %, ee = 90 %).
[0364]<1>H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 12.9, 9.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
Biološki primeri
[0365] L6-mioblasti su gajeni u Dulbecco’s Modified Eagle’s Medijumu (DMEM) koji sadrži 4,5 g/l glukoze dopunjenim sa 10% serumum fetusa govečeta, 2 mM L-Glutaminom, 50 U/ml penicilinom, 50 µg/ml streptomicinom i 10 mM HEPES. Ćelije su zasejane na 1X 10<5>ćelija po ml u pločama 24-bunarića. Nakon dostizana 90 % konfluentnosti ćelije su gajene u medijumu koji sadrži 2% FBS tokom 7 dana gde su nakon toga ćelije diferencirale u miotube.
Biološki primer 1: Unošenje glukoze
[0366] Diferencirane L6- miotube su izgladnjivane za serum preko noći u medijumu koji sadrži 0.5 % BSA bez masnih kiselina i stimulisane su sa agonistom, finalne koncentracije 1X10<-5>. Nakon 1 h 40 min ćelije su isprane sa toplim, medijumom bez glukoze PBS i dodata je druga porcija agonista u medijum bez glukoze. Nakon 20 min ćelije su izložene 50 nM 3H-2- deoksi- glukozi za dodatnih 10 min pre nego što su isprane u ledeno hladnom medijumu bez glukoze ili PBS i lizirane u 0.2 M NaOH tokom 1 h na 60 °C. Ćelijski lizat je pomešan sa scintilacionim puferom (Emulsifier Safe, Perkin Elmer i radioaktivnost je detektovana u β-brojaču (Tri- Carb 2800TR, Perkin Elmer). Aktivnost za svako jedinjenje je upoređenja sa onom za izoproterenol. Ukoliko jedinjenje pokazuje aktivnost koja je veća od 75 % od one za izoproterenol, aktivnost je naznačena sa ++, ukoliko je između 75 i 50 % naznačena je sa +; ukoliko je između 50 i 25 % naznačena je sa ; ukoliko je manja od 25 % onda je naznačena sa -.
Biološki primer 2: Merenje intracelularnih nivoa cAMP
4
[0367] Diferencirane ćelije su izgladnjivane za serum tokom noći i stimulisane sa agonistom, finalne koncentracije 1X10<-5>, tokom 15 min u puferu za stimulaciju (HBSS dopunjen sa 1% BSA, 5 mM HEPES i 1 mM IBMX, pH 7.4) Medijum je zatim aspiriran da bi se reakcija završila i 100 µL 95 % EtOH je dodato u svaki bunarić ploče koja sadrži 24 i ćelije su držane na -20° C preko noći. EtOH je ostavljen da ispari i 500 µL pufera za lizu (1 % BSA, 5 mM HEPES i 0.3 % Tween- 20, pH 7.4) je dodato u svaki bunarić pre nego što je postavljeno u -80 °C tokom 30 min i nakon toga je držano na -20 °C. Unutarćelijski nivoi cAMP su detektovani korišćenjem alpha screen cAMP kompleta (6760635D from Perkin Elmer). Aktivnost za svako jedinjenje je upoređenja sa onim za izoproterenol. Ukoliko jedinjenje pokazuje aktivnost veću od 75 % od one za izoproterenol, aktivnost je naznačena sa ++, ukoliko je između 75 i 50 % naznačena je sa +; ukoliko je između 50 i 25 % naznačena je sa ; ukoliko je manja od 25 % naznačena je sa -.
[0368] Upotrebom testova koji su opisani u biološkim primerima 1 i 2 dobijeni su rezultati u nastavku.
4

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule IAX
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde: X predstavlja F ili Cl; R<1>predstavlja C1-12alkil, C2-12alkenil ili C2-12alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više halo; R<2>i R<3>svaki nezavisno predstavlja H ili C1-3alkil, C2-3alkenil ili C2-3alkinil opciono supstituisan sa jednim ili više halo; i ili R<2>i R<3>mogu biti povezani zajedno da obrazuju, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, 3-do 6-člani prsten, koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje su nezavisno izabrane između halo i C1alkila opciono supstituisanog sa jednim ili više halo, pri čemu alkil, alkenil i alkinil grupe mogu imati pravi lanac ili, kada postoji dovoljan broj ugljenikovih atoma, imati razgranat lanac, i/ili ciklični ili delimično ciklični.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu R<1>predstavlja zasićeni C4-12alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, pri čemu R<1>predstavlja zasićeni C4-6alkil opciono supstituisan sa jednim ili više F.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu R<1>predstavlja n-butil ili terc-butil.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom prethodnom zahtevu , pri čemu svaki R<2>i R<3>predstavlja H.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu X predstavlja F.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, pri čemu X predstavlja Cl.
  8. 8. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje izabrano iz grupe koja sadrži: (R)-2-(terc-butilamino)-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ol; i (R)-2-(terc-butilamino)-1-(5-hloropiridin-3-il)etan-1-ol, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  9. 9. Jedinjenje kao što je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u medicini.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljiv adjuvans, razblaživač i/ili nosač, gde se jedinjenje nalazi u enantiomernom višku (e.e.) od najmanje 90%. 4
  11. 11. Jedinjenje kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija kao što je definisano u zahtevu 10, za upotrebu u lečenju hiperglikemije ili poremećaja karakterisanog sa hiperglikemijom.
  12. 12. Jedinjenje ili kompozicija za upotrebu prema zahtevu 11, pri čemu: lečenje je dijabetesa tipa 2, opciono naznačeno sa tim da pacijent ispoljava tešku insulinsku rezistenciju (SIR); hiperglikemija ili poremećaj karakterisanog sa hiperglikemijom je, ili je karakterisan sa tim, što pacijent ispoljava tešku insulinsku rezistenciju, opcino gde je poremećaj koji karakterisan sa hiperglikemijom izabran iz grupe koja se sastoji iz Rabson-Mendenhalovog sindroma, Donohjuovog sindroma (leprehaunizma), sindroma insulinske rezistencije tipa A i tipa B , HAIR-AN (hiperandrogenizma, insulinske rezistencije, i acanthosis nigricans) sindroma, pseudoakromegalije, i lipodistrofije.
  13. 13. Kombinovani proizvod koji sadrži: (a) jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) jednog ili više drugog terapeutskog sredstva koje je korisno u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji su naznačeni sa hiperglikemijom, pri čemu je svaka od komponenti (a) i (b) formulisana u smeši, opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem.
  14. 14. Kit u delovima koji sadrži: (a) farmaceutsku kompoziciu kao što je definisana u zahtevu 10, i (b) jedno ili više drugo terapeutsko sredstva koje je korisno u lečenju hiperglikemije ili poremećaja koji je naznačen sa hiperglikemijom, opciono u smeši sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim adjuvansom, razblaživačem ili nosačem, pri čemu je svaka od komponenti (a) i (b) obezbeđena u obliku koji je pogodan za davanje zajedno sa drugim.
  15. 15. Postupak za dobijanje jedinjenja kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koji obuhvata korak: (i) reakcije jedinjenja formule II
    pri čemu su X, R<2>i R<3>kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8, sa jedinjenjem formule III H<1> 2NR (III) pri čemu je R<1>kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8, opciono u prisustvu odgovarajućeg rastvarača; (iia) reakcije jedinjenja formule IV
    pri čemu su X, R<1>, R<2>i R<3>kao što je definisano u bilo kom od zahteva 1 do 8 i Y<1>predstavlja H ili PG<1>, pri čemu PG<1>je pogodna zaštitna grupa, sa pogodnim redukcionim sredstvom ili hidrogenizacijom u prisustvu odgovarajućeg katalizatora; ili (iib) reakcije jedinjenja formule IV kao što je definisano u koraku (iia) ali u kome Y<1>predstavlja PG<1>pri čemu PG<1>je pogodna zaštitna grupa u prisustvu pogodnog katalizatora i u prisustvu vodonika ili pogodnog donora vodonika i opciono u prisustvu baze i u prisustvu pogodnog rastvarača. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20220113A 2017-09-13 2018-09-13 Heteroaril substituisani beta-hidroksietilamini za upotrebu u lečenju hiperglikemije RS62895B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1714745.5A GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-09-13 New compounds and uses
EP18773826.5A EP3681872B1 (en) 2017-09-13 2018-09-13 Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia
PCT/GB2018/052595 WO2019053427A1 (en) 2017-09-13 2018-09-13 HETEROARYL SUBSTITUTED BETA-HYDROXYETHYLAMINO FOR USE IN THE TREATMENT OF HYPERGLYCEMIA

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS62895B1 true RS62895B1 (sr) 2022-03-31

Family

ID=60117187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20220113A RS62895B1 (sr) 2017-09-13 2018-09-13 Heteroaril substituisani beta-hidroksietilamini za upotrebu u lečenju hiperglikemije

Country Status (23)

Country Link
US (3) US11357757B2 (sr)
EP (2) EP3681872B1 (sr)
JP (2) JP7358338B2 (sr)
KR (2) KR20200052936A (sr)
CN (1) CN111315726A (sr)
AU (1) AU2018332501B2 (sr)
BR (1) BR112020005113A2 (sr)
CA (1) CA3075707A1 (sr)
CY (1) CY1125004T1 (sr)
ES (1) ES2902073T3 (sr)
GB (1) GB201714745D0 (sr)
HR (1) HRP20220177T1 (sr)
HU (1) HUE057426T2 (sr)
IL (2) IL317604A (sr)
LT (1) LT3681872T (sr)
MX (2) MX2020002825A (sr)
PL (1) PL3681872T3 (sr)
PT (1) PT3681872T (sr)
RS (1) RS62895B1 (sr)
RU (1) RU2020108523A (sr)
SI (1) SI3681872T1 (sr)
SM (1) SMT202200048T1 (sr)
WO (1) WO2019053427A1 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
CA3130291A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Anthony P. FORD Beta adrenergic agonist and methods of using the same
EP3993878A4 (en) * 2019-07-01 2023-11-08 Curasen Therapeutics, Inc. BETA-ADRENERGIC AGONIST AND RELATED METHODS OF USE
EP4161496A4 (en) * 2020-06-04 2024-08-21 Curasen Therapeutics, Inc. FORMS AND COMPOSITIONS OF A BETA-ADRENERGIC AGONIST
CN116801875A (zh) * 2020-09-01 2023-09-22 库拉森疗法公司 用于改善神经疾病和病症的组合物和方法
GB202015035D0 (en) * 2020-09-23 2020-11-04 Atrogi Ab New compounds and methods
GB202015044D0 (en) * 2020-09-23 2020-11-04 Atrogi Ab New compounds and methods
GB2613616A (en) * 2021-12-09 2023-06-14 Atrogi Ab New formulations
EP4651867A1 (en) 2023-01-20 2025-11-26 Atrogi AB Beta 2-adrenergic receptor agonists for treatment or prevention of muscle wasting
GB202302225D0 (en) 2023-02-16 2023-04-05 Atrogi Ab New medical uses
GB202303229D0 (en) 2023-03-06 2023-04-19 Atrogi Ab New medical uses
GB202304652D0 (en) * 2023-03-29 2023-05-10 Atrogi Ab New compounds and medical uses thereof
GB202403169D0 (en) 2024-03-05 2024-04-17 Atrogi Ab New medical uses
WO2025238248A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Atrogi Ab USE OF β2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS IN TREATING MUSCLE WASTING

Family Cites Families (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE45721C (sr)
DE638650C (de) 1934-06-08 1936-11-20 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von 3, 4-Dioxyphenylmonoalkylaminobutanolen-1
US2308232A (en) 1939-01-17 1943-01-12 Scheuing Georg Isopropylaminomethyl-(3, 4-dioxyphenyl) carbinol
US2460144A (en) 1946-04-11 1949-01-25 Sterling Drug Inc Hydroxyphenyl alkanolamines
FR1165845A (fr) 1955-05-28 1958-10-29 Philips Nv Amines secondaires portant des substituants et leur préparation
FR1324914A (fr) 1961-01-11 1963-04-26 Philips Nv Procédé de préparation d'aralkylamines substituées optiquement actives
DE1275069B (de) 1960-02-15 1968-08-14 Boehringer Sohn Ingelheim 1-(3', 5'-Dihydroxyphenyl)-1-hydroxy-2-isopropylaminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung
NL6401871A (sr) 1964-02-27 1965-08-30
GB1142508A (en) * 1966-04-27 1969-02-12 Whitefin Holding Sa Pyrrole derivatives
SE335359B (sr) 1966-10-19 1971-05-24 Draco Ab
AT285583B (de) 1968-10-10 1970-11-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung von N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin und seinen Salzen
GB1298771A (en) 1969-04-01 1972-12-06 Sterling Drug Inc Carboxylic esters of hydroxyphenylalkanolamines
GB1321701A (en) 1969-10-01 1973-06-27 Continental Pharma Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same
US3910934A (en) 1970-05-21 1975-10-07 Minnesota Mining & Mfg Process for the preparation of {60 -(hydroxy and alkoxy substituted)phenyl-{60 -(2-piperidinyl)-methanols
GB1298494A (en) 1970-06-17 1972-12-06 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamine derivatives
DE2157040A1 (de) 1971-11-17 1973-05-24 Thomae Gmbh Dr K Neues verfahren zur herstellung von 4-amino-3,5-dihalogen-phenyl-aethanolaminen
US3801631A (en) 1972-02-16 1974-04-02 Mead Johnson & Co 2'-hydroxy-5'-(1-hydroxy-2-(2-methyl-1-phenyl-2-propylamino)ethyl)meth-anesulfonanilide and its salts
DE2300614A1 (de) 1973-01-08 1974-07-18 Thomae Gmbh Dr K Neue optisch aktive verbindungen
DE2259282A1 (de) 1972-12-04 1974-06-12 Thomae Gmbh Dr K Neue aminoaethanole
NL176168C (nl) 1972-12-18 1985-03-01 Thomae Gmbh Dr K Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een betaŸ2-mimetische en/of betaŸ1-blokkerende werking bezitten.
US4119710A (en) 1972-12-18 1978-10-10 Boehringer Ingelheim Gmbh Bronchospasmolytic 1-(p-amino-phenyl)-2-amino-ethanols-(1) and salts
US3910933A (en) 1973-10-19 1975-10-07 Smithkline Corp 3-Substituted-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols
US3985887A (en) 1973-10-19 1976-10-12 Smithkline Corporation 3-Substituted-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols as β-adrenergic stimulants
JPS539227B2 (sr) 1973-12-26 1978-04-04
DE2413102C3 (de) 1974-03-19 1980-09-11 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Verfahren zur Herstellung von l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-t-hydroxy-2- eckige Klammer auf 1-methyl-2-(4-hydroxyphenyl)- äthyl] -aminoäthan
CA1030146A (en) * 1974-04-18 1978-04-25 American Home Products Corporation Thiophene ethanolamines
GB1517934A (en) 1974-10-30 1978-07-19 Scherico Ltd Azacyclic compounds
US3952101A (en) * 1975-04-14 1976-04-20 Smithkline Corporation α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols
CH624395A5 (sr) 1976-01-08 1981-07-31 Ciba Geigy Ag
JPS6048503B2 (ja) 1976-02-27 1985-10-28 興和株式会社 新規な１−フエニル−２−アミノエタノ−ル誘導体
JPS609713B2 (ja) 1976-10-08 1985-03-12 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
AR214005A1 (es) 1977-05-02 1979-04-11 Pfizer Procedimiento para preparar 2-hidroximetil-3-hidroxi-6-(1-hidroxi-2-t-butilaminoetil)piridina
NZ187066A (en) 1977-05-03 1981-02-11 Hoffmann La Roche 4-(3-substitutedamino-2-hydroxypropoxy)-benzimidazolidin-2-(ones or thiones)
JPS5852640B2 (ja) 1977-06-06 1983-11-24 味の素株式会社 ペルオキシダ−ゼ活性の測定方法
FR2424278A1 (fr) * 1978-04-24 1979-11-23 Parcor Procede de preparation de thieno(2,3-c) et thieno(3,2-c)pyridines
DE2838923A1 (de) 1978-09-07 1980-04-03 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von phenylaethanolaminen als antiphlogistica
FR2436779A1 (fr) 1978-09-22 1980-04-18 Pharmindustrie Derives de pyrrolidine-2 methanol utilisables comme medicaments
DE3061334D1 (en) 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
FR2460929A1 (fr) 1979-07-06 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'a-phenyl 2-pyrrolidinemethanol et leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
JPS5655369A (en) * 1979-10-12 1981-05-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridinemethanol derivative
JPS5655355A (en) 1979-10-15 1981-05-15 Paamakemu Asia:Kk Preparation of alkylenediamine derivative
FR2486074A1 (fr) 1979-12-14 1982-01-08 Lafon Labor Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
ATE7689T1 (de) 1980-07-09 1984-06-15 Aktiebolaget Draco 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-aethanol-derivate, verfahren und mittel zu ihrer herstellung sowie diese derivate enthaltende mittel.
JPS57169450A (en) 1981-04-13 1982-10-19 Lafon Labor Fluorophenacyl-amine derivative and application to remedy
EP0117647B1 (en) 1983-01-31 1988-08-17 Eli Lilly And Company Improvements in or relating to phenethanolamines
EP0128120A3 (de) 1983-06-02 1985-11-13 Ciba-Geigy Ag Trisubstituierte Oxazolidinone
ES8502099A1 (es) 1983-08-02 1984-12-16 Espanola Farma Therapeut Procedimiento de obtencion de nuevos compuestos derivados de la difenil-metilen-etilamina.
CA1249992A (en) 1983-11-10 1989-02-14 Marcel Muller Oxazolidines
GB2151612B (en) 1983-11-25 1988-08-03 Lafon Labor The use of the family of 2-amino-1-(methoxyphenyl)-1- ethanol derivatives for the manufacture of a medicament for use as a vasodilating agent
US4614746A (en) 1985-03-21 1986-09-30 American Cyanamid Company 5-fluorobenzonitrile derivatives for increasing the lean meat to fat ratio and/or enhancing the growth rate of warm-blooded animals
DE3514725A1 (de) 1985-04-24 1986-10-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH, 6507 Ingelheim Ss(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)-mimetica vom typ der 4-amino-phenylaethanolamine zur verhinderung von peptischen magen-geschwueren
ATE61794T1 (de) 1985-10-17 1991-04-15 American Cyanamid Co Anthranilonitrilderivate und verwandte verbindungen als nuetzliche stoffe zur wachstumsbeschleunigung, zur verbesserung der futterqualitaet und zur steigerung des fleisch/fett-verhaeltnisses bei warmbluetigen tieren.
US4863959A (en) 1985-10-17 1989-09-05 American Cyanamid Company Anthranilonitrile derivatives as useful agents for promoting growth, improving feed efficiency, and for increasing the lean meat to fat ratio of warm-blooded animals
DE3615293A1 (de) * 1986-05-06 1987-11-12 Bayer Ag Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung
GB8714901D0 (en) 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
US4814350A (en) 1986-09-10 1989-03-21 American Cyanamid Company Method of treating diabetes with 5-[1-hydroxy-2-(isopropylamino)ethyl]anthranilonitrile
IE60964B1 (en) 1986-12-11 1994-09-07 Roussel Uclaf Zootechnical compositions containing a beta-adrenergic
AU598644B2 (en) 1987-03-10 1990-06-28 Beecham Group Plc Compounds and treatment
DE3725084A1 (de) * 1987-07-29 1989-02-09 Bayer Ag Substituierte pyridinethanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren
ATE116284T1 (de) 1987-08-12 1995-01-15 Sanofi Sa Verfahren zur o-alkylierung von n- (hydroxy)aralkylphenylethanolamin.
NZ226991A (en) * 1987-11-27 1992-03-26 Merck & Co Inc Alpha-heterocyclically-substituted ethanolamines and use as animal growth promotors
US5019578A (en) * 1987-11-27 1991-05-28 Merck & Co., Inc. β-adrenergic agonists
FR2647310B1 (fr) 1989-05-29 1992-01-17 Roussel Uclaf Utilisation de beta-adrenergiques pour la fabrication de compositions zootechniques
IE65511B1 (en) 1989-12-29 1995-11-01 Sanofi Sa New phenylethanolaminomethyltetralins
AU7174191A (en) 1990-01-05 1991-07-24 Sepracor, Inc. Optically pure r(-) albuterol for treating asthma
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
GB9107196D0 (en) 1991-04-05 1991-05-22 Sandoz Ag Improvements in or relating to organic compounds
NO179246C (no) 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
IL104567A (en) 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5726165A (en) 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
AU715233B2 (en) 1996-01-10 2000-01-20 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Novel tricyclic compounds and drug compositions containing the same
WO1998022480A1 (en) 1996-11-18 1998-05-28 Smithkline Beecham Plc Phosphorus containing aryloxy or arylthio propanolamine derivatives
EP0968209A1 (en) 1997-01-28 2000-01-05 Merck & Co., Inc. THIAZOLE BENZENESULFONAMIDES AS $g(b) 3? AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
KR100506568B1 (ko) 1997-10-17 2006-04-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아미드유도체및이의염,및이를포함하는약제학적제제
WO1999035279A1 (en) 1998-01-12 1999-07-15 Georgetown University Medical Center G protein-related kinase mutants in essential hypertension
AU2781899A (en) 1998-02-24 1999-09-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Use of a cardiac purinoceptor to effect cellular glucose uptake
GB9812709D0 (en) 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR100594551B1 (ko) 1998-06-18 2006-07-03 노파르티스 아게 해충 방제용 조성물
ATE221726T1 (de) 1998-06-18 2002-08-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Zusammemsetzung zum fernhalten von ungeziefer
MY126489A (en) 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US20030018061A1 (en) 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
US6403612B2 (en) 2000-01-31 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Thrombin receptor antagonists
WO2001083451A1 (en) 2000-04-28 2001-11-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel bicyclic compounds
CN1469876A (zh) 2000-10-20 2004-01-21 �Ʒ� α-芳基乙醇胺及其用作β-3肾上腺素能受体激动剂的用途
US20100022658A1 (en) 2000-11-01 2010-01-28 Cognition Pharmaceuticals Llc Methods for treating cognitive impairment in humans
WO2001074782A1 (en) 2001-03-29 2001-10-11 Molecular Design International, Inc. β3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME
CN1276911C (zh) 2001-09-30 2006-09-27 沈阳药科大学 具有β2－受体兴奋作用的新型苯乙醇胺类化合物及其制法
WO2003032969A2 (en) 2001-10-15 2003-04-24 National Research Council Of Canada Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications
AU2003232405A1 (en) 2002-06-04 2003-12-19 Pfizer Products Inc. Flourinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
WO2004004451A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Duke University Methods of screening compounds for grk6 modulating activity
AU2003265383A1 (en) 2002-09-04 2004-03-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc 4-OXO-4,7-DIHYDROTHIENO(2,3-b)PYRIDINE-5-CARBOXAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
WO2004041795A1 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US7550133B2 (en) 2002-11-26 2009-06-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Respiratory drug condensation aerosols and methods of making and using them
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
BRPI0408759A (pt) * 2003-03-26 2006-03-28 Pharmacia & Upjohn Co Llc processo para produzir 1-aril- e 1-heteroaril-2-aminoetanóis enantiomericamente enriquecidos
US20070099884A1 (en) 2003-06-06 2007-05-03 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of diabetes
AU2003904237A0 (en) 2003-08-08 2003-08-21 Garvan Institute Of Medical Research Novel translocation assay
CA2538415A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Wilfred Wayne Lautt Use of antagonists of hepatic sympathetic nerve activity
JP2005097149A (ja) 2003-09-24 2005-04-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ［３−［（２ｒ）−［［（２ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物
FR2861073B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005072705A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 Neuromolecular, Inc. Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadpf-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions
HUP0400405A3 (en) 2004-02-10 2009-03-30 Sanofi Synthelabo Pyrimidine derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
DE102004019539A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
US20050250944A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Jian Chen Synthesis and uses of synephrine derivatives
WO2005110990A1 (de) 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydroxy-substituierte benzkondensierte heterozyklen als betaagonisten zur behandlung von atemwegserkrankungen
EP1595873A1 (de) 2004-05-13 2005-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte Cycloalkylderivate zur Behandlung von Atemswegerkrankungen
WO2005114195A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g protein-coupled receptor kinase 4 (grk4)
RU2007103178A (ru) 2004-06-30 2008-08-10 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы и реагенты для лечения метаболических нарушений
EP1771411A1 (en) 2004-07-12 2007-04-11 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituted 2-pyrrolidone derivatives as fungicides and insecticides
WO2006027579A2 (en) 2004-09-07 2006-03-16 Sosei R & D Ltd. The treatment of inflammatory disorders and pain
US20100173928A1 (en) 2005-01-28 2010-07-08 Sabatini David M Phosphorylation and regulation of AKT/PKB by the rictor-mTOR complex
US8426475B2 (en) * 2005-04-13 2013-04-23 Astion Development A/S Treatment of connective tissue diseases of the skin
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200740779A (en) 2005-07-22 2007-11-01 Mitsubishi Pharma Corp Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
RU2008112176A (ru) 2005-08-29 2009-10-10 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Профилактическое или терапевтическое средство для заболевания, вызванного уменьшением количества слезной жидкости
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP2007217368A (ja) 2006-02-17 2007-08-30 Japan Health Science Foundation ＰＧＣ−１α発現促進剤及びＰＧＣ−１α発現抑制剤、並びにそれらの使用方法
EP1991211A1 (en) 2006-02-28 2008-11-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
EP1829534A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
GB0604826D0 (en) 2006-03-09 2006-04-19 Arakis Ltd The treatment of inflammatory disorders and pain
AU2007231488A1 (en) 2006-03-24 2007-10-04 National Research Council Of Canada Anti-diabetic cataract compounds and their uses
US7666888B2 (en) 2006-07-20 2010-02-23 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11β-HSD-1
CA2660707C (en) 2006-08-10 2014-07-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Preparation of (r,r)-fenoterol and (r,r)- or (r,s)-fenoterol analogues and their use in treating congestive heart failure
KR100821567B1 (ko) 2006-11-01 2008-04-15 한국화학연구원 광학 활성 2-설포닐옥시-1-페닐에탄올 유도체의 제조방법
GB0624757D0 (en) 2006-12-12 2007-01-17 Sosei R & D Ltd Novel compounds
FR2917735B1 (fr) 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
PE20091825A1 (es) 2008-04-04 2009-12-04 Merck & Co Inc Hidroximetil pirrolidinas como agonistas del receptor adrenergico beta 3
US7884125B2 (en) 2008-04-30 2011-02-08 Universiteit Gent Straightforward entry to 7-azabicyclo[2.2.1]heptane-1-carbonitriles and subsequent synthesis of epibatidine analogues
US8389561B2 (en) 2008-04-30 2013-03-05 Universiteit Gent Substituted 7-azabicyclo[2.2.1]heptyl derivatives useful for making pharmaceutical compositions
FR2932818B1 (fr) 2008-06-23 2015-12-04 Centre Nat Rech Scient Lignee d'adipocytes bruns humains et procede de differenciation a partir d'une lignee de cellules hmads.
WO2010016939A1 (en) 2008-08-08 2010-02-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Hypoglycemic dihydropyridones
US8637524B2 (en) 2009-07-28 2014-01-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc Pyrimidinone inhibitors of lipoprotein-associated phospholipase A2
US20110055367A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Dollar James E Serial port forwarding over secure shell for secure remote management of networked devices
WO2011037815A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Schering Corporation Novel pyrrolidines as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
WO2011112867A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services The use of fenoterol and fenoterol analogues in the treatment of glioblastomas and astrocytomas
JP2013522302A (ja) 2010-03-14 2013-06-13 グローブイミューン，インコーポレイテッド 酵母系免疫療法を使用した感染症の薬理ゲノミクス及び治療反応性ガイド治療
EP2426202A1 (en) 2010-09-03 2012-03-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Kinases as targets for anti-diabetic therapy
US20120122843A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-17 Astrazeneca Ab Compounds and Their Use for Treatment of Amyloid Beta-Related Diseases
US9034839B2 (en) 2012-04-20 2015-05-19 Aptamir Therapeutics, Inc. miRNA modulators of thermogenesis
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
WO2014108531A1 (en) 2013-01-13 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
CN103565784A (zh) 2013-11-04 2014-02-12 匡仲平 一种减肥药剂
US9891212B2 (en) 2013-12-16 2018-02-13 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
TWI659019B (zh) * 2014-02-28 2019-05-11 日商帝人製藥股份有限公司 吡唑醯胺衍生物
US20170153225A1 (en) 2014-07-09 2017-06-01 Atrogi Ab A method of screening for a compound capable of stimulating glucose transport into brown and/or brite adipocytes of a mammal, a kit for use in such a method
CN105078946A (zh) 2015-08-07 2015-11-25 重庆理工大学 沙美特罗在治疗二型糖尿病、胰岛素抵抗药物上的应用
US20190119196A1 (en) 2016-03-07 2019-04-25 Atrogi Ab Compounds for the treatment of hyperglycaemia
CN106083837B (zh) 2016-05-27 2018-08-31 浙江普洛得邦制药有限公司 一种噁唑烷酮类抗菌药物及其中间体的制备方法
GB201612165D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 Atrogi Ab Combinations for the treatment of type 2 diabetes
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903827D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
CA3130291A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Anthony P. FORD Beta adrenergic agonist and methods of using the same
EP3993878A4 (en) 2019-07-01 2023-11-08 Curasen Therapeutics, Inc. BETA-ADRENERGIC AGONIST AND RELATED METHODS OF USE
GB202015044D0 (en) 2020-09-23 2020-11-04 Atrogi Ab New compounds and methods
GB202015035D0 (en) 2020-09-23 2020-11-04 Atrogi Ab New compounds and methods

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20220177T1 (hr) 2022-04-29
HUE057426T2 (hu) 2022-05-28
SI3681872T1 (sl) 2022-04-29
GB201714745D0 (en) 2017-10-25
ES2902073T3 (es) 2022-03-24
CY1125004T1 (el) 2023-01-05
IL273180A (en) 2020-04-30
RU2020108523A3 (sr) 2022-03-23
US20210030731A1 (en) 2021-02-04
US20220133703A1 (en) 2022-05-05
KR102939810B1 (ko) 2026-03-13
CN111315726A (zh) 2020-06-19
US11357757B2 (en) 2022-06-14
MX2020002825A (es) 2020-09-14
BR112020005113A2 (pt) 2020-09-15
IL273180B2 (en) 2025-05-01
US20240398770A1 (en) 2024-12-05
JP2023182659A (ja) 2023-12-26
EP3681872A1 (en) 2020-07-22
JP2020534263A (ja) 2020-11-26
KR20230175328A (ko) 2023-12-29
EP3971168A1 (en) 2022-03-23
PL3681872T3 (pl) 2022-04-04
IL317604A (en) 2025-02-01
JP7358338B2 (ja) 2023-10-10
US12036210B2 (en) 2024-07-16
IL273180B1 (en) 2025-01-01
PT3681872T (pt) 2021-12-22
SMT202200048T1 (it) 2022-03-21
RU2020108523A (ru) 2021-10-15
WO2019053427A1 (en) 2019-03-21
MX2023011675A (es) 2023-10-18
LT3681872T (lt) 2022-01-25
EP3681872B1 (en) 2021-11-17
CA3075707A1 (en) 2019-03-21
AU2018332501A1 (en) 2020-04-23
AU2018332501B2 (en) 2023-09-21
KR20200052936A (ko) 2020-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS62895B1 (sr) Heteroaril substituisani beta-hidroksietilamini za upotrebu u lečenju hiperglikemije
US12280023B2 (en) Fluorophenyl beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycaemia
US11793774B2 (en) Chiral beta-hydroxyethylamines and their use in the treatment of hyperglycemia
EP4217344A1 (en) Arylazabicyclo[2.1.1]hexylmethanol derivatives and medical uses thereof
US20230365572A1 (en) Hydroxylbenzyl azabicyclo[2.2.1]heptan-1-ane drivatives and medical uses thereof
HK40062839A (en) Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia
HK40033371B (en) Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia
HK40033371A (en) Heteroaryl substituted beta-hydroxyethylamines for use in treating hyperglycaemia
WO2024200777A1 (en) Substituted hydroxymethyl pyrrolidines for use in the treatment of hyperglycaemia and disorders characterised by hyperglycaemia
BR112020005045B1 (pt) Composição farmacêutica compreendendo betahidroxietilaminas de fluorofenila, seu uso e kit de partes para o tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio tendo hiperglicemia como um sintoma