BR112020005113A2 - beta-hidroxietilaminas substituídas por heteroarila para uso no tratamento de hiperglicemia - Google Patents

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Tore Bengtsson
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Abstract

A presente invenção se refere a um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anelquecontémQ1 aQ5,eosgruposR1,R2 eR3,têmos significados conforme fornecidos na descrição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “BETA-
HIDROXIETILAMINAS SUBSTITUÍDAS POR HETEROARILA PARA USO NO TRATAMENTO DE HIPERGLICEMIA” CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere a compostos e composições inovadores e ao seu uso no tratamento de hiperglicemia e distúrbios caracterizados por hiperglicemia, tal como diabetes tipo 2. Em particular, a invenção se refere a compostos, composições e métodos inovadores para o tratamento de condições, tal como diabetes tipo 2, através da ativação do receptor β2-adrenérgico. É importante ressaltar que esses compostos têm um perfil de efeito colateral benéfico, pois não exercem seu efeito através da liberação significativa de cAMP.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] A listagem ou discussão de um documento aparentemente publicado anteriormente neste relatório descritivo não deve ser necessariamente interpretada como um reconhecimento de que o documento faz parte do estado da técnica ou é de conhecimento geral comum.
[0003] Hiperglicemia ou alto nível de açúcar no sangue é uma condição na qual circula uma quantidade excessiva de glicose no plasma sanguíneo. Se não for tratada, a hiperglicemia pode ser um problema sério, evoluindo potencialmente para condições com risco de vida, tal como cetoacidose. Por exemplo, a hiperglicemia crônica pode causar lesões no coração e está fortemente associada a ataques cardíacos e morte em sujeitos sem doença cardíaca coronária ou histórico de insuficiência cardíaca. Há várias causas de hiperglicemia, incluindo diabetes e resistência severa à insulina.
[0004] A resistência severa à insulina (SIR) é uma condição em que a paciente experimenta níveis muito baixos de resposta à insulina (ou, em casos extremos, nenhuma resposta à insulina). Há várias síndromes caracterizadas por SIR, incluindo síndrome de Rabson-Mendenhall, síndrome de Donohue (leprechaunismo), síndromes tipo A e tipo B de resistência à insulina, síndrome de HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricans), pseudoacromegalia e lipodistrofia. A maioria dessas condições tem causas genéticas, tais como mutações no gene de receptor de insulina. Relatou-se que a prevalência da síndrome de Donohue, síndrome de Rabson-Mendenhall e síndrome do tipo A de resistência à insulina varia de cerca de 50 casos a 1 em 100.000. No entanto, uma vez que algumas doenças são graves e extremamente raras, é provável que muitos pacientes não sejam diagnosticados antes de morrerem, principalmente em áreas menos desenvolvidas do mundo. Assim, é difícil avaliar o número exato de pacientes com essas síndromes.
[0005] O padrão atual para o tratamento de hiperglicemia em pacientes com SIR é uma dieta controlada, suplementada com fármacos que afetam a sensibilidade do receptor à insulina, tal como metformina ou suplemento de insulina. No entanto, particularmente para distúrbios causados por mutações no gene do receptor de insulina, esse tratamento não é suficientemente eficaz e acaba sendo malsucedido.
[0006] O diabetes compreende duas doenças distintas, tipo 1 (ou diabetes dependente de insulina) e tipo 2 (diabetes independente de insulina), ambas envolvendo o mau funcionamento de homeostase de glicose. O diabetes tipo 2 afeta mais de 400 milhões de pessoas no mundo e o número está aumentando rapidamente. As complicações do diabetes tipo 2 incluem problemas cardiovasculares graves, insuficiência renal, neuropatia periférica, cegueira e, nas fases posteriores da doença, até perda de membros e, por fim, morte. O diabetes tipo 2 é caracterizado pela resistência à insulina no músculo esquelético e no tecido adiposo, e atualmente não há cura definitiva. A maioria dos tratamentos usados atualmente está focada em remediar a sinalização de insulina disfuncional ou inibir a produção de glicose no fígado, mas muitos desses tratamentos apresentam várias desvantagens e efeitos colaterais. Há, portanto, um grande interesse em identificar novas formas independentes de insulina para tratar o diabetes tipo 2.
[0007] No diabetes tipo 2, a via de sinalização de insulina é atenuada em tecidos periféricos, tais como tecido adiposo e músculo esquelético. Os métodos para tratar o diabetes tipo 2 incluem tipicamente mudanças no estilo de vida, bem como injeções de insulina ou medicamentos orais para regular a homeostase de glicose. Pessoas com diabetes tipo 2 nos estágios mais avançados da doença desenvolvem “insuficiência de células beta”, isto é, a incapacidade do pâncreas para liberar insulina em resposta a altos níveis de glicose no sangue. Nos estágios posteriores da doença, os pacientes geralmente precisam de injeções de insulina em combinação com medicamentos orais para controlar o diabetes.
Além disso, os fármacos mais comuns têm efeitos colaterais, incluindo regulação negativa ou dessensibilização da via de insulina e/ou promoção de incorporação de lipídio no tecido adiposo, fígado e músculo esquelético. Há, portanto, um grande interesse em identificar formas inovadoras para tratar doenças metabólicas, incluindo diabetes tipo 2 que não incluem esses efeitos colaterais.
[0008] Após uma refeição, níveis aumentados de glicose no sangue estimulam a liberação de insulina pelo pâncreas. A insulina medeia a normalização dos níveis de glicose no sangue. Efeitos importantes de insulina sobre o metabolismo de glicose incluem a facilitação de captação de glicose no músculo esquelético e adipócitos e um aumento no armazenamento de glicogênio no fígado. O músculo esquelético e os adipócitos são responsáveis pela captação e utilização de glicose mediada por insulina no estado alimentado, tornando-os sítios muito importantes para o metabolismo de glicose.
[0009] A via de sinalização a jusante do receptor de insulina tem sido difícil de entender em detalhes. Em suma, o controle de captação de glicose pela insulina envolve a ativação do receptor de insulina (IR), do substrato de receptor de insulina (IRS), da fosfoinositida 3-quinase (PI3K) e, portanto, da estimulação de fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3), o alvo mamífero de rapamicina (também denominado alvo mecanicista de rapamicina, mTOR), Akt/PKB (Akt) e TBC1D4 (AS160), levando à translocação do transportador de glicose 4 (GLUT4) para a membrana plasmática. A ativação de Akt é considerada necessária para a translocação de GLUT4.
[0010] Deve-se observar que os músculos esqueléticos constituem uma parte importante do peso corporal dos mamíferos e têm um papel vital na regulação de metabolismo sistêmico de glicose, sendo responsáveis por até 85% do descarte de glicose no corpo todo. A captação de glicose nos músculos esqueléticos é regulada por vários sinais intracelulares e extracelulares. A insulina é o mediador mais bem-estudado, mas também existem outros. Por exemplo, a quinase ativada por AMP (AMPK) funciona como um sensor de energia na célula, o que pode aumentar a captação de glicose e a oxidação de ácidos graxos. Devido à grande influência que os músculos esqueléticos exercem sobre a homeostase da glicose, é plausível a existência de mecanismos adicionais.
À luz do aumento da prevalência de diabetes tipo 2, é de grande interesse encontrar e caracterizar mecanismos independentes de insulina inovadores para aumentar a captação de glicose em células musculares.
[0011] Os níveis de glicose no sangue podem ser regulados tanto pela insulina quanto pelas catecolaminas, mas são liberados no corpo em resposta a diferentes estímulos. Enquanto a insulina é liberada em resposta ao aumento dos níveis de açúcar no sangue (por exemplo, após uma refeição), epinefrina e noradrenalina são liberadas em resposta a vários estímulos internos e externos, tais como exercícios, emoções e estresse, e também para manter a homeostase de tecido. A insulina é um hormônio anabólico que estimula muitos processos envolvidos no crescimento, incluindo a captação de glicose, glicogênio e formação de triglicerídeos, ao passo que as catecolaminas são principalmente catabólicas.
[0012] Embora a insulina e as catecolaminas tenham normalmente efeitos opostos, demonstrou-se que as mesmas têm ações semelhantes na captação de glicose no músculo esquelético (Nevzorova et al., Br. J. Pharmacol, 137, 9, (2002)). Em particular, foi relatado que as catecolaminas estimulam a captação de glicose por meio de receptores adrenérgicos (Nevzorova et al., Br. J. Pharmacol, 147, 446, (2006); Hutchinson, Bengtsson Endocrinology 146, 901, (2005)) para fornecer células musculares com um substrato rico em energia. Assim, é provável que em mamíferos, incluindo seres humanos, os sistemas adrenérgicos e de insulina possam trabalhar independentemente para regular as necessidades energéticas de músculo esquelético em diferentes situações. Visto que a insulina também estimula muitos processos anabólicos, incluindo alguns que promovem efeitos indesejados, tal como estimulação da incorporação de lipídios nos tecidos, levando a, por exemplo, obesidade, seria benéfico que a mesma tivesse capacidade para estimular a captação de glicose por outros meios; por exemplo, por estimulação dos receptores adrenérgicos (ARs).
[0013] Todos os ARs são receptores acoplados à proteína G (GPCRs) localizados na membrana celular e caracterizados por um N-terminal extracelular, seguido por sete α-hélices transmembranares (TM-1 a TM-7) conectadas por três alças intracelulares (IL-1 a IL-3) e três alças extracelulares (EL-1 a EL-3) e, por fim, um C-terminal intracelular. Há três classes diferentes de ARs, com padrões de expressão e perfis farmacológicos distintos: α1-, α2- e β-ARs. Os α1-ARs compreendem os subtipos α1A, α1B e α1D enquanto α2-ARs são divididos em α2A, α2B e α2C. Os β-ARs também são divididos nos subtipos β1, β2 e β3, dos quais β2- AR é a principal isoforma nas células musculares esqueléticas. ARs são receptores acoplados à proteína G (GPCRs) que sinalizam através de mensageiros secundários clássicos, tais como monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) e fosfolipase C (PLC).
[0014] Muitos efeitos que ocorrem a jusante de ARs nos músculos esqueléticos foram atribuídos à sinalização secundária clássica de mensageiros, tais como aumento dos níveis de cAMP, atividade de PLC e níveis de cálcio. A estimulação que envolve os mensageiros secundários clássicos tem muitos efeitos em diferentes tecidos. Por exemplo, aumenta a frequência cardíaca, o fluxo sanguíneo, o fluxo de ar nos pulmões e a liberação de glicose no fígado, o que pode ser prejudicial ou pode ser considerado como efeitos colaterais indesejados se a estimulação de ARs for considerada um tratamento para diabetes tipo 2. Os efeitos adversos de agonistas de AR clássicos são, por exemplo, taquicardia, palpitações, tremores, suores, agitação e aumento dos níveis de glicose no sangue (produção de glicose no fígado). Seria, portanto, benéfico poder ativar os ARs sem ativar esses mensageiros secundários clássicos, tal como cAMP, para aumentar a captação de glicose nos tecidos periféricos sem estimular os efeitos colaterais indesejados.
[0015] A captação de glicose é estimulada principalmente por transportadores facilitadores de glicose (GLUT) que medeiam a captação de glicose na maioria das células. GLUTs são proteínas transportadoras que medeiam o transporte de glicose e/ou frutose sobre a membrana plasmática no gradiente de concentração. Há quatorze membros conhecidos da família de GLUT, denominados GLUT1 a 14, divididos em três classes (Classe I, Classe II e Classe III), dependendo da especificidade do substrato e da expressão do tecido. GLUT1 e GLUT4 são as isoformas mais intensamente estudadas e, juntamente com GLUT2 e GLUT3, pertencem à Classe I, que transporta principalmente glicose (em contraste com a Classe II, que também transporta frutose). GLUT1 é expresso de modo onipresente e é responsável pelo transporte basal de glicose. O GLUT4 é expresso apenas em tecidos periféricos, tais como músculo esquelético, músculo cardíaco e tecido adiposo. Também foi relatado que GLUT4 é expresso em, por exemplo, cérebro, rim e fígado. GLUT4 é a principal isoforma envolvida na captação de glicose estimulada pela insulina.
O mecanismo pelo qual a sinalização de insulina aumenta a captação de glicose é principalmente através de translocação de GLUT4 do armazenamento intracelular para a membrana plasmática. Sabe-se que a translocação de GLUT4 é induzida pela estimulação do receptor β2-adrenérgico.
[0016] Assim, um possível tratamento de uma condição que envolva desregulação de homeostase da glicose ou captação de glicose em mamíferos, tais como diabetes tipo 2, envolve a ativação do receptor β2-adrenérgico, levando à translocação de GLUT4 para a membrana plasmática e a promoção da captação de glicose no músculo esquelético, levando à normalização da homeostase de glicose no corpo todo. Além disso, será vantajoso se o tratamento não envolver sinalização através de cAMP, pois isso leva a um perfil de efeito colateral favorável.
[0017] Verificou-se que o vasodilatador 4-(2- (butilamino)-1-hidroxietil)fenol, usado no tratamento de distúrbios vasculares periféricos, inicialmente aumenta o açúcar no sangue e é contraindicado no diabetes e no pré- diabetes (consultar Unger H., Zeitschrift für die Gesamte Innere Medizin und Ihre Grenzgebiete, 16, 742 (1961)).
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0018] Constatou-se surpreendentemente que determinadas β-hidroxietilaminas substituídas por heteroarila que atuam como agonistas no receptor β2- adrenérgico aumentam a captação de glicose no músculo esquelético.
[0019] Além disso, constatou-se que esse efeito não é mediado pela liberação significativa de cAMP, de modo que muitos dos efeitos colaterais descritos com os agonistas β2- adrenérgicos tradicionais (por exemplo, taquicardia, palpitação, tremor, suor, agitação e outros) possam ser reduzidos.
[0020] O uso de tais compostos na medicina representa uma estratégia promissora para o tratamento de condições caracterizadas por altos níveis de açúcar no sangue (por exemplo, hiperglicemia), tal como o diabetes tipo 2.
COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[0021] Em um primeiro aspecto da invenção, é fornecido um composto de Fórmula I (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 representa C1-12 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo; cada R2 e R3 representa, independentemente, H ou C1-3 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo; ou R2 e R3 podem ser interligados para formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados, um anel de 3 a 6 membros, cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos, independentemente, selecionados a partir de halo e C1 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo;
o anel que compreende Q1 a Q5 representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais
X,
cada X, independentemente, representa, conforme apropriado, halo, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2, -ONO2, -ORd, -
S(O)pRe ou -S(O)qN(Rf)Rg;
Ra representa C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos, independentemente, selecionados a partir de G;
cada Rb , Rc , Rd , Re , Rf e Rg , representa,
independentemente, H ou C1-6 alquila, opcionalmente,
substituída por um ou mais grupos, independentemente selecionados a partir de G;
ou, alternativamente, qualquer um dentre Rb e Rc e/ou Rf e Rg podem ser interligados para formar, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, um anel de 4 a 6 membros, cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional, e cujo anel é, opcionalmente,
substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo, C1-3 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo, e =O;
G representa halo, -CN, -N(Ra1)Rb1, -ORc1, -S(O)pRd1, -
S(O)qN(Re1)Rf1 ou =O;
cada, Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1 e Rf1, representa,
independentemente, H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo; ou, alternativamente, qualquer um dentre Ra1 e Rb1 e/ou Re1 e Rf1 podem ser ligados entre si para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, um anel de 4 a 6 membros que contém opcionalmente outro heteroátomo e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados independentemente a partir de halo, C1-3 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halos e = O; cada p representa, independentemente, 0, 1 ou 2; e cada q representa, independentemente, 1 ou 2, cujos compostos (incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis) podem ser denominados no presente documento “compostos da invenção”.
[0022] Para evitar dúvidas, a pessoa especialista na técnica compreenderá que as referências feitas no presente documento a compostos de aspectos particulares da invenção (tal como o primeiro aspecto da invenção, por exemplo, compostos de Fórmula I) incluirão referências a todas as modalidades e características particulares da mesma, cujas modalidades e cujos recursos particulares podem ser interpretados em combinação para formar outras modalidades.
[0023] Salvo indicação em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento possuem o mesmo significado como normalmente entendido por um indivíduo de habilidade comum na técnica ao qual esta invenção pertence.
[0024] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base. Tais sais podem ser formados por meios convencionais, por exemplo por reação de um ácido livre ou uma forma de base livre de um composto da invenção com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriada, opcionalmente, em um solvente, ou em um meio em que o sal é insolúvel, seguido por remoção do dito solvente ou do dito meio, com o uso de técnicas padrão (por exemplo, sob vácuo, por liofilização ou por filtração). Os sais também podem ser preparados por troca de um contraíon de um composto da invenção na forma de um sal com outro contraíon, por exemplo, utilizando-se uma resina de troca iônica adequada.
[0025] Sais de adição de ácido particulares que podem ser mencionados incluem sais de carboxilato (por exemplo, sais de formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, isobutirato, heptanoato, decanoato, caprato, caprilato, estearato, acrilato, caproato, propiolato, ascorbato, citrato, glucuronato, glutamato, glicolato, α- hidroxibutirato, lactato, tartarato, fenilacetato, mandelato, fenilpropionato, fenilbutirato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetóxi-benzoato,
salicilato, nicotinato, isonicotinato, cinamato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, hipurato, ftalato ou tereftalato), sais halogenados (sais de cloreto, brometo ou iodeto), sulfonato (por exemplo, benzenossulfonato, metil-, bromo- ou cloro-benzeno-sulfonato, xilenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, propanossulfonato, hidroxi-etanossulfonato, 1- ou 2-naftaleno-sulfonato ou sais de 1,5-naftalenodissulfonato) ou sais de sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato ou nitrato e similares.
[0026] Sais de adição de ácido específicos que podem ser mencionados incluem o sal de cloridrato.
[0027] Para evitar dúvidas, a pessoa especialista na técnica compreenderá que os sais de adição de ácido podem incluir sais diácidos (por exemplo, sais de dicloridrato).
[0028] Sais de adição de base específicos que podem ser mencionados incluem sais formados com metais alcalinos (tais como sais de Na e K), metais alcalinoterrosos (tais como sais de Mg e Ca), bases orgânicas (tais como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina e lisina) e bases inorgânicas (tais como amônia e hidróxido de alumínio). Mais particularmente, os sais de adição de base que podem ser mencionados incluem Mg, Ca e, mais particularmente, sais de K e Na.
[0029] Para evitar dúvidas, os compostos da invenção podem existir como sólidos e, assim, o escopo da invenção inclui todas as suas formas amorfas, cristalinas e parcialmente cristalinas, e podem também existir como óleos.
Quando os compostos da invenção existem nas formas cristalina e parcialmente cristalina, tais formas podem incluir solvatos, que estão incluídos no escopo da invenção. Os compostos da invenção podem também existir em solução.
[0030] Os compostos do primeiro aspecto da invenção podem conter ligações duplas e podem existir como isômeros geométricos E (entgegen) e Z (zusammen) sobre cada ligação dupla individual. Todos esses isômeros e misturas dos mesmos estão incluídos no escopo da invenção.
[0031] Os compostos do primeiro aspecto da invenção também podem exibir tautomerismo. Todas as formas tautoméricas e misturas das mesmas estão incluídas no escopo da invenção. Por exemplo, um composto do primeiro aspecto da invenção pode ser um em que Q1, Q4 e Q5 representam CH, Q2 representa N e Q3 representa C-OH. Nesses casos, a pessoa especialista na técnica compreenderá que esse composto pode existir na forma de 2-hidroxipiridina (composto A) ou na forma de 2-piridona (composto b), conforme retratado abaixo.
(A) (B)
[0032] Os compostos do primeiro aspecto da invenção também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, exibir isômeros ópticos e/ou diastereoisomerismo. Os diastereoisômeros podem ser separados com o uso de técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização fracionada. Os vários estereoisômeros (isto é, enantiômeros) podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica ou outra mistura dos compostos com o uso de técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionada ou HPLC. Alternativamente, os isômeros ópticos desejados podem ser obtidos de materiais de partida opticamente ativos apropriados sob condições que não causam racemização ou epimerização (isto é, um método de “formação de alça quiral”), por meio de reação do material de partida apropriado com um “auxiliar quiral” que pode ser posteriormente removido em um estágio adequado, por derivatização (isto é, uma resolução, incluindo uma resolução dinâmica); por exemplo, com um ácido homoquiral seguido por separação dos derivados diastereoméricos por meios convencionais, tal como cromatografia, ou por reação com um reagente quiral ou catalisador quiral apropriado,
tudo sob condições conhecidas pela pessoa especialista na técnica. Todos os estereoisômeros e misturas dos mesmos estão incluídos no escopo da invenção.
[0033] Conforme utilizado no presente documento, as referências aos grupos halo e/ou halogênio se referem cada um, independentemente, a flúor, cloro, bromo e iodo (por exemplo, flúor (F) e cloro (Cl), como F).
[0034] A menos que especificado de outra forma, os grupos C1-z alquila (em que z é o limite superior do intervalo) definidos no presente documento podem ser de cadeia linear ou, quando houver um número suficiente (isto é, no mínimo três) de átomos de carbono, podem ser de cadeia ramificada e/ou cíclica (formando assim um grupo C3-z- cicloalquila). Quando existe um número suficiente (ou seja, um mínimo de quatro) de átomos de carbono, esses grupos também podem ser cíclicos. Grupos alquila cíclicos que podem ser mencionados incluem ciclopropilmetila e ciclo- hexiletila. Quando existe um número suficiente de átomos de carbono, esses grupos também podem ser multicíclicos (por exemplo, bicíclicos ou tricíclicos) ou espirocíclicos. Esses grupos alquila também podem ser saturados ou, quando houver um número suficiente (isto é, no mínimo dois) de átomos de carbono, ser insaturados (formando, por exemplo, um grupo C2-z alquenila ou C2-z alquinila). Grupos alquila específicos que podem ser mencionados incluem grupos alquila saturados.
[0035] Conforme descrito no presente documento, o anel que compreende Q1 a Q5 representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais X.
[0036] Sendo assim, a pessoa especialista na técnica entenderá que representando Q1 a Q5, o anel pode compreender, além de átomos de carbono, um ou mais heteroátomos, de modo a formar grupos heteroarila adequados, conforme conhecido pelos especialistas na técnica. Além disso, a pessoa especialista na técnica compreenderá que onde o anel que contém Q1 a Q5 é de 5 membros, um dentre Q1 e Q5 (por exemplo, Q5) representará uma ligação direta (isto é, esse grupo não estará presente).
[0037] Para evitar dúvidas, a representação do anel que contém os grupos Q1 a Q5 com um círculo no mesmo (por exemplo, tal como na Fórmula I), será entendido como uma indicação de que o anel é aromático.
[0038] Vários grupos heteroarila serão bem conhecidos pelos especialistas na técnica, tais como piridinila, piridonila, pirrolila, furanila, tiofenila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila e imidiazilila, isotiazolila e isotiazolila, isotiazolila e isotiazolila, isotiazolila, isotiazolila e isotiazolila. Os óxidos dos grupos heteroarila/heteroaromáticos também são abrangidos dentro do escopo da invenção (por exemplo, o N-
óxido).
[0039] Em particular, o termo heteroarila (ou heteroaromático) inclui referências a grupos heteroaromáticos de 5 ou 6 membros que contêm pelo menos um átomo de N e, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado (por exemplo, de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre). Grupos heteroarila específicos que podem ser mencionados incluem aqueles que compreendem, no anel de heteroarila, pelo menos um átomo de N.
[0040] Grupos heteroarila específicos (por exemplo, que representam o anel Q) que podem ser mencionados incluem tiazolila (por exemplo, tiazol-4-ila e tiazol-5-ila, também tiazol-2-ila), pirimidinila (por exemplo, pirimidin-4-ila ou pirimidin-5-ila) e piridonila (por exemplo, piridon-4-ila ou piridon-5-ila). Para evitar dúvidas, a pessoa especialista na técnica compreenderá que grupos piridonila podem existir como tautômeros aromáticos dos mesmos, isto é, como grupos hidroxipiridinila.
[0041] Outros grupos heteroarila (por exemplo, que representam o anel Q) que podem ser mencionados incluem piridinila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridina-4-ila).
[0042] Conforme será entendido pelos especialistas na técnica, os substituintes nos grupos heteroarila podem, conforme apropriado, estar localizados em qualquer átomo no sistema de anel, incluindo um heteroátomo (isto é, um átomo de N). Em tais circunstâncias, a pessoa especialista na técnica compreenderá que a referência ao substituinte presente “conforme apropriado” indicará que determinados substituintes podem estar presentes apenas em posições em que a presença de um substituinte desse tipo é quimicamente admissível, conforme entendido pelos especialistas na técnica.
[0043] Por exemplo, no caso em que X está presente em um átomo de N (em cujo caso, pode ser referido como X1), cada X pode representar independentemente Ra. De modo similar, no caso em que X está presente em um átomo C (em cujo caso, pode ser referido como X2), cada X pode representar, independentemente, halo, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2, -ONO2, -ORd, -S(O)pRe ou -S(O)qN(Rf)Rg.
[0044] Para evitar dúvidas, a pessoa especialista na técnica compreenderá que as identidades de Q1 e Q5 serão selecionadas de tal modo que a heteroarila resultante seja uma heteroarila adequada, conforme conhecido pelos especialistas na técnica.
[0045] Por exemplo, a pessoa especialista na técnica entenderá que nos anéis de heteroarila de 5 membros só pode haver um O ou S, mas até quatro átomos de N (com até quatro heteroátomos no total), que podem estar presentes como N ou NX1 (particularmente, com até um presente como NX1 e o restante presente como N), conforme apropriado. De modo similar, em um anel de heteroarila de 6 membros, não haverá O ou S presente no anel, mas até quatro (por exemplo, um ou dois) átomos de N, que estarão presentes como N.
[0046] Para evitar dúvidas, tal como utilizado no presente documento, referências a heteroátomos terão o seu significado normal, conforme entendido por uma pessoa especialista na técnica. Heteroátomos específicos que podem ser mencionados incluem fósforo, selênio, telúrio, silício, boro, oxigênio, nitrogênio e enxofre (por exemplo, oxigênio, nitrogênio e enxofre).
[0047] Para evitar dúvidas, as referências a grupos policíclicos (por exemplo, bicíclicos ou tricíclicos) (por exemplo, quando empregados no contexto de grupos cicloalquila) se referem a sistemas de anéis em que pelo menos duas cisões são necessárias para converter esses anéis em uma cadeia linear, com o número mínimo de cisões correspondente ao número de anéis definido (por exemplo, o termo bicíclico pode indicar que um mínimo de duas cisões é necessário para converter os anéis em uma cadeia reta). Para evitar dúvidas, o termo bicíclico (por exemplo, quando empregado no contexto de grupos alquila) pode se referir a grupos nos quais o segundo anel de um sistema de dois anéis é formado entre dois átomos adjacentes do primeiro anel e também pode se referir a grupos nos quais dois átomos não adjacentes estão ligados por um grupo alquileno, cujos grupos posteriores podem ser denominados como ligados por ponte.
[0048] A presente invenção também abrange compostos marcados isotopicamente da presente invenção que são idênticos aos citados no presente documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza (ou o mais abundante encontrado na natureza). Todos os isótopos de qualquer átomo ou elemento particular, conforme especificado no presente documento, são contemplados dentro do escopo dos compostos da invenção. Assim, os compostos da invenção também incluem compostos deuterados, isto é, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos pelo isótopo de hidrogênio deutério.
[0049] Para evitar dúvidas, nos casos em que a identidade de dois ou mais substituintes em um composto da invenção pode ser a mesma, as identidades reais dos respectivos substituintes não são de forma alguma interdependentes. Por exemplo, na situação em que dois ou mais grupos X estão presentes, esses grupos X podem ser iguais ou diferentes. De modo similar, quando dois ou mais grupos X estão presentes e cada um representa halo, os grupos halo em questão podem ser iguais ou diferentes. Da mesma forma, quando mais de um Ra está presente e cada um representa independentemente C1-6 alquila substituída por um ou mais grupos G, as identidades de cada G não são de forma alguma interdependentes.
[0050] A pessoa especialista na técnica observará que os compostos da invenção que são o objeto desta invenção incluem aqueles que são estáveis. Isto é, os compostos da invenção incluem aqueles que são suficientemente robustos para sobreviver ao isolamento, por exemplo, de uma mistura de reação, a um grau de pureza útil.
[0051] Todas as modalidades da invenção e recursos específicos mencionados no presente documento podem ser tomados isoladamente ou em combinação com quaisquer outras modalidades e/ou recursos específicos mencionados no presente documento (descrevendo, assim, modalidades mais específicas e recursos específicos, conforme divulgado no presente documento) sem se afastar da divulgação da invenção.
[0052] Para evitar dúvidas, a pessoa especialista na técnica entenderá que em uma modalidade específica, o anel que compreende Q1 a Q5 representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros substituída por um ou mais X. Assim, onde os substituintes presentes no anel que compreende Q1 a Q5 são representados por X1 e X2, pelo menos um X1 ou X2 representa um que não seja H (por exemplo, em modalidades em que X1 representa H, pelo menos um X2 representa outro que não seja H).
[0053] Em determinadas modalidades do primeiro aspecto da invenção, R1 representa C2-12 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, tal como C2-8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F.
[0054] Em determinadas modalidades do primeiro aspecto da invenção, R1 representa C3-12 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, tal como C3-8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F.
[0055] Em modalidades específicas do primeiro aspecto da invenção, R1 representa C4-12 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, tal como C4-8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F.
[0056] Em modalidades mais específicas do primeiro aspecto da invenção, R1 representa C4-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, tal como C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F.
[0057] Em modalidades alternativas do primeiro aspecto da invenção, R1 representa C4-10 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, tal como C4-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F.
[0058] Em modalidades particulares, R1 representa um grupo de estrutura (isto é, subestrutura)
em que: cada Rx, Ry e RZ representa, independentemente, H ou C1- 11 alquila (tal como C1-9 alquila, por exemplo, tal como C1-7 alquila) opcionalmente substituída por um ou mais F; ou, alternativamente, Rx e Rz são interligados para formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados, um anel de 3 a 6 membros, cujo anel é, opcionalmente, substituído por um ou mais F.
[0059] Conforme usado no presente documento, a pessoa especialista na técnica compreenderá que as ligações que terminam com representam o ponto de fixação (por exemplo, ao átomo de N essencial nos compostos de Fórmula I, incluindo todas as modalidades dos mesmos).
[0060] Para evitar dúvidas, o especialista na técnica entenderá que, quando R1 for representado pelos grupos de Rx, Ry e RZ que suportam a subestrutura, a soma total de átomos de carbono apresentada nos grupos Rx, Ry e RZ, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, não poderá exceder os presentes nos grupos R1 correspondentes, conforme definido no presente documento (incluindo todas as modalidades dos mesmos).
[0061] Para evitar dúvidas, os grupos que fazem parte de estruturas que representam R1 (por exemplo, Rx, Ry e RZ, e o carbono ao qual estão ligados) podem ser opcionalmente substituídos, conforme definido no presente documento para R1.
[0062] De acordo com outras modalidades particulares, R1 pode representar em que cada um dentre Rx, Ry e RZ representa, independentemente, H ou C1-11 alquila, conforme apropriado (por exemplo, metila, etila ou n-propila).
[0063] Em modalidades particulares, cada Rx, Ry e Rz representa metila.
[0064] Em modalidades mais particulares, R1 pode representar em que Rx e RZ representam, independentemente, H ou C1- 11 alquila, conforme apropriado (por exemplo, metila, etila ou n-propila). Em modalidades específicas, quando Rx e Rz não forem H, os mesmos podem ser iguais (por exemplo, ambos Rx e Rz podem ser metila, de modo que R1 possa ser isopropila).
[0065] Em modalidades alternativas, quando Rx e RZ não são H, os mesmos podem ser diferentes (por exemplo, Rx pode ser propila e Rz pode ser metila, isto é, R1 pode ser 2-pentila).
[0066] Em tais casos, a pessoa especialista na técnica reconhecerá que o carbono ao qual Rx e Rz é um estereocentro e, portanto, R1 pode ser retratado como ou
[0067] O especialista na técnica compreenderá que como o estereocentro pode ser referido como estando em ambas as configurações (R) ou (S), dependendo de se Rx ou Rz recebe uma prioridade mais elevada (de acordo com o sistema de Cahn- Ingold-Prelog, conforme entendido pelos especialistas na técnica).
[0068] Em tais modalidades particulares, Rx e Rz podem representar cada um, independentemente, C1-11 alquila, em que Rx é um grupo alquila maior (isto é, tem um número maior de átomos de carbonos que formam o dito grupo alquila) do que Rz . Por exemplo, em tais modalidades, RZ pode representar C1-2 alquila e Rx pode representar C3-10 alquila.
[0069] Em modalidades alternativas, R1 pode representar em que Rx representa H ou C1-11 alquila, tal como metila, etila ou n-propila (isto é, R1 pode ser metila, etila, n- propila ou n-butila).
[0070] Consequentemente, em modalidades específicas da invenção R1 pode ser metila, etila, n-propila, isopropil n-butila, sec-butila, t-butila ou 2-pentila. Em particular, R1 pode representar n-butila. Mais particularmente, R1 pode representar terc-butila.
[0071] Em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção, cada R2 e R3 representa, independentemente, H ou C1-2 alquila (por exemplo, metila).
[0072] A pessoa especialista na técnica compreenderá que os prefixos “n-", “sec-" e “terc-" quando aplicados a grupos alquila indicam os termos “normal ”, “secundário” e “terciário”. O termo “normal ” indica um grupo alquila linear em que o ponto de ligação do grupo ao restante de uma molécula é através de um átomo de carbono no final da cadeia de carbono e, portanto, esse átomo de carbono está ligado a um outro átomo de carbono. O termo “secundário” indica que o ponto de ligação do restante da molécula ao grupo alquila é através de um átomo de carbono adjacente ao final da cadeia de carbono e, portanto, esse carbono está ligado a outros dois átomos de carbono. O termo “terciário ” indica que o ponto de ligação do grupo alquila ao restante de uma molécula é através de um átomo de carbono que está ligado a outros três átomos de carbono.
[0073] Em modalidades adicionais do primeiro aspecto da invenção, cada R2 e R3 representa, independentemente, H, metila ou etila.
[0074] Em modalidades mais particulares, cada um dentre R2 e R3 representa H.
[0075] Em uma modalidade específica, são fornecidos compostos da invenção em que: qualquer um dentre Q1 a Q5 representa, conforme apropriado, O, S, N ou NX1, e até três (por exemplo, até um) mais de Q1 a Q5 podem representar N, em que o restante de Q1 a Q5 representa CX2, ou, alternativamente, Q5 pode representar uma ligação direta; cada X1, quando presente, representa, independentemente, H ou Ra; cada X2 representa, independentemente, H, halo, Ra, - CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2, -ONO2, -ORd, -S(O)pRe ou -S(O)qN(Rf)Rg.
[0076] Em tais modalidades mais particulares, ou: (a) para uma heteroarila de 5 membros Q5 representa uma ligação direta, qualquer um dentre Q1 a Q4 representa, conforme apropriado, O, S, N ou NX1 e até três (por exemplo, até um) mais de Q1 a Q5 podem representar N, e o restante de Q1 a Q5 representa, cada um CX2; e (b) para uma heteroarila de 6 membros qualquer um a quatro (por exemplo, um ou dois) dentre Q1 a Q5 representam N, e o restante de Q1 a Q5 representa, cada um CX2.
[0077] Assim, ou: Q5 representa uma ligação direta, qualquer um dentre Q1 a Q4 representa, conforme apropriado, O, S, N ou NX1 e até mais três (por exemplo, até um) de Q1 a Q4 podem representar N, e o restante de Q1 a Q4 representa, cada um CX2; ou qualquer um a quatro (por exemplo, um ou dois) dentre Q1 a Q5 representam N, e o restante de Q1 a Q5 representam, cada um, CX2 (por exemplo, em que pelo menos um X2 representa outro que não seja H).
[0078] Grupos heteroarila específicos que podem ser mencionados são aqueles que compreendem pelo menos um átomo de N. Grupos heteroarila mais específicos que podem ser mencionados são aqueles em que um dentre Q1 e Q5 representa N (por exemplo, Q2 ou Q4 representa N) e o restante dentre Q1 a Q5 representa CX2.
[0079] Assim, em modalidades particulares, em que Q5 representa uma ligação direta, qualquer um dentre Q1 a Q4 representa, conforme apropriado, O, S, N ou NX1 e até mais três (por exemplo, até um) de Q1 a Q4 podem representar N, e o restante dentre Q1 a Q4 representa CX2, desde que pelo menos um dentre Q1 a Q4 represente N ou
NX1.
[0080] Em modalidades particulares, cada X1 que estava presente representa H.
[0081] Em certas modalidades, é fornecido um composto da invenção em que: cada X2 representa, independentemente, H, halo, Ra, - CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 ou ORd, em que Ra representa C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, e cada Rb, Rc e Rd representa, independentemente, H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F ou =O.
[0082] Em modalidades particulares, é fornecido um composto da invenção, em que cada X2 representa, independentemente, H, halo, Ra, -CN, -N3, -NO2 ou -ORd, particularmente, em que Ra representa C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, e cada Rb, Rc e Rd representa, independentemente, H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F ou =O.
[0083] Em modalidades mais particulares, é fornecido um composto da invenção em que cada X2, independentemente, representa H, halo, -CN, Ra ou -ORd (por exemplo, em que pelo menos um X2 representa um que não seja H), particularmente, em que Rd representa H.
[0084] Em modalidades ainda mais particulares, é fornecido um composto da invenção em que cada X2, independentemente, representa H, halo (por exemplo, F), Ra ou -OH (por exemplo, em que pelo menos um X2 representa um que não seja H).
[0085] Em modalidades ainda mais particulares, é fornecido um composto da invenção, em que cada X2 representa, independentemente, H, halo (por exemplo, F), -CF3 ou -OH (por exemplo, em que pelo menos X2 representa um que seja H).
[0086] Em modalidades adicionais, cada X2 pode representar, independentemente, H, halo, Ra, -CN, -N(Rb)Rc ou -ORd, em que Ra representa C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, e cada Rb, Rc, Rd representa, independentemente, H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F ou =O.
[0087] Em modalidades mais particulares, cada X2 representa, independentemente, H, F, Cl, Ra , -NH2, - NHC(O)CH3, -CN ou -OH, em que Ra representa C1-4 alquila (por exemplo, C1-2 alquila) opcionalmente substituída por um ou mais F (por exemplo, Ra representa -CH3, -CHF2 ou -CF3 (por exemplo, -CF3)).
[0088] Em modalidades ainda mais particulares, cada X2 representa, independentemente, H, F, Cl, Ra, -NH2, - NHC(O)CH3 ou -OH, em que Ra representa C1-2 alquila opcionalmente substituída por 1 ou mais F.
[0089] Em modalidades particulares, Ra não representa -CH2-OH.
[0090] Em modalidades ainda mais particulares, cada
X2 representa, independentemente, H, F, -NH2, -NHC(O)CH3, - CF3 ou -OH (por exemplo, em que pelo menos um X2 representa um que não seja H).
[0091] Em modalidades particulares da invenção, é fornecido um composto de Fórmula I em que cada X2 representa, independentemente, H, F, -NH2, -NHC(O)CH3, -CF3 ou -OH (por exemplo, -NH2, -OH ou -CF3).
[0092] Em determinadas modalidades, cada X2 representa, independentemente, H, F, Cl, -CN, -NH2, -CH3, - CF3 ou -OH (por exemplo, em que pelo menos um X2 representa um que não seja H).
[0093] Em determinadas modalidades, cada X2 representa, independentemente, H, F, Cl, -CN, -CH3, -CF3 ou -OH (por exemplo, em que pelo menos X2 representa um que não seja H).
[0094] Em certas modalidades, cada X2 representa, independentemente, H, F, Cl, -CH3, -CF3 ou -OH (por exemplo, em que pelo menos um X2 representa um que não seja H).
[0095] Em certas modalidades, cada X2 representa, independentemente, H, F, Cl, -CF3 ou -OH (por exemplo, em que pelo menos um X2 representa um que não seja H).
[0096] Por exemplo, em modalidades particulares cada X2 representa, independentemente, H ou F, tal como em que um X2 representa F e o restante dos grupos X2 presentes representam H.
[0097] Em determinadas modalidades que podem ser mencionadas, pelo menos um grupo X2 está presente e não representa H (isto é, pelo menos um grupo X2 está presente e é diferente de H).
[0098] Em determinadas modalidades que podem ser mencionadas, quando mais de um substituinte de X2 está presente, até um X2 pode representar um grupo selecionado a partir de -N(Rb)Rc e -ORd (particularmente, em que Rb, Rc e Rd representam H).
[0099] Em modalidades ainda mais particulares: Q1 representa N; cada um dentre Q2 e Q3 representa, independentemente, N, CNH2 ou COH; e cada um dentre Q4 e Q5 representa CH.
[0100] Em outras modalidades particulares da invenção: cada um dentre Q1 e Q5 representa CH.
cada um dentre Q2 e Q3 representa, independentemente, N, CNH2 ou COH; e Q4 representa N.
[0101] Em certas modalidades da invenção: Q1, Q4 e Q5 representam CH; pelo menos um dentre Q2 ou Q3 representa N e o outro representa CX2; e X2 representa F, -NH2, -NHC(O)CH3, -CF3 ou -OH (por exemplo, F).
[0102] Em certas modalidades da invenção: pelo menos um dentre Q1, Q2 ou Q3 representa N, e o restante de Q1 a Q5 representa CX2; e um X2 representa F ou Cl, e os restantes representam H.
[0103] Para evitar dúvidas, quando R1 representar n- butila, R2 e R3 representarão H, Q1 representará N, Q2 representará CNH2, Q3 representará N e Q4 e Q5 representarão CH, o composto de Fórmula I pode ser retratado como:
[0104] Em determinadas modalidades, Q5 representa uma ligação direta. Em tais casos, o anel que contém os grupos Q1 a Q5 (o anel Q) é um anel de heteroarila de 5 membros.
[0105] Em modalidades particulares: pelo menos um dentre Q1 a Q3 representa N; o restante de Q1 e Q3 representa, independentemente, N ou CX2, ou um do restante de Q1 a Q3 pode representar alternativamente O ou S (por exemplo, S); Q4 representa CH; e Q5 representa uma ligação direta, particularmente em que cada X2 representa, independentemente, H, F, -NH2, -NHC(O)CH3, -CF3 ou -OH (por exemplo, H, -NH2, ou -CF3 ou -OH).
[0106] Em modalidades ainda mais particulares, são fornecidos compostos de Fórmula I em que: Q1 representa N; Q2 representa CNH2 ou CCF3; Q3 representa S; Q4 representa CH; e Q5 representa uma ligação direta.
[0107] Em modalidades particulares alternativas, são fornecidos compostos de Fórmula I em que: Q1 representa S; Q2 representa CNH2 ou CCF3; Q3 representa N; Q4 representa CH; e Q5 representa uma ligação direta.
[0108] Em certas modalidades, são fornecidos compostos de Fórmula I em que: Q1 representa CH; Q2 representa CF ou C-Cl (por exemplo, CF); Q3 representa CH; Q4 representa N; e Q5 representa CH.
[0109] Em certas modalidades que podem ser mencionadas, Rd representa H.
[0110] Em outras modalidades, G não representa -OH.
[0111] Em ainda outras modalidades, G representa halo (por exemplo, F).
[0112] Para evitar dúvidas, quando R1 representar n- butila, R2 e R3 representarão H, Q1 representará N, Q2 representará CNH2, Q3 representará S, Q4 representará CH2 e Q5 representará uma ligação química, o composto de Fórmula I pode ser retratado como:
[0113] Para evitar dúvidas, a pessoa especialista na técnica compreenderá que os grupos que representam Q1 a Q5 podem ser representados em relação a compostos de Fórmula I sem afastamento do ensinamento da invenção.
[0114] Por exemplo, onde Q4 representar N e cada um dentre Q1, Q2, Q3 e Q5 representar CH ou CX2, o composto resultante poderá ser representado de modo mais conveniente como um composto tal como descrito abaixo: em que R1, R2, R3 e X2 são conforme definido no presente documento e n representa 0 a 4 (por exemplo, 0 a 2, tal como 1 ou 2, por exemplo, 1).
[0115] A pessoa especialista na técnica compreenderá que determinados grupos Q (e as posições e o número das mesmas, tais como podem corresponder a grupos Q1 a Q5 em compostos de Fórmula I, desde que pelo menos um dentre Q1 a Q5 represente N) que podem ser mencionados incluem aqueles presentes nos exemplos fornecidos no presente documento.
[0116] De modo similar, a pessoa especialista na técnica entenderá que grupos R1, R2 e R3 particulares, grupos que representam anel Q e grupos X1 e X2 que podem ser mencionados incluem aqueles presentes nos exemplos fornecidos no presente documento.
[0117] Compostos específicos do primeiro aspecto da invenção que podem ser mencionados incluem os compostos dos exemplos fornecidos no presente documento, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0118] Por exemplo, os compostos de Fórmula I que podem ser mencionados incluem: 1-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(butilamino)etan-1-ol; 2-(Butilamino)-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)etan- 1-ol; 4-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona; 5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona; e 1-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(butilamino)etan-1-ol, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0119] Outros compostos de Fórmula I que podem ser mencionados incluem:
2-(Butilamino)-1-(piridin-4-il)etan-1-ol; 2-(Butilamino)-1-(piridin-3-il)etan-1-ol; N-(5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)tiazol-2- il)isobutiramida; Dicloridrato de 1-(2-Aminotiazol-5-il)-2- (butilamino)etan-1-ol; N-(5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)pirimidin-2- il)isobutiramida; 1-(2-Aminopirimidin-5-il)-2-(butilamino)etan-1-ol 6-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil)piridin-3-ol 5-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil)piridin-3-ol; 4-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil)piridin-3-ol; 4-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil)-1-metilpiridin-2 (1H)-ona; 2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etan-1-ol; 2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ol; 2-(terc-Butilamino)-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ol; 2-(terc-Butilamino)-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1-ol; 2-(terc-Butilamino)-1-(3-cloropiridin-2-il)etan-1-ol; e 2-(terc-Butilamino)-1-(5-cloropiridin-2-il)etan-1-ol, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0120] Conforme descrito no presente documento, os compostos do primeiro aspecto da invenção também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem, portanto,
exibir isomerismo óptico e/ou diastereoisomerismo. Além disso, verificou-se que determinados desses isômeros ópticos e/ou diastereoisômeros podem mostrar utilidade aumentada no tratamento de hiperglicemia ou distúrbios caracterizados por hiperglicemia (tal como diabetes tipo 2), conforme descrito no presente documento.
[0121] Em uma modalidade específica do primeiro aspecto da invenção, o composto de Fórmula I é tal que o carbono substituído pelo grupo -OH essencial esteja na configuração (R), conforme é entendido pelos especialistas na técnica.
[0122] Alternativamente, o composto de Fórmula I é tal que o carbono substituído pelo grupo -OH essencial esteja na configuração (S), conforme entendido pelos especialistas na técnica.
[0123] Em uma modalidade específica, o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ia (IA) em que Q1 e Q5 (e, portanto, o anel Q), R1, R2 e R3 são conforme definido no presente documento.
[0124] De modo similar, a pessoa especialista na técnica compreenderá que os grupos que representam Q1 a Q5 pode ser representado em relação a compostos de Fórmula IA,
sem se afastar dos ensinamentos da invenção.
[0125] Por exemplo, onde Q4 representar N e cada um dentre Q1, Q2, Q3 e Q5 representar CH ou CX2, o composto resultante poderá ser representado de modo mais conveniente como um composto tal como descrito abaixo: em que R1, R2, R3 e X2 são conforme definido no presente documento e n representa 0 a 4 (por exemplo, 0 a 2, tal como 1 ou 2, por exemplo, 1).
[0126] Conforme descrito no presente documento, os compostos específicos do primeiro aspecto da invenção que podem ser mencionados incluem os compostos dos exemplos fornecidos no presente documento e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0127] Por exemplo, compostos de Fórmula IA que podem ser mencionados incluem: (S)-1-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(butilamino)etan-1-ol; (S)-2-(Butilamino)-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4- il)etan-1-ol; e (S)-1-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(butilamino)etan-1-ol, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0128] Outros compostos de Fórmula IA que podem ser mencionados incluem:
(S)-N-(5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)tiazol-2- il)isobutiramida; Dicloridrato de (S)-1-(2-Aminotiazol-5-il)-2- (butilamino)etan-1-ol; (R)-N-(5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)pirimidin-2- il)isobutiramida; (R)-1-(2-Aminopirimidin-5-il)-2-(butilamino)etan-1-ol (S)-6-(2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil)piridin-3-ol (R)-5-(2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil)piridin-3-ol; (R)-4-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil)-1- metilpiridin-2(1H)-ona; (S)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etan- 1-ol; (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan- 1-ol; (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan- 1-ol; (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1- ol; (S)-2-(terc-Butilamino)-1-(3-cloropiridin-2-il)etan-1- ol; e (S)-2-(terc-butilamino)-1-(5-cloropiridin-2-il)etan-1- ol, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0129] A pessoa especialista na técnica compreenderá que as referências a um estereoisômero específico de um composto de Fórmula I (por exemplo, no caso de compostos de Fórmula I, em que o carbono substituído pelo grupo -OH essencial está, por exemplo, na configuração (R)) se referirá ao estereoisômero específico presente na ausência substancial do estereoisômero oposto correspondente (por exemplo, no caso de compostos de Fórmula I, em que o carbono substituído pelo grupo -OH essencial está, por exemplo, na configuração (S)).
[0130] Por exemplo, as referências a um composto de Fórmula IA presente na ausência substancial do estereoisômero oposto correspondente (isto é, conforme venha a ser o caso, na configuração (R) ou (S)) se referirão à ausência substancial do composto correspondente, conforme retratado abaixo.
[0131] Conforme usado no presente documento, referências à ausência substancial do estereoisômero oposto correspondente se referirão ao estereoisômero desejado (por exemplo, no caso de compostos de Fórmula I, quando o carbono substituído pelo grupo -OH essencial está na configuração (R)) estando presente com pureza de pelo menos 80% (por exemplo, pelo menos 90%, tal como pelo menos 95%) em relação ao estereoisômero oposto (por exemplo, no caso de compostos de Fórmula I, quando o carbono substituído pelo grupo -OH essencial estiver na configuração (S)). Alternativamente, em tais casos, os compostos podem estar indicados na ausência substancial do composto na outra configuração (por exemplo, na configuração (S)), o que pode indicar que o composto na configuração relevante está presente em um excesso enantiomérico (e.e.) de pelo menos 90% (tal como pelo menos 95%, pelo menos 98% ou, particularmente, pelo menos 99%, por exemplo, pelo menos 99,9%).
[0132] Para evitar dúvidas, os compostos referidos como tendo uma estereoquímica específica em uma posição definida (por exemplo, no caso de compostos da Fórmula I, o carbono substituído pelo grupo -OH essencial estando na configuração (R) ou (S)) também pode ter estereoquímica em uma ou mais outras posições, e, assim, pode existir como misturas de enantiômeros ou diastereoisômeros em relação à estereoquímica nessas posições.
[0133] Em uma determinada modalidade que pode ser mencionada, o composto da invenção não é 6-[2-(terc- butilamino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)piridin-3-ol (incluindo (R)-6-[2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil]-2- (hidroximetil)piridin-3-ol e (S)-6-[2-(terc-butilamino)-1- hidroxietil]-2-(hidroximetil)piridin-3-ol) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
USOS MÉDICOS
[0134] Conforme indicado no presente documento, os compostos da invenção e, portanto, composições e kits que compreendem os mesmos, são úteis como produtos farmacêuticos.
[0135] Assim, de acordo com um segundo aspecto da invenção, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção, conforme definido anteriormente (isto é, um composto conforme definido no primeiro aspecto da invenção, incluindo todas as modalidades e recursos particulares do mesmo), para uso como um produto farmacêutico (ou para uso em medicamentos).
[0136] Para evitar dúvidas, as referências a compostos, conforme definido no primeiro aspecto da invenção, incluirão referências a compostos de Fórmula I (incluindo todas as suas modalidades) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0137] Conforme indicado no presente documento, os compostos da invenção podem ser de uso específico para o tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia.
[0138] Assim, em um terceiro aspecto da invenção, é fornecido um composto do primeiro aspecto da invenção, conforme definido anteriormente, para uso no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia.
[0139] Em um terceiro aspecto alternativo da invenção, é fornecido o uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia.
[0140] Em um terceiro aspecto alternativo adicional da invenção, é fornecido um método para tratar hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0141] Para evitar dúvidas, o termo “hiperglicemia”, conforme usado no presente documento, será entendido pelos especialistas na técnica como se referindo a uma condição em que uma quantidade excessiva de glicose circula no plasma sanguíneo do sujeito que apresenta a mesma. Em particular, pode se referir a um sujeito (por exemplo, um sujeito humano) com níveis de glicose no sangue superiores a cerca de 10,0 mmols/l (tal como superiores a cerca de 11,1 mmols/l, por exemplo, superiores a cerca de 15 mmols/l), embora também possa se referir a um sujeito (por exemplo, um sujeito humano) com níveis de glicose no sangue superiores a cerca de 7 mmols/l por um período prolongado de tempo (por exemplo, por mais de 24 horas, tal como por mais de 48 horas).
[0142] A pessoa especialista na técnica compreenderá que as referências ao tratamento de uma condição específica (ou, similarmente, ao tratamento dessa condição) assumem os seus significados normais no campo da medicina. Em particular, os termos podem se referir à obtenção de uma redução na gravidade de um ou mais sintomas clínicos associados à condição. Por exemplo, no caso de diabetes tipo 2, o termo pode se referir à redução dos níveis de glicose no sangue. Em modalidades específicas, no caso de tratamento de hiperglicemia ou condições caracterizadas por hiperglicemia, o termo pode se referir a uma redução dos níveis de glicose no sangue (por exemplo, até ou abaixo de cerca de 10,0 mmols/ml (por exemplo, para níveis na faixa de cerca de 4,0 mmols/l a cerca de 10,0 mmols/l), tal como até ou abaixo de 7,5 mmols/ml (por exemplo, para níveis na faixa de cerca de 4,0 mmols/l a cerca de 7,5 mmols/l) ou até ou abaixo de cerca de 6 mmols/ml (por exemplo, para níveis na faixa de cerca de 4,0 mmols/l a cerca de 6,0 mmols/l)).
[0143] Conforme utilizado no presente documento, as referências a pacientes se referirão a um sujeito vivo sendo tratado, incluindo pacientes mamíferos (por exemplo, ser humano). Assim, em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção, o tratamento é em um mamífero (por exemplo, um ser humano).
[0144] Conforme usado no presente documento, o termo quantidade terapeuticamente eficaz se referirá a uma quantidade de um composto que confere um efeito terapêutico ao paciente tratado. O efeito pode ser objetivo (isto é, mensurável por algum ensaio ou marcador) ou subjetivo (isto é, o sujeito dá uma indicação e/ou sente um efeito).
[0145] Sendo assim, embora os compostos do primeiro aspecto da invenção possam possuir atividade farmacológica, determinados derivados farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, “protegidos”) de compostos da invenção podem existir ou ser preparados que podem não possuir essa atividade, mas podem ser administrados parenteralmente ou oralmente e depois disso são metabolizados no corpo para formar compostos da invenção. Tais compostos (que podem possuir alguma atividade farmacológica, desde que essa atividade seja consideravelmente menor do que a dos compostos ativos aos quais são metabolizados) podem, portanto, ser descritos como “pró-fármacos” dos compostos da invenção.
[0146] Conforme utilizado no presente documento, as referências a pró-fármacos incluirão compostos que formam um composto da invenção, em uma quantidade experimentalmente detectável, dentro de um tempo predeterminado, após a administração enteral ou parenteral (por exemplo, administração oral ou parenteral). Todos os pró-fármacos dos compostos do primeiro aspecto da invenção estão incluídos no escopo da invenção.
[0147] Para evitar dúvidas, os compostos do primeiro aspecto da invenção são úteis, pois possuem atividade farmacológica e/ou são metabolizados no corpo após administração oral ou parenteral para formar compostos que possuem atividade farmacológica. Em particular, conforme descrito no presente documento, os compostos do primeiro aspecto da invenção são úteis no tratamento de hiperglicemia ou distúrbios caracterizados por hiperglicemia (tal como diabetes tipo 2), cujos termos serão facilmente entendidos por uma pessoa especialista na técnica (conforme descrito no presente documento).
[0148] Em uma modalidade específica, o tratamento é de um distúrbio (que também pode ser referido como uma condição ou doença) caracterizado por hiperglicemia.
[0149] Em modalidades particulares, os compostos da invenção (isto é, compostos de Fórmula I, incluindo todas as modalidades da mesma) são para uso no tratamento de diabetes tipo 2 (ou úteis na fabricação de um medicamento para tal tratamento, ou úteis em um método para tal tratamento, conforme descrito no presente documento).
[0150] Em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção, a doença é diabetes tipo 2, tais como diabetes tipo 2 de um subtipo selecionado a partir da lista que consiste em início da maturidade de diabetes dos jovens (MODY), diabetes propenso à cetose em adultos, diabetes autoimune latente de adultos (LADA) e diabetes gestacional.
[0151] Em outras modalidades particulares, o tratamento do diabetes tipo 2 é em um paciente não obeso.
[0152] Para evitar dúvidas, o especialista na técnica entenderá que pacientes com um Índice de Massa Corporal (IMC) maior do que 30 são considerados obesos.
[0153] Em modalidades particulares, o tratamento pode ser de hiperglicemia em um paciente que corre o risco de desenvolver diabetes tipo 2, condição que pode ser definida como pré-diabetes. Assim, os compostos da invenção podem ser úteis na prevenção de diabetes tipo 2 (por exemplo, em um paciente com pré-diabetes).
[0154] Conforme usado no presente documento, o termo prevenção (e, de modo similar, prevenir) inclui referências à profilaxia da doença ou do distúrbio (e vice-versa). Sendo assim, referências à prevenção também podem ser referências à profilaxia e vice-versa. Em particular, o termo pode se referir à obtenção de uma redução na probabilidade de o paciente (ou sujeito saudável) desenvolver a condição (por exemplo, pelo menos uma redução de 10%, tal como pelo menos uma redução de 20%, 30% ou 40%, por exemplo, pelo menos uma redução de 50%).
[0155] Em modalidades mais particulares, o diabetes tipo 2 é caracterizado por o paciente exibir resistência severa à insulina (SIR).
[0156] Em outras modalidades, o tratamento pode ser de hiperglicemia em um paciente com diabetes tipo 1. Assim, os compostos da invenção podem ser úteis no tratamento da hiperglicemia no diabetes tipo 1.
[0157] A pessoa especialista na técnica entenderá que compostos da invenção podem ser úteis no tratamento da hiperglicemia em pacientes com produção de insulina prejudicada, tal como em pacientes com fibrose cística.
Assim, em outras modalidades, o distúrbio caracterizado por hiperglicemia é o diabetes relacionado à fibrose cística.
[0158] Em modalidades particulares que podem ser mencionadas, o distúrbio caracterizado por hiperglicemia é (ou se caracteriza por) resistência severa à insulina (SIR), que pode ser entendida pelos especialistas na técnica como referindo-se a distúrbios em que normalmente o sujeito tem a produção de insulina normal ou, em alguns casos, aumentada, mas sensibilidade à insulina significativamente reduzida. Em casos específicos, esses pacientes podem não ser obesos (por exemplo, com um peso saudável). Assim, em modalidades particulares, esses tratamentos são realizados em pacientes que não são definidos como obesos (por exemplo, em pacientes que são definidos como tendo um peso saudável).
[0159] Por exemplo, o SIR pode ser identificado em um paciente com base em o dito paciente ter insulina de jejum >150 pmol/l e/ou pico de insulina no teste de tolerância à glicose >1.500 pmol/l, particularmente, em indivíduos com IMC < 30 kg/m2 (cujo paciente pode, de outro modo, ter tolerância normal à glicose).
[0160] Mais particularmente, o SIR pode ser caracterizado por o paciente não ter resposta significativa à presença de insulina, o que pode resultar de um defeito (por exemplo, um defeito genético) na função do receptor de insulina.
[0161] Os distúrbios específicos que podem ser caracterizados por SIR incluem: síndrome de Rabson- Mendenhall, síndrome de Donohue (leprechaunismo), síndromes do tipo A e do tipo B de resistência à insulina, síndromes de HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acanthosis nigricans), pseudoacromegalia e lipodistrofia.
[0162] Os distúrbios mais específicos que podem ser caracterizados por SIR incluem a síndrome de Donohue e a síndrome do tipo A de resistência à insulina e, ainda mais particularmente, a síndrome de Rabson-Mendenhall.
[0163] A pessoa especialista na técnica compreenderá que o tratamento com compostos do primeiro aspecto da invenção pode compreender adicionalmente (isto é, ser combinado com) tratamento (ou tratamentos) adicional (isto é, adicionais/outros) para a mesma condição. Em particular, o tratamento com compostos da invenção pode ser combinado com outros meios para o tratamento de diabetes tipo 2, tal como tratamento com um ou mais outros agentes terapêuticos que são úteis no tratamento de diabetes tipo 2, conforme é conhecido pelos especialistas na técnica, tais como terapias que compreendem a exigência de que o paciente sofra uma mudança de dieta e/ou realize regimentos de exercícios e/ou procedimentos cirúrgicos projetados para promover a perda de peso (tal como cirurgia de banda gástrica).
[0164] Em particular, o tratamento com compostos da invenção pode ser realizado em combinação com (por exemplo, em um paciente que também está sendo tratado com) um ou mais (por exemplo, um) compostos adicionais (isto é, agentes terapêuticos) que: (i) são capazes de reduzir os níveis de açúcar no sangue; e/ou (ii) são sensibilizadores de insulina; e/ou (iii) aumentam a liberação de insulina, todos os quais são descritos abaixo.
[0165] Em modalidades alternativas, os compostos do primeiro aspecto da invenção (isto é, compostos da invenção) podem ser úteis no tratamento de uma doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD).
[0166] Doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é definida pelo acúmulo excessivo de gordura na forma de triglicerídeos (esteatose) no fígado (designado como um acúmulo histológico de mais de 5% de hepatócitos). É o distúrbio hepático mais comum em países desenvolvidos (por exemplo, afeta em torno de 30% de adultos nos EUA) e a maioria dos pacientes são assintomáticos. Se não tratada, a condição pode piorar progressivamente e pode, por fim, levar à cirrose do fígado. NAFLD é particularmente predominante em pacientes obesos, com cerca de 80% das pessoas com a doença.
[0167] Um subgrupo de pacientes com NAFLD (por exemplo, entre 2 e 5% de adultos dos EUA) exibe lesão e inflamação de células hepáticas, além de acúmulo excessivo de gordura. Essa condição, designada como esteato-hepatite não alcoólica (NASH), é praticamente indistinguível histologicamente de esteato-hepatite alcoólica. Embora a esteatose simples observada em NAFLD não esteja diretamente correlacionada ao aumento de morbidade ou mortalidade em curto prazo, a progressão dessa condição para NASH aumenta drasticamente os riscos de cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular. De fato, a NASH agora é considerada uma das principais causas de cirrose (incluindo cirrose criptogênica) no mundo desenvolvido.
[0168] A causa exata de NASH ainda está por ser elucidada, e quase certamente não é a mesma em todos os pacientes. Está mais intimamente relacionada à resistência à insulina, obesidade e síndrome metabólica (que inclui doenças relacionadas ao diabetes mellitus tipo 2, resistência à insulina, obesidade central (truncal),
hiperlipidemia, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), hipertrigliceridemia e hipertensão). No entanto, nem todos os pacientes com essas condições têm NASH, e nem todos os pacientes com NASH sofrem de uma dessas condições. No entanto, dado que a NASH é uma condição potencialmente fatal, que leva à cirrose, insuficiência hepática e ao carcinoma hepatocelular, um tratamento eficaz é claramente necessário.
[0169] Em modalidades particulares, os compostos da invenção (isto é, compostos de Fórmula I, incluindo todas as modalidades dos mesmos) são para uso no tratamento de uma doença hepática gordurosa não alcoólica (ou útil na fabricação de um medicamento para esse tratamento, ou útil em um método para esse tratamento, conforme descrito no presente documento).
[0170] O processo pelo qual a gordura triglicerídica se acumula nas células hepáticas é denominado esteatose (isto é, esteatose hepática). O especialista na técnica compreenderá que o termo “esteatose” abrange a retenção anormal de gordura (isto é, lipídios) dentro de uma célula.
Assim, em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção, o tratamento ou prevenção é de uma doença hepática gordurosa que é caracterizada por esteatose.
[0171] Durante a esteatose, o excesso de lipídios se acumula nas vesículas que deslocam o citoplasma da célula.
Com o tempo, as vesículas podem crescer o suficiente para distorcer o núcleo, e a condição é conhecida como esteatose macrovesicular. Caso contrário, a condição pode ser referida como esteatose microvesicular. A esteatose é amplamente inofensiva em casos leves; no entanto, grandes acúmulos de gordura no fígado podem causar problemas de saúde significativos. Os fatores de risco associados à esteatose incluem diabetes mellitus, desnutrição proteica, hipertensão, obesidade, anoxia, apneia do sono e presença de toxinas na célula.
[0172] Conforme descrito no presente documento, a doença hepática gordurosa é mais comumente associada ao álcool ou a uma síndrome metabólica (por exemplo, diabetes, hipertensão, obesidade ou dislipidemia). Portanto, dependendo da causa subjacente, a doença hepática gordurosa pode ser diagnosticada como doença hepática gordurosa relacionada ao álcool ou doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD).
[0173] As doenças ou condições específicas associadas à doença hepática gordurosa que não estão relacionadas ao álcool incluem condições metabólicas, tais como diabetes, hipertensão, obesidade, dislipidemia, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento de glicogênio, doença de Weber-Christian, fígado gorduroso agudo gestacional e lipodistrofia. Outros fatores não relacionados ao álcool relacionados a doenças hepáticas gordurosas incluem desnutrição, nutrição parenteral total, perda de peso severa, síndrome de realimentação, circulação extracelular jejunoileal, circulação gástrica, síndrome dos ovários policísticos e diverticulose.
[0174] Verificou-se que os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento ou prevenção de NAFLD, que pode ser denominada doença hepática gordurosa que não está relacionada ao álcool. Uma doença hepática gordurosa “não relacionada ao álcool” pode ser diagnosticada em que o consumo de álcool do paciente não é considerado o principal fator causal. Um limiar típico para diagnosticar uma doença hepática gordurosa como “não relacionada ao álcool” é um consumo diário de menos de 20 g para mulheres e menos de 30 g para homens.
[0175] Se não tratados, os sujeitos que sofrem de doença hepática gordurosa podem começar a sentir inflamação do fígado (hepatite). Postulou-se que uma das possíveis causas dessa inflamação pode ser o dano peroxidativo lipídico nas membranas das células hepáticas. A inflamação de um fígado gorduroso pode levar a várias condições graves e, portanto, é desejável tratar ou prevenir a doença hepática gordurosa antes que ocorra a inflamação. Assim, em modalidades particulares do primeiro aspecto da invenção, o tratamento ou prevenção é de uma NAFLD que está associada à inflamação.
[0176] A esteato-hepatite não alcoólica (NASH) é a forma mais agressiva de NAFLD e é uma condição na qual o acúmulo excessivo de gordura (esteatose) é acompanhado por inflamação do fígado. Se avançada, a NASH pode levar ao desenvolvimento de tecido cicatricial no fígado (fibrose) e, eventualmente, à cirrose. Conforme descrito acima, verificou-se que os compostos da invenção são úteis no tratamento ou na prevenção de NAFLD, particularmente quando acompanhados por inflamação do fígado. Segue-se que os compostos da invenção também são úteis no tratamento ou prevenção de NASH. Portanto, em uma modalidade adicional do primeiro aspecto da invenção, o tratamento ou prevenção é de esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[0177] A pessoa especialista na técnica compreenderá que o tratamento com compostos do primeiro aspecto da invenção pode compreender adicionalmente (isto é, ser combinado com) tratamento (ou tratamentos) adicional (isto é, adicionais/outros) para a mesma condição. Em particular, o tratamento com compostos da invenção pode ser combinado com outros meios para o tratamento de uma doença hepática gordurosa, conforme descrito no presente documento, tal como tratamento com um ou mais outros agentes terapêuticos que são úteis no tratamento de uma doença hepática gordurosa como conhecido pelos especialistas na técnica; por exemplo, terapias que compreendem exigir que o paciente sofra uma mudança de dieta e/ou realize regimentos de exercícios e/ou procedimentos cirúrgicos projetados para promover a perda de peso (tal como cirurgia da banda gástrica).
[0178] Em particular, o tratamento com compostos da invenção pode ser realizado em combinação com (por exemplo, em um paciente que também está sendo tratado com) um ou mais (por exemplo, um) compostos adicionais (isto é, agentes terapêuticos) que são capazes de reduzir o nível de gordura (por exemplo, triglicerídeos) no fígado.
[0179] As referências ao tratamento de uma doença hepática gordurosa podem se referir a uma redução terapeuticamente significativa de gordura (por exemplo, níveis de triglicerídeos) nas células hepáticas (tal como uma redução de pelo menos 5% em peso, por exemplo, uma redução de pelo menos 10%, ou de 20%, ou mesmo de 25%).
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0180] Conforme descrito no presente documento, os compostos do primeiro aspecto da invenção (isto é, compostos da invenção) são úteis como produtos farmacêuticos. Tais compostos podem ser administrados isoladamente ou podem ser administrados por meio de composições/formulações farmacêuticas conhecidas.
[0181] Em um quarto aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto, conforme definido no primeiro aspecto da invenção (isto é,
um composto da invenção), e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes, diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0182] A pessoa especialista na técnica entenderá que as referências no presente documento a compostos do primeiro aspecto da invenção que são para usos específicos (e, de modo similar, a usos e métodos de uso relacionados a compostos da invenção) também podem se aplicar a composições farmacêuticas que compreendem compostos da invenção, conforme descrito no presente documento.
[0183] Em um quinto aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para uso no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia (conforme definido no presente documento, tal como diabetes tipo 2) que compreende um composto conforme definido no primeiro aspecto da invenção, e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes, diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0184] Em um quinto aspecto alternativo da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica para uso no tratamento ou na prevenção de uma doença hepática gordurosa não alcoólica, tal como definido no presente documento.
[0185] A pessoa especialista na técnica entenderá que os compostos do primeiro aspecto da invenção podem atuar sistemicamente e/ou localmente (isto é, em um local específico).
[0186] A pessoa especialista na técnica entenderá que os compostos e composições descritos nos primeiro a quinto aspectos da invenção serão normalmente administrados por via oral, intravenosa, subcutânea, bucal, retal, dérmica, nasal, traqueal, brônquica, sublingual, intranasal, tópica, por qualquer outra via parenteral ou via inalação, em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas, conforme descrito no presente documento, incluirão composições na forma de comprimidos, cápsulas ou elixires para administração oral, supositórios para administração retal, soluções ou suspensões estéreis para administração parenteral ou intramuscular e similares.
Alternativamente, particularmente onde tais compostos da invenção atuam localmente, composições farmacêuticas podem ser formuladas para administração tópica.
[0187] Assim, em modalidades particulares dos quarto e quinto aspectos da invenção, a formulação farmacêutica é fornecida em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável, incluindo comprimidos ou cápsulas, formas líquidas a serem tomadas por via oral ou por injeção, supositórios, cremes, géis, espumas, inalantes (por exemplo, para aplicação intranasal) ou formas adequadas para administração tópica. Para evitar dúvidas, em tais modalidades, os compostos da invenção podem estar presentes como um sólido (por exemplo, uma dispersão sólida), líquido (por exemplo, em solução) ou em outras formas, tal como na forma de micelas.
[0188] Por exemplo, na preparação de formulações farmacêuticas para administração oral, o composto pode ser misturado com ingredientes sólidos em pó, tal como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celulose, gelatina ou outro ingrediente adequado, bem como com agentes desintegrantes e lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura pode ser, então, processada em grânulos ou comprimida em comprimidos.
[0189] Cápsulas de gelatina moles podem ser preparadas com cápsulas que contêm um ou mais compostos ativos (por exemplo, compostos do primeiro e, portanto, do segundo e do terceiro aspectos da invenção e, opcionalmente, agentes terapêuticos adicionais), juntamente com, por exemplo, óleo vegetal, gordura, ou outro carreador adequado para cápsulas de gelatina moles. De modo similar, as cápsulas de gelatina duras podem conter esses compostos em combinação com ingredientes em pó sólidos, tal como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina.
[0190] As unidades de dosagem para administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contêm o composto (ou compostos) misturado com uma base graxa neutra; (ii) na forma de cápsula retal de gelatina que contém a substância ativa em uma mistura com óleo vegetal, óleo de parafina ou outro carreador adequado para cápsulas retais de gelatina; (iii) sob a forma de um microenema pré-fabricado; ou (iv) na forma de uma formulação de microenema seco a ser reconstituída em um solvente adequado imediatamente antes da administração.
[0191] Preparações líquidas para administração oral podem ser preparadas na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções ou suspensões, que contêm o composto (ou compostos) e o restante da formulação que consiste em açúcar ou álcoois de açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejado, essas preparações líquidas podem conter agentes corantes, aromatizantes, sacarina e carboximetilcelulose ou outro agente espessante. As preparações líquidas para administração oral também podem ser preparadas na forma de um pó seco para ser reconstituído com um solvente adequado antes do uso.
[0192] As soluções para administração parenteral podem ser preparadas como uma solução do composto (ou compostos) em um solvente farmaceuticamente aceitável. Essas soluções também podem conter ingredientes estabilizantes e/ou ingredientes tamponantes e são dispensadas em doses unitárias na forma de ampolas ou frascos. As soluções para administração parenteral também podem ser preparadas como uma preparação seca a ser reconstituída com um solvente adequado extemporaneamente antes do uso.
[0193] O especialista na técnica compreenderá que os compostos da invenção e sais aceitáveis dos mesmos, sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser administrados (por exemplo, como formulações, conforme descrito acima) em doses variadas, com doses adequadas sendo prontamente determinadas por uma pessoa especialista na técnica. Dosagens orais, pulmonares e tópicas (e dosagens subcutâneas, embora essas dosagens possam ser relativamente inferiores) podem estar na faixa entre cerca de 0,01 µg/kg de peso corporal por dia (µg/kg/dia) a cerca de 200 µg/kg/dia, de preferência, de cerca de 0,01 a cerca de 10 µg/kg/dia, e com mais preferência, cerca de 0,1 a cerca de 5,0 µg/kg/dia. Por exemplo, quando administrado oralmente, o tratamento com tais compostos pode compreender a administração de formulações que contêm tipicamente entre cerca de 0,01 µg e cerca de 2.000 mg, por exemplo, entre cerca de 0,1 µg e cerca de 500 mg ou entre 1 µg e cerca de 100 mg (por exemplo, 20 µg a cerca de 80 mg) do ingrediente ativo (ou ingredientes ativos). Quando administradas por via intravenosa, as doses mais preferenciais estarão na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 10 µg/kg/hora durante a infusão de taxa constante.
Vantajosamente, o tratamento pode compreender a administração de tais compostos e composições em uma única dose diária, ou a dose diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia (por exemplo, duas vezes ao dia com referência às doses descritas no presente documento, como uma dose de 10 mg, 20 mg, 30 mg ou 40 mg duas vezes ao dia ou de 10 µg, 20 µg, 30 µg ou 40 µg duas vezes ao dia).
[0194] De qualquer forma, a pessoa especialista na técnica (por exemplo, o médico) será capaz de determinar a dosagem real que será mais adequada para um paciente individual, o que provavelmente variará com a via de administração, o tipo e a gravidade da condição a ser tratada, bem como espécie, idade, peso, sexo, função renal, função hepática e resposta do paciente em particular a ser tratado. As dosagens acima mencionadas são exemplificativas do caso médio; pode, evidentemente, haver casos individuais em que sejam necessárias faixas de dosagem mais altas ou mais baixas, e tais faixas estão dentro do escopo desta invenção.
[0195] Conforme descrito acima, a pessoa especialista na técnica compreenderá que o tratamento com compostos do primeiro aspecto da invenção pode compreender ainda (isto é, ser combinado com) outros tratamentos (isto é, adicionais/outros) para a mesma condição. Em particular, o tratamento com compostos da invenção pode ser combinado com outros meios para o tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia (conforme definido no presente documento, tal como diabetes tipo 2), tal como tratamento com um ou mais outros agentes terapêuticos que são úteis no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia (conforme definido no presente documento, tal como diabetes tipo 2).
[0196] Em modalidades particulares dos quarto e quinto aspectos da invenção, a composição farmacêutica pode compreender adicionalmente um ou mais agentes terapêuticos adicionais (isto é, outros agentes terapêuticos).
[0197] Em modalidades mais particulares, o um (ou mais) agente terapêutico adicional é um agente para o tratamento de diabetes tipo 2, conforme é conhecido pelos especialistas na técnica, tais como metformina, sulfonilureias (por exemplo, carbutamida, aceto-hexamida, clorpropamida, tolbutamida. glipizida (glucotrol), gliclazida, glibenclamida, gliburida (Micronase), glibornurida, gliquidona, glisoxepida, gliclopiramida, glimepirida (Amaril), glimiprima, JB253 ou JB558), tiazolidinedionas (por exemplo, pioglitazona, rosiglitazona (Avandia), lobeglitazona (Duvie) e troglitazona (Rezulin)), inibidores de dipeptidil peptidase-4 (por exemplo,
sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, anagliptina, teneligliptina, alogliptina, trelagliptina, gemigliptina, dutogliptina e omarigliptina), inibidores de SGLT2 (por exemplo, dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, etabonato de sergliflozina, etabonato de remogliflozina e ertugliflozina) e análogos de peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1).
[0198] A pessoa especialista na técnica entenderá que combinações de agentes terapêuticos também podem ser descritas como um produto combinado e/ou fornecidas como um kit de peças.
[0199] Em um sexto aspecto da invenção, é fornecido um produto combinado que compreende: (A) um composto, conforme definido no primeiro aspecto da invenção; e (B) um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em que cada um dos componentes (A) e (B) é formulado em mistura por adição, opcionalmente com um ou mais adjuvantes, diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0200] Em um sétimo aspecto da invenção, é fornecido um kit de peças que compreende: (a) um composto, conforme definido no primeiro (ou no segundo e/ou no terceiro) aspecto da invenção, (ou uma composição farmacêutica que compreende o mesmo) ou uma composição farmacêutica, conforme definido no quarto ou no quinto aspectos da invenção; e (b) um ou mais outros agentes terapêuticos, opcionalmente, em mistura por adição com um ou mais adjuvantes, diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, em que os componentes (a) e (b) são, cada um, fornecidos em uma forma que é adequada para administração simultânea com a outra.
[0201] Em modalidades particulares (por exemplo, dos sexto e sétimo aspectos da invenção), o agente terapêutico adicional é um agente terapêutico que é útil para o tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia (por exemplo, diabetes tipo 2), conforme é conhecido pelos especialistas na técnica (tal como os descritos no presente documento).
[0202] Por exemplo, em modalidades específicas dos quarto a quinto aspectos da invenção, o agente terapêutico adicional é um agente que: (i) é capaz de reduzir os níveis de açúcar no sangue; e/ou (ii) é um sensibilizador de insulina; e/ou (iii) é capaz de aumentar a liberação de insulina, cujos agentes serão prontamente identificados pelos especialistas na técnica e incluem, em particular, os agentes terapêuticos disponíveis comercialmente (por exemplo,
agentes sujeitos a uma autorização de introdução no mercado em um ou mais territórios, como uma autorização de comercialização na Europa ou nos EUA).
[0203] A pessoa especialista na técnica entenderá que referências a agentes terapêuticos capazes de reduzir os níveis de glicose no sangue podem se referir a compostos capazes de reduzir os níveis de sangue em pelo menos 10% (tal como pelo menos 20%, pelo menos 30% ou pelo menos 40%, por exemplo, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70% ou pelo menos 80%, por exemplo, pelo menos 90%) quando comparado com os níveis de glicose no sangue antes do tratamento com o composto relevante.
[0204] Em modalidades alternativas dos sexto e sétimo aspectos da invenção, o agente terapêutico adicional é um agente para o tratamento ou prevenção de uma doença hepática gordurosa não alcoólica (tal como NASH), cujos agentes serão facilmente identificados pelos especialistas na técnica e incluem, em particular, os agentes terapêuticos que estão comercialmente disponíveis (por exemplo, agentes sujeitos a uma autorização de introdução no mercado em um ou mais territórios, tal como uma autorização de comercialização na Europa ou nos EUA).
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS/COMPOSIÇÕES
[0205] As composições/formulações farmacêuticas, produtos combinados e kits, conforme descrito no presente documento, podem ser preparados de acordo com a prática farmacêutica padrão e/ou aceita.
[0206] Assim, em um aspecto adicional da invenção, é fornecido um processo para a preparação de uma composição/formulação farmacêutica, conforme definido anteriormente no presente documento, que compreende colocar um composto da invenção, conforme definido anteriormente no presente documento, em associação com um ou mais adjuvantes, diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0207] Em aspectos adicionais da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um produto combinado ou kit de peças, conforme definido anteriormente, cujo processo compreende a associação de um composto da invenção, conforme definido anteriormente, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com o outro agente terapêutico que é útil no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio caracterizado por hiperglicemia (por exemplo, diabetes tipo 2) e pelo menos um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0208] Conforme usado no presente documento, as referências à colocação em associação significarão que os dois componentes são tornados adequados para administração simultânea dos mesmos.
[0209] Assim, em relação ao processo para a preparação de um kit de peças, conforme definido anteriormente, colocando-se os dois componentes “em associação” entre si, incluímos que os dois componentes do kit de peças podem ser: (i) fornecidos como formulações separadas (isto é, de forma independente um do outro), que são subsequentemente unidos para uso conjunto entre si em terapia de combinação; ou (ii) embalados e apresentados juntos como componentes separados de um “pacote de combinação” para uso em conjunto um com o outro em terapia de combinação.
[0210] Os compostos, conforme definido no primeiro aspecto da invenção (isto é, compostos da invenção) podem ser preparados de acordo com técnicas que são bem conhecidas pelos especialistas na técnica, tais como as descritas nos exemplos fornecidos a seguir.
[0211] Por exemplo, é fornecido um processo para a preparação de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como definido no primeiro aspecto da invenção (que pode ser utilizado na preparação de, por exemplo, um composto conforme definido no segundo aspecto da invenção), cujo processo compreende: (i) reação de um composto de Fórmula II (II)
em que Q1 a Q5 (e, portanto, anel Q), R2 e R3 são,
conforme definido no presente documento acima, com um composto de Fórmula III
(III)
em que R1 é conforme definido acima no presente documento, opcionalmente, na presença de um solvente adequado conhecido pelos especialistas na técnica;
(iia) reação de um composto de Fórmula IV
(IV)
em que Q1 a Q5, R1, R2 e R3 são conforme definido acima no presente documento e Y1 representa H ou PG1, em que PG1 é um grupo de proteção adequado, conforme conhecido pelos especialistas na técnica (por exemplo, -C(O)OtBu ou -SO2CH3),
com um agente de redução adequado, conforme conhecido pelos especialistas na técnica (tal como NaBH4 ou LiAlH4) ou por meio de hidrogenação na presença de um catalisador adequado;
(iib) para os compostos de Fórmula IA, a reação de um composto de Fórmula IV, conforme definido acima no presente documento, mas em que Y1 representa PG2 em que PG2 é um grupo de proteção adequado, conforme conhecido pelos especialistas na técnica (por exemplo, -C(O)OtBu) na presença de um catalisador adequado (tal como um complexo entre (1S, 2S)-
(+)-N-(4-toluenossulfonil)-1,2-difeniletileno diamina e
[Ru(cimeno)Cl2]2)) e na presença de hidrogênio ou um doador de hidrogênio adequado (tal como ácido fórmico) e,
opcionalmente, na presença de uma base (por exemplo, Et3N) e na presença de um solvente adequado (tal como CH2Cl2);
(iii) para compostos em que pelo menos um X2 está presente e representa -OH, desproteção de um composto, em que o grupo -OH correspondente é representado por -OPG2, em que PG2 representa um grupo de proteção adequado, conforme conhecido pelos especialistas na técnica (por exemplo,
benzila ou alquila, tal como metila), sob condições conhecidas pelos especialistas na técnica (por exemplo: no caso de benzila, na presença de hidrogênio e um catalisador adequado ou um ácido adequado; no caso de alquila, tal como metila, na presença de BBr3, HBr ou sulfetos de alquila);
(iv) para compostos em que pelo menos um X2 está presente e representa –NH2, desproteção de um composto, em que o grupo -NH2 correspondente é representado por -NHPG3 ou
-N(PG3)2, em que PG3 representa um grupo de proteção adequado,
conforme é conhecido pelos especialistas na técnica (por exemplo, grupos de proteção de carbamato (tal como terc-
butiloxicarbonila (Boc), fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc)
e carboxibenzila (Cbz) e grupos de proteção de amida (tais como acetila e benzoíla)), sob condições conhecidas pelos especialistas na técnica (por exemplo, no caso de Boc, na presença de um ácido adequado (por exemplo, ácido trifluoroacético ou HCl)). Se mais de um PG2 estiver presente, cada PG2 poderá representar cada um o mesmo grupo de proteção e, portanto, poderá ser desprotegido sob um único conjunto de condições; (v) para compostos em que pelo menos um X2 está presente e representa -NH2, redução de um composto, em que o grupo correspondente é representado por -NO2, sob condições conhecidas pelos especialistas na técnica (por exemplo, por hidrogenação, tal como hidrogenação com o uso de gás hidrogênio e um catalisador adequado, conforme conhecido pelos especialistas na técnica, (por exemplo, Pd-C, PtO2, Níquel Raney), Fe ou Zn em meios acídicos (por exemplo, AcOH), boroidretos juntamente com um catalisador adequado (por exemplo, NaBH4 e Níquel Raney) ou agentes, tais como SnCl2, TiCl3, SmI2 e similares).
[0212] Aqueles especialistas na técnica compreenderão que determinados grupos funcionais, tais como o grupo -OH essencial e/ou os grupos -NHR1) podem precisar ser protegidos (e desprotegidos) uma ou mais vezes durante a reação, cujas proteções (e desproteções) podem ser realizadas com o uso de técnicas conhecidas pelos especialistas na técnica.
[0213] Os compostos das Fórmulas II, III e IV estão comercialmente disponíveis, são conhecidos na literatura ou podem ser obtidos por analogia com os processos descritos no presente documento, ou por procedimentos sintéticos convencionais, de acordo com técnicas padrão, a partir de materiais de partida disponíveis (por exemplo, benzaldeídos, estirenos ou brometos de fenacila adequadamente substituídos (ou cloreto de fenacila e similares)), com o uso de reagentes e condições de reação apropriados. Nesse sentido, a pessoa especialista na técnica pode consultar, inter alia, “Comprehensive Organic Synthesis” por B. M. Trost e I.
Fleming, Pergamon Press, 1991. Outras referências que podem ser empregadas incluem “Science of Synthesis”, Volumes 9 a 17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag,
2006.
[0214] Os substituintes X1, X2, R1, R2 e R3, conforme definido acima, podem ser modificados uma ou mais vezes, após ou durante os processos descritos acima para preparação de compostos de Fórmula I por meio de métodos que são bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Exemplos de tais métodos incluem substituições, reduções, oxidações, desidrogenações, alquilações, desalquilações, acilações, hidrólises, esterificações, eterificações, halogenações e nitrações. Os grupos precursores podem ser alterados para um grupo diferente, ou para os grupos definidos na Fórmula I, a qualquer momento durante a sequência de reação. A pessoa especialista na técnica também pode se referir a “Comprehensive Organic Functional Group Transformations” por
A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn e C.W. Rees, Pergamon Press, 1995 e/ou “Comprehensive Organic Transformations” por R.C.
Larock, Wiley-VCH, 1999.
[0215] Tais compostos podem ser isolados a partir de suas misturas de reação e, se necessário, purificados com o uso de técnicas convencionais conhecidas pelos especialistas na técnica. Assim, os processos para a preparação de compostos da invenção, conforme descrito no presente documento, podem incluir, como uma etapa final, isolamento e purificação opcional do composto da invenção (por exemplo, isolamento e purificação opcional do composto de fórmula).
[0216] A pessoa especialista na técnica compreenderá que os compostos de Fórmula I que possuem estereoquímica específica (tais como compostos de Fórmula IA) podem ser fornecidos reagindo-se materiais de partida adequados com a estereoquímica necessária em processos descritos no presente documento.
[0217] Por exemplo, os compostos de Fórmulas IB e IC podem ser fornecidos reagindo-se compostos com a estereoquímica necessária em processos, conforme descrito na etapa (i) ou nas etapas (iii) a (v) nos processos descritos no presente documento acima.
[0218] Além disso, a pessoa especialista na técnica compreenderá que materiais de partida adequados com a estereoquímica necessária (tais como compostos adequados de
Fórmulas II e V, em que o carbono substituído pelo oxigênio essencial é a configuração (R), conforme necessário para a preparação de compostos de Fórmula IA) podem ser preparados por analogia com o processo descrito na etapa (iib) acima.
[0219] Será observado pelos especialistas na técnica que, nos processos descritos acima e daqui em diante, os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos de proteção. A proteção e desproteção de grupos funcionais podem ocorrer antes ou depois de uma reação nos esquemas acima mencionados.
[0220] Os grupos de proteção podem ser aplicados e removidos de acordo com técnicas que são bem conhecidas pelos especialistas na técnica e, conforme descrito a seguir. Por exemplo, compostos/intermediários protegidos descritos no presente documento podem ser quimicamente convertidos em compostos desprotegidos utilizando-se técnicas padrão de desproteção. O tipo de química envolvida determinará a necessidade e o tipo de grupos de proteção, bem como a sequência para a realização da síntese. O uso de grupos de proteção é totalmente descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edição, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
[0221] Compostos, conforme descrito no presente documento (em particular, compostos, conforme definido no primeiro e, portanto, no segundo e no terceiro aspectos da invenção) podem ter a vantagem de poderem ser mais eficazes do que, serem menos tóxicos do que, ter ação mais longa do que, serem mais potentes que, produzirem menos efeitos colaterais do que, serem mais facilmente absorvidos e/ou terem um melhor perfil farmacocinético (por exemplo, maior biodisponibilidade oral e/ou menor depuração) do que e/ou têm outras propriedades farmacológicas, físicas ou químicas úteis, compostos conhecidos na técnica anterior, para uso nas indicações acima indicadas ou de outra forma. Em particular, esses compostos podem ter a vantagem de serem mais eficazes e/ou exibirem propriedades vantajosas in vivo.
[0222] Sem desejar estar vinculado à teoria, pensa- se que os compostos descritos sejam agonistas potentes do receptor β2-adrenérgico, o que permite um aumento da captação de glicose nas células do músculo esquelético.
[0223] Além disso, acredita-se que os compostos, conforme descrito no presente documento, sejam agonistas do receptor β2-adrenérgico sem (ou com apenas um efeito mínimo de) induzir a produção de cAMP. Pensa-se que isso permita o aumento da captação de glicose nas células musculares esqueléticas com níveis mais baixos de efeitos colaterais do que resultaria de outros tratamentos. Além disso, acredita- se que a combinação de compostos, conforme descrito no presente documento, com agentes terapêuticos que são capazes de diminuir os níveis de glicose no sangue forneça uma terapia de combinação eficaz.
EXEMPLOS
[0224] A presente invenção é ilustrada por meio dos seguintes exemplos.
[0225] Os produtos químicos e reagentes foram obtidos de fornecedores comerciais e foram utilizados como recebidos, a menos que declarado de outra forma. Todas as reações que envolvem reagentes sensíveis à umidade foram realizadas em vidraria seca em forno ou chama, sob pressão positiva de nitrogênio ou argônio.
ABREVIAÇÕES
[0226] As abreviações, conforme utilizado no presente documento, serão conhecidas pelos especialistas na técnica. Em particular, as seguintes abreviações podem ser usadas no presente documento.
AcOH ácido acético aq aquoso atm atmosfera Boc2O di-terc-butildicarbonato DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido eq equivalente EtOAc acetato de etila
EtOH etanol HPLC cromatografia líquida de alto desempenho MeCN acetonitrila MeOH metanol MTBE éter metil terc- butílico Pd-C paládio em carbono ta temperatura ambiente sat saturado TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano
COMPOSTOS DE EXEMPLO
[0227] No caso de haver uma discrepância entre a nomenclatura e a estrutura dos compostos, conforme retratado graficamente, é o último que prevalece (a menos que seja contradito por quaisquer detalhes experimentais que possam ser dados e/ou a menos que esteja claro no contexto).
EXEMPLO 1: CLORIDRATO DE (S)-1-(2-AMINOTIAZOL-4-IL)-2- (BUTILAMINO)ETAN-1-OL
OH H
N N H 2N S .HCl (a) 1-(2-Aminotiazol-4-il)-2-bromoetan-1-ona
O
O H 2N NH 2 N Br Br H 2N Br
S S O
[0228] Uma solução de tioureia (1,4 g, 18,4 mmols)
em EtOH (60 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de 1,4-dibromo-2,3-diona em EtOH (60 ml) em refluxo. A mistura foi aquecida em refluxo durante 30 min e deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, concentrada e o resíduo tratado com EtOH (20 ml). O material sólido foi coletado para proporcionar uma primeira colheita do composto de subtítulo. Uma segunda colheita foi obtida adicionando-se EtOAc (100 ml) ao filtrado e coletando-se o precipitado. O rendimento total foi (1,28 g, 5,79 mmols, 32%) e o material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
(b) N-(4-(2-Bromoacetil)-2-fluorofenil)isobutiramida
O O O N Br N Br H 2N HN
S S
[0229] Uma mistura de 1-(2-aminotiazol-4-il)-2- bromoetan-1-ona (250 mg; 1,13 mmol) e anidrido isobutírico (0,56 ml, 3,40 mmols) foi aquecida a 90 °C por 19 h. Deixou- se a mistura resfriar até a temperatura ambiente e agitou- se com EtOAc durante 10 min e os sólidos foram coletados. O filtrado foi concentrado e agrupado com os sólidos coletados.
A purificação por cromatografia proporcionou o composto de subtítulo (150 mg, 0,51 mmol, 46%).
(c) butil(2-(2-isobutiramidotiazol-4-il)-2-oxoetil) carbamato de terc-Butila
O O O O Boc N Br N N
HN HN S S
[0230] Uma solução de N-(4-(2-bromoacetil)tiazol-2- il)isobutiramida (960 mg, 3,30 mmols) em CH2Cl2 (15 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura de n-butilamina (0,65 ml, 6,60 mmols), DIPEA (0,57 ml, 3,30 mmols) e CH2Cl2 (8 ml) a °C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Uma solução de Boc2O (2,27 ml, 9,90 mmols) em CH2Cl2 (5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min.
A mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com H2O, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para fornecer o composto de subtítulo (690 mg, 1,80 mmol, 55%).
(d) (terc-butil(S)-butil(2-hidróxi-2-(2- isobutiramidotiazol-4-il)etil)carbamato O O Boc O OH Boc
N N N N HN HN S S
[0231] Ácido fórmico/Et3N (5:2, 1 ml) seguido por (S,S)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2- difeniletanodiamina(cloro)(p-cimeno)rutênio(II) (10 mg, 0,016 mmol) foram adicionados a uma solução de butil(2-(2- isobutiramidotiazol-4-il)-2-oxoetil)carbamato (120 mg, 0,31 mmol) de terc-butila em DMF (4 ml) à temperatura ambiente.
A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera ambiente durante 23 h e diluiu-se com CH2Cl2. A mesma foi lavada com H2O, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (90 mg, 0,23 mmol, 75%).
(e) (S)-1-(2-Aminotiazol-4-il)-2-(butilamino)etan-1- ol O OH Boc OH
H
N N N N HN H 2N
S S
[0232] HCl (aq, a 6 M, 3 ml) foi adicionado a uma solução de (S)-butil(2-hidróxi-2-(2-isobutiramidotiazol-4- il)etil)carbamato de terc-butila (420 mg, 1,09 mmol) em EtOH (3 ml). A mistura foi aquecida em um reator de micro-ondas a 85 °C por 4 h, deixada resfriar e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto de título (180 mg, 0,62 mmol, 57%).
[0233] RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ 6,82 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,05 (ddd, J=9,6, 3,7, 1,0 Hz, 1H), 3,43 (dd, J=13,0, 3,6 Hz, 1H), 3,35 (dd, J=13,0, 9,6 Hz, 1H), 3,20 a 3,08 (m, 2H), 1,71 (tt, J=7,9, 6,5 Hz, 2H), 1,40 (hept, J=7,6 Hz, 2H), 0,94 (t, J=7,4 Hz, 3H).
EXEMPLO 2: CLORIDRATO DE (S)-2-(BUTILAMINO)-1-(2- (TRIFLUOROMETIL)TIAZOL-4-IL)ETAN-1-OL
OH H
N N F 3C S .HCl (a) Trifluorotioacetamida
[0234] Uma mistura de Trifluoroacetamida (1,2 g, 10,6 mmols), reagente de Lawesson (2,36 g, 5,84 mmols) e THF (10 ml) foi aquecida em refluxo por 2 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (0,89 g, 6,9 mmols, 65%).
(b) 2-Bromo-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1- ona
O
O F 3C NH 2 N Br Br F 3C Br
S S O
[0235] Uma solução de trifluorotioacetamida (0,89 g, 6,9 mmols) em MeCN (13 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de 1,4-dibromo-2,3-diona em MeCN (13 ml) a 60 °C durante 1 h. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 90 min, deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (712 mg, 2,6 mmols, 38%).
(c) (R)-2-Bromo-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4- il)etan-1-ol
O OH N Br N Br F 3C F 3C
S S
[0236] Borano (1 M em THF, 0,58 ml, 0,58 mmol) foi adicionado gota a gota a uma mistura de (R) -2-metil-CBS- oxazaborolidina (1 M em tolueno, 0,07 ml, 0,07 mmol) e THF (0,2 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 15 min à temperatura ambiente e uma solução de 2-bromo-1-(2- (trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1-ona (200 mg, 0,73 mmol) em THF (0,8 ml) foi adicionada gota a gota (0,09 ml/min).
Após 90 min à temperatura ambiente, foi adicionado MeOH (2 ml). A mistura foi agitada durante 30 min e concentrada cuidadosamente. O resíduo foi tratado com CH2Cl2 e a mistura foi lavada com KH2PO4 (a 0,5 M), H2O e seca sobre Na2SO4. Os solventes foram cuidadosamente removidos para proporcionar o composto de subtítulo (190 mg, 0,68 mmol, 94%).
(d) (R)-4-(Oxiran-2-il)-2-(trifluorometil)tiazol
OH O N Br N F 3C F 3C
S S
[0237] K2CO3 (36 mg, 0,26 mol) foi adicionado a uma mistura de ((R)-2-bromo-1-(2-(trifluorometil)tiazol-4- il)etan-1-ol (48 mg, 0,17 mmol) em MeOH (1,8 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 min, filtrada e concentrada. O resíduo foi extraído com CH2Cl2 e os extratos combinados foram filtrados e concentrados para proporcionar o composto de subtítulo (26 mg, 0,13 mmol, 72%).
(d) Cloridrato de (S)-2-(butilamino)-1-(2-
(trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1-ol
O OH H
N N N F 3C F 3C
S S
[0238] Uma mistura de (R)-4-(oxiran-2-il)-2- (trifluorometil)tiazol (30 mg, 0,22 mmol) e n-butilamina (2,5 ml, 25,6 mmols) foi aquecida a 60 °C em um frasco vedado por 2 h, deixada resfriar e concentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de MTBE/pentano. O sólido foi coletado e dissolvido em uma pequena quantidade de MTBE. Adicionou- se pentano e a solução foi mantida no congelador durante a noite. O sólido formado foi coletado e purificado por HPLC quiral para proporcionar o composto de título (189 mg, 0,70 mmol, 55% e > 99%).
[0239] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,56 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,90 (ddd, J = 1,0, 4,0, 7,7 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 4,0, 12,3 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 7,7, 12,3 Hz, 1H), 2,94 (br. s., 2H, sobreposição), 2,71 a 2,57 (m, 2H), 1,51 a 1,41 (m, 2H), 1,40 a 1,28 (2H, m), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EXEMPLO 3: 5-(2-(BUTILAMINO)-1-HIDROXIETIL)PIRIDIN- 2(1H)-ONA
OH H N HN
O (a) 6-Benziloxinicotinaldeído
CHO CHO
N N HO Ph O
[0240] Brometo de benzila (500 mg, 2,92 mmols) foi adicionado a uma mistura de 6-hidroxinicotinaldeído (300 mg, 2,44 mmols), Ag2CO3 (1,0 g, 3,66 mmols) e MeCN (15 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, filtrada e concentrada. O resíduo foi particionado entre H2O e EtOAc e a camada orgânica foi lavada com H2O, salmoura, seco sobre MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (455 mg, 2,14 mmols, 88%).
(b) 2-(benziloxi)-5-(oxiran-2-il)piridina
O CHO
N N Ph O Ph O
[0241] Uma solução de iodeto de trimetilsulfônio (495 mg, 2,43 mg) em DMSO (7,5 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de NaH (preparada a partir de NaH, 101 mg, 2,53 mmols, 60% em óleo mineral por lavagem com Et2O) em THF (7,5 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 30 min e uma solução de 6-benziloxinicotinaldeído (450 mg, 2,11 mmols) em THF (3 ml) foi adicionada gota a gota. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi extraída com EtOAc e os extratos combinados foram lavados com H2O,
salmoura, secos sobre MgSO4 e concentrados para proporcionar um rendimento quantitativo do composto de subtítulo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
(c) 2-(benzil(butil)amino)-1-(6-(benziloxi)piridin-3- il)etan-1-ol Ph
O OH N
N N Ph O Ph O
[0242] Uma mistura de 2-(benziloxi)-5-(oxiran-2- il)piridina (200 mg, 0,88 mmol), n-butilamina (0,19 ml, 1,06 mmol) e iPrOH (0,5 ml) foi aquecida em um reator de micro- ondas a 100 °C por 90 min. A mistura foi resfriada, concentrada e purificada por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (227 mg, 0,58 mmol, 66%).
(d) 5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona Ph
OH OH H N N
N HN Ph O O
[0243] Uma mistura de 2-(benzil(butil)amino)-1-(6- (benziloxi)piridin-3-il)etan-1-ol (134 mg, 0,34 mg), Pd(OH)2 (20% em carbono, 50% (p/p) de suspensão aq, 96 mg, 48 mg, 0,07 mmol) e ciclo-hexeno (3,5 ml) foi aquecida em um frasco vedado a 85 °C por 2 h. Outra porção de Pd(OH)2 (20% em carbono, 50% (p/p) de suspensão aq, 96 mg, 48 mg, 0,07 mmol) foi adicionada e o aquecimento foi continuado por mais 3 h.
A mistura foi resfriada, filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de título (30 mg, 0,14 mmol, 42%).
EXEMPLO 4: ACETATO DE 4-(2-(BUTILAMINO)-1- HIDROXIETIL)PIRIDIN-2(1H)-ONA
OH H O N
HN .AcOH
[0244] O composto de título foi obtido em conformidade com o procedimento do Exemplo 3 a partir de 2-hidroxipiridin-4-carbaldeído.
[0245] RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ 7,43 (dd, J = 6,7, 0,7 Hz, 1H), 6,54 a 6,53 (m, 1H), 6,45 (ddd, J = 6,9, 1,7, 0,5 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 13,1, 3,2 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 13,1, 9,6 Hz, 1H), 3,00 a 2,93 (m, 2H), 1,77 (s, 3H), 1,59 a 1,49 (m, 2H), 1,25 (dq, J = 14,8, 7,4 Hz, 2H), 0,78 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
EXEMPLO 5: (S)-1-(2-AMINOPIRIMIDIN-4-IL)-2- (BUTILAMINO)ETAN-1-OL
OH
H H 2N N N
N (a) 3,3-Dimetoxibutan-2-ona O MeO OMe
O O
[0246] Diacetila (26,3 ml, 300 mmols) foi adicionada gota a gota a uma solução de cloreto de trimetilsilila (11,4 ml, 90 mmols) em MeOH (150 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 d e vertida sobre uma mistura de NaHCO3 (aq, sat, 200 ml) e NaOH (aq, a 2 M, 100 ml). A mistura foi extraída com CH2Cl2 e os extratos combinados foram secos sobre MgSO4. A concentração e a destilação (ponto de ebulição 44 °C a 2 kPa (20 mbar)) proporcionaram o composto de subtítulo (23,0 g, 174 mmols, 58%).
(b) 1-(dimetilamino)-4,4-dimetoxipent-1-en-3-ona MeO OMe MeO OMe Me 2N
O O
[0247] Uma mistura de 3,3-dimetoxibutan-2-ona (23,0 g, 174 mmols) e dimetilformamida dimetilacetal (23 ml, 174 mmols) foi aquecida a 160 °C por 16 h, permitindo que aproximadamente 5 ml de voláteis fossem destilados.
Adicionou-se outra porção de dimetilformamida dimetilacetal (5 ml), o vaso foi fechado e a mistura foi aquecida a 160 °C por 3 h e resfriada. A mistura foi cuidadosamente concentrada e destilada (115 °C, a aproximadamente 133,3 Pa (1 torr)) para proporcionar o composto de subtítulo (25 g, 134 mmols, 77%).
(c) 4-(1,1-dimetoxietil)pirimidin-2-amina
MeO OMe MeO OMe Me 2N H 2N N
O N
[0248] Uma mistura de 1-(dimetilamino)-4,4- dimetoxipent-1-en-3-ona (1,0 g, 5,34 mmols), 1- acetilguanidina (0,54 g, 5,34 mmols) e EtOH (5 ml) foi aquecida a 100 °C por 16 h. Uma porção adicional de 1- acetilguanidina (0,54 g, 5,34 mmols) foi adicionada e o aquecimento foi continuado por 4 h. A mistura foi deixada repousar à temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram coletados, lavados com EtOH frio e Et2O e secos para proporcionar o composto de subtítulo (0,5 g, 2,73 mmols, 51%).
(d) N-(4-(1,1-Dimetoxietil)pirimidin-2-il) isobutiramida MeO OMe H MeO OMe H 2N N N N
N O N
[0249] Uma mistura de 4-(1,1- dimetoxietil)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,55 mmol) e anidrido isobutírico (260 mg, 1,63 mmol) foi aquecida em um frasco vedado a 120 °C por 3 h e deixada resfriar. Éter de petróleo (3 ml) foi adicionado e a solução foi mantida a - 20 °C por 1 h. Os sólidos foram coletados, lavados com éter de petróleo e secos para proporcionar o composto de subtítulo (70 mg, 0,28 mmol, 51%).
(e) N-(4-(1-Metoxivinil)pirimidin-2-il)isobutiramida MeO OMe OMe
H H N N N N O N O N
[0250] Trifluorometanossulfonato de trimetilsilila (0,94 ml, 5,2 mmols) foi adicionado gota a gota a uma mistura de N-(4-(1,1-dimetoxietil)pirimidin-2-il)isobutiramida (600 mg, 2,4 mmols), DIPEA (1,0 ml, 5,9 mmols) e CH2Cl2 (4 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 dia e concentrada. O resíduo foi particionado entre H2O e EtOAc e a camada orgânica foi lavada com H2O, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (4 ml) e H2O (1 ml) e NH4F (0,44 g, 11,8 mmols) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 30 min, diluída com EtOAc e lavada com H2O, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (400 mg, 1,8 mmol, 76%).
(f) N-(4-(2-Cloroacetil)pirimidin-2-il)isobutiramida OMe O
H H N N N N Cl
O N O N
[0251] N-Bromossuccinimida (38,0 mg, 0,19 mmol) foi adicionada em porções a uma mistura de N-(4-(1- metoxivinil)pirimidin-2-il)isobutiramida (43 mg, 0,19 mmol), THF (1 ml) e H2O (0,25 ml) a 0 °C. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente durante 1 h. NaCl (114 mg, 1,94 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2h e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com H2O, salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (45 mg, 0,18 mmol, 96%).
(g) (R)-N-(4-(2-Cloro-1-hidroxietil)pirimidin-2- il)isobutiramida
O OH
H H N N Cl N N Cl
O N O N
[0252] O composto de subtítulo foi preparado a partir de N-(4-(2-cloroacetil)pirimidin-2-il)isobutiramida em conformidade com o procedimento do Exemplo 1, Etapa (d).
(h) (R)-N-(4-(Oxiran-2-il)pirimidin-2-il) isobutiramida
OH O
H H N N Cl N N
O N O N
[0253] NaOH (aq, 4 M, 0,12 ml, 0,5 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-N-(4-(2-cloro-1- hidroxietil)pirimidin-2-il)isobutiramida (12,0 mg, 0,05 mmol) em THF (1 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, diluída com EtOAc, lavada com H2O, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada para proporcionar o composto de subtítulo (10 mg, 0,048 mmol, 98%) que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
(i) (S)-1-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(butilamino) etan-1-ol
[0254] Uma mistura de (R)-N-(4-(oxiran-2- il)pirimidin-2-il)isobutiramida (300 mg, 1,45 mmol) e n-butilamina (2,8 ml, 29 mmols) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 100 °C por 2 h, deixada resfriar e concentrada.
A N-butilisobutiramida que foi formada na reação foi removida por destilação a vácuo (Kugelrohr, 125 °C). O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de título (90 mg, 0,43 mmol, 30%).
[0255] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 9,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 5,2, 0,6 Hz, 1H), 6,14 (ddd, J = 8,6, 3,8, 0,6 Hz 1H), 4,49 (dd, J = 12,3, 3,9 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 12,3, 8,6 Hz, 1H), 4,25 a 4,11 (m, 2H), 3,12 a 3,03 (m, 2H), 3,00 a 2,87 (m, 2H), 2,50 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EXEMPLO 6: 2-(BUTILAMINO)-1-(PIRIDIN-4-IL)ETAN-1-OL
OH H N
N (a) Cloridrato de 2-Bromo-1-(piridin-4-il)etan-1-ona
O O Br
N N .HBr
[0256] Bromina (0,23 ml, 4,54 mmols) em tolueno (4 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 4-acetilpiridina (500 mg, 4,13 mmols), AcOH (2 ml) e tolueno (8 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi coletado, lavado com Et2O e seco para proporcionar o composto de título (650 mg, 2,31 mmols, 56%).
(b) 2-(Butilamino)-1-(piridin-4-il)etan-1-ol
O OH
H Br N
N N
[0257] NaBH4 (72,7 mg, 1,92 mmol) foi adicionada em porções a uma mistura de cloridrato de 2-bromo-1-(piridin- 4-il)etan-1-ona (150 mg, 0,53 mmol) e EtOH (2 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e filtrada. Adicionou-se n-butilamina (0,13 ml, 1,33 mmol) ao filtrado e a mistura foi aquecida por 3 h, deixada resfriar e concentrada. CHCl3 (4 ml) foi adicionado ao resíduo, os sólidos foram filtrados e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de título (20 mg, 0,10 mmol, 19%).
[0258] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,55 a 8,53 (m, 2H), 7,30 a 7,28 (m, 2H), 4,68 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H),
2,93 (dd, J = 12,0, 3,6 Hz, 1H), 2,71 a 2,58 (m, 3H), 1,50 a 1,29 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EXEMPLO 7: 2-(BUTILAMINO)-1-(PIRIDIN-3-IL)ETAN-1-OL
OH H N N
[0259] O composto de título foi preparado de acordo com o Exemplo 6 a partir de 3-acetilpiridina.
[0260] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,58 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,74 a 7,71 (m, 1H), 7,29 a 7,24 (m, 1H), 4,72 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 2,73 a 2,60 (m, 3H), 1,51 a 1,31 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EXEMPLO 8: (S)-N-(5-(2-(BUTILAMINO)-1- HIDROXIETIL)TIAZOL-2-IL)ISOBUTIRAMIDA
O OH H S N HN
N (a) Ácido 2-isobutiramidotiazol-5-carboxílico
O O O
S S H 2N OH HN OH
N N
[0261] Uma mistura de ácido 2-aminotiazol-5- carboxílico (600 mg, 4,16 mmols) e ácido isobutírico (2,76 ml, 16,6 mmols) foi lavada a 100 °C durante a noite e deixada resfriar. O sólido foi lavado com Et2O e o resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (847 mg, 3,95 mmols, 95%).
(b) N-(5-(2-Bromoacetil)tiazol-2-il)isobutiramida
O O O O S S Br
HN OH HN N N
[0262] SOCl2 (2,8 ml, 39,2 mmols) e uma gota de DMF foi adicionada a uma solução de ácido 2-isobutiramidotiazol- 5-carboxílico (1,20 g, 5,60 mmols) em CH2Cl2 (15 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 7 h. Uma gota de DMF foi adicionada e a mistura concentrada. CH2Cl2 foi adicionado e a mistura concentrada. O procedimento de adição de CH2Cl2, seguido por concentração, foi repetido duas vezes. O resíduo foi seco a vácuo, dissolvido em CH2Cl2 e trimetilsilil diazometano (8,40 ml, 16,80 mmols) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente durante 10 h e resfriada a 0 °C. HBr (33% em AcOH, 1,28 ml, 22,4 mmols) foi adicionado gota a gota a 0 °C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, diluída com CH2Cl2 e lavada com NaHCO3 (aq, sat), seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (950 mg, 3,27 mmols, 58%).
(c) butil(2-(2-isobutiramidotiazol-5-il)-2-oxoetil) carbamato de terc-butila
O O
O O O O S Br S N
HN HN N N
[0263] O composto de subtítulo foi preparado a partir de N-(4-(2-cloroacetil)pirimidin-2-il)isobutiramida de acordo com o procedimento do Exemplo 1, Etapa (c).
(d) (S)-butil(2-hidroxi-2-(2-isobutiramidotiazol-5- il)etil)carbamato de terc-Butila
O O O O O O O HO S N S N HN HN N N
[0264] O composto de subtítulo foi preparado a partir de butil(2-(2-isobutiramidotiazol-5-il)-2- oxoetil)carbamato de terc-butila em conformidade com o procedimento do Exemplo 1, Etapa (d). O tempo de reação foi de 140 h. Rendimento de 54%, ee = 98%.
(e) (S)-N-(5-(2-(Butilamino)-1-hidroxietil)tiazol-2- il)isobutiramida
O O O HO O OH H S N S N HN HN N N
[0265] O composto de título foi preparado a partir de (S)-butil(2-hidróxi-2-(2-isobutiramidotiazol-5-
il)etil)carbamato de terc-butila em conformidade com o procedimento do Exemplo 8.
[0266] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 7,46 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,27 (ddd, J = 9,2, 4,1, 0,7 Hz, 1H), 3,40 a 3,29 (m, 2H), 3,13 a 3,03 (m, 2H), 2,79 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 1,72 a 1,64 (m, 2H), 1,39 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
EXEMPLO 9: DICLORIDRATO DE (S)-1-(2-AMINOTIAZOL-5-IL)- 2-(BUTILAMINO)ETAN-1-OL
OH H
S N H 2N N .2HCl
[0267] HCl (4 M em dioxano, 0,29 ml, 9,4 mmols) foi adicionado a uma mistura de (S)-butil(2-hidróxi-2-(2- isobutiramidotiazol-5-il)etil)carbamato de terc-butila (195 mg, 0,47 mmol, consultar Exemplo 8, Etapa (d)) em dioxano (0,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e concentrada. O resíduo foi cristalizado duas vezes a partir de MeCN/MeOH (10:1) para proporcionar o composto de título (63 mg, 0,22 mmol, 47%).
[0268] RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ 7,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,22 (ddd, J = 9,6, 3,6, 0,8 Hz, 1H), 3,46 a 3,33 (m, 2H), 3,18 a 3,10 (m, 2H), 1,76 a 1,67 (m, 2H), 1,48 a 1,37 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EXEMPLO 10: CLORIDRATO DE (R)-N-(5-(2-(BUTILAMINO)-1- HIDROXIETIL)PIRIMIDIN-2-IL)ISOBUTIRAMIDA
OH H N O N N N
H .HCl (a) N-(5-Bromopirimidin-2-il)isobutiramida Br Br
N O N H 2N N N N
H
[0269] Anidrido isobutírico (2,20 ml, 13,3 mmols) foi adicionado em uma porção a uma mistura de 5- bromopirimidin-2-amina (550 mg; 3,16 mmols), DMAP (405,5 mg, 3,32 mmols) e piridina (5 ml). A mistura foi agitada a 100 °C por 18 h e deixada resfriar. Foi adicionada água e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e extraída com Et2O. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (com Na2SO4) e concentrados para proporcionar o composto de subtítulo (376 mg, 1,54 mmol, 49%).
(b) N-(5-(1-Etoxivinil)pirimidin-2-il)isobutiramida
O Br
O N O N N N N N H H
[0270] 1-Etoxiviniltributilestanho (0,30 ml, 0,74 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-(5-bromopirimidin- 2-il)isobutiramida (165 mg, 0,68 mmol), (Ph3P)2PdCl2 (14,2 mg, 0,02 mmol) e DMF (3 ml). A mistura foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 70 °C por 3 h e deixada resfriar.
Foi adicionado KF (aq) e a mistura foi sonicada por 1 h. Foi adicionada água e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e extraída com CH2Cl2. Os extratos combinados foram secos (com MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (132 mg, 0,56 mmol, 83%).
(c) N-(5-(2-bromoacetil)pirimidin-2-il)isobutiramida
O O Br
O N O N N N N N H H
[0271] Adicionou-se N-Bromossuccinimida (345 mg, 1,94 mmol) em uma porção a uma mistura de N-(5-(1- etoxivinil)pirimidin-2-il)isobutiramida (415 mg, 1,94 mmol), THF (5 ml) e H2O (5 ml) a 0 °C. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente durante 1 h e concentrada para remover THF. H2O foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc.
Os extratos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (185 mg, 0,65 mmol, 37%).
(d) butil(2-(2-isobutiramidopirimidin-5-il)-2- oxoetil)carbamato de terc-Butila
O O O
O Br N
O N O N N N N N H H
[0272] O composto de subtítulo foi preparado a partir N-(5-(2-bromoacetil)pirimidin-2-il)isobutiramida em conformidade com o procedimento do Exemplo 1, Etapa (c).
(e) (R)-butil(2-hidróxi-2-(2-isobutiramidopirimidin- 5-il)etil)carbamato de terc-butila
O O O O O HO N N O N O N N N N N H H
[0273] (S,S)-N-(p-Toluenossulfonil)-1,2- difeniletanodiamina(cloro)(p-cimeno)rutênio(II) (9,4 mg, 0,015 mmol) foi adicionado a uma mistura de butil(2-(2- isobutiramidopirimidin-5-il)-2-oxoetil)carbamato de terc- butila (56 mg, 0,15 mmol), ácido fórmico/Et3N (5:2, 0,30 ml) e DMF (3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2,5 h. H2O foi adicionada e a mistura extraída com CH2Cl2.
Os extratos combinados foram secos (com Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (45 mg, 0,12 mmol, 80%).
(f) Cloridrato de (R)-N-(5-(2-(Butilamino)-1- hidroxietil)pirimidin-2-il)isobutiramida
O O HO OH H N N O N O N N N N N
H H HCl
[0274] HCl (a 1 M em Et2O, 6 ml) foi adicionado a (R)-butil(2-hidróxi-2-(2-isobutiramidopirimidin-5- il)etil)carbamato de terc-butila (50 mg, 0,13 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Os sólidos foram coletados e purificados por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto de título (15 mg, 0,047 mmol, 36%).
EXEMPLO 11: (R)-1-(2-AMINOPIRIMIDIN-5-IL)-2- (BUTILAMINO)ETAN-1-OL
OH H N
N H 2N N
[0275] K2CO3 (35,5 mg, 0,26 mmol) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de (R)-N-(5-(2-(Butilamino)-1- hidroxietil)pirimidin-2-il)isobutiramida (consultar Exemplo 11, etapa (f), 24 mg, 0,076 mmol) e MeOH (4 ml). A mistura foi aquecida a 65 °C durante 2 h, deixada resfriar, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de título (11 mg, 0,052 mmol,
69%).
[0276] RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ 8,35 (s, 2H), 4,77 a 4,81 (m, 1H (cruza com o solvente), 2,96 (dd, J = 12,7, 8,2 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 12,7, 5,2 Hz, 1H), 2,66 (tt, J = 7,2, 3,7 Hz, 1H), 1,43 a 1,53 (m, 2H), 1,26 a 1,39 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz. 3H).
EXEMPLO 12: (S)-6-(2-(TERC-BUTILAMINO)-1- HIDROXIETIL)PIRIDIN-3-OL
OH H N N
HO (a) 1-(5-(Benziloxi)piridin-2-il)etan-1-ona
O O
N N HO Ph O
[0277] K2CO3 (504 mg, 3,65 mmols) seguido de brometo de benzila (0,22 ml, 1,82 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-(5-hidroxipiridin-2-il)etanona (250 mg, 1,82 mmol) em MeCN (8 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e filtrada.
O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (360 mg, 1,58 mmol, 87%).
(b) 1-(5-(Benziloxi)piridin-2-il)-2-bromoetan-1-ona
O O N N Br Ph O Ph O
[0278] HBr (33% em AcOH, 3,2 ml) foi adicionado a uma solução de 1-(5-(benziloxi)piridin-2-il)etan-1-ona (320 mg, 1,41 mmol) em AcOH (6,4 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e Br2 (72,4 µl, 0,141 mmol) foi adicionado gota a gota. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e filtrada. Os sólidos foram lavados com Et2O e tratados com NaHCO3 (aq, sat). A mistura foi extraída com CH2Cl2 e os extratos combinados secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para proporcionar o composto de subtítulo (355 mg, 1,16 mmol, 82%).
(c) 1-(5-(Benziloxi)piridin-2-il)-2-cloroetan-1-ona
O O N Br N Cl Ph O Ph O
[0279] NaCl (1,15 g (19,6 mmols) foi adicionado a uma mistura de 1-(5-(benziloxi)piridin-2-il)-2-bromoetan-1- ona (300 mg, 0,98 mmol), THF (5,2 ml) e H2O (3,5 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi vigorosamente agitada a 70 °C durante 20 h, diluída com EtOAc, lavada com salmoura, seca (com MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (240 mg, 0,92 mmol, 94%).
(d) (R)-1-(5-(Benziloxi)piridin-2-il)-2-cloroetan-1- ol
O OH N Cl N Cl Ph O Ph O
[0280] RhClCp*[(1S,2S)-p- TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2]/HCl.Et3N (30,4 mg, 39 µmol), preparado a partir de dímero de dicloro(pentametilciclopentadienil)ródio(III), (1S,2S)-(+)- N-(4-toluenossulfonil)-1,2-difeniletileno diamina e Et3N, conforme descrito no documento WO 2008/054155, foi adicionado a uma mistura de 1-(5-(benziloxi)piridin-2-il)- 2-cloroetan-1-ona (205 mg, 0,78 mmol) em THF (2,8 ml). Ácido fórmico/Et3N (5:2, 0,28 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com H2O, seca (com Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (201 mg, 0,76 mmol, 97%, ee = 95%).
(e) (R)-5-(Benziloxi)-2-(oxiran-2-il)piridina
OH O N Cl N Ph O Ph O
[0281] NaOH (aq, a 1 M, 1,73 ml, 1,73 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-1-(5-(benziloxi)piridin-2- il)-2-cloroetan-1-ol (12,0 mg, 0,05 mmol) em iPrOH (1,2 ml).
A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada para proporcionar o composto de subtítulo (123 mg, 0,54 mmol, 94%) que foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional.
(f) (S)-1-(5-(Benziloxi)piridin-2-il)-2-(terc- butilamino)etan-1-ol
O OH H
N N N Ph O Ph O
[0282] terc-Butilamina (0,52 ml, 4,93 mmols) foi adicionada a uma mistura de (R)-5-(benziloxi)-2-(oxiran-2- il)piridina (112 mg, 0,49 mmol) e iPrOH (0,39 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 16 h, resfriada e concentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de CH2Cl2/hexano (1:5) para proporcionar o composto de subtítulo (136 mg, 0,45 mmol, 92%).
(g) (S)-6-(2-(terc-Butilamino)-1-hidroxietil)piridin- 3-ol
OH OH H H
N N N N Ph O HO
[0283] Et3SiH (0,40 ml, 2,50 mmols) foi adicionado a uma mistura de (S)-1-(5-(benziloxi)piridin-2-il)-2-(terc- butilamino)etan-1-ol (75 mg, 0,25 mmol), Pd-C (10%, 53,1 mg, 0,05 mmol) e MeOH (0,6 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, filtrada através de Celite e concentrada. H2O foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com CH2Cl2. A fase aq foi concentrada, tratada com EtOH e filtrada através de Celite.
A concentração proporcionou o composto de título (49 mg, 0,23 mmol, 93%, ee = 95%).
[0284] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ.56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 11,6, 4,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 1,22 (s, 9H).
EXEMPLO 13: DICLORIDRATO DE (R)-5-(2-(TERC-BUTILAMINO)- 1-HIDROXIETIL)PIRIDIN-3-OL
OH H
HO N N 2HCl (a) 3-(Benziloxi)-5-bromopiridina Br Br Ph O Br
N N
[0285] NaH (60% em óleo mineral, 1,27 g, 31,66 mmols) foi lavado com hexano. Adicionou-se DMF (20 ml) e a mistura foi resfriada em um banho de gelo. Álcool benzílico (3,28 mml, 31,66 mmols) foi adicionado gota a gota ao longo de 30 min e a mistura foi agitada por 20 min à temperatura ambiente. Adicionou-se 3,5-dibromopiridina (5,00 g, 21,11 mmols) em uma porção e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. NH4Cl (aq, 10%) foi lentamente adicionado, seguido por Et2O. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com Et2O. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (com Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (3,86 g, 14,61 mmols, 69%).
(b) 1-(5-(Benziloxi)piridin-3-il)-2-cloroetano-1-ona
O Ph O Br Ph O Cl
N N
[0286] Cloreto de isopropilmagnésio (a 2 M em THF, 7,63 ml, 15,26 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-(benziloxi)-5-bromopiridina (3,10 g, 11,74 mmols) em THF (20 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min e uma solução de 2-cloro- N-metoxi-N-metilacetamida (1,78 g, 12,9 mmols) em THF (20 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. NH4Cl (aq, 10%) foi adicionado e a mistura foi extraída com Et2O. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (com Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (1,00 g, 3,82 mmols, 33%).
(c) (R)-1-(5-(Benziloxi)piridin-3-il)-2-cloroetan-1- ol
O OH Ph O Cl Ph O Cl
N N
[0287] O composto de subtítulo foi preparado a partir de 1-(5-(benziloxi)piridin-3-il)-2-cloroetan-1-ona em conformidade com o procedimento do Exemplo 13, Etapa (d).
(d) (R)-1-(5-(Benziloxi)piridin-3-il)-2-(terc- butilamino)etan-1-ol
OH OH
H Ph O Cl Ph O N
N N
[0288] terc-Butilamina (2,43 ml, 23,13 mmols) seguida por NaOH (101,77 mg, 2,54 mmols) foram adicionados a uma mistura de (R)-1-(5-(benziloxi)piridin-3-il)-2- cloroetan-1-ol (610 mg, 2,31 mmols) e iPrOH (0,35 ml, 4,63 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 85 °C durante 9 h, diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura, seca (com Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (305 mg, 1,02 mmol, 44%, ee = 80%).
(e) Dicloridrato de (R)-5-(2-(terc-butilamino)-1- hidroxietil)piridin-3-ol
OH OH
H H Ph O N HO N N N .2HCl
[0289] Uma mistura de (R)-1-(5-(benziloxi)piridin-
3-il)-2-(terc-butilamino)etan-1-ol (300 mg, 1,00 mmol), 10% de Pd-C (212,56 mg, 0,20 mmol) e iPrOH (15 ml) foi hidrogenada a 8 atm à temperatura ambiente por 2 h, filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi dissolvido em Et2O (20 ml) e MeOH (3 ml) e HCl (a 2 M em Et2O, 1,00 ml, 2,00 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 min e mantida a 20 °C por 2 h.
Os sólidos foram coletados, lavados com Et2O e secos para proporcionar o composto de título (210 mg, 0,74 mmol, 74%).
[0290] RMN de 1H (400 MHz, D2O) δ 8,43 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 a 8,06 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 10,2, 3,0 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 12,9, 3,1 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 12,9, 10,2 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H).
EXEMPLO 14: CLORIDRATO DE 4-(2-(TERC-BUTILAMINO)-1- HIDROXIETIL)PIRIDIN-3-OL
OH OH H N
N .HCl (a) 1-(3-(Benziloxi)piridin-4-il)etan-1-ona OH O Ph O O
N N
[0291] NaH (60% em óleo mineral, 35 mg, 0,88 mmol) foi lavado com n-pentano e adicionou-se THF (2 ml). A mistura foi resfriada em um banho de gelo e 4-acetil-3- hidroxipiridina (100 mg, 0,73 mmol) foi adicionada em porções. Após 5 minutos, 15-coroa-5 (16 mg, 73 µmols) foi adicionada e a mistura foi agitada por 20 minutos a 0 °C.
Adicionou-se brometo de benzila (95 µl, 0,80 mmol) gota a gota e a mistura foi agitada a 0 °C por 10 min e à temperatura ambiente por 16 h. Adicionou-se MeOH (5 ml) e a mistura foi concentrada. CH2Cl2 foi adicionado ao resíduo e a mistura foi filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (62 mg, 0,27 mmol, 37%).
(b) 1-(3-(Benziloxi)piridin-4-il)-2-bromoetan-1-ona Ph O O Ph O O Br
N N
[0292] O composto de subtítulo foi preparado a partir de 1-(3-(benziloxi)piridin-4-il)etan-1-ona em conformidade com o procedimento do Exemplo 13, Etapa (b).
(c) 3-(Benziloxi)-4-(oxiran-2-il)piridina Ph O O Ph O O Br
N N
[0293] NaBH4 (2,93 mg, 77 µmols) foi adicionado a uma mistura de 1-(3-(benziloxi)piridin-4-il)-2-bromoetan-1- ona (100 mg, 0,26 mmol) e iPrOH (0,5 ml) a 0 °C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. K2CO3 (35,7 mg, 0,26 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 5 h. A mistura foi filtrada através de Celite e os sólidos foram lavados com iPrOH (0,3 ml). O filtrado foi usado como está na etapa seguinte.
(d) 1-(3-(Benziloxi)piridin-4-il)-2-(terc- butilamino)etan-1-ol Ph O O Ph O OH
H N N N
[0294] terc-Butilamina (0,19 ml, 1,85 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(benziloxi)-4-(oxiran-2- il)piridina (0,18 mmol em iPrOH; consultar Exemplo 15, Etapa (b)) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 70 °C durante 16 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (36 mg, 0,12 mmol, 65%).
(e) cloridrato de 4-(2-(terc-Butilamino)-1- hidroxietil)piridin-3-ol Ph O OH OH OH
H H N N N N
[0295] Et3SiH (0,19 ml, 1,20 mmol) foi adicionado a uma mistura de 1-(3-(benziloxi)piridin-4-il)-2-(terc- butilamino)etan-1-ol (36 mg, 0,12 mmol), Pd-C (10%, 25,5 mg, 0,024 mmol) e MeOH (0,2 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, filtrada através de Celite e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia e dissolvido em dioxano. HCl (4 M em dioxano, 50 µl, 0,20 mmol) foi adicionado e o sólido coletado para proporcionar o composto de título (26 mg, 0,11 mmol, 88%).
[0296] RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ. 8,03 a 8,01 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 11,8, 9,0 Hz, 1H), 1,27 (s, 9H).
EXEMPLO 15: (R)-4-(2-(TERC-BUTILAMINO)-1-HIDROXIETIL)- 1-METILPIRIDIN-2(1H)-ONA
OH H O N
N Me (a) 4-Bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona HO Br O Br
N N Me
[0297] Iodeto de metila (1,79 ml, 28,74 mmols) foi adicionado a uma mistura de 4-bromo-2-hidroxipiridina (1,00 g, 5,75 mmols), K2CO3 (4,05 g, 29,31 mmols) e MeCN (30 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50 °C por 3 h, concentrada e tratada com H2O. A mistura foi extraída com CH2Cl2 e os extratos combinados foram secos (com Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi cristalizado a partir de Et2O/hexano para proporcionar o composto de subtítulo (640 mg, 3,40 mmols, 59%).
(b) 4-(1-Etoxivinil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
O O Br O
N N Me Me
[0298] 1-Etoxiviniltributilestanho (1,00 ml, 2,93 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-bromo-1- metilpiridin-2(1H)-ona (500 mg, 2,65 mmols), (Ph3P)2PdCl2 (18,7 mg, 26,6 µmols) e tolueno (10 ml). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 20 h e deixada resfriar. KF (0,6 g em 12 ml de H2O) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. EtOAc (20 ml) foi adicionado e a mistura filtrada através de celite. As camadas no filtrado foram separadas e a fase aq foi extraída com EtOAc.
Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (com MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (420 mg, 2,34 mmols, 88%).
(c) 4-(2-Cloroacetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
O O O O Cl
N N Me Me
[0299] H2O (3,2 ml) seguida por N-clorossuccinimida (297 mg, 2,23 mmols) em uma porção, foram adicionadas a uma solução de 4-(1-etoxivinil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (380 mg, 2,12 mmols), em THF (16 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 d e CH2Cl2 foi adicionado. A fase orgânica foi coletada, seca (com Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi cristalizado a partir de MeCN para proporcionar o composto de subtítulo (190 mg, 1,02 mmol, 48%).
(d) (R)-4-(2-Cloro-1-hidroxietil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona
O OH O Cl O Cl
N N Me Me
[0300] O composto de subtítulo foi preparado a partir de 4-(2-cloroacetil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona em conformidade com o procedimento no Exemplo 13, Etapa (d).
(e) (R)-4-(2-(terc-butilamino)-1-hidroxietil)-1- metilpiridin-2 (1H)-ona
OH OH
H O Cl O N
N N Me Me
[0301] terc-Butilamina (0,45 ml, 4,26 mmols) seguida por NaOH (17,05 mg, 0,43 mmol) foram adicionados a uma mistura de ((R)-4-(2-cloro-1-hidroxietil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona (80 mg, 0,43 mmol) e MeOH (0,20 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80 °C durante 90 min, permitida resfriar e concentrada. H2O foi adicionada ao resíduo e a mistura extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos (com Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para proporcionar o composto de título (21 mg, 93,6 µmols, 22%, ee = 95%).
[0302] RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ 7,51 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,48 a 6,47 (m, 1H), 6,40 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 8,2, 4,3 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,72 a 2,57 (m, 2H), 0,95 (s, 9H).
EXEMPLO 16: (S)-2-(TERC-BUTILAMINO)-1-(5- FLUOROPIRIDIN-2-IL)ETAN-1-OL
OH H N N
F (a) 2-cloro-1-(6-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona
O N Br N Cl
F F
[0303] Cloreto de isopropilmagnésio (a 2 M em THF, 4,26 ml, 8,52 mmols) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2-bromo-5-fluoropiridina (750 mg, 4,26 mmols) em THF (6 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e uma solução de 2-cloro- N-metóxi-N-metilacetamida (703,5 mg, 5,11 mmols) em THF (6 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e vertida em HCl (aq, a 2 M, 8 ml) e gelo (150 g). A mistura foi extraída com Et2O.
Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos
(com Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (280 mg, 1,61 mmol, 38%).
(b) (R)-2-Cloro-1-(5-fluoropiridin-2-il)etan-1-ol
O OH N Cl N Cl
F F
[0304] O composto de subtítulo foi preparado a partir de 2-cloro-1-(6-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona em conformidade com o procedimento do Exemplo 13, Etapa (d).
(c) (S)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropiridin-2- il)etan-1-ol
OH OH
H N Cl N N
F F
[0305] terc-Butilamina (1,56 ml, 14,86 mmols) seguida por NaOH (59,45 mg, 1,48 mmol) foram adicionados a uma mistura de (R)-2-Cloro-1-(5-fluoropiridin-2-il)etan-1- ol (261 mg, 1,49 mmol) e iPrOH (1,14 ml, 14,86 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 65 °C por 2 h, deixada resfriar e concentrada. O resíduo foi sonicado com CH2Cl2 (100 ml), lavado com H2O, seco (com Na2SO4) e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de título (92 mg, 10,43 mmol, 29%).
[0306] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,38 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,49 (dd, 1H, J = 8,6 Hz, 4,6 Hz), 7,40 (td, 1H,
J = 8,6 Hz, 2,7 Hz), 4,67 (dd, 1H, J = 7,9 Hz, 3,9 Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 11,7 Hz, 3,9 Hz), 2,68 (dd, 1H, J = 11,7, 8,0 Hz), 2,95 a 2,23 (bs, 2H), 1,09 (s, 9H).
EXEMPLO 17: (R)-2-(TERC-BUTILAMINO)-1-(5- FLUOROPIRIDIN-3-IL)ETAN-1-OL
OH H F N
N (a) 2-cloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona
O F Br F Cl
N N
[0307] Cloreto de isopropilmagnésio (a 2 M em THF, 10,47 ml, 20,94 mmols) foi adicionado a uma solução de LiCl (887,69 mg, 20,94 mmols) em THF (8 ml) à temperatura ambiente. Após 15 min à temperatura ambiente, 3-bromo-5- fluoropiridina (3,35 g, 19,04 mmols) em THF (30 ml) foi adicionada gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e resfriada em um banho de gelo.
Uma solução 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida (2,62 g, 19,04 mmols) em THF (30 ml) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. NH4Cl (aq, 10%) foi adicionado e a mistura foi extraída com Et2O. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos (com Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia para proporcionar o composto de subtítulo (1,52 g, 20,94 mmols, 46%).
(b) (R)-2-Cloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona
O OH F Cl F Cl
N N
[0308] O composto de subtítulo foi preparado a partir de 2-cloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa (d), com a exceção de que o tempo de reação foi de 15 min. ee = 92,5%.
(c) (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-fluoropiridin-3- il)etan-1-ol
OH OH
H F Cl F N
N N
[0309] terc-Butilamina (11,37 ml, 108,21 mmols) seguida por NaOH (476,08 mg, 11,90 mmols) foram adicionados a uma mistura de 2-cloro-1-(5-fluoropiridin-3-il)etan-1-ona (1,90 g, 10,82 mmols) e iPrOH (1,66 ml, 21,64 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 75 °C por 4 h, permitida resfriar, diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura, seca (com Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc quente e deixado resfriar. Pentano foi adicionado e a mistura foi mantida a -20 °C durante a noite.
Os sólidos foram coletados e purificados por cromatografia para proporcionar o composto de título (1,43 g, 6,74 mmols, 62%, ee = 98%).
[0310] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,43 a 8,27 (m, 2H), 7,57 a 7,42 (m, 1H), 4,62 (dd, J = 8,8, 3,7 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 12,1, 3,8 Hz, 1H), 2,53 (dd, J = 12,1, 8,8 Hz, 1H), 1,10 (s, 9H).
EXEMPLO 18: (R)-2-(TERC-BUTILAMINO)-1-(3- FLUOROPIRIDIN-4-IL)ETAN-1-OL
F OH H N
N (a) 2-Cloro-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ona
F F O Cl
N N
[0311] n-Butil-lítio (a 2,5 M em hexano, 2,58 ml, 6,44 mmols) foi adicionado gota a gota a uma mistura de di- isopropilamina (0,87 ml, 6,18 mmols) em Et2O (30 ml) a -10 °C. Após 30 min, a mistura foi resfriada a -60 °C e uma solução de 3-fluoropiridina (0,44 ml, 5,15 mmols) em Et2O (10 ml) foi adicionada gota a gota a -60 °C. Após 45 min uma solução de 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida (708,49 mg, 5,15 mmols)I em Et2O (10 ml) foi adicionada gota a gota a - 60 °C e a mistura foi agitada a -60 °C por 1 h. O banho de resfriamento foi removido e NH4Cl (aq, 10%, 20 ml) foi cuidadosamente adicionado. A fase orgânica foi coletada, diluída com EtOAc, lavada com NH4Cl (aq, 10%), salmoura, seca (Na2SO4), filtrada através de gel de sílica e concentrada. O resíduo foi particionado entre H2O e CH2Cl2 e a fase aq foi lavada com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram secas (com Na2SO4) e concentradas para proporcionar o composto de subtítulo (750 mg, 4,32 mmols, 84%).
(b) (R)-2-Cloro-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ol
F O F OH Cl Cl
N N
[0312] O composto de subtítulo foi preparado a partir de 2-cloro-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ona de acordo com o procedimento do Exemplo 13, Etapa (d), com a exceção de que o tempo de reação foi de 90 min.
(c) (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(3-fluoropiridin-4- il)etan-1-ol
F OH F OH
H Cl N
N N
[0313] terc-Butilamina (1,71 ml, 16,23 mmols) seguida por NaOH (43,28 mg, 1,08 mmol) foram adicionados a uma mistura de (R)-2-cloro-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1- ol (1,90 g, 10,82 mmols) e iPrOH (1,66 ml, 21,64 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 75 °C durante a noite, deixada resfriar, diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura, seca (com Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi dissolvido em Et2O e filtrado através de gel de sílica aminofuncionalizado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de EtOAc e pentano foi adicionado.
A mistura mantida a -20 °C durante a noite e os sólidos foram coletados e secos para proporcionar o composto de título (40 mg, 0,19 mmol, 17%, ee = 58%).
[0314] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,41 (dd, J = 4,9, 1,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,89 (dd, J = 8,3, 4,0 Hz, 1H), 3,04 (ddd, J = 12,1, 3,8, 1,2 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 12,1, 8,3 Hz, 1H), 1,11 (s, 9H).
EXEMPLO 19: (R)-2-(TERC-BUTILAMINO)-1-(5-CLOROPIRIDIN- 3-IL)ETAN-1-OL
OH
H Cl N
N (a) 2-cloro-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1-ona
O Cl Br Cl Cl
N N
[0315] O composto de subtítulo foi preparado a partir de 3-bromo-5-cloropiridina em conformidade com o procedimento do Exemplo 17, Etapa (a).
(b) (R)-2-cloro-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1-ol
O OH Cl Cl Cl Cl
N N
[0316] O composto de subtítulo foi preparado a partir de 2-cloro-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1-ona em conformidade com o procedimento do Exemplo 18, Etapa (b). ee = 92,5%.
(c) (R)-2-(terc-Butilamino)-1-(5-cloropiridin-3- il)etan-1-ol
OH OH
H Cl Cl Cl N
N N
[0317] terc-Butilamina (2,46 ml, 23,43 mmols) seguida por NaOH (103,09 mg, 2,58 mmols) foram adicionados a mistura de (R)-2-cloro-1-(5-cloropiridin-3-il)etan-1-ol (450 mg, 2,34 mmols) e iPrOH (0,36 ml, 4,69 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 5 h, deixada resfriar, diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura, seca (com Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de EtOAc e pentano foi adicionado. A mistura mantida a -20 °C durante a noite e os sólidos foram coletados e secos para proporcionar o composto (340 mg, 1,49 mmol, 63%).
[0318] RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 2,5, 1,9, 0,7 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 8,9, 3,7 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 12,1, 3,8 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 12,1, 8,9 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H).
EXEMPLO 20: CLORIDRATO DE (S)-2-(TERC-BUTILAMINO)-1-(3- CLOROPIRIDIN-2-IL)ETAN-1-OL
Cl OH
H N
N . 2HCl (a) Bromidrato de 2-Bromo-1-(3-cloropiridin-2- il)etan-1-ona Cl O Cl O Br
N N
[0319] O composto de subtítulo foi preparado a partir de 2-acetil-3-cloropiridina em conformidade com o procedimento do Exemplo 13, Etapa (b).
(b) 2-Cloro-1-(3-cloropiridin-2-il)etan-1-ona Cl O Cl O Br Cl
N N
[0320] O composto de subtítulo foi preparado a partir de bromidrato de 2-bromo-1-(3-cloropiridin-2-il)etan- 1-ona em conformidade com o procedimento do Exemplo 13, Etapa (c).
(c) (R)-2-Cloro-1-(3-cloropiridin-2-il)etan-1-ol Cl O Cl OH Cl Cl
N N
[0321] O composto de subtítulo foi preparado a partir de 2-cloro-1-(3-fluoropiridin-4-il)etan-1-ona em conformidade com o procedimento do Exemplo 13, Etapa (d), com a exceção de que o tempo de reação era de 2 h e o solvente era DMF em vez de THF. ee = 91%.
(d) Dicloridrato de (S)-2-(terc-Butilamino)-1-(3- cloropiridin-2-il)etan-1-ol Cl OH Cl OH
H Cl N
N N .2HCl
[0322] terc-Butilamina (2,71 ml, 25,77 mmols) seguida por NaOH (75,60 mg, 1,89 mmol) foram adicionados a uma mistura de (R)-2-cloro-1-(3-cloropiridin-2-il)etan-1-ol (330 mg, 1,72 mmol) e iPrOH (0,26 ml, 3,44 mmols) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 3 h, deixada resfriar, diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeCN quente (10 ml) e mantido à temperatura ambiente por 1 h. Os sólidos foram coletados e secos para proporcionar o composto de título (140 mg, 0,46 mmol, 27%).
[0323] RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ 8,73 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 13,0, 2,9 Hz, 1H), 3,31 (dd, J = 13,0, 9,6 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H).
EXEMPLO 21: CLORIDRATO DE (S)-2-(TERC-BUTILAMINO)-1-(5- CLOROPIRIDIN-2-IL)ETAN-1-OL
OH H N
N Cl .2HCl (a) (R)-2-Cloro-1-(5-cloropiridin-2-il)etan-1-ol
O O O OH Br Cl Cl
N N N N Cl Cl Cl Cl
[0324] O composto de subtítulo foi preparado a partir de 2-acetil-5-cloropiridina em conformidade com os procedimentos do Exemplo 21, Etapas (a) a (c).
(b) Dicloridrato de (S)-2-(terc-Butilamino)-1-(5- cloropiridin-2-il)etan-1-ol
OH OH
H Cl N
N N Cl Cl .2HCl
[0325] terc-Butilamina (1,56 ml, 14,84 mmols) seguida por NaOH (43,53 mg, 1,09 mmol) foram adicionados a uma mistura de (R)-2-cloro-1-(5-cloropiridin-2-il)etan-1-ol (190 mg, 0,99 mmol) e iPrOH (0,15 ml, 1,99 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 90 °C durante 3 h, deixada resfriar, diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi dissolvido em Et2O e HCl (a 2 M em Et2O, 0,99 ml, 1,98 mmol) foi adicionado. A mistura foi concentrada e o resíduo cristalizou em MeCN para proporcionar o composto de título (120 mg, 0,40 mmol, 40%, ee = 90%).
[0326] RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 9,5, 3,3 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 12,9, 3,3 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 12,9, 9,5 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
[0327] Os mioblastos L6 foram cultivados em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM) que contém 4,5 g/l de glicose suplementada com soro fetal bovino a 10%, L-glutamina a 2 mM, 50 U/ml de penicilina, 50 µg/ml de estreptomicina e HEPES a 10 mM. As células foram postas em placas a 1 x 105 células por ml em placas de 24 cavidades. Após atingir 90% de confluência, as células foram cultivadas em meio que contém 2% de FBS por 7 dias, após células diferenciadas em miotubos.
EXEMPLO BIOLÓGICO 1: CAPTAÇÃO DE GLICOSE
[0328] Os miotubos L6 diferenciados foram sedimentadas com soro durante a noite em meio que contém 0,5% de BSA livre de ácidos graxos e estimulados com agonista, concentração final de 1 x 10-5. Após 1 h e 40 min, as células foram lavadas com meio quente, livre de glicose ou PBS e outra porção de agonista foi adicionada ao meio livre de glicose. Após 20 minutos, as células foram expostas a 50 nM de 3H-2-desóxi-glicose por mais 10 minutos, antes de serem lavadas em meio livre de glicose ou PBS e lisadas em NaOH a 0,2 M por 1 h em 60 °C. O lisado celular foi misturado com tampão de cintilação (Emulsifier Safe, Perkin Elmer and radioactivity detected in a b-counter (Tri-Carb 2800TR, Perkin Elmer). A atividade de cada composto é comparada à de isoproterenol. Se um composto mostrar atividade superior a 75% de isoproterenol, a atividade será indicada com +++; se estiver entre 75 e 50%, é indicada com ++; se estiver entre 50 e 25%, é indicada com +; se for inferior a 25%, é indicada com -.
EXEMPLO BIOLÓGICO 2: MEDIÇÃO DE NÍVEIS DE cAMP
INTRACELULARES
[0329] As células diferenciadas foram sedimentadas com soro durante a noite e estimuladas com agonista, concentração final de 1 x 10-5, por 15 min em tampão de estimulação (HBSS suplementado com BSA a 1%, HEPES a 5 mM e IBMX a 1 mM, pH 7,4). O meio foi, então, aspirado e para finalizar a reação, 100 µl de EtOH a 95% foram adicionados a cada cavidade de uma placa de 24 cavidades e as células foram mantidas em -20 °C durante a noite. O EtOH foi deixado evaporar e 500 µl de tampão de lise (1% de BSA, 5 mM de HEPES e 0,3% de Tween-20, pH 7,4) foram adicionados a cada cavidade antes de serem colocados em -80 °C por 30 min e, então, mantidos a -20 °C. Os níveis intracelulares de cAMP foram detectados com o uso de um kit de cAMP de tela alfa (6760635D de Perkin Elmer). A atividade de cada composto é comparada à de isoproterenol. Se um composto mostrar atividade superior a 75% de isoproterenol, a atividade será indicada com +++; se estiver entre 75 e 50%, é indicada com ++; se estiver entre 50 e 25%, é indicada com +; se for inferior a 25%, é indicada com -.
[0330] Utilizando os ensaios descritos nos Exemplos Biológicos 1 e 2, foram obtidos os seguintes resultados.
Exemplo de Exemplo Exemplo Composto nº Biológico 1 Biológico 2 1 + - 2 + - 3 + - 4 ++ - 5 + - 6 + - 7 ++ - 8 + - 9 + - 10 ++ - 11 ++ - 12 ++ - 13 +++ - 14 +++ - 15 +++ -
Exemplo de Exemplo Exemplo
Composto nº Biológico 1 Biológico 2
16 ++ -
17 +++ +
18 + -
19 +++ -
20 + -
21 + -

Claims (32)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R1 representa C1-12 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo; R2 e R3, cada um, representam independentemente H ou C1- 3 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo; ou R2 e R3 podem ser interligados para formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados, um anel de 3 a 6 membros, cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo e C1 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo; o anel que compreende Q1 a Q5 representa uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais X, cada X independentemente representa, conforme for apropriado, halo, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2, -ONO2, -ORd, - S(O)pRe ou -S(O)qN(Rf)Rg;
Ra representa C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de
G;
cada Rb, Rc, Rd, Re, Rf e Rg, representa independentemente
H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de G;
ou, alternativamente, qualquer um dentre Rb e Rc e/ou Rf e Rg pode ser interligado para formar, juntamente com um átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, um anel de 4 a 6 membros, cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional, e cujo anel é, opcionalmente,
substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo, C1-3 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo, e =O;
G representa halo, -CN, -N(Ra1)Rb1, -ORc1, -S(O)pRd1, -
S(O)qN(Re1)Rf1 ou =O;
cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1 e Rf1 representa,
independentemente, H ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo;
ou, alternativamente, qualquer um dentre Ra1 e Rb1 e/ou
Re1 e Rf1 podem ser interligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são fixados, um anel de 4 a 6 membros, cujo anel contém opcionalmente um heteroátomo adicional e cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente selecionados a partir de halo, C1-3 alquila opcionalmente substituída por um ou mais halo, e =O; cada p representa independentemente 0, 1 ou 2; e cada q representa independentemente 1 ou 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa C4-12 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa em que: Rx, Ry e Rz, cada um, representam independentemente H ou C1-11 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F; ou, alternativamente, Rx e Rz são interligados para formar, juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são fixados, um anel de 3 a 6 membros, cujo anel é opcionalmente substituído por um ou mais F.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 representa n-butila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 representam H.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: qualquer um dentre Q1 a Q5 representa, conforme for apropriado, O, S, N ou NX1, e até três dentre Q1 a Q5 podem representar N, em que o restante de Q1 a Q5, cada um, representa CX2 ou, alternativamente, Q5 pode representar uma ligação direta; cada X1, quando presente, representa independentemente H ou Ra; e cada X2 representa independentemente H, halo, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2, -ONO2, -ORd, -S(O)pRe ou -S(O)qN(Rf)Rg.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que: Q5 representa uma ligação direta, qualquer um dentre Q1 a Q4 representa, conforme for apropriado, O, S, N ou NX1, e até três (por exemplo, até um) mais de Q1 a Q4 pode representar N, e o restante de Q1 a Q4, cada um, representa CX2, desde que pelo menos um dentre Q1 a Q4 represente N ou NX1; ou qualquer um a quatro (por exemplo, um ou dois) dentre Q1 a Q5 representa N,
e o restante de Q1 a Q5, cada um, representa CX2.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que: Q5 representa uma ligação direta, qualquer um de Q1 a Q4 representa, conforme for apropriado, O, S, N ou NX1, e até três (por exemplo, até um) mais de Q1 a Q4 podem representar N, e o restante de Q1 a Q4, cada um, representa CX2, desde que pelo menos um de Q1 a Q4 represente N ou NX1.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que cada X1, quando presente, representa H.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que: cada X2 representa independentemente H, halo, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 ou ORd, em que Ra representa C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F, e Rb, Rc e Rd, cada um, representam independentemente H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais F ou =O.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que: cada X2 representa independentemente H, F, Cl, Ra, -NH2, -NHC(O)CH3 ou -OH, em que Ra representa C1-2 alquila opcionalmente substituída por 1 ou mais F.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10,
caracterizado pelo fato de que: cada X2 representa independentemente H, F, -NH2, - NHC(O)CH3, -CF3 ou -OH.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que: cada X2 representa independentemente -NH2, -CF3 ou -OH.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6, 7 ou 9 a 13, caracterizado pelo fato de que: Q1 representa N; Q2 e Q3, cada um, representam independentemente N, CNH2 ou COH; e Q4 e Q5, cada um, representam CH.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6, 7 ou 9 a 13, caracterizado pelo fato de que: Q1 e Q5, cada um, representam CH; Q2 e Q3, cada um, representam N, CNH2 ou COH; e Q4 representa N.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6, 7 ou 9 a 13, caracterizado pelo fato de que: Q1, Q4 e Q5 representam CH; pelo menos um dentre Q2 ou Q3 representa N e o outro representa CX2; e
X2 representa F, -NH2, -NHC(O)CH3, -CF3 ou -OH.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13, caracterizado pelo fato de que: Q1 representa N; Q2 representa C-NH2 ou C-CF3; Q3 representa S; Q4 representa CH; e Q5 representa uma ligação direta.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13, caracterizado pelo fato de que: Q1 representa S; Q2 representa C-NH2 ou C-CF3; Q3 representa N; Q4 representa CH; e Q5 representa uma ligação direta.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é um composto de Fórmula IA em que Q1 a Q5, R1, R2 e R3 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1,
caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: cloridrato de (S)-1-(2-aminotiazol-4-il)-2- (butilamino)etan-1-ol; cloridrato de (S)-2-(butilamino)-1-(2- (trifluorometil)tiazol-4-il)etan-1-ol; 4-(2-(butilamino)-1-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona; 5-(2-(butilamino)-1-hidroxietil)piridin-2(1H)-ona; e (S)-1-(2-aminopirimidin-4-il)-2-(butilamino)etan-1-ol; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso em medicamento.
22. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e, opcionalmente, um ou mais dentre adjuvante, diluente e/ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio definido por hiperglicemia.
24. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio definido por hiperglicemia.
25. Método para tratar hiperglicemia ou um distúrbio definido por hiperglicemia caracterizado pelo fato de que compreende administrar, a um paciente com necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
26. Composição farmacêutica para uso no tratamento de hiperglicemia, um distúrbio definido por hiperglicemia, caracterizado pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes, diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
27. Composto ou composição para uso, método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 26, caracterizado(a) pelo fato de que o tratamento é de diabetes tipo 2.
28. Composto ou composição para uso, método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 27, caracterizado(a) pelo fato de que a hiperglicemia ou distúrbio definido por hiperglicemia é, ou é definido por, o paciente apresentar resistência severa à insulina.
29. Composto ou composição para uso, método ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 26 ou 28, caracterizado(a) pelo fato de que o distúrbio definido por hiperglicemia é selecionado a partir do grupo que consiste em síndrome de Rabson-Mendenhall, síndrome de Donohue (Leprechaunismo), síndromes Tipo A e Tipo B de resistência à insulina, as síndromes de HAIR-AN (hiperandrogenismo, resistência à insulina e acantose nigricans), pseudoacromegalia e lipodistrofia.
30. Produto de combinação caracterizado pelo fato de que compreende: um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20; e um ou mais outros agentes terapêuticos que são úteis no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio definido por hiperglicemia, em que cada um dos componentes (a) e (b) é formulado em mistura por adição, opcionalmente com um ou mais adjuvantes, diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
31. Kit de partes caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma composição farmacêutica que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes, diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, e
(b) um ou mais outros agentes terapêuticos que são úteis no tratamento de hiperglicemia ou um distúrbio definido por hiperglicemia, opcionalmente em mistura por adição com um ou mais adjuvantes, diluentes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, cujos componentes (a) e (b) são, cada um, fornecidos em uma forma que é adequada para administração simultânea.
32. Processo para a preparação de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: (i) reação de um composto de Fórmula II em que Q1 a Q5 (e, portanto, anel Q), R2 e R3 são, conforme definidos acima, com um composto de Fórmula III em que R1 é conforme definido acima, opcionalmente na presença de um solvente adequado conhecido pelos especialistas na técnica; (iia) reação de um composto de Fórmula IV em que Q1 a Q5, R1, R2 e R3 são conforme definidos acima e Y1 representa H ou PG1, em que PG1 é um grupo de proteção adequado, conforme conhecido pelos especialistas na técnica
(por exemplo, -C(O)OtBu ou -SO2CH3), com um agente de redução adequado, conforme conhecido pelos especialistas na técnica
(tal como NaBH4 ou LiAlH4) ou por meio de hidrogenação na presença de um catalisador adequado;
(iib) para composto de Fórmula IA, reação de um composto de Fórmula IV, conforme definido acima, mas em que
Y1 representa PG1, em que PG1 é um grupo de proteção adequado,
conforme conhecido pelos especialistas na técnica (por exemplo, -C(O)OtBu) na presença de um catalisador adequado e na presença de hidrogênio ou um doador de hidrogênio adequado e, opcionalmente, na presença de uma base e na presença de um solvente adequado;
(iii) para compostos em que pelo menos um X está presente e representa -OH, desproteção de um composto, em que o grupo -OH correspondente é representado por -OPG2, em que PG2 representa um grupo de proteção adequado, conforme conhecido pelos especialistas na técnica, sob condições conhecidas pelos especialistas na técnica;
(iv) para compostos em que pelo menos um X está presente e representa -NH2, desproteção de um composto em que o grupo
-NH2 correspondente é representado por -NHPG3 ou -N(PG3)2, em que PG3 representa um grupo de proteção adequado, conforme conhecido pelos especialistas na técnica (por exemplo,
grupos de proteção de carbamato (tais como terc-
butiloxicarbonila (Boc), fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc)
e carboxibenzila (Cbz) e grupos de proteção de amida (tais como acetil e benzoil)), sob condições conhecidas pelos especialistas na técnica (por exemplo, no caso de Boc, na presença de um ácido adequado (por exemplo, ácido trifluoroacético ou HCl). Se mais de um PG2 estiver presente,
cada PG2 poderá representar o mesmo grupo de proteção, e,
portanto, poderá ser desprotegido sob um único conjunto de condições; ou
(v) para compostos em que pelo menos um X está presente e representa -NH2, redução de um composto, em que o grupo correspondente é representado por -NO2, sob condições conhecidas pelos especialistas na técnica.
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