JP7046842B2 - 高血糖症の治療のための化合物 - Google Patents
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Description
本発明の第1の一態様では、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、
R1は、1個以上のハロで任意に置換されたC4-12アルキルを表し、
R2及びR3は、それぞれ独立して、Hか、または1個以上のハロで任意に置換されたC1-3アルキルを表し、
あるいはR2及びR3は、それらが結合している炭素原子と一緒に連結して、3~6員環を一緒に形成してもよく、前記環は、ハロ及び1個以上のハロで任意に置換されたC1アルキルから独立して選択される1個以上の基で任意に置換され、
各Xは独立して、ハロ、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、-ONO2、-ORd、-S(O)pRe、または-S(O)qN(Rf)Rgを表し、
Raは、独立してGから選択される1個以上の基で任意に置換されたC1-6アルキルを表し、
各Rb、Rc、Rd、Re、Rf、及びRgは独立して、Hか、または独立してGから選択される1個以上の基で任意に置換されたC1-6アルキルを表し、
あるいは代替的に、Rb及びRcならびに/またはRf及びRgのいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、4~6員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらなる1個のヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、1個以上のハロで任意に置換されたC1-3アルキル、及び=Oから独立して選択される1個以上の基で任意に置換され、
Gは、ハロ、-CN、-N(Ra1)Rb1、-ORc1、-S(O)pRd1、-S(O)qN(Re1)Rf1、または=Oを表し、
各Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Re1、及びRf1は、独立して、Hか、または1個以上のハロで任意に置換されたC1-6アルキルを表し、
あるいは代替的には、Ra1及びRb1ならびに/またはRe1及びRf1のいずれかは、それらが結合している窒素原子と一緒に連結して、4~6員環を一緒に形成してもよく、前記環は、さらに1個のヘテロ原子を任意に含み、かつ、前記環は、ハロ、1個以上のハロで任意に置換されたC1-3アルキル、及び=Oから独立して選択される1個以上の基で任意に置換され、
nは、0~5を表し、
各pは独立して、0、1、または2を表し、
各qは独立して、1、または2を表し、
かかる化合物(薬学的に許容される塩を含む)は、本明細書において「本発明の化合物」として言及されてもよい。
nは、2または3を表し、及び/あるいは(例えば、及び)
各Xは、独立して、ハロ(例えば、FまたはCl、例えば、F)、-NH2、-CF3、または-OHを表し、
特に、このようなX基は、必須ベンゼン環の3-、4-及び5-位に位置する。
各Xは、独立して、ハロ、Ra、または-ORdを表し、
Raは、1個以上のFで任意に置換されたC1-4アルキルを表し、
Rdは、Hか、または1個以上のFで任意に置換されたC1-4アルキルを表し、及び/あるいは(例えば、及び)
nは、0、1、2、または3を表す。
各Xは、独立して、F、Cl、Ra、または-OHを表し、
Raは、1個以上のFで任意に置換されたC1-2アルキルを表し、及び/あるいは(例えば、及び)
nは、0、1、または2(例えば、1または2)を表す。
各Xは、独立して、F、Cl、メチル、または-OHを表し、
nは、1または2(例えば、1)を表し、及び/あるいは(例えば、及び)
少なくとも1個のXは、それが結合しているフェニル基上の3位または4位にある。
Xが、独立して、Clまたは-OHを表し、かかる置換基は、それらが結合しているフェニル基上の3位及び4位にあり、ならびに
nが2を表すもの、が含まれる。
Xが、それが結合しているフェニル基上の3位にある、F、Cl、Ra、または-OHを表し、Raが、1個以上のFで任意に置換されたC1-2アルキルを表し(例えば、Raは、-CF3または-CHF2(例えば、-CHF2)を表してもよい)、
nが1を表すもの、が含まれる。
Xが、それが結合しているフェニル基上の3位にある、Clまたは-OH(例えば、-OH)を表し、
nが1を表す、ものが含まれる。
Xが、それが結合しているフェニル基上の4位にある、F、Cl、Ra、または-OHを表し、Raが、1個以上のFで任意に置換されたC1-2アルキルを表し(例えば、Raは、CF3または-CHF2(例えば、-CHF2)を表してもよい)、
nが1を表す、ものが含まれる。
Xが、それが結合しているフェニル基上の4位にある、Clまたは-OH(例えば、-OH)を表し、nが1を表す、ものが含まれる。
R1は、n-ブチルまたはシクロプロピルメチルを表し、
R2及びR3は、Hを表し、
nは、1を表し、
Xは、-OHを表し、かつ、それが結合しているフェニル基上の4位にある。
X1及びX5が、それぞれ独立して、H、フルオロ、クロロ、またはメチルを表し、
X2、X3、及びX4が、それぞれ独立して、H、ハロ、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、または
-ORdを表し、Raは、1個以上のFで任意に置換されたC1-4アルキルを表し、Rb、Rc、及びRdは、それぞれ独立して、Hか、または1個以上のFで任意に置換されたC1-4アルキルを表す、式IAの化合物が提供される。
X1がHを表し、
X5が、H、フルオロ、クロロまたはメチルを表し、
X2、X3、及びX4が、それぞれ独立して、H、ハロ、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、または-ORdを表し、Raが、1個以上のFで任意に置換されたC1-4アルキルを表し、Rb、Rc、及びRdが、それぞれ独立して、Hか、または1個以上のFで任意に置換されたC1-4アルキルを表す、式IAの化合物が提供される。
X1、X2、及びX5が、それぞれHを表し、
X3及びX4が、それぞれ独立して、H、ハロ、Ra、-CN、-NH2、または-OHを表し、Raは、1個以上のFで任意に置換されたC1-2アルキルを表す(例えば、Raは、-CF3または-CHF2を表す)。
X1、X2、及びX5は、それぞれHを表し、
X3及びX4は、それぞれ独立して、H、ハロ、-NH2、-CN、または-OHを表す。
X1、X2、及びX5は、それぞれHを表し、
X3及びX4は、それぞれ独立して、H、ハロ(例えば、F、Cl)、-CN、または-OHを表す。
X1、X2、及びX5は、それぞれHを表し、
X3及びX4は、それぞれ独立して、H、Cl、または-OHを表す。
X1、X2、及びX5は、それぞれHを表し、
X3は、-NH2または-OHを表し、ならびに/あるいは(例えば、ならびに)
X4は、HまたはClを表す。
X1、X2、X3、X4、及びX5は、それぞれHを表すか、または
X1、X2、X3、及びX5がHを表し、X4がClを表すか、または
X1、X2、X4、及びX5がHを表し、X3が-OHを表す。
X1及びX5が、それぞれHを表し、
X2及びX4が、それぞれ独立して、ハロ、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、または-ORdを表し、Raは、1個以上のFで任意に置換されたC1-4アルキルを表し、Rb、Rc、及びRdが、それぞれ独立して、Hか、または1個以上のFで任意に置換されたC1-4アルキルを表し、
X3が、H、ハロ、Ra、-CN、-N3、-N(Rb)Rc、-NO2、または-ORdを表し、Raは、1個以上のFで任意に置換されたC1-4アルキルを表し、Rb、Rc、及びRdは、それぞれ独立して、Hか、または1個以上のFで任意に置換されたC1-4アルキルを表す。
X1及びX5は、それぞれHを表し、
X2及びX4は、それぞれ独立して、F、Cl、Ra、またはORdを表し、Raは、1個以上のFで任意に置換されたC1-2アルキルを表し、Rdは、Hか、または1個以上のFで任意に置換されたC1-2アルキルを表し、
X3は、H、-N(Rb)Rc、または-ORdを表し、Rb、Rc、及びRdは、それぞれ独立して、Hか、または1個以上のFで任意に置換されたC1-2アルキルを表す。
X1及びX5は、それぞれHを表し、
X2及びX4は、それぞれ独立して、F、Cl、-CF3、または-OHを表し、
X3は、H、-NH2、または-OHを表す。
X1及びX5は、それぞれHを表し、
X2及びX4は、それぞれ独立して、クロロ、-CF3、または-OHを表し、
X3は、H、-NH2、または-OHを表す。
X1、X3、及びX5は、それぞれHを表し、
X2及びX4は、それぞれ-OHを表す。
X1及びX5は、Hを表し、
X2及びX4は、それぞれ独立して、Clまたは-CF3を表し、
X3は-、NH2または-OHを表す。
R1は、n-ブチルまたはシクロプロピルメチルを表し、
R2及びR3は、Hを表し、
nは、1を表し、
Xは、-OHを表し、かつ、それが結合しているフェニル基上の4位にある(すなわち、式IAの化合物において、X1、X2、X4、及びX5はHを表し、X3は-OHを表す)。
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
2-(ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)エタン-1-オール、
4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(tert-ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(sec-ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(シクロペンチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-フェニルエタン-1-オール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシプロピル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)プロピル)フェノール、
3-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
3-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-((2-シクロヘキシルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(ヘキシルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-(オクチルアミノ)エチル)フェノール、
2-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2-クロロフェノール、
4-(2-((3-シクロヘキシルプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((2-シクロプロピルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((3-シクロプロピルプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)エチル)フェノール、
5-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン-1,3-ジオール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2,6-ジクロロフェノール、
2,6-ジクロロ-4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エタン-1-オール、
1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール、
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール、
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エタン-1-オール、
5-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2-クロロフェノール、
2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
1-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール、及び
1-(4-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール、
ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
2-(ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)エタン-1-オール、
4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(tert-ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(sec-ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(シクロペンチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-フェニルエタン-1-オール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシプロピル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)プロピル)フェノール、
3-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
3-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-((2-シクロヘキシルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(ヘキシルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-(オクチルアミノ)エチル)フェノール、
2-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2-クロロフェノール、
4-(2-((3-シクロヘキシルプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((2-シクロプロピルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((3-シクロプロピルプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)エチル)フェノール、
5-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)ベンゼン-1,3-ジオール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2,6-ジクロロフェノール、
2,6-ジクロロ-4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エタン-1-オール、
1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール、
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール、及び
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エタン-1-オール、
ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
2-(ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)エタン-1-オール、
4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(tert-ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(sec-ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(シクロペンチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、及び
2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-フェニルエタン-1-オール、
ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(tert-ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、及び
2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-フェニルエタン-1-オール、
ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、及び
4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
nが、1を表し、
Xが、-OHを表し、
R1が、C4-8アルキル(例えば、n-ブチルなどのC4アルキル)を表し、ならびに/または(例えば、ならびに)
R2及びR3が、両方ともHを表す、式IBの化合物が提供される。
nが1を表し、Xが、フェニル基の4位にある-OHを表し、
R1が、C4-8アルキル(例えば、n-ブチルなどのC4アルキル)を表し、
R2及びR3が、両方ともHを表す、式IBの化合物が提供される。
X1、X3、X4、及びX5が、それぞれHを表し、
X3が、-OHを表し、
R1が、C4-8アルキル(例えば、n-ブチルなどのC4アルキル)を表し、ならびに/または(例えば、ならびに)
R2及びR3が、両方ともHを表す、式ICの化合物が提供される。
(R)-4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
ならびにその薬学的に許容される塩が含まれる。
(i)血糖値を低下させることができる、及び/または
(ii)インスリン増感剤、及び/または
(iii)インスリン放出を増強するものであり、
これらの全ては本明細書中、以下に記載されている。
本明細書中に開示される(実施例においてのように)本発明の特定の化合物は、新規であり得、及び/または医薬における使用のために以前に開示されていない。
4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)プロピル)フェノール、
3-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-((2-シクロヘキシルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-(オクチルアミノ)エチル)フェノール、
2-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2-クロロフェノール、
4-(2-((3-シクロヘキシルプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((2-シクロプロピルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((3-シクロプロピルプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)エチル)フェノール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2,6-ジクロロフェノール、
2,6-ジクロロ-4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エタン-1-オール、
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール、
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エタン-1-オール、
5-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2-クロロフェノール、
2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、及び
1-(4-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール、
からなる群から選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩が提供される。
4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)プロピル)フェノール、
3-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-((2-シクロヘキシルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-(オクチルアミノ)エチル)フェノール、
2-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2-クロロフェノール、
4-(2-((3-シクロヘキシルプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((2-シクロプロピルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((3-シクロプロピルプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)エチル)フェノール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2,6-ジクロロフェノール、
2,6-ジクロロ-4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エタン-1-オール、
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール、及び
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エタン-1-オール、
ならびにその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノールまたはその薬学的に許容される塩である。
2-(ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)エタン-1-オール、
4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-フェニルエタン-1-オール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシプロピル)フェノール、
3-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
3-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-((2-シクロヘキシルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-(オクチルアミノ)エチル)フェノール、
2-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2-クロロフェノール、
4-(2-((3-シクロヘキシルプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((2-シクロプロピルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((3-シクロプロピルプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)エチル)フェノール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2,6-ジクロロフェノール、
2,6-ジクロロ-4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エタン-1-オール、
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール、及び
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エタン-1-オール、
5-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2-クロロフェノール、
2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
1-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール、及び
1-(4-アミノ-3,5-ジフルオロフェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール、
からなる群から選択される化合物ならびにその薬学的に許容される塩が提供される。
2-(ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)エタン-1-オール、
4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-フェニルエタン-1-オール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシプロピル)フェノール、
3-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
3-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-((2-シクロヘキシルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-(オクチルアミノ)エチル)フェノール、
2-クロロ-4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2-クロロフェノール、
4-(2-((3-シクロヘキシルプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((2-シクロプロピルエチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((3-シクロプロピルプロピル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(1-ヒドロキシ-2-((4,4,4-トリフルオロブチル)アミノ)エチル)フェノール、
4-(2-(ブチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)-2,6-ジクロロフェノール、
2,6-ジクロロ-4-(1-ヒドロキシ-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エチル)フェノール、
1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エタン-1-オール、
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール、及び
1-(4-アミノ-3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(ペンタン-2-イルアミノ)エタン-1-オール、
及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
2-(ブチルアミノ)-1-(3-クロロフェニル)エタン-1-オール、
4-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、
4-(2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェノール、及び
2-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-1-フェニルエタン-1-オール、
及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
本明細書に記載されるように、本発明の第1、ならびに第2及び第3の態様の化合物は、医薬として有用である。そのような化合物は、単独で投与されてもよく、または既知の薬学的組成物/製剤を経由して投与されてもよい。
(A)本発明の第1の態様で定義した化合物と、
(B)1種以上の追加の治療剤と、を含む、組み合わせ製品が提供され、
前記(A)及び(B)の各成分は、1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合して、製剤化される。
(a)本発明の第1(あるいは第2及び/または第3)の態様で定義される化合物(またはそれを含む薬学的組成物)あるいは本発明の第4または第5の態様で定義される薬学的組成物と、
(b)1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合された1種以上の他の治療剤と、を含むパーツキットが提供され、
前記成分(a)及び(b)はそれぞれ、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供される。
(i)血糖値を低下させることができる剤、及び/または
(ii)インスリン増感剤である剤、及び/または
(iii)インスリン放出を増強することができる剤、であり、
上記の剤は、当業者によって容易に同定され、特に、市販されているそのような治療剤(例えば、欧州または米国での販売許可のような1地域以上における販売許可の対象である剤)を含む。
本明細書に記載の薬学的組成物/製剤、組み合わせ製品及びキットは、標準的及び/または許容される薬務に従って、調製されてもよい。
(i)別々の製剤(すなわち、互いに独立して)として提供されてもよく、その後、併用療法において互いに組み合わせて併用されるか、または
(ii)併用療法において互いに併用するための「コンビネーションパック」の別個の成分として一緒に包装され提示されてもよい、ということを含める。
(i)当業者に公知の適切な溶媒の任意の存在下での、式IIの化合物
(iia)適切な触媒の存在下での、式IV
(iib)式IBの化合物(及び同様に、式ICの化合物)のための、適当な触媒(例えば、(1S、2S)-(+)-N-(4-トルエンスルホニル)-1,2-ジフェニルエチレンジアミンと[RU(シメン)Cl2]2との錯体)の存在下、水素または適切な水素供与体(ギ酸など)の存在下、及び任意に塩基(例えば、Et3N)の存在下、及び適当な溶媒(例えば、CH2Cl2)の存在下での、本明細書にて上記で定義したものであるが、式中、Y1が、PG1を表し、PG1が、当業者に知られている適切な保護基(例えば、-C(O)OtBu)である、式IVの化合物の反応、
(iii)少なくとも1個のXが存在し、かつ、-OHを表す化合物のための、当業者に公知の条件下(例えば、ベンジルの場合には、水素及び適切な触媒または適切な酸の存在下で、メチルのようなアルキルの場合には、BBr3、HBrまたはアルキルスルフィドの存在下で)での、式V
(iv)少なくとも1個のXが存在し、かつ、NH2を表す化合物のための、当業者に公知の条件下での(例えば、Bocの場合には、適切な酸(例えば、トリフルオロ酢酸またはHCl)の存在下での)、式VI
(vii)少なくとも1個のXが存在し、かつ、NH2を表す化合物のための、当業者に公知の条件下での、例えば、水素化による、例えば、水素ガス及び当業者に公知の適切な触媒(例えば、Pd-C、PtO2、ラネーニッケル)、酸性媒体(例えばAcOH)中のFeまたはZn、適切な触媒(例えばNaBH4及びラネーニッケル)と一緒の水素化ホウ素、あるいはSnCl2、TiCl3、SmI2等のような試薬、を用いる水素化による、式VII
本明細書で使用される省略形は、当業者に知られているだろう。特に、以下の省略形が本明細書で使用されてもよい。
命名法と、図で描写されている化合物の構造との間に不一致がある場合、(提供され得る実験上の詳細のいずれかと相反しない限り、及び/または文脈から明らかでない限り)後者が優先される。
1H-NMR(400MHz、THF-d8、TFAの滴下):δ7.15-7.10(m、2H)、6.68-6.62(m、2H)、4.52(dd、J=8.8、4.0Hz、1H)、4.19(br s、1H)、2.66(dd、J=11.7、4.0Hz、1H)、2.63-2.52(m、3H)、1.48-1.28(m、4H)、0.90(t、J=7.2Hz、3H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ7.38(t、J=1.8Hz、1H)、7.30-7.26(m、1H)、7.26-7.21(m、2H)、4.66(dd,J=9.1、3.6Hz,1H)、2.90(dd、J=12.2、3.7Hz、1H)、2.73-2.54(m、4H)、1.52-1.43(m、2H)、1.41-1.30(m、2H)、0.92(t、J=7.3Hz、3H)。
1H NMR(400MHz、THF-d8;1滴のTFA):δ9.85(br s、1H)、8.37(br s、1H)、7.24-7.15(m、2H)、6.75-6.66(m、2H)、4.99(dd、J=10.7、2.9Hz、1H)、3.27-3.19(m、1H)、3.08-2.97(m、2H)、2.97-2.87(m、1H)、1.23-1.12(m、1H)、0.65-0.60(m、2H)、0.42-0.37(m、2H)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ9.22(s、1H)、7.16-7.06(m、2H)、6.72-6.65(m、2H)、4.99(s、1H)、4.38 J=6.4Hz、1H)、2.53(d、J=2.4Hz、1H)、2.52(s、1H)、1.00(s、9H)。
1H NMR(300MHz、THF-d8;1滴のTFA):δ9.91(br s、1H)、8.20(br s、1H)、7.06-7.39(m、2H)、6.84-6.55(m、2H)、5.13(d、J=9.9Hz、1H)、3.32-3.07(m、2H)、3.05-2.84(m、1H)、2.08-1.86(m、1H)、1.67-1.53(m、1H)、1.36(t、J=6.6Hz、3H)、0.98(t、J=7.4Hz、3H)。
1H NMR(300MHz、THF-d8;1滴のTFA):δ9.41(br s、1H)、8.17(br s、1H)、7.29-7.12(m、2H)、6.76-6.63(m、2H)、5.13(dd、J=10.6、2.8Hz、1H)、3.26-3.09(m、1H)、3.05-2.81(m、3H)、2.02-1.57(m、5H、THFと重複)1.15(m、4H)、1.08-0.91(m、2H)。
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-(シクロペンチルアミノ)エタン-1-オール(91mg、0.29mmol)、10%Pd-C(31mg、0.029mmol)及びAcOH(8ml)の混合物を、室温で1時間10気圧にて水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をEtOHで処理し、セライトを通して再濾過し、濃縮した。残渣をEt2Oで繰返し処理し、濃縮して、過剰のAcOHを除去し、最後に真空中、KOHで乾燥させて、表題化合物(79mg、0.28mmol、96%)を得た。
1H NMR(300MHz、D2O):δ7.24-7.12(m、2H)、6.84-6.75(m、2H)、4.80(dd、J=8.0、5.2Hz、1H)、3.49(quint、J=7.4Hz、1H)、3.19-3.06(m、2H)、2.05-1.88(m、2H)、1.77(s、3H)、1.69-1.41(m、6H)。
1H NMR(300MHz、D2O):δ7.44-7.25(m、2H)、7.05-6.84(m、2H)、5.02-4.90(m、1H)、3.50-3.17(m、3H)、1.92(s、3H)、1.81-1.26(m、4H)、1.33(d、3H)、0.93(t、J=7.2Hz、3H)。
2-(アダマンタン-1-イルアミノ)-1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)エタン-1-オール(64mg、0.17mmol)、10% Pd-C(31mg、0.017mmol)及びAcOH(7mL)の混合物を、室温で2時間10気圧にて水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をEtOHで処理し、セライトを通して再濾過し、濃縮した。残渣をMeCNで粉砕し、H2O及び0.5M H2SO4(0.17mL、0.085mmol)で処理した。固体を回収し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(26mg、0.077mmol、46%)を得た。
1H NMR(300MHz、D2O):δ7.41-7.27(m、2H)、7.03-6.85(m、2H)、4.90(dd、J=8.9、4.2Hz、1H)、3.37-3.12、(m、2H)、2.21(s、3H)、2.02-1.85(m、6H)、1.71(q、J=12.9Hz、6H)。
[α]D 20-65.7°(c=1.0、H2O)
1H NMR(400MHz、D2O):δ7.33(d、2H)、6.95(d、2H)、4.98(t、1H)、3.29(d、2H)、3.11(t、2H)、1.72-1.65(m、2H)、1.44-1.35(m、2H)、0.93(t、3H)。
実施例7、工程(b)の手順に従って、1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-(ブチルアミノ)プロパン-1-オール(65mg、0.21mmol)を水素化して、表題化合物(52mg、0.18mmol、88%)を得た。
1H NMR(300MHz、D2O)δ7.38-7.22(m、2H)、7.05-6.86(m、2H)、5.07(d、J=3.1Hz、1H)、3.65-3.45(m、1H)、3.25-3.00(m、2H)、1.92(s、3H)、1.79-1.55(m、2H)、1.40(六重線、J=7.3Hz、2H)、1.16(d、J=6.7Hz、3H)0.94(t、J=7.3Hz、3H)。
1H NMR(300MHz、D2O)δ7.39-7.25(m、4H)、7.03-6.89(m、4H)、5.06(t、J=3.5Hz、2H)、3.76-3.61(m、2H)、3.54-3.35(m、2H)、1.92(s、6H)、1.83-1.67(m、2H)、1.66-1.37(m、6H)、1.36(d、J=6.7Hz、3H)、1.33(d、J=6.7Hz、3H)、1.16(d、J=6.7Hz、3H)、1.16(d、J=6.7Hz、6H)、0.95(t、J=7.3Hz、3H)、0.93(t、J=7.3Hz、3H)。
1H NMR(400MHz、アセトン-d6)δ8.44(br s、2H)、7.16(t、J=7.8Hz、1H)、7.00-6.99(m、1H)、6.94-6.89(m、1H)、6.77(ddd、J=8.1、2.5、1.0Hz、1H)、5.40(br s、1H)、5.32(dd、J=10.1、2.7Hz、1H)、3.35(dd、J=12.6、2.7Hz、1H)、3.24-3.12(m、3H)、1.98-1.85(m、2H)、1.52-1.39(m、2H)、0.94(t、J=7.4Hz、3H)。
1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ7.24-7.20(m、2H)、6.91-6.89(m、2H)、6.75(dd、J=2.5、1.0、1H)/6.74(dd、J=J=5.9、3.2、1H)、3.39-3.31(m、2H)、3.20(dd、J=5.2、3.21、1H)、4.93(dd、J=5.9、3.2、1H)/4.90(dd、J=5.9、3.2、1H)/3.17(dd、J=5.2、3.2、1H)、3.09(dd、J=10.2、1.5,1H)/(3.06(dd、J=10.2、1.5)、1.85-1.75(m、2H)、1.64-1.46(m、4H)、1.46-1.39(m、2H)、1.34(d、J=5.9Hz、3H)/1.32(d、J=5.9Hz、3H)、1.00(t、J=7.2、3H)/0.99(t、J=7.2、3H)。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6)δ7.18-7.03(m、2H)、6.78-6.61(m、2H)、4.53(t、J=6.1Hz、1H)、2.65-2.53(m、4H)、1.84(s、3H)、1.71-1.52(m、5H)、1.37-1.01(m、6H)、0.96-0.75(m、2H)。
1H NMR(400MHz、THF-d8)δ7.22-7.04(m、2H)、6.76-6.56(m、2H)、5.84(br s、4H)、4.66(br s、1H)、2.86-2.51(m、4H)、1.88(br s、3H)、1.53(br s、2H)、1.33(br s、6H)、0.89(br s、3H)。
1H NMR(400MHz、THF-d8)δ7.13(br s、2H)、6.66(br s、2H)、5.03-4.25(m、5H)、2.80-2.37(m、4H)、1.89(br s、3H)、1.48(br s、2H)、1.30(br s、10H)、0.89(br s、3H)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.26(d、J=2.1Hz、1H)、7.07(dd、J=8.4、2.1Hz、1H)、6.89(d、J=8.3Hz、1H)、5.27(br s、2H)、4.50-4.44(m、1H)、2.68-2.52(m、3H)、1.40-1.13(m、4H)、0.94(dd、J=7.4、6.2Hz、3H)、0.85(td、J=7.1、5.2Hz、3H)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.25(d、J=2.1Hz、1H)、7.06(dd、J=8.4、2.1Hz、1H)、6.89(d、J=8.3Hz、1H)、5.41(br s、3H)、4.51(t、J=6.3Hz、1H)、2.58(d、J=6.3Hz、2H)、2.56-2.51(m、2H)、1.42-1.22(m、4H)、0.86(t、J=7.2Hz、3H)。
実施例7、工程(b)の手順に従って、1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-((3-シクロヘキシルプロピル)アミノ)エタン-1-オール(50mg、0.14mmol)を水素化し、クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(10mg、0.036mmol、27%)を得た。
1H NMR(300MHz、D2O+1滴のTFA)δ7.28-7.14(m、2H)、6.88-6.76(m、2H)、4.86(t、J=6.7Hz、1H)、3.17(d、J=6.6Hz、2H)、2.96(t、J=7.9Hz、2H)、1.68-1.40(m、7H)、1.22-0.93(m、6H)、0.87-0.65(m、2H)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.20(br s、1H)、7.14-7.08(m、2H)、6.72-6.65(m、2H)、5.03(br s、1H)、4.49(dd、J=7.7、5.0Hz、1H)、2.65-2.52(m、4H)、1.28(q、J=7.1Hz、2H)、0.72-0.60(m、1H)、0.40-0.31(m、2H)、0.03~-0.04(m、2H)。
1H NMR(400MHz、D2O)δ7.37-7.30(m、2H)、6.98-6.92(m、2H)、5.02-4.94(m、1H)、3.30(d、J=6.5Hz、2H)、3.19-3.13(m、2H)、1.92(s、3H)、1.87-1.77(m、2H)、1.29(q、J=7.2Hz、1H)、0.78-0.64(m、1H)、0.48-0.40(m、2H)、0.10-0.01(m、2H)。
1H NMR(400MHz、D2O)δ7.38c-7.28(m、2H)、6.98-6.89(m、2H)、5.03-4.93(m、1H)、3.32(d、J=6.6Hz、2H)、3.25-3.17(m、2H)、2.41-2.26(m、2H)、2.08-1.95(m、2H)、1.91(s、3H)。
1-(3,5-ビス(ベンジルオキシ)フェニル)-2-(ブチルアミノ)エタン-1-オール(170mg、0.42mmol)、10% Pd-C(89mg、0.084mmol)及びAcOH(5mL)の混合物を、室温で2時間9気圧にて水素化し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、油状物(45mg)を得、これをH2O及び0.5M H2SO4(1M、0.08mL)に溶解した。溶液を濃縮し、Et2Oで処理し、濃縮した。残渣を再びEt2Oで処理し、濃縮して、表題化合物(45mg、0.082mmol、20%)を得た。
1H NMR(400MHz、D2O)δ6.51-6.49(m、2H)、6.40-6.39(m、1H)、4.93(dd、J=9.2、3.7Hz、1H)、3.33-3.18(m、2H)、3.14-3.05(m、2H)、1.72-1.64(m、2H)、1.44-1.34(m、2H)、0.93(t、J=7.4Hz、3H)。
実施例12、工程(d)及び(e)、ならびに実施例1、工程(c)の手順に従って、3,5-ジクロロ-4-メトキシアセトフェノン及びn-ブチルアミンから、表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.35(s、2H)c4.80(dd、J=9.6、3.2Hz、1H)、3.09(dd、J=12.6、3.3Hz、1H)、2.95(dd、J=12.6、9.7Hz、1H)、2.90-2.83(m、2H)、1.62-1.52(m、2H)、1.35-1.26(m、2H)、0.88(t、J=7.4Hz、3H)。
1H NMR(400MHzで、D2O+1滴のTFA)、δ7.27(s、4H)、4.82-4.81(M、2H、D2Oと重複)、3.28-3.21(M、2H)、3.20-3.02(m、4H)、1.64-1.53(m、2H)、1.49-1.37(m、2H)、1.34-1.20(m、4H)、1.18(d、J=6.6Hz、3H)、1.18(d、J=6.6Hz、3H)、0.78(t、J=7.3Hz、6H)。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ8.66-8.13(m、4H)、7.28(s、4H)、6.22-6.05(m、2H)、5.54(s、4H)、4.81-4.66(m、2H)、3.24-2.92(m、6H)、1.78-1.59(m、2H)、1.51-1.31(m、4H)、1.30-1.23(m、2H)、1.20(d、J=5.0Hz、3H)、1.19(d、J=5.0Hz)0.89(t、J=7.3Hz、3H)、0.89(t、J=7.3Hz)。
混合物を15分間加熱還流し、室温に冷却した。混合物を濃縮し、THF(20mL)を加えた。THF(5mL)中の亜リン酸ジエチル(537mg、3.9mmol)及びEt3N(0.55mL、3.9mmol)の溶液を、0℃でゆっくり加え、温度を室温に戻した。混合物を10分間撹拌し、濃縮し、氷上に注いだ。固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、副題化合物(1.24g、4.4mmol、89%)を得た。
実施例12、工程(e)の手順に従って、1-(4-アミノ-3,5-ジクロロフェニル)-2-ブロモエタン-1-オン及びn-ブチルアミンから、表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、cdcl3)δ7.20(s、1H)、4.52(dd、J=9.1、3.7Hz、1H)、4.40(s、2H)、2.84(dd、J=12.2、3.7Hz、1H)、2.72-2.55(m、3H)、1.52-1.42(m、2H)、1.40-1.29(m、2H)、0.92(t、J=7.3Hz、3H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.46(d、J=1.8Hz、1H)、7.36(d、J=1.8Hz、1H)、4.63-4.54(m、3H)、2.87(dd、J=12.2、3.6Hz、1H)、2.74-2.57(m、3H)、1.53-1.44(m、2H)、1.42-1.30(m、2H)、0.92(t、J=7.3Hz、3H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.47(s、1H)、7.36(s、1H)、4.60(br s、2H)、4.54(dd、J=9.3、3.5Hz、1H)、2.96(dd、J=12.2、3.6Hz、0.5H)、2.90(dd、J=12.2、3.6Hz、0.5H)、2.73-2.63(m、1H)、2.60(dd、J=12.3、9.2Hz、0.5H)、2.52(dd、J=12.2、9.3Hz、0.5H)、1.50-1.23(m、4H)、1.08(d、J=1.9Hz、1.5H)、1.07(d、J=1.9Hz、1.5H)、0.91(t、J=7.0Hz、3H)。
実施例29、工程(a)、実施例12、工程(e)、及び実施例1、工程(c)の手順に従って、4-クロロ-3-メトキシアセトフェノン及びn-ブチルアミンから、表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、D2O)δ7.45(d、J=8.2Hz、1H)、7.07-7.06(m、1H)、6.97(ddd、J=8.2、2.0、0.6Hz、1H)、5.00(dd、J=9.2、3.8Hz、1H)、3.33(dd、J=13.1、3.7Hz、1H)、3.26(dd、J=13.0、9.4Hz、1H)、3.12-3.07(m、2H)、1.73-1.66(m、2H)、1.45-1.35(m、2H)、0.94(t、J=7.4Hz、3H)。
1H NMR(400MHz、D2O)δ7.46(d、J=8.3Hz、2H、7.08-7.07(m、2H)、7.00-6.95(m、2H)、5.01-4.96(m、2H)、3.44-3.37(m、2H)、3.36-3.30(m、2H)、3.28-3.21(m、2H)、1.79-1.69(m、2H)、1.64-1.52(m、2H)、1.50-1.41(m、2H)、1.40-1.35(m、2H)、1.33(d、J=6.6Hz、3H)、1.33(d、J=6.6Hz、3H)、0.94(t、J=7.3Hz、3H)、0.94(t、J=7.3Hz、3H)。
鉄粉(93.4mg、1.67mmol)、AcOH(54μL)及びH2O(130μL)の混合物を、80℃で30分間加熱した。トルエン(2.3mL)及びAcOH(水性、20%、1.6mL)中の2-(ブチルアミノ)-1-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)エタン-1-オール(120mg、0.44mmol)の混合物を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、AcOHで洗浄した。濾液にトルエンを加え、相を分離した。有機相をH2Oで洗浄し、H2O/AcOH相を濃縮した。残渣にNaHCO3(水性、飽和)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物(51mg、0.21mmol、48%)を得た。Et2Oから、次いでMeCNからの結晶化によって、分析試料を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.20-7.18(d、J=8.2Hz、1H)、6.82(d、J=1.6Hz、1H)、6.67-6.65(d、J=9.9Hz、1H)、4.59-4.56(dd、J=8.6、3.4Hz、1H)、4.04(s、2H)、2.88-2.84(dd、J=12.1、3.5Hz、1H)、2.68-2.59(m、3H)、1.48-1.32(dq、J=43.0、7.4Hz、4H)、0.94-0.90(t、J=7.3Hz、3H)。
実施例29、工程(a)、及び実施例12、工程(e)の手順に従って、4-アミノ-3,5-ジフルオロアセトフェノン及びn-ブチルアミンから、表題化合物を調製した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ6.89-6.80(m、2H)、4.54(dd、J=8.8、3.4Hz、1H)、3.75-3.60(br s、2H)、2.84(dd、J=12.1、3.4Hz、1H)、2.70-2.57(m、3H)、2.73-2.03(br s、2H、重複)、1.51-1.41(m、2H)、1.40-1.29(m、2H)、0.92(t、J=7.4Hz、3H)。
L6-筋芽細胞を、10% ウシ胎仔血清、2mM L-グルタミン、50U/ml ペニシリン、50μg/ml ストレプトマイシン及び10mM HEPESを補充した、4.5g/l グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)にて、増殖させた。細胞を、24ウェルプレートに、1×105細胞/mlで播種した。90%コンフルエントに達した後、細胞を、2%FBSを含む培地中で7日間増殖させ、そこで細胞を筋管に分化させた。
分化したL6-筋管を、0,5%の脂肪酸不含BSAを含む培地中で一晩血清飢餓状態にし、作動薬で刺激し、最終濃度を1×10-5にした。1時間40分後、細胞を、温かいグルコース不含培地またはPBSで洗浄し、追加部分の作動薬をグルコース不含培地に加えた。20分後、細胞を、50nMの3H-2-デオキシ-グルコースにさらに10分間暴露した後、氷冷のグルコース不含培地またはPBSで洗浄し、次いで、60° Cで1時間、0.2MのNaOHで溶解した。細胞溶解物を、シンチレーションバッファと混合した(Emulsifier Safe、Perkin Elmer、βカウンター(Tri-Carb 2800TR、Perkin Elmer)にて、放射活性測定した)。表中の数値は、基底レベルを上回る%増加として示される。
分化した細胞を一晩血清飢餓状態にし、刺激バッファ(1%BSA、5mM HEPES及び1mM IBMXを補充したHBSS、pH7.4)中で15分間、作動薬を用いて刺激し、最終濃度1×10-5とした。次いで、培地を吸引し、反応を終了させた。100μLの95% EtOHを24ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩-20℃で保持した。EtOHを蒸発させておき、500μLの溶解バッファ(1% BSA、5mM HEPES及び0.3% Tween-20、pH7.4)を各ウェルに加え、その後、80℃で30分間放置し、次いで-20℃で保持した。アルファスクリーンcAMPキット(Perkin Elmer、6760635D)を用いて、細胞内cAMPレベルを検出した。表中の数値は、基底レベルを上回る%増加として示される。
ヒトβ2-アドレナリン受容体を安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、37°Cで加湿した、5% CO2:95% 空気の雰囲気下で、10% ウシ胎仔血清及び2mM L-グルタミンを含有するダルベッコ変法イーグル培地栄養ミックスF12(DMEM/F12)中で、増殖させた。白色側面、透明底の96ウェルイソプレートに、細胞を播種し(100000細胞/mL)、翌日の実験のためにコンフルエントになるまで増殖させた。翌日、培地をイソプレートの各ウェルから除去した。試験化合物(DMSO中10-2M)のアリコートを、2mM L-グルタミンを含むDMEM/F12(血清不含培地)中で、10-4M~10-10Mの最終濃度範囲まで希釈し、各ウェルに加えた。放射性リガンド3H-CGP 12177を、同じ培地(約1nMの最終ウェル濃度)に希釈し、各ウェルに加えた。プロプラノロール及びCGP12177(10μM)を用いて、非特異的結合を測定した。細胞を37℃で2時間インキュベートした。インキュベーション後、200μLの氷冷リン酸緩衝食塩水(PBS)の添加及び除去により、細胞を2回洗浄した。次いで、細胞をOptiphase Supermixカクテル(100μL/ウェル)で溶解し、透明シーラントトップをプレートに適用した。プレートを室温で暗所に一晩放置し、遠心分離(1000rpm、1分)し、MicroBeta2 Microplate Counter(Perkin Elmer)で測定した(プレインキュベーション10分、2分カウント/ウェル)。
Claims (7)
- 式ICの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
任意に1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、及び/または担体とを含む、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に使用するための薬学的組成物であって、
式中、
R1は、1個以上のハロで任意に置換されたC4-12アルキルを表し、
R2及びR3はそれぞれHを表し、
X 1 、X 2 、及びX 5 は、それぞれHを表し、
X 3 及びX 4 が、それぞれ独立して、H、ハロ、R a 、-CN、-NH 2 、または-OHを表し、
Raは、1個以上のFで任意に置換されたC1-2 アルキルを表し、
前記高血糖を特徴とする障害が、2型糖尿病、重度のインスリン抵抗性、Rabson-Mendenhall症候群、Donohue症候群(妖精症)、インスリン抵抗性のA型及びB症候群、HAIR-AN(高アンドロゲン症、インスリン抵抗性、及び黒色表皮腫)症候群、偽末端肥大症、及び脂肪異栄養症からなる群から選択される、
薬学的組成物。 - R1が、1個以上のFで任意に置換されたC4-10アルキルを表す、請求項1に記載の使用のための薬学的組成物。
- R1が、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、2-ペンチル、シクロペンチル、-CH2-シクロプロピル、-(CH2)2-シクロプロピル、n-ヘキシル、-(CH2)3-シクロプロピル、-CH2-シクロヘキシル、n-オクチル、-(CH2)2-シクロヘキシル、-(CH2)3-シクロヘキシル、4,4,4-トリフルオロブチル、または1-アダマンチルを表す、請求項1または2のいずれかに記載の使用のための薬学的組成物。
- R1がtert-ブチルを表す、請求項1~3のいずれかに記載の使用のための薬学的組成物。
- a) X1、X2、及びX5は、それぞれHを表し、
X3及びX4が、それぞれ独立して、H、ハロ、-NH2、-CN、または-OHを表す;
b) X1、X2、及びX5は、それぞれHを表し、
X3及びX4が、それぞれ独立して、H、ハロ、-CN、または-OHを表す;
c) X1、X2、及びX5が、それぞれHを表し、
X3及びX4が、それぞれ独立して、H、F、Cl、-CN、-NH2、または-OHを表す;または
d) X1、X2、及びX5が、それぞれHを表し、
X3及びX4が、それぞれ独立して、H、Cl、または-OHを表す、
請求項1~4のいずれかに記載の使用のための薬学的組成物。 - (a)請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物と、
(b)高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な1種以上の他の治療剤と、を含む、組み合わせ製品であって、
成分(a)及び(b)の各々が、任意に1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合して製剤化される、組み合わせ製品。 - (a)請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物、ならびに任意に1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤及び/または担体を含む薬学的組成物と、
(b)1種以上の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と任意に混合した、高血糖症または高血糖症を特徴とする障害の治療に有用な1種以上の他の治療剤と、を含む、パーツキットであって、
前記成分(a)及び(b)がそれぞれ、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供される、パーツキット。
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