CN111315726A - 用于治疗高血糖症的杂芳基取代的β-羟乙胺 - Google Patents

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Abstract

Figure DDA0002480192920000011
本文提供了一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中含有Q1到Q5的环以及基团R1、R2和R3具有说明书中提供的含义。

Description

用于治疗高血糖症的杂芳基取代的β-羟乙胺
技术领域
本发明涉及新型的化合物和组合物，及其在治疗高血糖症和以高血糖症为特征的疾病(如2型糖尿病)中的用途。具体地，本发明涉及新型的化合物、组合物以及用于通过激活β2-肾上腺素能受体来治疗病症(如2型糖尿病)的方法。重要的是，认为此类化合物具有有益的副作用，因为所述化合物并非通过显著的cAMP释放发挥其作用。
背景技术
在本说明书中对于一份显然在前公开的文件的列举或者讨论不应必然地被视为是承认所述文件是现有技术的一部分或者是公知常识。
高血糖症或高血糖是血浆中过量葡萄糖循环的病症。如果不加以治疗，高血糖症可能是一个严重的问题，其有可能发展为威胁生命的病症(如酮症酸中毒)。例如，慢性高血糖症可以在没有冠心病或无心衰史的受试者中导致心脏受损，并且与心脏病发作和死亡密切相关。高血糖症有多种起因，包含糖尿病和严重的胰岛素抵抗。
严重的胰岛素抵抗(SIR)是患者对胰岛素的反应水平非常低(在极端情况下，没有显著的反应)的病症。存在几种以SIR为特征的综合征，包含Rabson-Mendenhall综合征、Donohue综合征(矮怪症)、A型和B型胰岛素抵抗综合征、HAIR-AN(高雄激素血症、胰岛素抵抗和黑棘皮病)综合征、假肢端肥大症和脂肪营养不良。这些病症中的大多数具有遗传原因，如胰岛素受体基因中的突变。据报道，Donohue综合征、Rabson-Mendenhall综合征和A型胰岛素抵抗综合征的患病率从每10万例中约50例到1例不等。然而，由于一些疾病非常严重且极为罕见，因此许多患者有可能在死亡之前并未得到诊断，特别是在世界上欠发达地区。因此，难以评估这些综合征患者的确切数量。
用于SIR患者高血糖症治疗的当前标准是控制饮食，并补充有影响胰岛素受体敏感性的药物，如二甲双胍或胰岛素补充剂。然而，特别是对于由胰岛素受体基因突变引起的疾病，这种治疗效果不佳，并且最终被证明是不成功的。
糖尿病包括两种截然不同的疾病，即1型(或胰岛素依赖型糖尿病)和2型(胰岛素非依赖型糖尿病)，这两种疾病均涉及葡萄糖体内平衡的失调。2型糖尿病在世界范围内影响着超过4亿人，并且这一数字正在迅速上升。2型糖尿病的并发症包含严重的心血管问题、肾衰竭、周围神经病变、失明，以及在疾病的晚期甚至丧失肢体并最终导致死亡。2型糖尿病的特征在于骨骼肌和脂肪组织中的胰岛素抵抗，目前尚无确切的治愈方法。当今使用的大多数治疗方法都集中在补救功能障碍的胰岛素信号传导或抑制肝脏的葡萄糖输出，但是其中许多治疗方法都有一些缺点和副作用。因此，非常关注确定治疗2型糖尿病的新型非胰岛素依赖方式。
在2型糖尿病中，胰岛素信号通路在周围组织(如脂肪组织和骨骼肌)中变钝。用于治疗2型糖尿病的方法通常包含改变生活方式，以及注射胰岛素或口服药物以调节葡萄糖体内平衡。处于疾病晚期的2型糖尿病患者会发展出“β细胞衰竭”，即胰腺无法响应高血糖水平而释放胰岛素。在疾病的晚期，患者通常需要注射胰岛素与口服药物相结合来控制其糖尿病。此外，大多数普通药物具有副作用，包含胰岛素途径的下调或脱敏和/或促进脂肪组织、肝脏和骨骼肌中脂质的掺入。因此，非常需要确定不包含这些副作用的治疗2型糖尿病等代谢疾病的新型方法。
进餐后，血糖水平升高会刺激胰岛素从胰腺释放。胰岛素介导血糖水平的正常化。胰岛素对葡萄糖代谢的重要作用包含促进骨骼肌和脂肪细胞摄取葡萄糖，并增加肝脏中糖原的储存。在进食状态下，骨骼肌和脂肪细胞负责胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用，这使其成为葡萄糖代谢的重要部位。
一直难以详细了解胰岛素受体下游的信号通路。简而言之，控制胰岛素对葡萄糖的摄取涉及激活胰岛素受体(IR)、胰岛素受体底物(IRS)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，从而刺激磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)、雷帕霉素的哺乳动物靶标(也被称为雷帕霉素的机械靶标，mTOR)、Akt/PKB(Akt)和TBC1D4(AS160)，从而导致葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)易位至质膜。认为Akt激活对于GLUT4易位是必要的。
应当指出，骨骼肌是哺乳动物体重的主要组成部分，并且在调节全身性葡萄糖代谢中起着至关重要的作用，其负责的全身葡萄糖处置量达85％。骨骼肌中的葡萄糖摄取受到几种细胞内和细胞外信号的调节。胰岛素是研究最深入的介体，但也存在其它介体。例如，AMP激活的激酶(AMPK)充当细胞中的能量传感器，其可以增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化。由于骨骼肌对葡萄糖体内平衡具有很大的影响，因此可能存在另外的机制。鉴于2型糖尿病的患病率增加，寻找并表征新型胰岛素非依赖性机制以增加肌肉细胞中葡萄糖的摄取备受关注。
血糖水平可以均胰岛素和儿茶酚胺二者调节，但其会响应不同的刺激而在体内释放。胰岛素响应于血糖水平的升高而释放(例如餐后)，而肾上腺素和去甲肾上腺素响应于各种内部和外部刺激(例如运动、情绪和压力)而释放，并且还用于维持组织的体内平衡。胰岛素是一种合成代谢激素，其刺激许多与生长有关的过程，包含葡萄糖的摄取、糖原和甘油三酸酯的形成，而儿茶酚胺主要是分解代谢的。
尽管胰岛素和儿茶酚胺通常具有相反的作用，但已表明二者对骨骼肌中的葡萄糖摄取具有相似的作用(Nevzorov等人,《英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol)》,137,9,(2002))。具体地，据报道儿茶酚胺通过肾上腺素能受体刺激葡萄糖的摄取(Nevzorova等人,《英国药理学杂志》,147,446,(2006)；Hutchinson、Bengtsson,《内分泌学(Endocrinology)》,146,901,(2005))，从而为肌肉细胞提供能量丰富的底物。因此，在哺乳动物(包含人类)中，肾上腺素体系和胰岛素体系可以独立发挥作用，以调节不同情况下骨骼肌的能量需求。由于胰岛素还刺激许多合成代谢过程，包含一些促进不良作用(如刺激脂质掺入组织中从而导致例如肥胖)的过程，因此能够通过其它手段刺激葡萄糖摄取将是有益的；例如，通过刺激肾上腺素能受体(AR)。
所有AR都是定位在细胞膜上的G蛋白偶联受体(GPCR)，其特征在于：细胞外N端，随后为由三个细胞内环(IL-1到IL-3)和三个细胞外环(EL-1到EL-3)连接的七个横跨膜α-螺旋(TM-1到TM-7)，最后为细胞内C端。存在三种不同类别的AR，其具有不同的表达模式和药理学特性：α1-、α2-和β-AR。α1-AR包括α1A亚型、α1B亚型和α1D亚型，而α2-AR分为α2A、α2B和α2C。β-AR也分为亚型β1、β2和β3，其中β2-AR是骨骼肌细胞中的主要同种型。AR是G蛋白偶联受体(GPCR)，其可以通过经典的二级信使(如环磷酸一腺苷(cAMP)和磷脂酶C(PLC))进行信号传导。
在骨骼肌中的AR下游发生的许多作用都归因于经典的二级信使信号传导，如cAMP水平、PLC活性和钙水平的增加。涉及经典的二级信使的刺激在不同组织中具有许多作用。例如，刺激会增加心率、血液流量、肺中的气流以及肝脏中葡萄糖的释放，如果应将AR的刺激视为2型糖尿病治疗，那么所有这些都可能有害或被视为有害的副作用。经典的AR激动剂的副作用是例如心跳过速、心悸、震颤、出汗、激动和血液中葡萄糖水平升高(从肝脏输出葡萄糖)。因此，能够在不激活这些经典的二级信使(如cAMP)的情况下激活AR，以增加周围组织中的葡萄糖摄取而不会刺激有害的副作用，将是有益的。
主要通过介导大多数细胞摄取葡萄糖的促进性葡萄糖转运蛋白(GLUT)来刺激葡萄糖摄取。GLUT是转运蛋白，其在浓度梯度上介导葡萄糖和/或果糖在质膜上的转运。GLUT家族有十四个已知成员，名为GLUT1-14，根据其底物特异性和组织表达分为三类(I类、II类和III类)。GLUT1和GLUT4是研究最深入的同种型，与GLUT2和GLUT3一起属于I类，I类主要转运葡萄糖(相比之下II类还转运果糖)。GLUT1被普遍表达，并负责基础葡萄糖的转运。GLUT4仅在周围组织(如骨骼肌、心肌)和脂肪组织中被表达。还已经报道了GLUT4在例如脑、肾和肝脏中被表达。GLUT4是参与胰岛素刺激的葡萄糖摄取的主要同种型。胰岛素信号传导增加葡萄糖摄取的机制主要是通过GLUT4从细胞内储存转移到质膜。已知通过刺激β2-肾上腺素能受体诱导GLUT4易位。
因此，对涉及哺乳动物体内葡萄糖体内平衡失调或葡萄糖摄取失调的病症(如2型糖尿病)的可能的治疗将涉及激活β2-肾上腺素能受体，从而导致GLUT4易位至质膜并促进骨骼肌中的葡萄糖摄取，从而导致全身葡萄糖体内平衡的正常化。另外，如果治疗不涉及通过cAMP的信号传导，则将是有利的，因为这将导致有益的副作用。
已经发现，已被用于治疗周围血管疾病的血管扩张剂4-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)苯酚最初会增加血糖，并且已经在糖尿病和前驱糖尿病中被禁用(参见Unger,H.,《所有内科杂志及其相关内容(Zeitschrift für die Gesamte Innere Medizin und IhreGrenzgebiete)》,16,742(1961))。
具体实施方式
现在我们惊奇地发现，在β2-肾上腺素能受体上充当激动剂的某些杂芳基取代的β-羟乙胺会增加骨骼肌中的葡萄糖摄取。
另外，我们发现此作用不是通过显著的cAMP释放来介导的，因此，可以减少传统β2-肾上腺素能激动剂中常见的许多通常描述的副作用(例如心跳过速、心悸、震颤、出汗、激动等)。
此类化合物在医学中的用途代表了用于治疗以高血糖水平(即高血糖症)为特征的疾病(如2型糖尿病)的有前景的策略。
本发明的化合物
在本发明的第一方面中，提供了一种式I化合物
Figure BDA0002480192910000061
或其药学上可接受的盐，其中：
R1表示任选地由一个或多个卤基取代的C1-12烷基；
R2和R3各自独立地表示H或任选地由一个或多个卤基取代的C1-3烷基；
或R2和R3可以连接在一起以与其所附接的碳原子一起形成3元到6元环，所述环任选地由独立地选自卤基和任选地由一个或多个卤基取代的C1烷基的一个或多个基团取代；
包括Q1到Q5的环表示任选地由一个或多个X取代的5元或6元杂芳基，
每个X视情况独立地表示卤基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、-ONO2、-ORd、-S(O)pRe或-S(O)qN(Rf)Rg；
Ra表示任选地由独立地选自G的一个或多个基团取代的C1-6烷基；
每个Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg独立地表示H或任选地由独立地选自G的一个或多个基团取代的C1-6烷基；
或者可替代地，Rb和Rc和/或Rf和Rg中的任一个可以连接在一起以与其所附接的氮原子一起形成4元到6元环，所述环任选地含有一个另外的杂原子，并且所述环任选地由独立地选自卤基、任选地由一个或多个卤基取代的C1-3烷基和＝O的一个或多个基团取代；
G表示卤基、-CN、-N(Ra1)Rb1、-ORc1、-S(O)pRd1、-S(O)qN(Re1)Rf1或＝O；
每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1独立地表示H或任选地由一个或多个卤基取代的C1-6烷基；
或者可替代地，Ra1和Rb1和/或Re1和Rf1中的任一个可以连接在一起以与其所附接的氮原子一起形成4元到6元环，所述环任选地含有一个另外的杂原子，并且所述环任选地由独立地选自卤基、任选地由一个或多个卤基取代的C1-3烷基和＝O的一个或多个基团取代；
每个p独立地表示0、1或2；并且
每个q独立地表示1或2，
所述化合物(包含药学上可接受的盐)在本文中可以被称为“本发明的化合物”。
为避免疑义，技术人员将理解，本文中对本发明特定方面的化合物(如本发明的第一方面，例如式I化合物)的提及将包含对所有实施例及其特定特征的提及，所述实施例和特定特征可以组合以形成另外的实施例。
除非另外指示，否则本文中使用的全部技术术语与科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。
药学上可接受的盐包含酸加成盐和碱加成盐。可以通过常规途径形成这种盐，例如通过任选地在溶剂或盐不可溶的培养基中，使游离酸或游离碱形式的本发明的化合物与一种或多种当量的适当的酸或碱，反应，然后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)移除所述溶剂或所述培养基来形成这种盐。还可以通过例如使用适合的离子交换树脂将盐形式的本发明的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备盐。
可提及的特定酸加成盐包含羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐、癸酸盐、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)、卤化物盐(例如氯化物盐、溴化物盐或碘化物盐)、磺酸盐(例如苯磺酸盐、甲基-苯磺酸盐、溴-苯磺酸盐或氯-苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、1-或2-萘磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐)或硫酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等。
可提及的特定的酸加成盐包含盐酸盐。
为避免疑义，技术人员将理解，酸加成盐可以包含二酸盐(例如二盐酸盐)。
可提及的特定碱加成盐包含用碱金属(如Na盐和K盐)、碱土金属(如Mg盐和Ca盐)、有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和赖氨酸)和无机碱(如氨和氢氧化铝)形成的盐。更具体地，可提及的碱加成盐包含Mg盐、Ca盐，以及最特别地，K盐和Na盐。
为避免疑义，本发明的第一方面的化合物可以以固体形式存在，并且因此本发明的范围包含其所有无定形形式、结晶形式和部分结晶形式，并且还可以以油形式存在。当本发明的第一方面的化合物以结晶形式和部分结晶形式存在时，此类形式可以包含溶剂化物，所述溶剂化物包含在本发明的范围内。本发明的第一方面的化合物还可以以溶液形式存在。
本发明的第一方面的化合物可以含有双键，并且因此可以以关于每个单独双键的E(异侧)和Z(同侧)几何异构体形式存在。所有此类异构体及其混合物都包含在本发明的范围内。
本发明的第一方面的化合物还可以展示出互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物都包含在本发明的范围内。例如，本发明的第一方面的化合物可以是这样的化合物：其中Q1、Q4和Q5表示C-H，Q2表示N并且Q3表示C-OH。在这种情况下，技术人员将理解，所述化合物可以2-羟基吡啶形式(化合物A)或2-吡啶酮形式(化合物b)存在，如下所述。
(A)
Figure BDA0002480192910000091
(B)
Figure BDA0002480192910000092
本发明的第一方面的化合物还可以含有多于一个不对称碳原子，并且因此可以展示出旋光和/或非对映异构现象。可以使用常规技术(例如色谱法或分级结晶)分离非对映异构体。可以通过使用常规技术(例如分步结晶或HPLC)对外消旋或化合物的其它混合物进行分离，从而隔离各种立体异构体(即对映异构体)。可替代地，可以通过使适当的起始材料与“手性助剂”反应，在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下从适当的光学活性起始材料中获得期望的旋光异构体(即“手性池”法)，所述手性助剂可以随后在适当阶段通过衍生化(即归结，包含动态归结)移除；例如，在技术人员已知的条件下，用纯手性酸，然后通过如色谱法等常规方法，或通过与合适的手性试剂或手性催化剂反应，分离非对映异构体衍生物。所有立体异构体及其混合物都包含在本发明的范围内。
如本文所使用的，对卤基和/或卤素基团的提及将各自独立地指氟、氯、溴和碘(例如，氟(F)和氯(Cl)，如F)。
除非另外指明，否则本文所定义的C1-z烷基(其中z是范围的上限)可以是直链的，或当存在足够数目(即最少三个)的碳原子时，其可以是支链的和/或环状的(因此形成C3-z环烷基)。当存在足够数目(即最少四个)的碳原子时，此类基团还可以是部分环状的。可提及的部分环状的烷基包含环丙基甲基和环己基乙基。当存在足够数目的碳原子时，此类基团还可以是多环的(例如双环或三环)或螺环的。此类烷基还可以是饱和的，或当存在足够数目(即最少两个)的碳原子时，其可以是不饱和的(例如，形成C2-z烯基或C2-z炔基)。可提及的特定烷基包含饱和的烷基。
如本文所述，包括Q1到Q5的环(其可以被称为环Q)表示任选地由一个或多个X取代的5元或6元杂芳基。
这样，本领域技术人员将理解，表示Q1到Q5的环除了碳原子外还可以包括一个或多个杂原子，以便形成本领域技术人员已知的合适的杂芳基。此外，技术人员将理解，在含有Q1到Q5的环是5元环的情况下，Q1到Q5中的一个(例如Q5)将表示直接键(即，所述基团将不存在)。
为避免疑义，对其中(例如，如在式I中)带有圆圈的含有Q1到Q5基团的环的描述将被理解为表示所述环是芳香族的。
各种杂芳基是本领域技术人员众所周知的，如吡啶基、吡啶酮基(pyridonyl)、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基和咪唑基。杂芳基/杂芳香族基团的氧化物也包括在本发明的范围内(例如N-氧化物)。
具体地，术语杂芳基(或杂芳香族)包含对含有至少一个N原子和任选的一个选自(例如，氧、氮和/或硫的)另外的杂原子的5元或6元杂芳香族基团的提及。可提及的特定的杂芳基包含在杂芳基环中包括至少一个N原子的杂芳基。
可提及的特定的杂芳基(例如，表示环Q的杂芳基)包含噻唑基(例如噻唑-4-基和噻唑-5-基，以及噻唑-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)和吡啶酮基(例如吡啶酮-4-基或吡啶酮-5-基)。为避免疑义，技术人员将理解，吡啶基可以以其芳香族互变异构体形式(即，以羟基吡啶基形式)存在。
可提及的另外的杂芳基(例如，表示环Q的杂芳基)包含吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)。
如本领域技术人员将理解的，杂芳基上的取代基可以视情况定位在环系统中的任何原子上，包括杂原子(即N原子)。在这种情况下，本领域技术人员将理解，对“视情况”存在的取代基的提及将表明某些取代基仅可存在于此类取代基在化学上允许存在的位置上，如本领域技术人员所理解的。
例如，当X存在于N原子上时(在这种情况下，其可以被称为X1)，每个X可以独立地表示Ra。类似地，当X存在于C原子上时(在这种情况下，其可以被称为X2)，每个X可以独立地表示卤基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、-ONO2、-ORd、-S(O)pRe或-S(O)qN(Rf)Rg。
为避免疑义，技术人员将理解，将选择Q1到Q5的同一性，使得所得的杂芳基是本领域技术人员已知的合适的杂芳基。
例如，本领域技术人员将理解，在5元杂芳基环中，只能存在一个O或S，但最多可以有四个N原子(总共最多具有四个杂原子)，所述N原子可以视情况以N或NX1的形式存在(具体地，最多一个N原子以NX1的形式存在，其余N原子以N的形式存在)。类似地，在6元杂芳基环中，环中将不存在O或S，但是最多存在四个(例如一个或两个)N原子，所述N原子将以N的形式存在。
为避免疑义，如本文所使用的，对杂原子的提及将采用本领域技术人员所理解的正常含义。可提及的特定杂原子包含磷、硒、碲、硅、硼、氧、氮和硫(例如氧、氮和硫)。
为避免疑义，对多环(例如双环或三环)基团的提及(例如，当在环烷基的上下文中使用时)是指将此类环转化为直链需要至少两次断裂的环体系，此类断裂的最小数目对应于所定义的环的数目(例如，术语双环可以表示将环转化成直链需要最少两次断裂)。为避免疑义，术语双环(例如，当在烷基的上下文中使用时)可以指在第一环的两个相邻原子之间形成双环体系的第二环的基团，并且还可以指两个不相邻的原子通过亚烷基连接的基团，后面的基团可以被称为桥接的。
本发明还涵盖同位素标记的本发明的化合物，所述同位素标记的化合物与本文中所叙述的化合物相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界发现(或在自然界中发现最丰富的)的原子的质量或质量数的原子取代之外。设想了本文所说明的任何具体原子或元素的所有同位素都在本发明的化合物的范围内。因此，本发明的化合物还包含氘代化合物，即其中一个或多个氢原子被氢同位素氘取代。
为避免疑义，在本发明的化合物中两个或更多个取代基的同一性可能相同的情况下，各个取代基的实际同一性不以任何方式相互依赖。例如，在存在两个或更多个X基团的情况下，所述X基团可以是相同的或不同的。类似地，当存在两个或更多个X基团并且每个X基团表示卤基时，所讨论的卤基基团可以是相同的或不同的。同样，当存在多于一个Ra并且其各自独立地表示由一个或多个G基团取代的C1-6烷基时，每个G的同一性绝不是相互依赖的。
技术人员将理解，作为本发明的主题的本发明的化合物包含稳定的化合物。也就是说，本发明的化合物包含足够坚固以在分离中存活下来的化合物，例如，从反应混合物到有用的纯度。
在不脱离本发明的公开内容的情况下，本发明的所有实施例和本文所提及的具体特征可以单独使用或与本文所提及的任何其它实施例和/或具体特征组合(因此描述更多如本文所公开的具体实施例和具体特征)。
为避免疑义，技术人员将理解，在具体的实施例中，包括Q1到Q5的环表示由一个或多个X取代的5元或6元杂芳基。因此，当用X1和X2表示包括Q1到Q5的环上存在的取代基时，至少一个X1或X2表示除H以外的其它基团(例如，在X1表示H的实施例中，至少一个X2表示除H以外的其它基团)。
在本发明的第一方面的某些实施例中，R1表示任选地由一个或多个F取代的C2-12烷基，如任选地由一个或多个F取代的C2-8烷基。
在本发明的第一方面的某些实施例中，R1表示任选地由一个或多个F取代的C3-12烷基，如任选地由一个或多个F取代的C3-8烷基。
在本发明的第一方面的具体实施例中，R1表示任选地由一个或多个F取代的C4-12烷基，如任选地由一个或多个F取代的C4-8烷基。
在本发明的第一方面的更具体的实施例中，R1表示任选地由一个或多个F取代的C4-6烷基，如任选地由一个或多个F取代的C4烷基。
在本发明的第一方面的可替代的实施例中，R1表示任选地由一个或多个F取代的C4-10烷基，如任选地由一个或多个F取代的C4-6烷基。
在具体的实施例中，R1表示一组结构(即子结构)
Figure BDA0002480192910000131
其中：
Rx、Ry和Rz各自独立地表示H或任选地由一个或多个F取代的C1-11烷基(如C1-9烷基，例如，如C1-7烷基)；
或者可替代地，Rx和Rz可以连接在一起以与其所附接的碳原子一起形成3到6元环，所述环任选地由一个或多个F取代。
如本文所使用的，技术人员将理解，以
Figure BDA0002480192910000132
终止的键表示附接点(例如，与式I化合物(包含其所有实施例)中的必需的N原子附接)。
为避免疑义，技术人员将理解，在R1由带有Rx基团、Ry基团和Rz基团的亚结构表示的情况下，Rx基团、Ry基团和Rz基团中存在的碳的总和，以及其所附接的碳的总和可能不超过相应R1基团中存在的碳的总和，如本文所定义(包含其所有实施例)。
为避免疑义，形成表示R1的结构的一部分的基团(例如Rx、Ry和Rz以及其所附接的碳)可以如本文针对R1所定义的那样被任选地取代。
在另外的具体实施例中，R1可以表示
Figure BDA0002480192910000133
其中Rx、Ry和Rz视情况各自独立地表示H或C1-11烷基(例如，甲基、乙基或正丙基)。
在具体的实施例中，Rx、Ry和Rz各自表示甲基。
在更具体的实施例中，R1可以表示
Figure BDA0002480192910000141
其中Rx和Rz视情况各自独立地表示H或C1-11烷基(例如，甲基、乙基或正丙基)。在具体的实施例中，当Rx和Rz不是H时，二者可以是相同的(例如，Rx和Rz均可以是甲基，使得R1可以异丙基)。
在可替代的实施例中，当Rx和Rz不是H时，二者可以是不同的(例如，Rx可以是丙基而Rz是甲基，即R1可以是2-戊基)。
在这种情况下，技术人员将认识到，Rx和Rz所对应的碳是立构中心，并且因此R1可以被描绘为
Figure BDA0002480192910000142
技术人员将理解，取决于Rx或Rz是否被分配了更高的优先级(根据本领域技术人员所理解的Cahn-Ingold-Prelog系统)，此类立构中心可以被称为处于(R)构型或(S)构型。
在具体的此类实施例中，Rx和Rz可以各自独立地表示C1-11烷基，其中Rx是比Rz更大的烷基(即，形成所述烷基的碳原子的数目更大)。例如，在此类实施例中，Rz可以表示C1-2烷基，而Rx可以表示C3-10烷基。
在可替代的实施例中，R1可以表示
Figure BDA0002480192910000143
其中Rx表示H或C1-11烷基，如甲基、乙基或正丙基(即R1可以是甲基、乙基、正丙基或正丁基)。
因此，在本发明的具体实施例中，R1可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或2-戊基。具体地，R1可以表示正丁基。更具体地，R1可以表示叔丁基。
在本发明的第一方面的具体实施例中，每个R2和R3独立地表示H或C1-2烷基(例如甲基)。
技术人员将理解，当应用于烷基时，前缀“n-”、“sec-”和“tert-”表示术语“正”、“仲”和“叔”。术语“正”表示线性烷基，其中所述基团与分子的其余部分的附接点通过碳链末端的碳原子，并且因此所述碳原子与另一个碳原子键合。术语“仲”表示分子的其余部分与烷基的附接点通过与碳链末端相邻的碳原子，并且因此所述碳本身与两个其它碳原子键合。术语“叔”表示烷基与分子的其余部分的附接点通过与三个其它碳原子键合的碳原子。
在本发明的第一方面的另外的实施例中，每个R2和R3独立地表示H、甲基或乙基。
在更具体的实施例中，R2和R3各自表示H。
在具体的实施例中，提供了本发明的化合物，其中：
Q1到Q5中的任何一个视情况表示O、S、N或NX1，并且Q1到Q5中的最多三个(例如，最多一个)或更多个可以表示N，
其中Q1到Q5中的其余基团各自表示CX2，或者可替代地，Q5可以表示直接键；
当存在时，每个X1独立地表示H或Ra；
每个X2独立地表示H、卤基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、-ONO2、-ORd、-S(O)pRe或-S(O)qN(Rf)Rg。
在更具体的此类实施例中：
(a)对于5元杂芳基
Q5表示直接键，
Q1到Q4中的任何一个视情况表示O、S、N或NX1，并且Q1到Q5中的最多三个(例如，最多一个)或更多个可以表示N，
并且Q1到Q5中的其余基团各自表示CX2；
并且
(b)对于6元杂芳基
Q1到Q5中的任何一个至四个(例如一个或两个)表示N，
并且Q1到Q5中的其余基团各自表示CX2。
因此：
Q5表示直接键，
Q1到Q4中的任何一个视情况表示O、S、N或NX1，并且Q1到Q4中的最多三个(例如，最多一个)或更多个可以表示N，
并且Q1到Q4中的其余基团各自表示CX2；
或
Q1到Q5中的任何一个至四个(例如一个或两个)表示N，
并且Q1到Q5中的其余基团各自表示CX2(例如，其中至少一个X2表示除H以外的其它基团)。
可提及的具体的杂芳基是包括至少一个N原子的杂芳基。可提及的更具体的杂芳基是这样的杂芳基：其中Q1到Q5中的一个表示N(例如，Q2或Q4表示N)并且Q1到Q5中的其余基团表示CX2。
因此，在具体的实施例中，在Q5表示直接键的情况下，
Q1到Q4中的任何一个视情况表示O、S、N或NX1，并且Q1到Q4中的最多三个(例如，最多一个)或更多个可以表示N，
并且Q1到Q4中的其余基团各自表示CX2，
条件是Q1到Q4中的至少一个表示N或NX1，
在具体的实施例中，当存在时，每个X1表示H。
在某些实施例中，提供了一种本发明的化合物，其中：
每个X2独立地表示H、卤基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2或ORd，其中Ra表示任选地由一个或多个F取代的C1-4烷基，并且Rb、Rc和Rd各自独立地表示H或任选地由一个或多个F或＝O取代的C1-4烷基。
在具体的实施例中，提供了一种本发明的化合物，其中每个X2独立地表示H、卤基、Ra、-CN、-N3、-NO2或-ORd，具体地，其中Ra表示任选地由一个或多个F取代的C1-4烷基，并且Rb、Rc和Rd各自独立地表示H或任选地由一个或多个F或＝O取代的C1-4烷基。
在更具体的实施例中，提供了一种本发明的化合物，其中每个X2独立地表示H、卤基、-CN、Ra或-ORd(例如，其中至少一个X2表示除H以外的其它基团)，具体地，其中Rd表示H。
在又更具体的实施例中，提供了一种本发明的化合物，其中每个X2独立地表示H、卤基(例如F)、Ra或-OH(例如，其中至少一个X2表示除H以外的其它基团)。
在又更具体的实施例中，提供了一种本发明的化合物，其中每个X2独立地表示H、卤基(例如F)、-CF3或-OH(例如，其中至少一个X2表示除H以外的其它基团)。
在另外的实施例中，每个X2可以独立地表示H、卤基、Ra、-CN、-N(Rb)Rc或-ORd，其中Ra表示任选地由一个或多个F取代的C1-4烷基，并且Rb、Rc、Rd各自独立地表示H或任选地由一个或多个F或＝O取代的C1-4烷基。
在更具体的实施例中，每个X2独立地表示H、F、Cl、Ra、-NH2、-NHC(O)CH3、-CN或-OH，其中Ra表示任选地由一个或多个F取代的C1-4烷基(例如C1-2烷基)(例如，Ra表示-CH3、-CHF2或-CF3(例如-CF3))。
在又更具体的实施例中，每个X2独立地表示H、F、Cl、Ra、-NH2、-NHC(O)CH3或-OH，其中Ra表示任选地由一个或多个F取代的C1-2烷基。
在具体的实施例中，Ra不表示-CH2-OH。
在又另外的具体实施例中，每个X2独立地表示H、F、-NH2、-NHC(O)CH3、-CF3或-OH(例如，其中至少一个X2表示除H以外的其它基团)。
在本发明的具体实施例中，提供了一种式I化合物，其中每个X2独立地表示H、F、-NH2、-NHC(O)CH3、-CF3或-OH(例如-NH2、-OH或-CF3)。
在某些实施例中，每个X2独立地表示H、F、Cl、-CN、-NH2、-CH3、-CF3或-OH(例如，其中至少一个X2表示除H以外的其它基团)。
在某些实施例中，每个X2独立地表示H、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3或-OH(例如，其中至少一个X2表示除H以外的其它基团)。
在某些实施例中，每个X2独立地表示H、F、Cl、-CH3、-CF3或-OH(例如，其中至少一个X2表示除H以外的其它基团)。
在某些实施例中，每个X2独立地表示H、F、Cl、-CF3或-OH(例如，其中至少一个X2表示除H以外的其它基团)。
例如，在具体的实施例中，每个X2独立地表示H或F，如其中一个X2表示F且存在其余X2基团表示H。
在可提及的某些实施例中，存在至少一个X2基团并且所述X2基团不表示H(即，存在至少一个X2基团并且所述X2基团是除H以外的其它基团)。
在可提及的某些实施例中，当存在多于一个X2取代基时，不超过一个X2可以表示选自-N(Rb)Rc和-ORd的基团(特别是在Rb、Rc和Rd表示H的情况下)。
在又更具体的实施例中：
Q1表示N；
Q2和Q3各自独立地表示N、CNH2或COH；并且
Q4和Q5各自表示CH。
在本发明的其它具体实施例中：
Q1和Q5各自表示CH；
Q2和Q3各自独立地表示N、CNH2或COH；并且
Q4表示N。
在本发明的某些实施例中：
Q1、Q4和Q5表示CH；
Q2或Q3中的至少一个表示N并且另一个基团表示CX2；并且
X2表示F、-NH2、-NHC(O)CH3、-CF3或-OH(例如F)。
在本发明的某些实施例中：
Q1、Q2或Q3中的至少一个表示N且Q1到Q5中的其余基团表示CX2；并且
一个X2表示F或Cl，并且其余X2表示H。
为避免疑义，当R1表示正丁基，R2和R3表示H时，Q1表示N，Q2表示CNH2，Q3表示N并且Q4和Q5表示CH，所述使I化合物可以被描绘为：
Figure BDA0002480192910000191
在某些实施例中，Q5表示直接键。在此种情况下，含有Q1到Q5基团的环(环Q)是5元杂芳基环。
在具体的实施例中：
Q1到Q3中的至少一个表示N；
Q1到Q3中的其余基团各自独立地表示N或CX2，或者Q1到Q3中的其余基团可以可替代地表示O或S(例如S)；
Q4表示CH；并且
Q5表示直接键，
具体地，其中每个X2独立地表示H、F、-NH2、-NHC(O)CH3、-CF3或-OH(例如H、-NH2或-CF3或-OH)。
在甚至更具体的实施例中，提供了式I化合物，其中：
Q1表示N；
Q2表示CNH2或CCF3；
Q3表示S；
Q4表示CH；并且
Q5表示直接键。
在可替代的具体实施例中，提供了式I化合物，其中：
Q1表示S；
Q2表示CNH2或CCF3；
Q3表示N；
Q4表示CH；并且
Q5表示直接键。
在某些实施例中，提供了式I化合物，其中：
Q1表示CH；
Q2表示CF或C-Cl(例如CF)；
Q3表示CH；
Q4表示N；并且
Q5表示CH。
在可提及的某些实施例中，Rd表示H。
在另外的实施例中，G不表示-OH。
在又另外的实施例中，G表示卤基(例如F)。
为避免疑义，当R1表示正丁基，R2和R3表示H时，Q1表示N，Q2表示CNH2，Q3表示S，Q4表示CH2并且Q5表示化学键，所述使I化合物可以被描绘为：
Figure BDA0002480192910000201
为避免疑义，技术人员将理解，可以在不脱离本发明的教导的情况下相对于式I化合物描绘表示Q1到Q5的基团。
例如，当Q4表示N且Q1、Q2、Q3和Q5表示CH或CX2时，所得化合物可以更方便地表示为如下所描绘的化合物：
Figure BDA0002480192910000211
其中R1、R2、R3和X2如本文所定义，并且n表示0到4(例如0到2，如1或2，例如1)。
技术人员将理解，可提及的具体的Q基团(及其位置和数目，如可以对应于式I化合物中的Q1到Q5基团，条件是Q1到Q5中的至少一个表示N)包含本文提供的实例中存在的基团。
类似地，技术人员将理解，可提及的具体的R1、R2和R3基团、表示环Q的基团以及X1和X2基团包含本文提供的实例中存在的基团。
可提及的本发明的第一方面的具体化合物包含本文提供的实例的化合物及其药学上可接受的盐。
例如，可提及的式I化合物包含：
1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇；
2-(丁基氨基)-1-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙-1-醇；
4-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮；和
1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇，
及其药学上可接受的盐。
可提及的另外的式I化合物包含：
2-(丁基氨基)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇；
2-(丁基氨基)-1-(吡啶-3-基)乙-1-醇；
N-(5-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)噻唑-2-基)异丁酰胺；
1-(2-氨基噻唑-5-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇二盐酸盐；
N-(5-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)异丁酰胺；
1-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇
6-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-3-醇
5-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-3-醇；
4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-3-醇；
4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
2-(叔丁基氨基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇；
2-(叔丁基氨基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇；
2-(叔丁基氨基)-1-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-醇；
2-(叔丁基氨基)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙-1-醇；
2-(叔丁基氨基)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇；和
2-(叔丁基氨基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-醇，
及其药学上可接受的盐。
如本文所描述的，本发明的第一方面的化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子，并且因此可以展示出旋光和/或非对映异构现象。此外，已经发现，某些此类旋光和/或非对映异构体可以在治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病(如2型糖尿病)中显示出增加的效用，如本文所描述的。
如本领域技术人员所理解的，在本发明的第一方面的具体实施例中，所述式I化合物使得被必需的-OH基团取代的碳处于(R)构型。
可替代地，如本领域技术人员所理解的，式I化合物使得被必需的-OH基团取代的碳处于(S)构型。
因此，在具体的实施例中，所述式I化合物是式IA化合物
Figure BDA0002480192910000231
其中Q1到Q5(以及因此的环Q)、R1、R2和R3如本文所定义。
类似地，技术人员将理解，可以在不脱离本发明的教导的情况下相对于式IA化合物描绘表示Q1到Q5的基团。
例如，当Q4表示N且Q1、Q2、Q3和Q5表示CH或CX2时，所得化合物可以更方便地表示为如下所描绘的化合物：
Figure BDA0002480192910000232
其中R1、R2、R3和X2如本文所定义，并且n表示0到4(例如0到2，如1或2，例如1)。
如本文所描述的，可提及的本发明的第一方面的具体化合物包含本文提供的实例的化合物及其药学上可接受的盐。
例如，可提及的式IA化合物包含：
(S)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇；
(S)-2-(丁基氨基)-1-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙-1-醇；和
(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇，
及其药学上可接受的盐。
可提及的另外的式IA化合物包含：
(S)-N-(5-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)噻唑-2-基)异丁酰胺；
(S)-1-(2-氨基噻唑-5-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇二盐酸盐；
(R)-N-(5-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)异丁酰胺；
(R)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇
(S)-6-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-3-醇
(R)-5-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-3-醇；
(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(S)-2-(叔丁基氨基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇；
(R)-2-(叔丁基氨基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇；
(R)-2-(叔丁基氨基)-1-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-醇；
(R)-2-(叔丁基氨基)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙-1-醇；
(S)-2-(叔丁基氨基)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇；和
(S)-2-(叔丁基氨基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-醇，
及其药学上可接受的盐。
技术人员将理解，提及式I化合物的特定立体异构体(例如，在式I化合物的情况下，其中由必需的-OH基团取代的碳处于例如(R)构型)将指在基本上不存在相应的相反立体异构体的情况下存在特定立体异构体(例如，在式I化合物的情况下，其中由必需的-OH基团取代的碳处于例如(S)构型)。
例如，提及在基本上不存在相应的相反立体异构体(即，视情况而定，处于(R)构型(S)构型)的情况下存在式IA化合物将指基本上不存在相应的化合物，如下文所描绘的。
Figure BDA0002480192910000241
如本文所使用的，提及基本上不存在相应的相反立体异构体将指期望的立体异构体(例如，在式I化合物的情况下，当由必需的-OH基团取代的碳处于(R)构型时)相对于相反立体异构体(例如，在式I化合物的情况下，当由必需的-OH基团取代的碳处于(S)构型)的纯度至少为80％(例如至少90％，如至少95％)。可替代地，在这种情况下，可以表明在基本上不存在其它构型(即例如，(S)构型)的化合物的情况下存在所述化合物，这可以表明相关构型的化合物以至少90％(如至少95％、至少98％、或特别地至少99％，例如至少99.9％)的对映体过量(e.e.)存在。
为避免疑义，被称为在限定位置处具有特定立体化学的化合物(例如，在式I化合物的情况下，由必需的-OH基团取代的碳处于(R)构型或(S)构型)也可以在一个或多个其它位置处具有立体化学，并且因此可以以关于立体化学的对映异构体或非对映异构体的混合物形式存在于这些位置处。
在可提及的某个实施例中，本发明的化合物不是6-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)吡啶-3-醇(包含(R)-6-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)吡啶-3-醇和(S)-6-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)吡啶-3-醇)或其药学上可接受的盐。
医疗用途
如本文所表明的，本发明的化合物以及包括本发明的化合物的组合物和试剂盒可用作药物。
因此，根据本发明的第二方面，提供了如上文所定义的本发明的第一方面的化合物(即，如本发明的第一方面所定义的化合物，包含其所有实施例和具体特征)，其用作药物(或用于药品中)。
为了避免疑义，对本发明的第一方面所定义的化合物的提及将包含对式I化合物(包含其所有实施例)及其药学上可接受的盐的提及。
如本文所表明的，本发明的化合物可以具体用于治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病。
因此，在本发明的第三方面，提供了如上文所定义的本发明的第一方面的化合物，其用于治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病。
在可替代的本发明的第三方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病的药物中的用途。
在另外的可替代的本发明的第三方面，提供了一种治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
为了避免疑义，本领域技术人员将理解，如本文所使用的，术语“高血糖症”是指过量的葡萄糖在经历所述病症的受试者的血浆中循环的病症。具体地，高血糖症可以指血糖水平高于约10.0mmol/L(如高于约11.1mmol/L，例如高于约15mmol/L)的受试者(例如，人类受试者)，但高血糖症也可以指血糖水平在较长时间内(例如大于24小时，如大于48小时)高于约7mmol/L的受试者(例如，人类受试者)。
技术人员将理解，对特定病症的治疗(或类似地，治疗所述病症)的提及在医学领域中采用其正常含义。具体地，术语可以指实现与病症相关联的一种或多种临床症状的严重性的降低。例如，在2型糖尿病的情况下，术语可以指实现血糖水平的降低。在具体的实施例中，在治疗高血糖症或以高血糖症为特征的病症的情况下，术语可以指实现血糖水平的降低(例如，达到或低于约10.0mmol/mL(例如，达到约4.0mmol/L到约10.0mmol/L范围内的水平)，如达到或低于约7.5mmol/mL(例如，达到约4.0mmol/L到约7.5mmol/L范围内的水平)或者达到或低于6mmol/mL(例如，达到约4.0mmol/L到约6.0mmol/L范围内的水平))。
如本文所使用的，对患者的提及将指被治疗的活体，包含哺乳动物(例如人)患者。因此，在本发明的第一方面的具体实施例中，所述治疗在哺乳动物(例如，人)中进行。
如本文所使用的，术语治疗有效量将指赋予治疗患者治疗效果的化合物的量。效果可以是客观的(即，可通过一些测试或标志物测量)或者主观的(即，受试者给出指示和/或感到效果)。
尽管本发明的第一方面的化合物本身可以具有药理活性，但本发明的化合物的某些药学上可接受的(例如“受保护的”)衍生物可能存在或被制备成可能不具有此类活性，但是可以肠胃外或口服施用，并且然后在体内代谢形成本发明的化合物。此类化合物(其可能具有一些药理活性，前提条件是这种活性明显低于其代谢的活性化合物的活性)因此可以被描述为本发明的化合物的“前药”。
如本文所使用的，对前药的提及将包含在肠内或肠胃外施用(例如，口服或肠胃外施用)后，在预定时间内以实验可检测的量形成本发明的化合物的化合物。本发明的第一方面的化合物的所有前药都包含在本发明的范围内。
为避免疑义，本发明的第一方面的化合物是有用的，因为所述化合物具有药理活性，和/或在口服或肠胃外施用后在体内代谢形成具有药理活性的化合物。具体地，如本文所描述的，本发明的第一方面的化合物可用于治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病(如2型糖尿病)，本领域技术人员将容易理解所述术语高血糖症(如本文所描述的)。
在具体的实施例中，所述治疗针对以高血糖症为特征的疾病(也可以被称为病症或疾病)。
在具体的实施例中，本发明的化合物(即式I化合物，包含其所有实施例)用于治疗2型糖尿病(或可用于制造用于这种治疗的药物，或可用于用于这种治疗的方法，如本文所描述的)。
在本发明的第一方面的具体实施例中，所述疾病是2型糖尿病，如选自由以下组成的列表的子类型的2型糖尿病：成人发病型糖尿病(MODY)、成人酮症起病的糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)和妊娠糖尿病。
在另外的具体实施例中，在非肥胖患者中治疗2型糖尿病。
为避免疑义，技术人员将理解，体重指数(BMI)大于30的患者被认为是肥胖的。
在具体的实施例中，所述治疗可以针对具有患2型糖尿病风险的患者中的高血糖症，所述病症可以被定义为前驱糖尿病。因此，本发明的化合物可以用于预防2型糖尿病(例如，在患有前驱糖尿病的患者中)。
如本文所使用的，术语预防(prevention)(以及类似地，预防(preventing))包含对疾病或病症的预防(prophylaxis)的提及(反之亦然)。因此，提及预防(prevention)也可以指预防(prophylaxis)，反之亦然。具体地，术语可以指实现降低患者(或健康受试者)患病的可能性(例如，降低至少10％，如降低至少20％、30％或40％，例如降低至少50％)。
在更具体的实施例中，2型糖尿病的特征在于患者表现出严重的胰岛素抗性(SIR)。
在另外的实施例中，所述治疗可以针对患有1型糖尿病的患者的高血糖症。因此，本发明的化合物可以用于治疗1型糖尿病的高血糖症。
技术人员将理解，本发明的化合物可以用于治疗患有胰岛素分泌受损的患者(如患有囊性纤维化的患者)的高血糖症。因此，在另外的实施例中，以高血糖症为特征的疾病是囊性纤维化相关的糖尿病。
在可提及的具体实施例中，以高血糖症为特征的疾病是(或特征在于)严重的胰岛素抗性(SIR)，本领域技术人员可以将其理解为是指这样的疾病：其中受试者通常具有正常的胰岛素分泌，或在某些情况下具有增加的胰岛素分泌但胰岛素敏感性显著降低。在具体情况下，此类患者可以是非肥胖的(例如，具有健康体重)。因此，在具体的实施例中，在未被定义为肥胖的患者中(例如，在被定义为具有健康体重的患者中)进行此类治疗。
例如，可以基于患者的空腹胰岛素>150pmol/L和/或在葡萄糖耐量测试中胰岛素峰值>1,500pmol/L，在所述患者中识别SIR，特别是在BMI<30kg/m2的患者(所述患者可以以其它方式具有正常的葡萄糖耐量)中识别SIR。
更具体地，SIR的特征可以在于患者对胰岛素的存在没有显著的反应，这可能是由于胰岛素受体功能的缺陷(例如，遗传缺陷)引起的。
可以以SIR为特征的具体的疾病包含：Rabson-Mendenhall综合征、Donohue综合征(矮怪症(leprechaunism))、A型和B型胰岛素抵抗综合征、HAIR-AN(高雄激素血症(hyperandrogenism)、胰岛素抵抗和黑棘皮病(acanthosisnigricans))综合征、假肢端肥大症(pseudoacromegaly)和脂肪营养不良(lipodystrophy)。
可以以SIR为特征的更具体的疾病包含Donohue综合征和A型胰岛素抵抗综合征，但更具体地，Rabson-Mendenhall综合征。
技术人员将理解，对于同一病症，用本发明的第一方面的化合物治疗可以进一步包括另外的(即额外的/其它的)一种或多种治疗，即与所述另外的一种或多种治疗组合。具体地，使用本发明的化合物的治疗可以与其它用于治疗2型糖尿病的手段组合，如用一种或多种本领域技术人员已知的可用于治疗2型糖尿病的其它治疗剂进行治疗，如包括要求患者改变饮食和/或进行运动方案的疗法，和/或旨在促进体重减轻的外科手术(如胃带手术)。
具体地，使用本发明的化合物的治疗可以与以下一种或多种(例如，一种)另外的化合物(即治疗剂)组合进行(例如，在还用所述另外的化合物进行治疗的患者中)：
(i)能够降低血糖水平的化合物；和/或
(ii)作为胰岛素增敏剂的化合物；和/或
(iii)增强胰岛素释放的化合物，
所有这些化合物均在下文中进行描述。
在可替代的实施例中，本发明的第一方面的化合物(即本发明的化合物)可以用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由肝脏中甘油三酸酯形式的脂肪过多积聚(脂肪变性)(组织学上被定义为大于5％的肝细胞积聚)所限定的。非酒精性脂肪性肝病是发达国家中最常见的肝病(例如，影响约30％的美国成年人)，大多数患者无症状。如果不加以治疗，病症可能会逐渐恶化，并最终导致肝硬化。NAFLD在肥胖患者中特别普遍，大约80％的肥胖患者患有所述疾病。
一个NAFLD患者亚组(例如，介于2％和5％之间的美国成年人)除了过多的脂肪积聚外，还表现出肝细胞损伤和炎症。这种被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的病症在组织学上实际上与酒精性脂肪性肝炎没有区别。虽然在NAFLD中观察到的单纯脂肪变性与短期发病率或死亡率增加没有直接关系，但此种病症发展为NASH会大大增加肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的风险。实际上，NASH现在被认为是发达国家中肝硬化(包含隐源性肝硬化)的主要原因之一。
NASH的确切病因尚未阐明，几乎可以肯定每个患者的病因都不相同。NASH与胰岛素抵抗、肥胖症和代谢综合征(包含与2型糖尿病、胰岛素抵抗、中枢(躯干)肥胖症、高脂血症、低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、高甘油三酸酯血症和高血压有关的疾病)密切相关。然而，并非所有患有这些病症的患者都患有NASH，并且并非所有患有NASH的患者都患有这些病症之一。然而，考虑到NASH是潜在的致命病症，会导致肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌，因此显然需要有效的治疗方法。
在具体的实施例中，本发明的化合物(即式I化合物，包含其所有实施例)用于治疗非酒精性脂肪性肝病(或可用于制造用于这种治疗的药物，或可用于用于这种治疗的方法，如本文所描述的)。
甘油三酸酯脂肪在肝细胞中积聚的过程被称为脂肪变性(即肝脂肪变性)。技术人员将理解，术语“脂肪变性”涵盖脂肪(即脂质)在细胞内的异常滞留。因此，在本发明的第一方面的具体实施例中，治疗或预防针对以脂肪变性为特征的脂肪性肝病。
在脂肪变性期间，多余的脂质会积聚在囊泡中，所述囊泡取代细胞的细胞质。随着时间的流逝，囊泡会增长到足以使细胞核变形的程度，这种病症被称为大泡性脂肪变性。或者，这种病症可以被称为微囊性脂肪变性。在轻度情况下，脂肪变性很大程度上是无害的；然而，肝脏中大量脂肪的积聚会引起显著的健康问题。与脂肪变性相关的危险因素包含糖尿病、蛋白质营养不良、高血压、肥胖症、缺氧、睡眠呼吸暂停和细胞内存在毒素。
如本文所描述的，脂肪性肝病最常见地与酒精或代谢综合征(例如，糖尿病、高血压、肥胖症或血脂异常)相关。因此，根据根本原因，脂肪性肝病可以被诊断为酒精相关性脂肪性肝病或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
与非酒精性脂肪性肝病相关的特定疾病或病症包含代谢性病症，如糖尿病、高血压、肥胖症、血脂异常、无β-脂蛋白血症、糖原贮积病、韦贝尔-克里期琴病(Weber–Christian disease)、妊娠急性脂肪肝和脂肪营养不良。与脂肪性肝病相关的其它非酒精性因素包含营养不良、全胃肠外营养、严重的体重减轻、再进食综合征、空肠回肠旁路、胃旁路、多囊卵巢综合征和肠憩室病。
已经发现本发明的化合物在治疗或预防NAFLD(其可以被称为与酒精无关的脂肪性肝病)方面特别有用。可以诊断出“与酒精无关”的脂肪性肝病，其中不认为患者饮酒是主要的病因。用于将脂肪性肝病诊断为“与酒精无关”的典型阈值是：女性受试者的每日摄入量少于20g，男性受试者的每日摄入量少于30g。
如果不加以治疗，患有脂肪性肝病的受试者可能会开始出现肝脏炎症(肝炎)。据推测，这种炎症的可能原因之一可能是脂质对肝细胞膜的过氧化损伤。脂肪肝的炎症可能导致许多严重的病症，因此，在炎症发生之前治疗或预防脂肪性肝病是合乎需要的。因此，在本发明的第一方面的具体实施例中，治疗或预防针对与炎症相关的NAFLD。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的最严重的形式，并且是脂肪过多积聚(脂肪变性)并伴有肝脏炎症的病症。如果到晚期，NASH会导致肝脏疤痕组织的发展(纤维化)，并最终导致肝硬化。如上所述，已经发现本发明的化合物可用于治疗或预防NAFLD，特别是在伴随肝脏炎症时。因此，本发明的化合物也可用于治疗或预防NASH。因此，在本发明的第一方面的另外的实施例中，治疗或预防针对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
技术人员将理解，对于同一病症，用本发明的第一方面的化合物治疗可以进一步包括另外的(即额外的/其它的)一种或多种治疗，即与所述另外的一种或多种治疗组合。具体地，使用本发明的化合物的治疗可以与本文所述的用于治疗脂肪性肝病的其它手段组合，如用一种或多种本领域技术人员已知的可用于治疗脂肪性肝病的其它治疗剂进行治疗；例如，包括要求患者改变饮食和/或进行运动方案的疗法，和/或旨在促进体重减轻的外科手术(如胃带手术)。
具体地，使用本发明的化合物的治疗可以与一种或多种(例如，一种)能够降低肝脏中脂肪(例如，甘油三酸酯)水平的另外的化合物(即治疗剂)组合进行(例如，在还用所述另外的化合物进行治疗的患者中)。
提及脂肪性肝病的治疗可以是指在肝细胞中实现治疗上显著的脂肪(例如，甘油三酸酯水平)减少(如重量减少至少5％，例如减少至少10％、或至少20％或甚至25％)。
药物组合物
如本文所描述的，本发明的第一方面的化合物可用作药物。此类化合物可以单独施用或可以通过已知的药物组合物/调配物的形式施用。
在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明的第一方面所述的化合物(即本发明的化合物),以及任选的一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体。
技术人员将理解，本文提及的用于特定用途的本发明的第一方面的化合物(以及类似地，提及涉及本发明的化合物的用途和使用方法)还可以适用于包括如本文所描述的本发明的化合物的药物组合物。
在本发明的第五方面，提供了一种用于治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病(如本文所定义的，如2型糖尿病)的药物组合物，所述药物组合物包括根据本发明的第一方面所述的化合物,以及任选的一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体。
在可替代的本发明的第五方面，提供了一种用于治疗或预防如本文所定义的非酒精性脂肪性肝病的药物组合物。
技术人员将理解，本发明的第一方面(以及因此第二和第三方面)的化合物可以全身和/或局部地(即在特定部位)起作用。
技术人员将理解，根据本发明的第一到第五方面所述的化合物和组合物将通常通过口服、静脉内、皮下、口腔、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、舌下、鼻内、局部、任何其它肠胃外途径或通过吸入，以药学上可接受的剂量形式施用。本文所描述的药物组合物将包含片剂、胶囊或酏剂形式的用于口服施用的组合物、用于直肠施用的栓剂、用于肠胃外或肌内施用的无菌溶液或悬浮液等。可替代地，特别是在本发明的此类化合物局部地起作用的情况下，可以配制药物组合物用于局部施用。
因此，在本发明的第四和第五方面的具体实施例中，药物调配物以药学上可接受的剂量形式提供，包含片剂或胶囊、口服或注射的液体形式、栓剂、乳膏、凝胶剂、泡沫剂、吸入剂(例如鼻内施加)或适用于局部施用的形式。为避免疑义，在此类实施例中，本发明的化合物可以以固体形式(例如，固体分散体)、液体形式(例如，溶液)或以其它形式(如以胶束的形式)存在。
例如，在制备用于口服施用的药物调配物时，可以将化合物与固体粉状成分(如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它合适的成分)混合，以及与崩解剂和润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠和聚乙二醇蜡)混合。然后可以将混合物加工成颗粒或压制成片剂。
可以用含有一种或多种活性化合物(例如，本发明的第一方面以及因此第二和第三方面的化合物，以及任选的另外的治疗剂)的胶囊以及例如植物油、脂肪或其它适用于软明胶胶囊的载体制备软明胶胶囊。类似地，硬明胶胶囊可以含有与固体粉末成分(如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶)组合的这种或这些化合物。
可以将用于直肠施用的剂量单位制备为：(i)栓剂形式，其含有与中性脂肪基质混合的一种或多种化合物；(ii)明胶直肠胶囊的形式，其含有与植物油、石蜡油或其它适用于明胶直肠胶囊的载体混合的活性材料；(iii)现成的微型灌肠剂形式；或(iv)在即将施用前在合适的溶剂中重构的干燥的微灌肠调配物的形式。
可以将用于口服的液体制剂制备成糖浆剂或混悬剂的形式，例如溶液或悬浮液，所述糖浆剂或混悬剂含有一种或多种化合物以及调配物的其余部分，所述调配物由糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。如果需要的话，这种液体制剂可以含有着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。也可以将用于口服施用的液体制剂制备成干粉的形式，在使用前用合适的溶剂复溶。
可以将用于肠胃外施用的溶液制备成一种或多种化合物于药学上可接受的溶剂中的溶液。这些溶液还可以含有稳定成分和/或缓冲成分，并以安瓿或小瓶的形式分配成单位剂量。也可以将用于肠胃外施用的溶液制备成干燥制剂，在使用前即时用合适的溶剂复溶。
技术人员将理解，可以按不同剂量施用(例如，以上文所述的调配物形式)本发明的化合物和其药学上可接收的盐，适当的剂量由本领域技术人员容易地确定。口服剂量、肺剂量和局部剂量(以及皮下剂量，但这些剂量可能相对较低)可以处于约0.01μg/kg体重/天(μg/kg/天)到约200μg/kg/天(优选地约0.01μg/kg/天到约10μg/kg/天，并且更优选地约0.1μg/kg/天到约5.0μg/kg/天)的范围内。例如，当口服施用时，用此类化合物治疗可以包括施用通常含有介于约0.01μg到约2000mg之间的一种或多种活性成分的调配物，例如介于约0.1μg到约500mg之间、或介于1μg到约100mg之间(例如约20μg到约80mg)。当静脉内施用时，在恒定速率输注期间，最优选的剂量范围将是约0.001μg/kg/小时到约10μg/kg/小时。有利地，治疗可以包括以单日剂量施用此类化合物和组合物，或者可以以每天两次、三次或四次的分剂量施用每日总剂量(例如参考本文所描述的剂量，每天两次，如剂量为10mg、20mg、30mg或40mg，每天两次，或剂量为10μg、20μg、30μg或40μg，每天两次)。
在任何情况下，技术人员(例如内科医生)将能够确定最适用于个体患者的实际剂量，所述实际剂量可能随施用途径、待治疗的病症的类型和严重性、以及待治疗的特定患者的种类、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和应答而变化。以上所提及的剂量在一般情况下是示例性的；当然，在个别情况下，可能需要更高或更低的剂量范围，并且此类剂量范围都处于本发明的范围内。
如上文所描述的，技术人员将理解，对于同一病症，用本发明的第一方面的化合物治疗可以进一步包括另外的(即额外的/其它的)一种或多种治疗，即与所述另外的一种或多种治疗组合。具体地，使用本发明的化合物的治疗可以与用于治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病(如本文所定义的，如2型糖尿病)的其它手段组合，如用一种或多种可用于治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病(如本文所定义的，如2型糖尿病)的其它治疗剂进行治疗。
在本发明的第四和第五方面的具体实施例中，药物组合物可以进一步包括一种或多种另外的(即，其它的)治疗剂。
在更具体的实施例中，一种或多种另外的治疗剂是本领域技术人员已知的用于治疗2型糖尿病的药剂，如二甲双胍、磺酰脲类(例如磺胺丁脲、乙酰己酰胺、氯丙酰胺、甲苯磺丁酰胺、格列吡嗪(葡萄糖醇)、格列齐特、格列苯脲、格列本脲(优降糖)、格列波脲、格列喹酮、格列派特、格列吡脲、格列美脲(亚莫利)、格列美酯、JB253或JB558)、噻唑烷二酮类(例如吡格列酮、罗格列酮(文迪雅(Avandia))、洛贝格列酮(Duvie)和曲格列酮(Rezulin))、二肽基肽酶4抑制剂(例如西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利那列汀、安格列汀、立格列汀、阿格列汀、曲格列汀、吉格利汀、杜拓格利普汀和奥格列汀)、SGLT2抑制剂(例如达格列净、依帕列净、卡格列净、伊普拉列净、托格列净、依碳酸舍格列净、依碳酸瑞格列净和依替格列净)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)类似物。
技术人员将理解，治疗剂的组合也可以被描述为组合产品和/或作为成套试剂盒提供。
在本发明的第六方面，提供了一种组合产品，其包括：
(A)根据本发明的第一方面所述的化合物；以及
(B)一种或多种另外的治疗剂，
其中组分(A)和(B)中的每一个任选地与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体一起以掺和剂的形式调配。
在本发明的第七方面，提供了一种成套试剂盒，其包括：
(a)根据本发明的第一(或第二和/或第三方面所述的化合物(或包括所述化合物的药物组合物)或根据本发明的第四或第五方面所述的药物组合物；以及
(b)一种或多种其它治疗剂，其任选地与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体掺和，
所述组分(a)和(b)各自以适合与彼此结合施用的形式提供。
在具体实施例中(例如在本发明的第六和第七方面的具体实施例中)，另外的治疗剂是本领域技术人员已知的可用于治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病(例如2型糖尿病)的治疗剂(如本文所描述的治疗剂)。
例如，在本发明的第四到第五方面的具体实施例中，所述另外的治疗剂是以下药剂：
(i)能够降低血糖水平的化合物；和/或
(ii)作为胰岛素增敏剂的化合物；和/或
(iii)能够增强胰岛素释放的药剂，
所述药剂将被本领域技术人员容易地识别，并且具体地包含可商购的此类治疗剂(例如，在一个或多个区域获得市场授权的对象，如欧洲或美国市场授权的药剂)。
技术人员将理解，当与用相关化合物治疗之前的血糖水平相比时，提及能够降低血糖水平的治疗剂可以指能够将血液水平降低至少10％(如至少20％、至少30％或至少40％，例如至少50％、至少60％、至少70％或至少80％，例如至少90％)的化合物。
在本发明的第六和第七方面的可替代的实施例中，所述另外的治疗剂是用于治疗或预防非酒精性脂肪性肝病(如NASH)的药剂，所述药剂将容易地被本领域技术人员识别，并且具体地包含可商购的此类治疗剂(例如，在一个或多个区域获得场授权的对象，如欧洲或美国市场授权的药剂)。
化合物/组合物的制备
可以根据标准和/或可接受的药物实践来制备本文所述的药物组合物/调配物、组合产品和试剂盒。
因此，在本发明的另外的方面中，提供了一种用于制备如上文所定义的药物组合物/调配物的方法，所述方法包括使如上文所定义的本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相关联。
在本发明的另外的方面中，提供了一种用于制备如上文所定义的组合产品或成套试剂盒的方法，所述方法包括使如上文所限定的本发明的化合物或其药学上可接受的盐与可用于治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病(例如，2型糖尿病)的其它治疗剂和至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相关联。
如本文所使用的，对使相关联的提及将意味着使两种组分适合于彼此结合施用。
因此，关于用于通过使两种组分彼此“相关联”从而制备如上文所定义的成套试剂盒的方法，我们包含了成套试剂盒的两种组分可以：
(i)以单独调配物的形式(即彼此独立地)提供，所述单独调配物随后被组合在一起，以在组合疗法中彼此结合使用；或
(ii)被包装并作为“组合包”的单独组分一起呈现，以在组合疗法中彼此结合使用。
可以根据本领域技术人员熟知的技术(如下文提供的实例中描述的技术)制备根据本发明的第一方面(以及因此第二和第三方面)所述的化合物(即本发明的化合物)。
例如，提供了一种用于制备根据本发明的第一方面所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法(其可以用于制备例如根据本发明的第二方面所述的化合物)，所述方法包括：
(i)使式II化合物
Figure BDA0002480192910000381
其中Q1到Q5(以及因此的环Q)、R2和R3如上文所定义，与式III化合物
H2N-R1(III)
其中R1如上文所定义，任选地在本领域技术人员已知的合适溶剂存在的情况下反应；
(iia)使式IV化合物
Figure BDA0002480192910000382
其中Q1到Q5、R1、R2和R3如上文所定义，并且Y1表示H或PG1，其中PG1是本领域技术人员已知的合适的保护基团(例如-C(O)OtBu或-SO2CH3)，与本领域技术人员已知的合适的还原剂(如NaBH4或LiAlH4)反应，或在合适的催化剂存在的情况下通过氢化反应；
(iib)对于式IA化合物，使如上文所定义但其中Y1表示PG2的式IV化合物，其中PG2是本领域技术人员已知的合适的保护基团(例如，-C(O)OtBu)，在合适的催化剂(如(1S,2S)-(+)-N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺与[Ru(异丙基甲苯)Cl2]2)之间的络合物)存在的情况下和在氢或合适的氢供体(如甲酸)存在的情况下以及任选地在碱(例如，Et3N)存在的情况下和在合适的溶剂(如CH2Cl2)存在的情况下反应；
(iii)对于其中存在至少一个X2且所述X2表示-OH的化合物，在本领域技术人员已知的条件下对其中相应的-OH基团由-OPG2表示的化合物进行脱保护，其中PG2表示本领域技术人员已知的合适的保护基团(例如苄基或烷基，如甲基)(例如：在苯基的情况下，在氢和合适的催化剂或合适的酸存在的情况下进行脱保护；在烷基(如甲基)的情况下，在BBr3、HBr或烷基硫化物存在的情况下进行脱保护)；
(iv)对于其中存在至少一个X2且所述X2表示-NH2的化合物，在本领域技术人员已知的条件下对其中相应的-NH2基团由-NHPG3或-N(PG3)2表示的化合物进行脱保护，其中PG3表示本领域技术人员已知的合适的保护基团(例如，氨基甲酸酯保护基团(如叔丁氧羰基(Boc)、芴基甲氧羰基(Fmoc)和羧苄基(Cbz))和酰胺保护基团(如乙酰基和苯甲酰基))(例如在Boc的情况下，在合适的酸(例如三氟乙酸或HCl)存在的情况下进行脱保护)。如果存在多于一个PG2，则每个PG2可以各自表示相同的保护基团，并且因此可以在单组条件下脱保护；
(v)对于其中存在至少一个X2且所述X2表示-NH2的化合物，在本领域技术人员已知的条件下还原其中相应的基团由-NO2表示的化合物(例如，通过氢化反应，如使用氢气和本领域技术人员已知的合适的催化剂(例如Pd-C、PtO2、阮内镍)、酸性介质(例如AcOH)中的铁或锌、硼氢化物以及合适的催化剂(例如NaBH4和阮内镍)或药剂(如SnCl2、TiCl3、SmI2等)的氢化反应)。
本领域技术人员将理解，在反应期间，可能需要对某些官能团(如必需的-OH基团和/或-NHR1基团)进行一次或多次保护(或脱保护)，可以使用本领域技术人员已知的技术来执行所述保护(和脱保护)。
式II、III和IV的化合物可商购获得、在文献中是已知的、或可以通过类似于本文所述方法的方法或通过常规合成程序根据标准技术使用适当的试剂和反应条件从可用的起始原料(例如，经适当取代的苯甲醛、苯乙烯或苯甲酰溴(或苯甲酰氯等))中获得。在这方面，技术人员尤其可以参考《综合有机合成(Comprehensive Organic Synthesis)》,B.M.Trost和I.Fleming,佩加蒙出版社(Pergamon Press),1991。可以采用的另外的参考文献包含《合成科学(Scienceof Synthesis)》,第9-17卷(Hetarenes和相关的环系统),GeorgThieme Verlag,2006。
如上文所定义的取代基X1、X2、R1、R2和R3可以通过本领域技术人员熟知的方法，在上述用于制备式I化合物的方法之后或期间被修饰一次或多次。此类方法的实例包含取代、还原、氧化、脱氢、烷基化、脱烷基、酰化、水解、酯化、醚化、卤化和硝化。在反应顺序期间的任何时间，前体基团可以改变为不同的此类基团，或改变为式I中所定义的基团。技术人员还可以参考A.R.Katritzky,O.Meth-Cohn和C.W.Rees的《综合有机官能团变换(ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations)》,佩加蒙出版社,1995和/或R.C.Larock的《综合有机变换(Comprehensive Organic Transformations)》,Wiley-VCH出版社,1999。
此类化合物可以从其反应混合物中分离，并且如果需要的话，使用本领域技术人员已知的常规技术进行纯化。因此，用于制备如本文所描述的本发明的化合物的方法可以包含分离并任选地纯化本发明的化合物作为最终步骤(例如，分离并任选地纯化式化合物)。
技术人员将理解，可以通过在本文所述的方法中使具有所需立体化学的合适的起始原料反应，从而提供具有特定立体化学的式I化合物(如式IA化合物)。
例如，可以通过在本文上述方法中的步骤(i)或步骤(iii)到(v)所述的过程中使具有所需立体化学的化合物反应，从而提供式IA化合物。
进一步地，技术人员将理解，可以通过类似于上文步骤(iib)中所述方法的方法来制备具有所需立体化学的合适的起始原料(如制备式IA化合物所必需的合适的式II化合物和式V化合物，其中被必需的氧取代的碳处于例如(R)构型)。
本领域技术人员将理解，在上文和下文所描述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要由保护基团保护。可以在上述方案中的反应之前或之后对官能团进行保护和脱保护。
可以根据本领域技术人员熟知的且如下文所描述的技术来施加保护基团和去除保护基团。例如，可以使用标准的脱保护技术，将本文所描述的受保护的化合物/中间体以化学方法转化为未保护的化合物。所涉及的化学类型将指示保护基团的需求和类型，以及用于完成合成的顺序。在T.W.Greene和P.G.M.Wutz的《有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)》,第3版,威利国际科学(Wiley-Interscience)(1999)中充分地描述了保护基团的用途。
本文所描述的化合物(具体地说，本发明的第一方面以及因此第二和第三方面所定义的化合物)可以具有以下优点：所述化合物可能比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更小、作用时间更长、效力更大、产生的副作用更少、更容易吸收和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性质，无论是否用于或以其它方式用于上述适应症。具体地，此类化合物可以具有以下优点：所述化合物在体内更有效和/或表现出有利的性质。
不希望被理论所束缚，本文所描述的化合物被认为是β2-肾上腺素能受体的有效激动剂，其允许骨骼肌细胞中葡萄糖的摄取增加。
另外，本文所描述的化合物在不诱导cAMP产生(或仅具有最小作用)的情况下被认为是β2-肾上腺素能受体的激动剂。据认为，这可以使骨骼肌细胞中的葡萄糖摄取增加，并且与其它治疗相比，副作用水平较低。此外，认为将本文所描述的化合物与能够降低血糖水平的治疗剂组合可以提供有效的组合疗法。
实例
通过以下实例的方式说明本发明。
除非另外说明，否则化学品和试剂均购自商业供应商，并按原样使用。所有涉及水分敏感性试剂的反应均在氮气或氩气的正压下，在烘箱或火焰干燥的玻璃器皿中进行。
缩写
本文所使用的缩写对于本领域技术人员而言将是已知的。具体地，本文可以使用以下缩写。
AcOH 乙酸
aq 含水
atm 大气压
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
eq 等效
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HPLC 高效液相色谱分析法
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
Pd-C 钯碳
rt 室温
sat 饱和的
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
示例化合物
如以图表形式所描述的，如果命名法与化合物的结构之间存在差异，则后者作决定(除非与可能给出的任何实验细节相矛盾和/或除非从上下文中清楚)。
实例1：(S)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇盐酸盐
Figure BDA0002480192910000431
(a)1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-溴乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000432
在回流下，将硫脲(1.4g，18.4mmol)于EtOH(60mL)中的溶液逐滴添加到1,4-二溴-2,3-二酮于EtOH(60mL)中的溶液中。将混合物加热回流30分钟，使其冷却至室温。将混合物过滤、浓缩，并将残余物用EtOH(20mL)处理。收集固体材料，从而得到小标题化合物的第一批。通过向滤液中添加EtOAc(100mL)并收集沉淀物，获得第二批。总产率为(1.28g，5.79mmol，32％)，并将所述材料在不经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
(b)N-(4-(2-溴乙酰基)噻唑-2-基)异丁酰胺
Figure BDA0002480192910000441
将1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-溴乙-1-酮(250mg；1.13mmol)和异丁酸酐(0.56mL，3.40mmol)的混合物在90℃下加热19小时。使混合物冷却至室温，并与EtOAc搅拌10分钟，并收集固体。将滤液浓缩，并与收集的固体合并。通过色谱法纯化，从而得到小标题化合物(150mg，0.51mmol，46％)。
(c)丁基(2-(2-异丁酰胺基噻唑-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002480192910000442
在℃下，将N-(4-(2-溴乙酰基)噻唑-2-基)异丁酰胺(960mg，3.30mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液逐滴添加到正丁胺(0.65mL，6.60mmol)、DIPEA(0.57mL，3.30mmo)和CH2Cl2(8mL)的混合物中。除去冷却浴，并将混合物在室温下搅拌1小时。添加Boc2O(2.27mL，9.90mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用CH2Cl2稀释，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(690mg，1.80mmol，55％)。
(d)(S)-丁基(2-羟基-2-(2-异丁酰胺基噻唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002480192910000443
在室温下，向丁基(2-(2-异丁酰胺基噻唑-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.31mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加甲酸/Et3N(5:2，1mL)，然后添加(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯乙二胺(氯)(对异丙基甲苯)钌(II)(10mg，0.016mmol)。将混合物在室温下在环境大气中搅拌23小时，并用CH2Cl2稀释。将混合物用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(90mg，0.23mmol，75％)。
(e)(S)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000451
将HCl(水溶液，6M，3mL)添加到(S)-丁基(2-羟基-2-(2-异丁酰胺基噻唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(420mg，1.09mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中。将混合物在微波反应器中在85℃下加热4小时，使其冷却并浓缩。通过反相色谱法纯化残余物，从而得到标题化合物(180mg，0.62mmol，57％)。
1H NMR(400MHz,D2O):δ6.82(d,J＝1.0Hz,1H),5.05(ddd,J＝9.6,3.7,1.0Hz,1H),3.43(dd,J＝13.0,3.6Hz,1H),3.35(dd,J＝13.0,9.6Hz,1H),3.20-3.08(m,2H),1.71(tt,J＝7.9,6.5Hz,2H),1.40(hept,J＝7.6Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例2：(S)-2-(丁基氨基)-1-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙-1-醇盐酸盐
Figure BDA0002480192910000452
(a)三氟硫代乙酰胺
将三氟乙酰胺(1.2g，10.6mmol)、Lawesson试剂(2.36g，5.84mmol)和THF(10mL)的混合物加热回流2小时。将混合物浓缩并通过色谱法纯化，从而得到小标题化合物(0.89g，6.9mmol，65％)。
(b)2-溴-1-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000453
在60℃下，在1小时内将三氟硫代乙酰胺(0.89g，6.9mmol)于MeCN(13mL)中的溶液逐滴添加到1,4-二溴-2,3-二酮于MeCN(13mL)中的溶液中。将混合物在60℃下加热90分钟，使其冷却至室温并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(712mg，2.6mmol，38％)。
(c)(R)-2-溴-1-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000461
在室温下将硼烷(1M，于THF中，0.58mL，0.58mmol)逐滴添加到(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1M，于甲苯中，0.07mL，0.07mmol)和THF(0.2mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌15分钟，并逐滴添加(0.09mL/分钟)2-溴-1-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙-1-酮(200mg，0.73mmol)于THF(0.8mL)中的溶液。在室温下90分钟后，添加MeOH(2mL)。将混合物搅拌30分钟，并小心地浓缩。将残余物用CH2Cl2处理，将混合物用KH2PO4(0.5M)、H2O洗涤，并经Na2SO4干燥。小心地除去溶剂，从而得到小标题化合物(190mg，0.68mmol，94％)。
(d)(R)-4-(噁丙环-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑
Figure BDA0002480192910000462
在室温下，将K2CO3(36mg，0.26mol)添加到((R)-2-溴-1-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙-1-醇(48mg，0.17mmol)的MeOH混合物(1.8mL)中。将混合物搅拌30分钟，过滤并浓缩。用CH2Cl2萃取残余物，将合并的萃取物过滤并浓缩，从而得到小标题化合物(26mg，0.13mmol，72％)。
(d)(S)-2-(丁基氨基)-1-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙-1-醇盐酸盐
Figure BDA0002480192910000463
将(R)-4-(噁丙环-2-基)-2-(三氟甲基)噻唑(30mg，0.22mmol)和正-丁胺(2.5mL，25.6mmol)的混合物在密封的小瓶中在60℃下加热2小时，使其冷却并浓缩。将残余物从MTBE/戊烷中结晶。收集固体并将其溶解在少量MTBE中。添加戊烷，并将溶液在冰箱中保持过夜。收集形成的固体，并通过手性HPLC纯化所述固体，从而得到标题化合物(189mg，0.70mmol，55％。ee＞99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,J＝1.0Hz,1H),4.90(ddd,J＝1.0,4.0,7.7Hz,1H),3.14(dd,J＝4.0,12.3Hz,1H),2.88(dd,J＝7.7,12.3Hz,1H),2.94(br.s.,2H,overlapping),2.71-2.57(m,2H),1.51-1.41(m,2H),1.40-1.28(2H,m),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例3：5-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002480192910000471
(a)6-苄氧基烟碱醛
Figure BDA0002480192910000472
将溴化苄(500mg，2.92mmol)添加到6-羟基烟碱醛(300mg，2.44mmol)、Ag2CO3(1.0g，3.66mmol)和MeCN(15mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜，过滤并浓缩。将残余物在H2O和EtOAc之间分配，并将有机层用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(455mg，2.14mmol，88％)。
(b)2-(苄氧基)-5-(噁丙环-2-基)吡啶
Figure BDA0002480192910000473
在0℃下，将碘化三甲基锍(495mg，2.43mmol)于DMSO(7.5mL)中的溶液逐滴添加到NaH(由含NaH(NaH，101mg，2.53mmol，60％)的矿物油经Et2O洗涤制备)于THF(7.5mL)中的悬浮液中。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并逐滴添加6-苄氧基烟碱醛(450mg，2.11mmol)于THF(3mL)中的溶液。除去冷却浴，并将混合物在室温下搅拌1小时，然后倒在冰上。用EtOAc萃取混合物，将合并的萃取物用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，从而得到定量产率的小标题化合物，将所述化合物在不经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
(c)2-(苄基(丁基)氨基)-1-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000481
将2-(苄氧基)-5-(噁丙环-2-基)吡啶(200mg，0.88mmol)、正丁胺(0.19mL，1.06mmol)和iPrOH(0.5mL)的混合物在微波反应器中在100℃下加热90分钟。将混合物冷却、浓缩并通过色谱法纯化，从而得到小标题化合物(227mg，0.58mmol，66％)。
(d)5-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002480192910000482
将2-(苄基(丁基)氨基)-1-(6-(苄氧基)吡啶-3-基)乙-1-醇(134mg，0.34mg)、Pd(OH)2(20％，碳上，50％(w/w)水悬浮液，96mg，48mg，0.07mmol)和环己烯(3.5mL)的混合物在密封的小瓶中在85℃下加热2小时。添加另一份Pd(OH)2(20％，碳上，50％(w/w)水悬浮液，96mg，48mg，0.07mmol)，并继续加热另外3小时。将混合物冷却，通过硅藻土过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到标题化合物(30mg，0.14mmol，42％)。
实例4：4-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮乙酸盐
Figure BDA0002480192910000491
根据实例3中的程序，由2-羟基吡啶-4-甲醛获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.43(dd,J＝6.7,0.7Hz,1H),6.54–6.53(m,1H),6.45(ddd,J＝6.9,1.7,0.5Hz,1H),4.84(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),3.24(dd,J＝13.1,3.2Hz,1H),3.07(dd,J＝13.1,9.6Hz,1H),3.00–2.93(m,2H),1.77(s,3H),1.59–1.49(m,2H),1.25(dq,J＝14.8,7.4Hz,2H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例5：(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000492
(a)3,3-二甲氧基丁-2-酮
Figure BDA0002480192910000493
在室温下，将二乙酰基(26.3mL，300mmol)逐滴添加到氯化三甲基甲硅烷基(11.4mL，90mmol)于MeOH(150mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2天，并倒入NaHCO3(饱和水溶液，200mL)和NaOH(水溶液，2M，100mL)的混合物中。用CH2Cl2萃取混合物，并将合并的萃取物经MgSO4干燥。浓缩并蒸馏(沸点44℃，在20mbar下)，从而得到小标题化合物(23.0g，174mmol，58％)。
(b)1-(二甲氨基)-4,4-二甲氧基戊-1-烯-3-酮
Figure BDA0002480192910000494
将3,3-二甲氧基丁-2-酮(23.0g，174mmol)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(23mL，174mmol)的混合物在160℃下加热16小时，使约5mL的挥发物馏出。添加另一份二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(5mL)，将容器密闭，并将混合物在160℃下加热3小时，然后冷却。将混合物小心地浓缩并蒸馏(115℃，在约1托下)，从而得到小标题化合物(25g，134mmol，77％)。
(c)4-(1,1-二甲氧基乙基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002480192910000501
将1-(二甲氨基)-4,4-二甲氧基戊-1-烯-3-酮(1.0g，5.34mmol)、1-乙酰基胍(0.54g，5.34mmol)和EtOH(5mL)的混合物在100℃下加热16小时。添加另一份1-乙酰基胍(0.54g，5.34mmol)，并继续加热4小时。将混合物在室温下放置过夜。收集固体，用冷的EtOH和Et2O洗涤并干燥，从而得到小标题化合物(0.5g，2.73mmol，51％)。
(d)N-(4-(1,1-二甲氧基乙基)嘧啶-2-基)异丁酰胺
Figure BDA0002480192910000502
将4-(1,1-二甲氧基乙基)嘧啶-2-胺(100mg，0.55mmol)和异丁酸酐(260mg，1.63mmol)的混合物在密封的小瓶中于120℃下加热3小时，使其冷却。添加石油醚(3mL)，并将溶液在-20℃下保持1小时。收集固体，用石油醚洗涤并干燥，从而得到小标题化合物(70mg，0.28mmol，51％)。
(e)N-(4-(1-甲氧基乙烯基)嘧啶-2-基)异丁酰胺
Figure BDA0002480192910000503
在0℃下将三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(0.94mL，5.2mmol)逐滴添加到N-(4-(1,1-二甲氧基乙基)嘧啶-2-基)异丁酰胺(600mg，2.4mmol)、DIPEA(1.0mL，5.9mmol)和CH2Cl2(4mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌1天并浓缩。将残余物在H2O和EtOAc之间分配，并将有机层用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残留物溶解在THF(4mL)和H2O(1mL)中，并添加NH4F(0.44g，11.8mmol)。将混合物在100℃下加热30分钟，用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(400mg，1.8mmol，76％)。
(f)N-(4-(2-氯乙酰基)嘧啶-2-基)异丁酰胺
Figure BDA0002480192910000511
在0℃下，将N-溴代丁二酰亚胺(38.0mg，0.19mmol)分批添加到N-(4-(1-甲氧基乙烯基)嘧啶-2-基)异丁酰胺(43mg，0.19mmol)、THF(1mL)和H2O(0.25mL)的混合物中。使混合物在1小时内达到室温。添加NaCl(114mg，1.94mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时，并用EtOAc稀释。将混合物用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(45mg，0.18mmol，96％)。
(g)(R)-N-(4-(2-氯-1-羟乙基)嘧啶-2-基)异丁酰胺
Figure BDA0002480192910000512
根据实例1的步骤(d)中的程序，由N-(4-(2-氯乙酰基)嘧啶-2-基)异丁酰胺制备小标题化合物。
(h)(R)-N-(4-(噁丙环-2-基)嘧啶-2-基)异丁酰胺
Figure BDA0002480192910000513
将NaOH(水溶液，4M，0.12mL，0.5mmol)添加到(R)-N-(4-(2-氯-1-羟乙基)嘧啶-2-基)异丁酰胺(12.0mg，0.05mmol)于THF(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，用EtOAc稀释，用H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，从而得到小标题化合物(10mg，0.048mmol，98％)，将所述化合物在不经任何进一步纯化的情况用于下一步骤。
(i)(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000521
将(R)-N-(4-(噁丙环-2-基)嘧啶-2-基)异丁酰胺(300mg，1.45mmol)和正-丁胺(2.8mL，29mmol)的混合物在微波反应器中在100℃下加热2小时，使其冷却并浓缩。通过真空蒸馏(Kugelrohr，125℃)除去反应中形成的N-丁基异丁酰胺。通过色谱法纯化残余物，从而得到标题化合物(90mg，0.43mmol，30％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.77(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(dd,J＝5.2,0.6Hz,1H),6.14(ddd,J＝8.6,3.8,0.6Hz 1H),4.49(dd,J＝12.3,3.9Hz,1H),4.29(dd,J＝12.3,8.6Hz,1H),4.25–4.11(m,2H),3.12–3.03(m,2H),3.00-2.87(m,2H),2.50(t,J＝7.3Hz,3H)。
实例6：2-(丁基氨基)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000522
(a)2-溴-1-(吡啶-4-基)乙-1-酮盐酸盐
Figure BDA0002480192910000523
在0℃下，将含溴(0.23mL，4.54mmol)的甲苯(4mL)逐滴添加到4-乙酰基吡啶(500mg，4.13mmol)、AcOH(2mL)和甲苯(8mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。收集固体，用Et2O洗涤并干燥，从而得到标题化合物(650mg，2.31mmol，56％)。
(b)2-(丁基氨基)-1-(吡啶-4-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000531
在0℃下，将NaBH4(72.7mg，1.92mmol)分批添加到2-溴-1-(吡啶-4-基)乙-1-酮盐酸盐(150mg，0.53mmol)和EtOH(2mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌2小时并过滤。将正丁胺(0.13mL，1.33mmol)添加到滤液中，并将混合物在室温下加热3小时，使其冷却并浓缩。将CHCl3(4mL)添加到残余物中，将固体过滤，并将滤液浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到标题化合物(20mg，0.10mmol，19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55–8.53(m,2H),7.30-7.28(m,2H),4.68(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),2.93(dd,J＝12.0,3.6Hz,1H),2.71–2.58(m,3H),1.50–1.29(m,4H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例7：2-(丁基氨基)-1-(吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000532
根据实例6中的程序，由3-乙酰基吡啶制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.51(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.74–7.71(m,1H),7.29–7.24(m,1H),4.72(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.91(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),2.73–2.60(m,3H),1.51–1.31(m,4H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例8：(S)-N-(5-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)噻唑-2-基)异丁酰胺
Figure BDA0002480192910000533
(a)2-异丁酰胺基噻唑-5-羧酸
Figure BDA0002480192910000534
将2-氨基噻唑-5羧酸(600mg，4.16mmol)和异丁酸(2.76mL，16.6mmol)的混合物在100℃下加热过夜，并使其冷却。用Et2O洗涤固体，并将残余物在不经进一步纯化的情况下用于下一步骤(847mg，3.95mmol，95％)。
(b)N-(5-(2-溴乙酰基)噻唑-2-基)异丁酰胺
Figure BDA0002480192910000541
在室温下，将SOCl2(2.8mL，39.2mmol)和一滴DMF添加到2-异丁酰胺基噻唑-5-羧酸(1.20g，5.60mmol)于CH2Cl2(15mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌7小时。添加一滴DMF，并将混合物浓缩。添加CH2Cl2，并将混合物浓缩。将添加CH2Cl2然后浓缩的程序重复两次。将残余物真空干燥，溶于CH2Cl2中，并在0℃下逐滴添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(8.40mL，16.80mmol)。使混合物在10小时内达到室温，然后冷却至0℃。在0℃下逐滴添加HBr(33％，于AcOH中，1.28mL，22.4mmol)。除去冷却浴，并将混合物在室温下搅拌1小时，用CH2Cl2稀释并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将残余物在不经进一步纯化的情况下用于下一步骤(950mg，3.27mmol，58％)。
(c)丁基(2-(2-异丁酰胺基噻唑-5-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002480192910000542
根据实例1的步骤(c)中的程序，由N-(4-(2-氯乙酰基)嘧啶-2-基)异丁酰胺制备小标题化合物。
(d)(S)-丁基(2-羟基-2-(2-异丁酰胺基噻唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002480192910000551
根据实例1的步骤(d)中的程序，由丁基(2-(2-异丁酰胺基噻唑-5-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯制备小标题化合物。反应时间为140小时。产率54％，ee＝98％。
(e)(S)-N-(5-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)噻唑-2-基)异丁酰胺
Figure BDA0002480192910000552
根据实例8中的程序，由(S)-丁基(2-羟基-2-(2-异丁酰胺基噻唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.46(d,J＝0.9Hz,1H),5.27(ddd,J＝9.2,4.1,0.7Hz,1H),3.40–3.29(m,2H),3.13–3.03(m,2H),2.79(hept,J＝6.9Hz,1H),1.72–1.64(m,2H),1.39(h,J＝7.4Hz,2H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例9：(S)-1-(2-氨基噻唑-5-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇二盐酸盐
Figure BDA0002480192910000553
在室温下，将HCl(4M，于二噁烷中，0.29mL，9.4mmol)逐滴添加到(S)-丁基(2-羟基-2-(2-异丁酰胺基噻唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(195mg，0.47mmol，参见实例8的步骤(d))的二噁烷混合物(0.5mL)中。将混合物在室温下搅拌24小时并浓缩。将残余物从MeCN/MeOH(10:1)中结晶两次，从而得到标题化合物(63mg，0.22mmol，47％)。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.21(d,J＝0.8Hz,1H),5.22(ddd,J＝9.6,3.6,0.8Hz,1H),3.46–3.33(m,2H),3.18–3.10(m,2H),1.76–1.67(m,2H),1.48–1.37(m,2H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例10：(R)-N-(5-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)异丁酰胺盐酸盐
Figure BDA0002480192910000561
(a)N-(5-溴嘧啶-2-基)异丁酰胺
Figure BDA0002480192910000562
将异丁酸酐(2.20mL，13.3mmol)一次性添加到5-溴嘧啶-2-胺(550mg；3.16mmol)、DMAP(405.5mg，3.32mmol)和吡啶(5mL)的混合物中。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后冷却。添加水，并将混合物在室温下搅拌30分钟，并用Et2O萃取混合物。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，从而得到小标题化合物(376mg，1.54mmol，49％)。
(b)N-(5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-2-基)异丁酰胺
Figure BDA0002480192910000563
将1-乙氧基乙烯基三丁基锡(0.30mL，0.74mmol)添加到N-(5-溴嘧啶-2-基)异丁酰胺(165mg，0.68mmol)、(Ph3P)2PdCl2(14.2mg，0.02mmol)和DMF(3mL)的混合物中。将混合物在微波辐射下在70℃下加热3小时，然后冷却。添加KF(水溶液)，并将混合物超声处理1小时。添加水，并将混合物在室温下搅拌30分钟，并用CH2Cl2萃取混合物。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(132mg，0.56mmol，83％)。
(c)N-(5-(2-溴乙酰基)嘧啶-2-基)异丁酰胺
Figure BDA0002480192910000571
在0℃下，将N-溴代丁二酰亚胺(345mg，1.94mmol)一次性添加到N-(5-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶-2-基)异丁酰胺(415mg，1.94mmol)、THF(5mL)和H2O(5mL)的混合物中。使混合物在1小时内达到室温，并浓缩混合物，从而除去THF。添加H2O，并用EtOAc萃取混合物。将合并的萃取物经MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(185mg，0.65mmol，37％)。
(d)丁基(2-(2-异丁酰胺基嘧啶-5-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002480192910000572
根据实例1的步骤(c)中的程序，由N-(5-(2-溴乙酰基)嘧啶-2-基)异丁酰胺制备小标题化合物。
(e)(R)-丁基(2-羟基-2-(2-异丁酰胺基嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0002480192910000573
(S,S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯乙二胺(氯)(对异丙基甲苯)钌(II)(9.4mg，0.015mmol)添加到丁基(2-(2-异丁酰胺基嘧啶-5-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.15mmol)、甲酸/Et3N(5:2，0.30mL)和DMF(3mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌2.5小时。添加H2O，并用CH2Cl2萃取混合物。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(45mg，0.12mmol，80％)。
(f)(R)-N-(5-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)异丁酰胺盐酸盐
Figure BDA0002480192910000581
在室温下，将HCl(1M，于Et2O中，6mL)添加到(R)-丁基(2-羟基-2-(2-异丁酰胺基嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.13mmol)中，并将混合物在室温下搅拌2小时。收集固体，并通过反相色谱法纯化，从而得到标题化合物(15mg，0.047mmol，36％)。
实例11：(R)-1-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000582
将K2CO3(35.5mg，0.26mmol)添加到(R)-N-(5-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)嘧啶-2-基)异丁酰胺盐酸盐(参见实例11的步骤(f)，24mg，0.076mmol)和MeOH(4mL)的混合物中。将混合物在65℃下加热2小时，使其冷却，过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到标题化合物(11mg，0.052mmol，69％)。
1H NMR(400MHz,D2O):δ8.35(s,2H),4.77–4.81(m,1H(intersects withthesolvent),2.96(dd,J＝12.7,8.2Hz,1H),2.87(dd,J＝12.7,5.2Hz,1H),2.66(tt,J＝7.2,3.7Hz,1H),1.43–1.53(m,2H),1.26–1.39(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz.3H)。
实例12：(S)-6-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-3-醇
Figure BDA0002480192910000591
(a)1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000592
在室温下，向1-(5-羟基吡啶-2-基)乙酮(250mg，1.82mmol)于MeCN(8mL)中的溶液中添加K2CO3(504mg，3.65mmol)，然后添加溴化苄(0.22mL，1.82mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并过滤。浓缩滤液，并通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(360mg，1.58mmol，87％)。
(b)1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-溴乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000593
在室温下，将HBr(33％，于AcOH中，3.2mL)添加到1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)乙-1-酮(320mg，1.41mmol)于AcOH(6.4mL)中的溶液中。将混合物在冰浴中冷却，并逐滴添加Br2(72.4μL，141mmol)。除去冰浴，并将混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤。将固体用Et2O洗涤，并用NaHCO3(饱和水溶液)处理。用CH2Cl2萃取混合物，将合并的萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，从而得到小标题化合物(355mg，1.16mmol，82％)。
(c)1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氯乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000594
在室温下，将NaCl(1.15g，19.6mmol)添加到1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-溴乙-1-酮(300mg，0.98mmol)、THF(5.2mL)和H2O(3.5mL)的混合物中。将混合物在70℃下剧烈搅拌20小时，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(240mg，0.92mmol，94％)。
(d)(R)-1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氯乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000601
将如WO 2008/054155中所述，由二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体、(1S,2S)-(+)-N-(4-甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺和Et3N制备的RhClCp*[(1S,2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2]/HCl.Et3N(30.4mg,39μmol)添加到1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氯乙-1-酮(205mg，0.78mmol)的THF混合物(2.8mL)中。添加甲酸/Et3N(5:2，0.28mL)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(201mg，0.76mmol，97％，ee＝95％)。
(e)(R)-5-(苄氧基)-2-(噁丙环-2-基)吡啶
Figure BDA0002480192910000602
将NaOH(水溶液，1M，1.73mL，1.73mmol)添加到(R)-1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-氯乙-1-醇(12.0mg，0.05mmol)于iPrOH(1.2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，并用EtOAc稀释。将有机层用H2O、盐水洗涤，将Na2SO4干燥并浓缩，从而得到小标题化合物(123mg，0.54mmol，94％)，将所述化合物在不经任何进一步纯化的情况用于下一步骤。
(f)(S)-1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-(叔丁基氨基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000603
在室温下，将叔丁胺(0.52mL，4.93mmol)添加到(R)-5-(苄氧基)-2-(噁丙环-2-基)吡啶(112mg，0.49mmol)和iPrOH(0.39mL)的混合物中。将混合物在70℃下加热16小时，冷却并浓缩。将残余物从CH2Cl2/己烷(1:5)中结晶，从而得到小标题化合物(136mg，0.45mmol，92％)。
(g)(S)-6-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-3-醇
Figure BDA0002480192910000611
在室温下，将Et3SiH(0.40mL，2.50mmol)添加到(S)-1-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-2-(叔丁基氨基)乙-1-醇(75mg，0.25mmol)、Pd-C(10％，53.1mg，0.05mmol)和MeOH(0.6mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌10分钟，通过硅藻土过滤并浓缩。将H2O添加到残余物中，并用CH2Cl2萃取混合物。将含水相浓缩，用EtOH处理并通过硅藻土过滤。浓缩得到标题化合物(49mg，0.23mmol，93％，ee＝95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.86(t,J＝3.8Hz,1H),3.21(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.00(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),1.22(s,9H)。
实例13：(R)-5-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-3-醇二盐酸盐((R)-5-(2-(tert-Butylamino)-1-hydroxyethyl)pyridin-3-ol dihydrochloride)
Figure BDA0002480192910000612
(a)3-(苄氧基)-5-溴吡啶
Figure BDA0002480192910000613
用己烷洗涤NaH(60％，于矿物油中，1.27g，31.66mmol)。添加DMF(20mL)，并将混合物在冰浴中冷却。在30分钟内逐滴添加苯甲醇(3.28mml，31.66mmol)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。一次性添加3,5-二溴吡啶(5.00g，21.11mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。缓慢添加NH4Cl(水溶液，10％)，然后添加Et2O。分离各层，并用Et2O萃取含水相。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(3.86g，14.61mmol，69％)。
(b)1-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-氯乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000621
在0℃下，将异丙基氯化镁(2M，于THF中，7.63mL，15.26mmol)逐滴添加到3-(苄氧基)-5-溴吡啶(3.10g，11.74mmol)于THF(20mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌90分钟，并逐滴添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.78g，12.9mmol)于THF(20mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。添加NH4Cl(水溶液，10％)，并用Et2O萃取混合物。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(1.00g，3.82mmol，33％)。
(c)(R)-1-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-氯乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000622
根据实例13的步骤(d)中的程序，由1-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-氯乙-1-酮制备小标题化合物。
(d)(R)-1-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(叔丁基氨基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000623
在室温下，向(R)-1-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-氯乙-1-醇(610mg，2.31mmol)和iPrOH(0.35mL，4.63mmol)的混合物中添加叔丁胺(2.43mL，23.13mmol)，然后添加NaOH(101.77mg，2.54mmol)。将混合物在85℃下搅拌9小时，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(305mg，1.02mmol，44％，ee＝80％)。
(e)(R)-5-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-3-醇二盐酸盐
Figure BDA0002480192910000631
将(R)-1-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-2-(叔丁基氨基)乙-1-醇(300mg，1.00mmol)、10％Pd-C(212.56mg，0.20mmol)和iPrOH(15mL)的混合物在室温下在8atm下氢化2小时，通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物溶于Et2O(20mL)和MeOH(3mL)中，并添加HCl(2M，于Et2O中，1.00mL，2.00mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟，并在20℃下保持2小时。收集固体，用Et2O洗涤并干燥，从而得到标题化合物(210mg，0.74mmol，74％)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.43(s,1H),8.35(d,J＝2.6Hz,1H),8.13–8.06(m,1H),5.25(dd,J＝10.2,3.0Hz,1H),3.44(dd,J＝12.9,3.1Hz,1H),3.26(dd,J＝12.9,10.2Hz,1H),1.42(s,9H)。
实例14：4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-3-醇盐酸盐
Figure BDA0002480192910000632
(a)1-(3-(苄氧基)吡啶-4-基)乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000633
用正戊烷洗涤NaH(60％，于矿物油中，35mg，0.88mmol)，并添加THF(2mL)。将混合物在冰浴中冷却，并分批添加4-乙酰基-3-羟基吡啶(100mg，0.73mmol)。5分钟后，添加15-冠-5(16mg，73μmol)，并将混合物在0℃下搅拌20分钟。逐滴添加溴化苄(95μL，0.80mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌16小时。添加MeOH(5mL)，并将混合物浓缩。将CH2Cl2添加到残余物中，并将混合物通过硅藻土过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(62mg，0.27mmol，37％)。
(b)1-(3-(苄氧基)吡啶-4-基)-2-溴乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000641
根据实例13的步骤(b)中的程序，由1-(3-(苄氧基)吡啶-4-基)乙-1-酮制备小标题化合物。
(c)3-(苄氧基)-4-(噁丙环-2-基)吡啶
Figure BDA0002480192910000642
在0℃下，将NaBH4(2.93mg，77μmol)添加到1-(3-(苄氧基)吡啶-4-基)-2-溴乙-1-酮(100mg，0.26mmol)和iPrOH(0.5mL)的混合物中。除去冷却浴，并将混合物在室温下搅拌1小时。在室温下添加K2CO3(35.7mg，0.26mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。将混合物通过硅藻土过滤，并将固体用iPrOH(0.3mL)洗涤。将滤液原样用于下一步骤。
(d)1-(3-(苄氧基)吡啶-4-基)-2-(叔丁基氨基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000643
在室温下，将叔丁胺(0.19mL，1.85mmol)添加到3-(苄氧基)-4-(噁丙环-2-基)吡啶(0.18mmol，于iPrOH中；参见实例15的步骤(b))溶液中。将混合物在70℃下加热16小时并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(36mg，0.12mmol，65％)。
(e)4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-3-醇盐酸盐
Figure BDA0002480192910000651
在室温下，将Et3SiH(0.19mL，1.20mmol)添加到1-(3-(苄氧基)吡啶-4-基)-2-(叔丁基氨基)乙-1-醇(36mg，0.12mmol)、Pd-C(10％，25.5mg，0.024mmol)和MeOH(0.2mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌10分钟，通过硅藻土过滤并浓缩。将残余物通过色谱法纯化，并溶于二噁烷中。添加HCl(4M，于二噁烷中，50μL，0.20mmol)，收集固体并干燥，从而得到标题化合物(26mg，0.11mmol，88％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ.8.03–8.01(m,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),4.78(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),3.09(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.96(dd,J＝11.8,9.0Hz,1H),1.27(s,9H)。
实例15：(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002480192910000652
(a)4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002480192910000653
在室温下，将碘甲烷(1.79mL，28.74mmol)添加到4-溴-2-羟基吡啶(1.00g，5.75mmol)、K2CO3(4.05g，29.31mmol)和MeCN(30mL)的混合物中。将混合物在50℃下加热3小时，浓缩并用H2O处理。用CH2Cl2萃取混合物，将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物从Et2O/己烷中结晶，从而得到小标题化合物(640mg，3.40mmol，59％)。
(b)4-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002480192910000661
将1-乙氧基乙烯基三丁基锡(1.00mL，2.93mmol)添加到4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(500mg，2.65mmol)、(Ph3P)2PdCl2(18.7mg，26.6μmol)和甲苯(10mL)的混合物中。将混合物在100℃下加热20小时，然后冷却。添加KF(0.6g，于12mL H2O中)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。添加EtOAc(20mL)，并将混合物通过硅藻土过滤。分离滤液中的各层，并用EtOAc萃取含水相。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(420mg，2.34mmol，88％)。
(c)4-(2-氯乙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002480192910000662
在室温下，一次性地向4-(1-乙氧基乙烯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(380mg，2.12mmol)于THF(16mL)中的溶液中添加H2O(3.2mL)，然后添加N-氯代琥珀酰亚胺(297mg，2.23mmol)。将混合物在室温下搅拌2天，并添加CH2Cl2。收集有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物从MeCN中结晶，从而得到小标题化合物(190mg，1.02mmol，48％)。
(d)(R)-4-(2-氯-1-羟乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002480192910000663
根据实例13的步骤(d)中的程序，由4-(2-氯乙酰基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮制备小标题化合物。
(e)(R)-4-(2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002480192910000671
在室温下，向((R)-4-(2-氯-1-羟乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(80mg，0.43mmol)和MeOH(0.20mL)的混合物中添加叔丁胺(0.45mL，4.26mmol)，然后添加NaOH(17.05mg，0.43mmol)。将混合物在80℃下搅拌90分钟，使其冷却并浓缩。将H2O添加到残余物中，并用EtOAc萃取混合物。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。通过反相色谱法纯化残余物，从而得到标题化合物(21mg，93.6μmol，22％，ee＝95％)。
1H NMR(400MHz,D2O):δ7.51(d,J＝6.9Hz,1H),6.48–6.47(m,1H),6.40(dd,J＝6.9,1.9Hz,1H),4.51(dd,J＝8.2,4.3Hz,1H),3.43(s,3H),2.72–2.57(m,2H),0.95(s,9H)。
实例16：(S)-2-(叔丁基氨基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000672
(a)2-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000673
在室温下，将异丙基氯化镁(2M，于THF中，4.26mL，8.52mmol)逐滴添加到2-溴-5-氟吡啶(750mg，4.26mmol)于THF(6mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，并逐滴添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(703.5mg，5.11mmol)于THF(6mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入HCl(水溶液，2M，8mL)和冰(150g)中。用Et2O萃取混合物。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(280mg，1.61mmol，38％)。
(b)(R)-2-氯-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000681
根据实例13的步骤(d)中的程序，由2-氯-1-(6-氟吡啶-3-基)乙-1-酮制备小标题化合物。
(c)(S)-2-(叔丁基氨基)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000682
在室温下，向(R)-2-氯-1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-醇(261mg，1.49mmol)和iPrOH(1.14mL，14.86mmol)的混合物中添加叔丁胺(1.56mL，14.86mmol)，然后添加NaOH(59.45mg，1.48mmol)。将混合物在65℃下加热2小时，使其冷却并浓缩。将残余物用CH2Cl2(100mL)超声处理，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到标题化合物(92mg，10.43mmol，29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,1H,J＝2.6Hz),7.49(dd,1H,J＝8.6Hz,4.6Hz),7.40(td,1H,J＝8.6Hz,2.7Hz),4.67(dd,1H,J＝7.9Hz,3.9Hz),3.02(dd,1H,J＝11.7Hz,3.9Hz),2.68(dd,1H,J＝11.7,8.0Hz),2.95–2.23(bs,2H),1.09(s,9H)。
实例17：(R)-2-(叔丁基氨基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000683
(a)2-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000684
在室温下，将异丙基氯化镁(2M，于THF中，10.47mL，20.94mmol)添加到LiCl(887.69mg，20.94mmol)于THF(8mL)中的溶液中。在室温下保持15分钟后，在0℃下逐滴添加含3-溴-5-氟吡啶(3.35g，19.04mmol)的THF(30mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，并在冰浴中冷却。逐滴添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2.62g，19.04mmol)于THF(30mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。添加NH4Cl(水溶液，10％)，并用Et2O萃取混合物。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过色谱法纯化残余物，从而得到小标题化合物(1.52g，20.94mmol，46％)。
(b)(R)-2-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000691
根据实例13的步骤(d)中的程序，由2-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-酮制备小标题化合物，不同的是反应时间为15分钟。ee＝92.5％。
(c)(R)-2-(叔丁基氨基)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000692
在室温下，向2-氯-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-酮(1.90g，10.82mmol)和iPrOH(1.66mL，21.64mmol)的混合物中添加叔丁胺(11.37mL，108.21mmol)，然后添加NaOH(476.08mg，11.90mmol)。将混合物在75℃下加热4小时，使其冷却，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物溶于热EtOAc中，并使其冷却。添加戊烷，并将混合物在-20℃下保持过夜。收集固体，并通过色谱法纯化，从而得到标题化合物(1.43g，6.74mmol，62％，ee＝98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.43–8.27(m,2H),7.57–7.42(m,1H),4.62(dd,J＝8.8,3.7Hz,1H),2.94(dd,J＝12.1,3.8Hz,1H),2.53(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),1.10(s,9H)。
实例18：(R)-2-(叔丁基氨基)-1-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000701
(a)2-氯-1-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000702
在-10℃下，将正丁基锂(2.5M，于己烷中，2.58mL，6.44mmol)逐滴添加到二异丙胺(0.87mL，6.18mmol)的Et2O混合物(30mL)中。30分钟后，将混合物冷却至-60℃，并在-60℃下逐滴添加3-氟吡啶(0.44mL，5.15mmol)于Et2O(10mL)中的溶液。45分钟后，在-60℃下逐滴添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(708.49mg，5.15mmol)于Et2O(10mL)中的溶液，并将混合物在-60℃下搅拌1小时。除去冷却浴，并小心地添加NH4Cl(水溶液，10％，20mL)。收集有机相，用EtOAc稀释，用NH4Cl(水溶液，10％)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过硅胶过滤并浓缩。将残余物在H2O和CH2Cl2之间分配，并将含水相用CH2Cl2洗涤。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，从而得到小标题化合物(750mg，4.32mmol，84％)。
(b)(R)-2-氯-1-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000703
根据实例13的步骤(d)中的程序，由2-氯-1-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-酮制备小标题化合物，不同的是反应时间为90分钟。
(c)(R)-2-(叔丁基氨基)-1-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000711
在室温下，向(R)-2-氯-1-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-醇(1.90g，10.82mmol)和iPrOH(1.66mL，21.64mmol)的混合物中添加叔丁胺(1.71mL，16.23mmol)，然后添加NaOH(43.28mg，1.08mmol)。将混合物在75℃下加热过夜，使其冷却，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物溶于Et2O中，并通过氨基官能化硅胶过滤并浓缩。将残余物溶于少量EtOAc中，并添加戊烷。将混合物在-20℃下保持过夜，收集固体并干燥，从而得到标题化合物(40mg，0.19mmol，17％，ee＝58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(s,1H),4.89(dd,J＝8.3,4.0Hz,1H),3.04(ddd,J＝12.1,3.8,1.2Hz,1H),2.52(dd,J＝12.1,8.3Hz,1H),1.11(s,9H)。
实例19：(R)-2-(叔丁基氨基)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000712
(a)2-氯-1-(5-氯吡啶-3-基)乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000713
根据实例17的步骤(a)中的程序，由3-溴-5-氯吡啶制备小标题化合物。
(b)(R)-2-氯-1-(5-氯吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000714
根据实例18的步骤(b)中的程序，由2-氯-1-(5-氯吡啶-3-基)乙-1-酮制备小标题化合物。ee＝92.5％。
(c)(R)--2-(叔丁基氨基)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000721
在室温下，向(R)-2-氯-1-(5-氯吡啶-3-基)乙-1-醇(450mg，2.34mmol)和iPrOH(0.36mL，4.69mmol)的混合物中添加叔丁胺(2.46mL，23.43mmol)，然后添加NaOH(103.09mg，2.58mmol)。将混合物在90℃下加热5小时，使其冷却，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物溶于少量EtOAc中，并添加戊烷。将混合物在-20℃下保持过夜，收集固体并干燥，从而得到标题化合物(340mg，1.49mmol，63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(ddd,J＝2.5,1.9,0.7Hz,1H),4.61(dd,J＝8.9,3.7Hz,1H),2.96(dd,J＝12.1,3.8Hz,1H),2.54(dd,J＝12.1,8.9Hz,1H),1.12(s,9H)。
实例20：(S)-2-(叔丁基氨基)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇二盐酸盐
Figure BDA0002480192910000722
(a)2-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)乙-1-酮氢溴酸盐
Figure BDA0002480192910000723
根据实例13的步骤(b)中的程序，由2-乙酰基-3-氯吡啶制备小标题化合物。
(b)2-氯-1-(3-氯吡啶-2-基)乙-1-酮
Figure BDA0002480192910000724
根据实例13的步骤(c)中的程序，由2-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)乙-1-酮氢溴酸盐制备小标题化合物。
(c)(R)-2-氯-1-(3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000731
根据实例13的步骤(d)中的程序，由2-氯-1-(3-氟吡啶-4-基)乙-1-酮制备小标题化合物，不同的是反应时间为2小时，且溶剂为DMF而不是THF。ee＝91％。
(d)(S)-2-(叔丁基氨基)-1-(3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇二盐酸盐
Figure BDA0002480192910000732
在室温下，向(R)-2-氯-1-(3-氯吡啶-2-基)乙-1-醇(330mg，1.72mmol)和iPrOH(0.26mL，3.44mmol)的混合物中添加叔丁胺(2.71mL，25.77mmol)，然后添加NaOH(75.60mg，1.89mmol)。将混合物在90℃下加热3小时，使其冷却，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物溶于热MeCN(10mL)中，并在室温下保持1小时。收集固体并干燥，从而得到标题化合物(140mg，0.46mmol，27％)。
1H NMR(400MHz,D2O):δ8.73(dd,J＝5.4,1.4Hz,1H),8.44(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),5.65(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),3.57(dd,J＝13.0,2.9Hz,1H),3.31(dd,J＝13.0,9.6Hz,1H),1.44(s,9H)。
实例21：(S)-2-(叔丁基氨基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-醇二盐酸盐
Figure BDA0002480192910000733
(a)(R)-2-氯-1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-醇
Figure BDA0002480192910000741
根据实例21的步骤(a)到(c)中的程序，由2-乙酰基-5-氯吡啶制备小标题化合物。
(b)(S)-2-(叔丁基氨基)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-醇二盐酸盐
Figure BDA0002480192910000742
在室温下，向(R)-2-氯-1-(5-氯吡啶-2-基)乙-1-醇(190mg，0.99mmol)和iPrOH(0.15mL，1.99mmol)的混合物中添加叔丁胺(1.56mL，14.84mmol)，然后添加NaOH(43.53mg，1.09mmol)。将混合物在90℃下加热3小时，使其冷却，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物溶于Et2O中，并添加HCl(2M，于Et2O中，0.99mL，1.98mmol)。将混合物浓缩，并将残余物从MeCN中结晶，从而得到标题化合物(120mg，0.40mmol，40％，ee＝90％)。
1H NMR(400MHz,D2O):δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.22(dd,J＝9.5,3.3Hz,1H),3.50(dd,J＝12.9,3.3Hz,1H),3.30(dd,J＝12.9,9.5Hz,1H),1.41(s,9H)。
生物实例
使L6-成肌细胞在含有补充有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、50U/ml青霉素、50μg/ml链霉素和10mM的HEPES的4,5g/l葡萄糖的杜尔贝科改良的伊格尔培养基(Dulbecco'sModified Eagle's Medium)(DMEM)中生长。将细胞以每毫升1×105个细胞的量平板接种在24孔板中。达到90％汇合后，使细胞在含有2％FBS的培养基中生长7天，然后细胞在所述培养基中分化为肌管。
生物实例1：葡萄糖的摄取
将分化的L6-肌管在含有0.5％无脂肪酸的BSA的培养基中过夜进行血清饥饿，并用激动剂(终浓度1×10-5)刺激。1小时40分钟后，将细胞用温的不含葡萄糖的培养基或PBS洗涤，并将另一份激动剂添加到不含葡萄糖的培养基中。20分钟后，将细胞再暴露于50nM的3H-2-脱氧葡萄糖中10分钟，然后在冰冷的不含葡萄糖的培养基或PBS中洗涤，并在60℃中于0,2M NaOH中溶解1小时。将细胞裂解液与闪烁缓冲液(Emulsifier Safe，珀金埃尔默公司(PerkinElmer))混合，并在β-计数器(Tri-Carb 2800TR，珀金埃尔默公司)中检测到放射性。将每种化合物的活性与异丙肾上腺素的活性进行比较。如果化合物的活性超过异丙肾上腺素活性的75％，则用+++表示活性；如果活性介于75％和50％之间，则用++表示；如果活性介于50％和25％之间，则用+表示；如果活性低于25％，则用-表示。
生物实例2：细胞内cAMP水平的测量
将分化的细胞血清饥饿过夜，并在刺激缓冲液(补充了1％BSA、5mMHEPES和1mMIBMX的HBSS，pH 7.4)中用终浓度为1×10-5的激动剂刺激15分钟。然后吸出培养基，并在反应结束时将100μL的95％的EtOH添加到24孔板的每个孔中，并将细胞保持在-20℃下一整夜。使EtOH蒸发，将500μL裂解缓冲液(1％的BSA、5mM的HEPES和0.3％的Tween-20，pH 7.4)添加到每个孔中，置于-80℃下30分钟，然后保持在-20℃。使用α筛选cAMP试剂盒(珀金埃尔默公司的6760635D)检测细胞内cAMP水平。将每种化合物的活性与异丙肾上腺素的活性进行比较。如果化合物的活性超过异丙肾上腺素活性的75％，则用+++表示活性；如果活性介于75％和50％之间，则用++表示；如果活性介于50％和25％之间，则用+表示；如果活性低于25％，则用-表示。
使用生物实例1和2中所描述的测定法，获得以下结果。
Figure BDA0002480192910000761

Claims (32)

1.一种式I化合物
Figure FDA0002480192900000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1表示任选地由一个或多个卤基取代的C1-12烷基；
R2和R3各自独立地表示H或任选地由一个或多个卤基取代的C1-3烷基；
或R2和R3可以连接在一起以与其所附接的碳原子一起形成3元到6元环，所述环任选地由独立地选自卤基和任选地由一个或多个卤基取代的C1烷基的一个或多个基团取代；
包括Q1到Q5的环表示任选地由一个或多个X取代的5元或6元杂芳基，
每个X视情况独立地表示卤基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、-ONO2、-ORd、-S(O)pRe或-S(O)qN(Rf)Rg；
Ra表示任选地由独立地选自G的一个或多个基团取代的C1-6烷基；
每个Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg独立地表示H或任选地由独立地选自G的一个或多个基团取代的C1-6烷基；
或者可替代地，Rb和Rc和/或Rf和Rg中的任一个可以连接在一起以与其所附接的氮原子一起形成4元到6元环，所述环任选地含有一个另外的杂原子，并且所述环任选地由独立地选自卤基、任选地由一个或多个卤基取代的C1-3烷基和＝O的一个或多个基团取代；
G表示卤基、-CN、-N(Ra1)Rb1、-ORc1、-S(O)pRd1、-S(O)qN(Re1)Rf1或＝O；
每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1和Rf1独立地表示H或任选地由一个或多个卤基取代的C1-6烷基；
或者可替代地，Ra1和Rb1和/或Re1和Rf1中的任一个可以连接在一起以与其所附接的氮原子一起形成4元到6元环，所述环任选地含有一个另外的杂原子，并且所述环任选地由独立地选自卤基、任选地由一个或多个卤基取代的C1-3烷基和＝O的一个或多个基团取代；
每个p独立地表示0、1或2；并且
每个q独立地表示1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示任选地由一个或多个F取代的C4-12烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1表示
Figure FDA0002480192900000021
其中：
Rx、Ry和Rz各自独立地表示H或任选地由一个或多个F取代的C1-11烷基；
或者可替代地，Rx和Rz可以连接在一起以与其所附接的碳原子一起形成3到6元环，所述环任选地由一个或多个F取代。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1表示正丁基。
5.根据任何前述权利要求所述的化合物，其中R2和R3各自表示H。
6.根据任何前述权利要求所述的化合物，其中：
Q1到Q5中的任何一个视情况表示O、S、N或NX1，并且Q1到Q5中的最多三个或更多个可以表示N，
其中Q1到Q5中的其余基团各自表示CX2，或者可替代地，Q5可以表示直接键；
当存在时，每个X1独立地表示H或Ra；并且
每个X2独立地表示H、卤基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、-ONO2、-ORd、-S(O)pRe或-S(O)qN(Rf)Rg。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中：
Q5表示直接键，
Q1到Q4中的任何一个视情况表示O、S、N或NX1，并且Q1到Q4中的最多三个(例如，最多一个)或更多个可以表示N，
并且Q1到Q4中的其余基团各自表示CX2，
条件是Q1到Q4中的至少一个表示N或NX1；
或
Q1到Q5中的任何一个至四个(例如一个或两个)表示N，
并且Q1到Q5中的其余基团各自表示CX2。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
在Q5表示直接键的情况下，
Q1到Q4中的任何一个视情况表示O、S、N或NX1，并且Q1到Q4中的最多三个(例如，最多一个)或更多个可以表示N，
并且Q1到Q4中的其余基团各自表示CX2，
条件是Q1到Q4中的至少一个表示N或NX1。
9.根据权利要求6到8中任一项所述的化合物，其中当存在时，每个X1表示H。
10.根据权利要求6到9中任一项所述的化合物，其中：
每个X2独立地表示H、卤基、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2或ORd，其中Ra表示任选地由一个或多个F取代的C1-4烷基，并且Rb、Rc和Rd各自独立地表示H或任选地由一个或多个F或＝O取代的C1-4烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中：
每个X2独立地表示H、F、Cl、Ra、-NH2、-NHC(O)CH3或-OH，其中Ra表示任选地由一个或多个F取代的C1-2烷基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中：
每个X2独立地表示H、F、-NH2、-NHC(O)CH3、-CF3或-OH。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中：
每个X2独立地表示-NH2、-CF3或-OH。
14.根据权利要求6、7或9到13中任一项所述的化合物，其中：
Q1表示N；
Q2和Q3各自独立地表示N、CNH2或COH；并且
Q4和Q5各自表示CH。
15.根据权利要求6、7或9到13中任一项所述的化合物，其中：
Q1和Q5各自表示CH；
Q2和Q3各自独立地表示N、CNH2或COH；并且
Q4表示N。
16.根据权利要求6、7或9到13中任一项所述的化合物，其中：
Q1、Q4和Q5表示CH；
Q2或Q3中的至少一个表示N并且另一个基团表示CX2；并且
X2表示F、-NH2、-NHC(O)CH3、-CF3或-OH。
17.根据权利要求6到13中任一项所述的化合物，其中：
Q1表示N；
Q2表示C-NH2或C-CF3；
Q3表示S；
Q4表示CH；并且
Q5表示直接键。
18.根据权利要求6到13中任一项所述的化合物，其中：
Q1表示S；
Q2表示C-NH2或C-CF3；
Q3表示N；
Q4表示CH；并且
Q5表示直接键。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式I化合物是式IA化合物
Figure FDA0002480192900000051
其中Q1到Q5、R1、R2和R3如任何前述权利要求所定义。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
(S)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇盐酸盐；
(S)-2-(丁基氨基)-1-(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)乙-1-醇盐酸盐；
4-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮；
5-(2-(丁基氨基)-1-羟乙基)吡啶-2(1H)-酮；和
(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(丁基氨基)乙-1-醇；
及其药学上可接受的盐。
21.一种根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于药品中。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1到20中任一项所述的化合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体。
23.一种根据权利要求1到20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病。
24.根据权利要求1到20中任一项所述的化合物用于制造用于治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病的药物的用途。
25.一种治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
26.一种用于治疗高血糖症和以高血糖症为特征的疾病的药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1到20中任一项所述的化合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体。
27.根据权利要求21到26中任一项所述的化合物或组合物、方法或用途，其中所述治疗针对2型糖尿病。
28.根据权利要求21到27中任一项所述的化合物或组合物、方法或用途，其中所述高血糖症或以高血糖症为特征的疾病是表现出严重的胰岛素抵抗的患者，或以表现出严重的胰岛素抵抗的患者为特征。
29.据权利要求21到26或28中任一项所述的化合物或组合物、方法或用途，其中所述以高血糖症为特征的疾病选自由以下组成的组：Rabson-Mendenhall综合征、Donohue综合征(矮怪病)、A型和B型胰岛素抵抗综合征、HAIR-AN(高雄激素血症、胰岛素抵抗和黑棘皮病)综合征、假肢端肥大症和脂肪营养不良。
30.一种组合产品，其包括：
(a)根据权利要求1到20任一项所述的化合物；以及
(b)可用于治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病的一种或多种其它治疗剂，
其中组分(a)和(b)中的每一个任选地与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体一起以掺和剂的形式调配。
31.一种成套试剂盒，其包括：
(a)一种药物组合物，所述药物组合物包括根据权利要求1到20中任一项所述的化合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体，以及
(b)可用于治疗高血糖症或以高血糖症为特征的疾病的一种或多种其它治疗剂，其任选地与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体掺和，
所述组分(a)和(b)各自以适合与彼此结合施用的形式提供。
32.一种用于制备根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
(i)使式II化合物
Figure FDA0002480192900000071
其中Q1到Q5(以及因此的环Q)、R2和R3如上文所定义，与式III化合物
H2N-R1 (III)
其中R1如上文所定义，任选地在本领域技术人员已知的合适溶剂存在的情况下反应；
(iia)使式IV化合物
Figure FDA0002480192900000072
其中Q1到Q5、R1、R2和R3如上文所定义，并且Y1表示H或PG1，其中PG1是本领域技术人员已知的合适的保护基团(例如-C(O)OtBu或-SO2CH3)，与本领域技术人员已知的合适的还原剂(如NaBH4或LiAlH4)反应，或在合适的催化剂存在的情况下通过氢化反应；
(iib)对于式IA化合物，使如上文所定义但其中Y1表示PG1的式IV化合物，其中PG1是本领域技术人员已知的合适的保护基团(例如，-C(O)OtBu)，在合适的催化剂存在的情况下和在氢或合适的氢供体存在的情况下以及任选地在碱存在的情况下和在合适的溶剂存在的情况下反应；
(iii)对于其中存在至少一个X且所述X表示-OH的化合物，在本领域技术人员已知的条件下对其中相应的-OH基团由-OPG2表示的化合物进行脱保护，其中PG2表示本领域技术人员已知的合适的保护基团；
(iv)对于其中存在至少一个X且所述X表示-NH2的化合物，在本领域技术人员已知的条件下对其中相应的-NH2基团由-NHPG3或-N(PG3)2表示的化合物进行脱保护，其中PG3表示本领域技术人员已知的合适的保护基团(例如，氨基甲酸酯保护基团(如叔丁氧羰基(Boc)、芴基甲氧羰基(Fmoc)和羧苄基(Cbz))和酰胺保护基团(如乙酰基和苯甲酰基))(例如在Boc的情况下，在合适的酸(例如三氟乙酸或HCl)存在的情况下进行脱保护)。如果存在多于一个PG2，则每个PG2可以各自表示相同的保护基团，并且因此可以在单组条件下脱保护；或
(v)对于其中存在至少一个X且所述X表示-NH2的化合物，在本领域技术人员已知的条件下还原其中相应的基团由-NO2表示的化合物。
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