KR20180117696A - 과혈당증의 치료를 위한 화합물 - Google Patents

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벤자민 펠크만
토어 벵트쏜
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Abstract

과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애, 예컨대 2형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에서 제공된다:
Figure pct00090

식 중, X, R1, R2, R3 및 n은 상세한 설명에 제공된 의미를 가진다.

Description

과혈당증의 치료를 위한 화합물
본 발명은 과혈당증 및 과혈당증을 특징으로 하는 장애, 예컨대 2형 당뇨병의 치료를 위한 신규한 화합물 및 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 β2-아드레날린 수용체의 활성화를 통한 질병 예컨대 2형 당뇨병의 치료를 위한 신규한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 중요하게는, 이러한 화합물은 상당한 cAMP 방출을 통해 이의 효과를 발휘하지 못하기 때문에 유리한 부작용 프로파일을 가지는 것으로 여겨진다.
본 명세서에서의 명백하게 선행하여 공개된 문헌의 열거 또는 논의는 반드시 그 문헌이 최신 기술의 부분이거나 또는 보통의 일반 지식이라는 것에 대한 인정으로 받아들여져서는 안된다.
과혈당증, 또는 고혈당은 과도한 양의 글루코스가 혈장에서 순환되는 질병이다. 치료되지 않으면, 과혈당증은 생명을 위협하는 질병 예컨대 케톤산증으로 잠재적으로 발달되는 심각한 문제일 수 있다. 예를 들어, 만성 고혈당증은 심장에 손상을 야기할 수 있고, 관상동맥 심장병 또는 심부전의 이력이 없는 대상체에서의 심장마비 및 사망과 밀접하게 관련된다. 당뇨병 및 중증 인슐린 내성을 포함하는 과혈당증의 다양한 원인이 존재한다.
중증 인슐린 내성 (SIR)은 환자가 인슐린에 대해 매우 낮은 수준 (또는 극단적인 경우에서는, 유의미하지 않은) 반응을 겪는 질병이다. 랍슨-멘덴할 증후군, 도노휴 증후군(Donohue's syndrome) (레프리코니즘), 인슐린 내성의 유형 A 및 유형 B 증후군, HAIR-AN (안드로겐 과다혈증, 인슐린 내성, 및 흑색가시세포증) 증후군, 유사말단거대증 (pseudoacromegaly), 및 지방이상증을 포함하는 SIR을 특징으로 하는 다수의 증후군이 존재한다. 다수의 이러한 질병은 유전적 원인, 예컨대 인슐린 수용체 유전자에서의 돌연변이를 가진다. 도노휴의 증후군, 랍슨-멘덴할 증후군 및 인슐린 내성의 유형 A 증후군에 대한 유병률은 100,000 중의 약 50의 보고된 경우로부터 1로 변화되는 것으로 보고된 바 있다. 그러나, 일부 질환은 중증이고 극히 희소하기 때문에, 특히 세계에서의 덜 개발된 지역에서 이들이 사망하기 이전에 수많은 환자가 진단되지 않을 가능성이 있다. 이에 따라, 이러한 증후군을 갖는 환자의 정확한 수는 평가하기 어렵다.
SIR을 갖는 환자에서의 과혈당증 치료에 대한 현재 표준은 인슐린 수용체 감수성에 영향을 주는 약물, 메트포르민, 또는 인슐린 보충물이 보충된 제어된 식단이다. 그러나, 특히, 인슐린 수용체 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기된 장애의 경우, 이러한 치료는 충분히 효과적이지 않으며, 궁극적으로 성공적이지 않은 것으로 입증된다.
당뇨병은 2개의 구별되는 질환, 1형 (또는 인슐린-의존적 당뇨병) 및 2형 (인슐린-독립적 당뇨병)을 포함하고, 이 둘은 글루코스 항상성의 기능이상과 관련된다. 2형 당뇨병은 세계인구 중 400백만 초과의 사람들에게 영향을 미치고 있으며, 그 수는 빠르게 증가하고 있다. 2형 당뇨병의 합병증은 중증 심혈관 문제, 신부전, 주변 신경병증, 시각상실 및 질환의 말기에서의 최종적으로 심지어 사지의 손실을 포함한다. 2형 당뇨병은 골격 근육 및 지방 조직 중의 인슐린 내성을 특징으로 하며, 근치적 치료는 현재 존재하지 않는다. 오늘날 사용되는 대부분의 치료는 기능이상 인슐린 신호전달의 치료 또는 간으로부터의 글루코스 생성을 억제하는 것에 집중하고 있으나, 다수의 이들 치료는 몇몇 단점 및 부작용을 가진다. 따라서, 2형 당뇨병을 치료하기 위한 신규한 인슐린-독립적 방법을 확인하는데 지대한 관심이 존재한다.
2형 당뇨병에서, 인슐린-신호전달 경로는 주변 조직 예컨대 지방 조직 및 골격 근육에서 둔화된다. 2형 당뇨병을 치료하기 위한 방법은 전형적으로 생활방식 변화뿐만 아니라 글루코스 항상성을 조절하기 위한 인슐린 주사 또는 경구 약물을 포함한다. 질환의 말기의 2형 당뇨병을 갖는 사람은 "베타-세포 불능", 즉 고혈당 수준에 대한 반응시에 인슐린을 방출하는 췌장의 불능이 일어난다. 질환의 말기에서, 환자는 종종 그의 당뇨병을 다루는 경구 약물과 조합되는 인슐린 주사를 필요로 한다. 또한, 대부분의 일반 약물은 인슐린 경로의 하향조절 또는 탈감작 및/또는 지방 조직, 간 및 골격 근육에서의 지질 혼입의 촉진을 포함하는 부작용을 가진다. 따라서, 이들 부작용을 포함하지 않는 2형 당뇨병을 포함하는 대사성 질환을 치료하기 위한 신규한 방법을 확인하는데 지대한 관심이 존재한다.
식사 이후, 증가된 혈당 수준은 췌장으로부터 인슐린 방출을 자극한다. 인슐린은 혈당 수준의 정상화를 중재한다. 글루코스 대사에 대한 인슐린의 중요한 영향은 골격 근육 및 지방세포로의 글루코스 흡수의 촉진 및 간에서의 글리코겐 저장의 증가를 포함한다. 골격 근육 및 지방세포는 공급된 상태에서의 인슐린-매개된 글루코스 흡수 및 이용과 연관되고, 이는 이들이 글루코스 대사를 위한 중요한 부위가 되게 한다.
인슐린 수용체로부터의 신호전달 경로 다운스트림은 상세하게 이해하기 어려운 것이었다. 간단히 말해서, 인슐린에 의한 글루코스 흡수의 제어는 인슐린 수용체 (IR), 인슐린 수용체 기질 (IRS), 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)의 활성화 및 이에 따른 포스파티딜이노시톨 (3,4,5)-삼인산 (PIP3)의 자극, 라파마이신, Akt/PKB (Akt) 및 TBC1D4 (AS160)의 포유동물 표적 (또한 소위 라파마이신의 기계적 표적, mTOR)을 수반하며, 이는 원형질막으로의 글루코스 수송체 4 (GLUT4)의 이행(translocation)을 야기한다.
골격 근육은 포유동물의 체중의 대부분을 구성하며, 전신 글루코스 처리의 최대 85%에 관여하는 전신 글루코스 대사의 조절에 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 주지하여야 한다. 골격 근육에서의 글루코스 흡수는 몇몇 세포내- 및 세포외 신호에 의해 조절된다. 인슐린은 가장 잘 연구된 매개체이나, 다른 것이 또한 존재한다. 예를 들어, AMP 활성화된 키나아제 (AMPK)는 세포 내의 에너지 센서로서 역할을 하고, 이는 글루코스 흡수 및 지방산 산화를 증가시킬 수 있다. 골격 근육이 글루코스 항상성에 대해 가지는 큰 영향으로 인해, 추가적인 메카니즘이 존재하는 것은 수긍될 수 있다. 2형 당뇨병의 증가된 유병률을 고려하면, 근육 세포에서의 글루코스 흡수를 증가시키는 신규한 인슐린 독립적 기전을 찾아 특성화하는 것이 큰 관심을 받고 있다.
혈당 수준은 인슐린 및 카테콜아민 둘 모두에 의해 조절될 수 있으나, 이들은 상이한 자극에 대한 반응시 신체에서 배출된다. 반면에, 인슐린은 혈당 수준 (예를 들어, 식사 이후)에 있어서의 증가된 반응시 배출되고, 에피네프린 및 노르에피네프린은 다양한 내부 및 외부 자극, 예컨대 운동, 감정, 및 스트레스에 대한 반응시, 그리고 또한 조직 항상성을 유지하기 위해 배출된다. 인슐린은 글루코스 흡수, 글리코겐 및 트리글리세라이드 형성을 포함하는 성장에 관여되는 수많은 과정을 자극하는 동화작용 호르몬이고, 반면에 카테콜아민은 주로 이화작용성이다.
인슐린 및 카테콜아민은 보통 반대 효과를 가짐에도 불구하고, 이들은 골격 근육에서의 글루코스 흡수에 대해 유사한 작용을 가지는 것을 보여준다 (문헌 [Nevzorova et al., Br. J. Pharmacol, 137, 9, (2002)]). 특히, 카테콜아민은 근육 세포에 에너지-풍부 기재를 공급하는 아드레날린 수용체를 통해 글루코스 흡수를 자극하는 것으로 보고된 바 있다 (문헌 [Nevzorova 등, Br. J. Pharmacol, 147, 446,(2006); Hutchinson, Bengtsson Endocrinology 146, 901, (2005)]). 따라서, 인간을 포함하는 포유동물에서, 아드레날린 및 인슐린 시스템은 독립적으로 상이한 상황에서 골격 근육의 에너지 필요성을 조절하는 작용을 할 수 있다. 인슐린은 또한 원하지 않는 효과 예컨대 예를 들어 비만을 초래하는 조직으로의 지질 혼입의 자극을 촉진하는 것을 포함하는 다수의 동화작용 과정을 자극하기 때문에, 다른 수단; 예를 들어 아드레날린 수용체 (AR)의 자극에 의해 글루코스 흡수를 자극할 수 있는 것이 유리할 것이다.
모든 AR은 세포막에 위치하고, 세포외 N-말단, 이후 3개의 세포내 (IL-1 내지 IL-3) 및 3개의 세포외 루프 (EL-1 내지 EL-3)에 의해 연결된 7개의 막관통α-나선 (TM-1 내지 TM-7), 및 마지막으로 세포내 C-말단을 특징으로 하는 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)이다. 하기 구별되는 발현 패턴 및 약리적 프로파일을 갖는 3개의 상이한 부류의 AR: α1-, α2- 및 β-AR이 존재한다. α1-AR은 α1A, α1B 및 α1D 하위유형을 포함하고, 한편 α2-AR은 α2A, α2B 및 α2C로 구분된다. β-AR은 또한 하위유형 β1, β2, 및 β3로 구분되고, 이들 중 β2-AR이 골격 근육 세포에서의 주요 동형체이다. AR은 고전적 2차 메신저 예컨대 환형 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 포스포리파제 C (PLC)를 통해 신호전달하는 G 단백질 커플링된 수용체 (GPCR)이다.
골격 근육에서의 AR의 다운스트림에서 일어나는 다수의 효과는 고전적 2차 메신저 신호전달, 예컨대 cAMP 수준, PLC 활성 및 칼슘 수준에서의 증가에 기인한 것이었다. 고전적 2차 메신저와 관련된 자극은 상이한 조직에서 다수의 효과를 가진다. 예를 들어, 이는 심박수, 혈류, 폐에서의 기류 및 간으로부터의 글루코스의 배출을 증가시키고, 이들 모두는 AR의 자극이 2형 당뇨병 치료로서 고려되지 않으면 해롭거나 또는 원하지 않는 부작용으로 고려될 수 있다. 고전적 AR 효능제의 역효과는 예를 들어, 빈맥, 심계항진, 떨림, 땀, 불안, 및 혈액에서의 증가된 글루코스 수준 (간으로부터의 글루코스 배출)이다. 따라서, 이들 고전적 2차 메신저, 예컨대 cAMP를 활성화시키지 않고 AR을 활성화시켜 원하지 않는 부작용을 자극하지 않고 주변 조직에서 글루코스 흡수를 증가시킬 수 있는 것이 유리할 것이다.
글루코스 흡수는 주로 대부분의 세포로 글루코스 흡수를 중재하는 촉진적 글루코스 수송체 (GLUT)를 통해 자극된다. GLUT는 농도 구배 하에 원형질막을 통한 글루코스 및/또는 푸룩토스의 이동을 중재하는 수송체 단백질이다. 그것의 기질 특이성 및 조직 발현에 따라 3개의 부류 (부류 I, 부류 II 및 부류 III)로 구분되는 GLUT1-14로 지칭되는 GLUT 계열의 14개의 공지된 구성원이 존재한다. GLUT1 및 GLUT4는 (푸룩토스를 또한 수송하는 부류 II와 대조적으로) 주로 글루코스를 수송하는 부류 I에 속하는 GLUT2 및 GLUT3와 함께 가장 집중적으로 연구된 동형체이다. GLUT1은 도처에 발현되어 있고, 기저 글루코스 수송에 관여한다. GLUT4는 주변 조직 예컨대 골격 근육, 심장 근육 및 지방 조직에서만 발현된다. GLUT4는 또한 예를 들어, 뇌, 신장, 및 간에서 발현된 것으로 보고된 바 있다. GLUT4는 인슐린 자극된 글루코스 흡수와 관련된 주요 동형체이다. 인슐린 신호전달이 글루코스 흡수를 증가시키는 기전은 주로 원형질막으로의 세포내 저장으로부터의 GLUT4 이행을 통한 것이다. GLUT4 이행은 β2-아드레날린 수용체의 자극에 의해 유도되는 것으로 알려져 있다.
따라서, 포유동물에서의 글루코스 항상성 또는 글루코스 흡수의 조절장애와 관련된 질병, 예컨대 2형 당뇨병의 가능한 치료는 β2-아드레날린 수용체의 활성화를 수반하고, 이는 전신 글루코스 항상성의 정규화를 야기하는 골격 근육으로의 글루코스 흡수의 촉진 및 원형질막으로의 GLUT4 이행을 야기한다. 또한, 치료가 그 자체로서 cAMP를 통한 신호전달을 수반하지 않는다면 이것이 양호한 부작용 프로파일을 야기할 것이기 때문에 유리할 것이다.
말초혈관 장애의 치료에 사용된 것인 혈관확장제 4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀은 초기에 혈당을 증가시키는 것으로 밝혀졌고, 당뇨병 및 준당뇨병에서 사용금지되었다 (문헌 [Unger, H.,Zeitschrift fuer die Gesamte Innere Medizin und Ihre Grenzgebiete, 16, 742(1961)]을 참조한다).
본 발명자는 현재 놀랍게도 β2-아드레날린 수용체에서 효능제로서 작용하는 특정 β-하이드록시에틸아민이 골격 근육에서의 글루코스 흡수를 증가시키는 것으로 밝혀내었다.
또한, 본 발명자는 이러한 효과가 상당한 cAMP 배출을 통해 매개되지 않고, 이로써 종래의 β2-아드레날린 효능제로 보여지는 다수의 일반적으로 기재된 부작용 (예를 들어 빈맥, 심계항진, 떨림, 땀, 불안 등)이 감소될 수 있는 것을 밝혀내었다.
의약에서의 이러한 화합물의 사용은 고혈당 수준을 특징으로 하는 질병 (즉 과혈당증), 예컨대 2형 당뇨병의 치료에 대한 유망한 전략을 나타낸다.
의료 용도를 위한 화합물
본 발명의 제1 양태에서, 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애의 치료에서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00001
식 중, R1은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C4-12 알킬을 나타내고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-3 알킬을 나타내며;
또는 R2 및 R3는 함께 연결되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 할로 및 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
각각의 X는 독립적으로 할로, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2, -ONO2, -ORd, -S(O)pRe 또는 -S(O)qN(Rf)Rg를 나타내며;
Ra는 G로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내며;
각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 G로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내며;
또는 대안적으로 Rb 및 Rc 및/또는 Rf 및 Rg 중 임의의 것이 함께 연결되어 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 이 고리는 할로, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
G는 할로, -CN, -N(Ra1)Rb1, -ORc1, -S(O)pRd1, -S(O)qN(Re1)Rf1 또는 =O를 나타내며,
각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1 및 Rf1은 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내며;
또는 대안적으로 Ra1 및 Rb1 및/또는 Re1 및 Rf1 중 임의의 것이 함께 연결되어 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 이 고리는 할로, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
n은 0 내지 5를 나타내며;
각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내며; 및
각각의 q는 독립적으로 1 또는 2를 나타내며;
이 화합물 (약제학적으로 허용가능한 염을 포함함)은 본원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있다.
본 발명의 대안적인 제1 양태에서, 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조시의 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적인 대안적인 제1 양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애의 치료 방법이 제공된다.
의심할 여지를 없애기 위해, 숙련가는 본 발명의 특정 양태의 화합물 (예컨대 본 발명의 제1 양태, 예를 들어, 화학식 I의 화합물)에 대한 참조는 모든 구현예 및 이의 특징에 대한 참조를 포함할 것이며, 이의 구현예 및 특정 특징은 조합하여 취해져 추가의 구현예를 형성할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명의 속하는 기술분야의 숙련가에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
약제학적으로 허용가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이와 같은 염은 종래의 수단, 예를 들어 임의로 염이 불용성인 매체 중에서, 또는 용매 중에서 본 발명의 화합물의 유리산 또는 유리 염기성 형태와 1 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기와의 반응, 이후 표준 기술 (예를 들어, 진공 중에서, 동결 건조하여 또는 여과에 의해)을 사용한 상기 용매, 또는 상기 매체의 제거에 의해 형성될 수 있다. 또한, 염은 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 다른 반대 이온을 가진 염의 형태로 본 발명의 화합물의 반대 이온을 교환함으로써 제조될 수 있다.
언급될 수 있는 특정 산 부가염은 카복실레이트 염 (예를 들어 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 스테아레이트, 아크릴레이트, 카프로에이트, 프로피올레이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글라이콜레이트, α-하이드록시부티레이트, 락테이트, 타르트레이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 디니트로벤조에이트, o-아세톡시-벤조에이트, 살리실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 신나메이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 우베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 말레에이트, 하이드록시말레에이트, 히푸레이트, 프탈레이트 또는 테레프탈레이트 염), 할라이드 염 (예를 들어 염화물, 브로마이드 또는 아이오다이드 염), 설포네이트 염 (예를 들어 벤젠설포네이트, 메틸-, 브로모- 또는 클로로-벤젠설포네이트, 자일렌설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 프로판설포네이트, 하이드록시-에탄설포네이트, 1- 또는 2- 나프탈렌-설포네이트 또는 1,5-나프탈렌-디설포네이트 염) 또는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젼포스페이트, 디하이드로젼포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트 또는 니트레이트 염, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
언급될 수 있는 특정 염기 부가염은 알칼리 금속 (예컨대 Na 및 K 염), 알칼리토 금속 (예컨대 Mg 및 Ca 염), 유기 염기 (예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 라이신) 및 무기 염기 (예컨대 암모니아 및 알루미늄 수산화물)으로 형성된 염을 포함한다. 보다 특별하게는, 언급될 수 있는 염기 부가염은 Mg, Ca 및, 가장 특별하게는, K 및 Na 염을 포함한다.
의심할 여지를 없애기 위해, 본 발명의 제1 양태의 화합물은 고체로서 존재할 수 있고, 이에 따라 본 발명의 범위는 이의 모든 비결정성, 결정성 및 부분 결정성 형태를 포함하고, 또한 오일로서 존재할 수 있다. 본 발명의 제1 양태의 화합물은 결정성 및 부분 결정성 형태로 존재하는 경우, 이러한 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 용매화물을 포함할 수 있다. 본 발명의 제1 양태의 화합물은 또한 용액으로 존재할 수 있다.
본 발명의 제1 양태의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있고, 이에 따라 각 개개의 이중 결합에 대해 E (반대편) 및 Z (같은편) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 발명의 제1 양태의 화합물은 호변이성질체를 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 발명의 제1 양태의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 이에 따라 광학 및/또는 부분입체이성질체를 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 종래의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성질체 (즉 거울상이성질체)는 종래의, 예를 들어 단편적인 결정화 또는 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세미 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 광학 이성질체는 적절한 단계에서 이후에 제거될 수 있는 '키랄 보조물'과의 적절한 출발 물질의 반응에 의해, 예를 들면 호모키랄산으로의 유도체화 (즉, 동적 분해를 포함하는 분해) 이후의 종래의 수단 예컨대 크로마토그래피에 의한 입체이성질체 유도체의 분리에 의해, 또는 당업자에게 공지된 모든 조건 하에서 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해, 라세미화 또는 에피머화 (즉, '키랄 풀(chiral pool)' 방법)을 야기하지 않는 조건 하에 적절한 광학 활성 출발 물질로부터 수득될 수 있다. 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 할로 및/또는 할로겐기에 대한 참조는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 (예를 들어, 플루오로 (F) 및 클로로 (Cl))를 지칭한다.
달리 구체화되지 않는 한, 본원에 정의된 C1-z 알킬기 (여기서 z는 범위의 상한값)는 직쇄이거나, 또는 충분한 수 (즉, 최소 3개)의 탄소 원자가 존재하는 경우 분지쇄, 및/또는 환형 (이로써 C3-z-사이클로알킬기를 형성함)일 수 있다. 충분한 수 (즉, 최소 4개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 기는 또한 부분적으로 환형일 수 있다. 언급될 수 있는 일부 환형 알킬기는 사이클로프로필메틸 및 사이클로헥실에틸을 포함한다. 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 기는 또한 멀티사이클릭 (예를 들어 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 또는 스피로사이클릭일 수 있다. 이와 같은 같은 알킬기는 또한 포화되거나 또는 충분한 수 (즉, 최소 2개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 불포화 (예를 들어, C2-z 알케닐 또는 C2-z 알키닐기를 형성함)일 수 있다. 언급될 수 있는 특정 알킬기는 포화된 알킬기를 포함한다.
의심할 여지를 없애기 위해, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 헤테로원자에 대한 참조는 당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이 이의 일반적 의미를 가질 것이다. 언급될 수 있는 특정 헤테로원자는 인, 셀레늄, 텔루륨, 실리콘, 붕소, 산소, 질소 및 황 (예를 들어 산소, 질소 및 황)을 포함한다.
의심할 여지를 없애기 위해, 폴리사이클릭 (예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 기 (예를 들어, 사이클로알킬기의 맥락에서 이용되는 경우)에 대한 참조는 적어도 2개의 절단이 이러한 고리를 직쇄로 전환시키는데 필요한 고리계를 지칭할 것이고, 이러한 절단의 최소수는 정의된 고리의 수와 대응된다 (예를 들어, 용어 바이사이클릭은 최소 2개의 절단이 고리가 직쇄로 전환되는데 요구되는 것을 나타낼 수 있다). 의심할 여지를 없애기 위해, 용어 바이사이클릭 (예를 들어, 알킬기의 맥락에서 이용되는 경우)은 2-고리계의 제2 고리가 제1 고리의 2개의 인접한 원자들 사이에 형성되는 기를 지칭할 수 있고, 또한 2개의 비인접한 원자가 알킬렌기에 연결되고, 후자의 기가 가교된 것으로 지칭될 수 있는 기를 지칭할 수 있다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연 (또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고 본원에 인용된 것과 동일한 것인 본 발명의 동위원소로-표지된 화합물을 포괄한다. 본원에 정의된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 그러므로, 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 수소 원자가 수소 동위원소 중수소로 대체되는 중수소화된 화합물을 포함한다.
의심할 여지를 없애기 위해, 본 발명의 화합물에서의 2개 이상의 치환기의 동일성이 동일할 수 있는 경우에서, 각 치환기의 실제 동일성은 결코 상호의존적이 아니다. 예를 들어, 2개 이상의 X기가 존재하는 상황에서, 이러한 X기는 동일 또는 상이할 수 있다. 유사하게는, 2개 이상의 X기가 존재하고, 각각이 할로를 나타내는 상황에서, 논의되는 할로기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 마찬가지로, 1개 초과의 Ra가 존재하고, 각각 독립적으로 하나 이상의 G기로 치환된 C1-6 알킬을 나타내는 경우, 각각의 G의 동일성은 결코 상호의존적이 아니다.
숙련가는 본 발명의 대상인 본 발명의 화합물은 안정적인 것을 포함하는 것을 이해할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 예를 들어 유용한 정도의 순도로의 반응 혼합물로부터의 분리를 견디도록 충분하게 견고한 것인 것을 포함한다.
본 발명의 모든 구현예 및 본원에 언급된 특정 특징은 단독으로 또는 본 발명의 개시내용을 벗어남 없이 본원에 언급된 다른 구현예 및/또는 특정 특징 (이러한 이유로 본 명세서에서 개시된 바와 같은 보다 특별한 구현예 및 특정 특징)과 조합하여 취해질 수 있다.
본 발명의 제1 양태의 특정 구현예에서, n이 1을 나타내고, X 치환기가 벤젠 고리의 4-위치 (즉, 필수적인 치환기에 의한 치환 위치에 대한 필수적인 벤젠 고리의 4-위치)에 위치하며, -OR를 나타내는 경우에, 이때 Rd가 H를 나타내는 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물)을 제공한다.
본 발명의 제1 양태의 대안적인 구현예에서, n이 적어도 1을 나타내고, X 치환기가 벤젠 고리의 4-위치 (즉, 필수적인 치환기에 의한 치환 위치에 대한 필수적인 벤젠 고리의 4-위치)에 위치하며, 4-위치에서의 X 치환기가 -N(Rb)Rc 또는 -ORd를 나타내는 경우에, Rb, Rc 및 Rd가 H를 나타내는 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 제1 양태의 추가의 대안적인 구현예에서, n이 적어도 1을 나타내고, X 치환기가 벤젠 고리의 4-위치 (즉, 필수적인 치환기에 의한 치환 위치에 대한 필수적인 벤젠 고리의 4-위치)에 위치하며, 4-위치에서의 X 치환기가 -ORd를 나타내는 경우에, 특히 여기서 Rd가 H를 나타내는 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 제1 양태의 특정 구현예에서, n이 적어도 1을 나타내고, X 치환기가 벤젠 고리의 4-위치 (즉, 필수적인 치환기에 의한 치환 위치에 대한 필수적인 벤젠 고리의 4-위치)에 위치하는 경우에, 4-위치에서의 X 치환기가 할로를 나타내지 않는다.
본 발명의 제1 양태의 보다 특정한 구현예에서, n이 적어도 1을 나타내고, X 치환기가 벤젠 고리의 4-위치 (즉, 필수적인 치환기에 의한 치환 위치에 대한 필수적인 벤젠 고리의 4-위치)에 위치하는 경우에, 4-위치에서의 X 치환기가 클로로를 나타내지 않는다.
본 발명의 제1 양태의 보다 특정한 구현예에서, n이 적어도 1을 나타내고, X 치환기가 벤젠 고리의 4-위치 (즉, 필수적인 치환기에 의한 치환 위치에 대한 필수적인 벤젠 고리의 4-위치)에 위치하는 경우에, 4-위치에서의 X 치환기가 -OH를 나타낸다.
본 발명의 제1 양태의 특정 구현예에서, n이 1을 나타내고, X 치환기가 벤젠 고리의 3-위치 (즉, 필수적인 치환기에 의한 치환 위치에 대한 필수적인 벤젠 고리의 3-위치)에 위치하고, 할로 (예를 들어 Cl) 또는 -ORd를 나타내는 경우에, 여기서 Rd는 H를 나타내는 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물)을 제공한다.
본 발명의 제1 양태의 대안적인 구현예에서, n이 적어도 1을 나타내고, X 치환기가 벤젠 고리의 3-위치 (즉, 필수적인 치환기에 의한 치환 위치에 대한 필수적인 벤젠 고리의 3-위치)에 위치하고, 3-위치에서의 X 치환기가 할로 (예를 들어 Cl) 또는 -ORd를 나타내는 경우에, 여기서 Rd가 H를 나타내는 본 발명의 화합물을 제공한다.
따라서, 바람직한 구현예에서, n이 1을 나타내는 경우, X가 -OH를 나타내고, 벤젠 고리의 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있다.
본 발명의 제1 양태의 특정 구현예에서, R1은 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C4-10 알킬, 예컨대 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C4-8 알킬을 나타낸다.
보다 특정한 구현예에서, R1은 2 또는 3개의 F로 임의로 치환된 C4-8 알킬 예컨대 3개의 F로 임의로 치환된 C4-6알킬 (예를 들어, 3개의 F가 C4-6알킬의 말단 탄소에 부착되는 경우, 예를 들어 4,4,4-트리플루오로부틸)을 나타낸다.
보다 특정한 구현예에서, R1은 C4-10 알킬, 예컨대 C4-8 알킬을 나타낸다.
대안적인 구현예에서, R1은 C4-12 알킬을 나타낸다.
추가 구현예에서, R1은 C4-7 알킬 (예를 들어 C4-5 알킬)을 나타낸다.
특정 구현예에서, R1은 C4-12 알킬 (예를 들어 C4-7 알킬, 예컨대 C4-5 알킬)을 나타내며, 여기서 필수적인 -NH-기에 결합된 탄소는 비분지형이고, 예를 들어 -CH2- 모이어티로 표시된다.
언급될 수 있는 특정 R1기는 알킬기 (예를 들어, C4-12 알킬기 예를 들어 C4-10 알킬, 예컨대 C4-8 알킬)가 선형 또는 부분-환형인 것 (특히, 필수적인 -NH-기에 결합된 탄소가 비분지형, 예를 들어 -CH2-이도록 부분-환형인 것)을 포함한다.
언급될 수 있는 다른 특정 R1기는 알킬기 (예를 들어 C4-10 알킬, 예컨대 C4-8알킬)가 선형인 것 (예를 들어 n-부틸, n-헥실 또는 n-옥틸)을 포함한다.
언급될 수 있는 보다 더 특정한 R1기는 알킬기가 C4-12 알킬 (예를 들어 C4-7 알킬, 예컨대 C4-5 알킬)을 나타내는 것을 포함하고, 여기서 필수적인 -NH-기에 결합된 탄소는 예를 들어 -CH(R2)- 모이어티로 표시되는 하나의 치환기로 치환되고, 여기서 R2는 C1-2 알킬 (예를 들어 메틸)을 나타내고, 예를 들어 R2는 2-펜틸을 나타낸다.
특정 구현예에서, R1은 n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-펜틸, 사이클로펜틸, -CH2-사이클로프로필, -(CH2)2-사이클로프로필, n-헥실, -(CH2)3-사이클로프로필, -CH2-사이클로헥실, n-옥틸,-(CH2)2-사이클로헥실, -(CH2)3-사이클로헥실, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는 1-아다만틸 (예를 들어 n-부틸, tert-부틸 또는 사이클로프로필메틸)을 나타낸다.
추가의 특정 구현예에서, R1은 n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-펜틸, 사이클로펜틸, -CH2-사이클로프로필, -CH2-사이클로헥실 또는 1-아다만틸 (예를 들어 n-부틸, tert-부틸 또는 사이클로프로필메틸)을 나타낸다.
또 다른 추가의 구현예에서, R1은 n-부틸, sec-부틸, 2-펜틸, 사이클로펜틸,
-CH2-사이클로프로필, -(CH2)2-사이클로프로필, n-헥실, -(CH2)3-사이클로프로필,-CH2-사이클로헥실 또는 n-옥틸,-(CH2)2-사이클로헥실, -(CH2)3-사이클로헥실 또는 1-아다만틸 (예를 들어 n-부틸 또는 사이클로프로필메틸)을 나타낸다.
또 다른 추가의 구현예에서, R1은 n-부틸, 2-펜틸, -CH2-사이클로프로필, -(CH2)2-사이클로프로필, n-헥실, -(CH2)3-사이클로프로필, -CH2-사이클로헥실, n-옥틸, -(CH2)2-사이클로헥실 또는 -(CH2)3-사이클로헥실을 나타낸다. 특정 구현예에서, R1은 -CH2-사이클로프로필, -(CH2)2-사이클로프로필, -(CH2)3-사이클로프로필, -CH2-사이클로헥실, -(CH2)2-사이클로헥실 또는 -(CH2)3-사이클로헥실을 나타낼 수 있다. 추가 구현예에서, R1은 n-부틸 또는 2-펜틸을 나타낼 수 있다.
또 다른 특정 구현예에서, R1은 n-부틸, -CH2-사이클로프로필, 또는 -CH2-사이클로헥실을 나타낸다. 특정 구현예에서, R1은 -CH2-사이클로프로필을 나타낼 수 있다. 추가 구현예에서, R1은 n-부틸을 나타낼 수 있다.
특정 구현예에서, R1은 tert-부틸을 나타낼 수 없다.
본 발명의 제1 양태의 특정 구현예에서, 각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H 또는 C1-2알킬 (예를 들어 메틸)을 나타낸다.
숙련가는 알킬기에 적용되는 경우에 접두어 "n-", "sec-" 및 "tert-"는 용어 "노말", "2차" 및 "3차"를 나타내는 것을 이해할 것이다. 용어 "노말"은 나머지 분자에 대한 기의 부착점이 탄소 사슬의 말단에서의 탄소 원자를 통해 것이며, 탄소 원자는 하나의 다른 탄소 원자에 결합되는 경우의 선형 알킬기를 나타낸다. 용어 "2차"는 알킬기에 대한 나머지의 분자의 부착점이 탄소 사슬의 말단에서의 탄소 원자를 통해 것이며, 이에 따라 탄소 그 자체가 2개의 다른 탄소 원자에 결합되는 것을 나타낸다. 용어 "3차"는 나머지 분자에 대한 기의 부착점이 탄소 사슬의 말단에서의 3개의 다른 탄소 원자에 결합된 탄소 원자를 통해 것을 나타낸다.
본 발명의 제1 양태의 특정 구현예에서, 각각의 R2 및 R3는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸 (예를 들어 메틸)을 나타낸다.
보다 특정한 구현예에서, R2는 H를 나타내고, R3는 H 또는 메틸을 나타낸다.
다른 보다 특정한 구현예에서, R2 및 R3는 각각 H를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 특정 구현예에서, 각각의 X는 독립적으로 할로, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 또는 -ORd를 나타내고, Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타낸다.
예를 들어, 각각의 X는 독립적으로 할로, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 또는 -ORd를 나타내고, 여기서 Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타낸다.
추가 구현예에서, 각각의 X는 독립적으로 할로, Ra, -CN, -N3,-NO2 또는 -ORd를 나타내고, 여기서 Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, Rd는 각각 독립적으로 H 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타낸다.
보다 특정한 구현예에서, 각각의 X는 독립적으로 F, Cl, Ra, -NH2, -CN 또는
-OH를 나타내고, 여기서 Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬 (예를 들어 C1-2 알킬)을 나타낸다 (예를 들어, Ra는 -CHF2 또는 -CF3( 예를 들어 -CF3)를 나타낸다).
다른 보다 특정한 구현예에서, 각각의 X는 독립적으로 F, Cl, Ra, -NH2 또는 -OH를 나타내고, 여기서 Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬를 나타낸다 (예를 들어, Ra는 -CHF2 또는 -CF3 (예를 들어 -CF3)를 나타낸다).
추가의 특정 구현예에서, 각각의 X는 독립적으로 F, Cl, Ra, 또는 -OH를 나타내고, 여기서 Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타낸다.
다른 추가의 특정 구현예에서, 각각의 X는 독립적으로 Cl, -NH2, -CF3 또는 -OH를 나타낸다. 추가 구현예에서, 각각의 X는 독립적으로 -OH를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0, 1, 2 또는 3 (예를 들어 1 또는 2, 예를 들어 1)을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 특정 구현예에서, n은 0, 1 또는 2 (예를 들어 0 또는 1)를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 다른 구현예에서, n은 1, 2 또는 3 (예를 들어 1 또는 2)을 나타낸다.
특정 구현예에서, n은 3을 나타내고, 각각의 X는 독립적으로 할로 (예를 들어 F 또는 Cl, 예컨대 F), -NH2, -CF3 또는 -OH를 나타낸다. 이와 같은 구현예에서, X기는 필수적인 벤젠 고리의 3-, 4- 및 5-위치에 위치할 수 있다.
특정 구현예에서, n이 2를 나타내고, 각각의 X는 독립적으로 F, Cl, -NH2, 또는 -OH를 나타낸다. 이와 같은 구현예에서, X기는 필수적인 벤젠 고리의 3- 및 4-위치, 또는 3- 및 5- 위치에 위치할 수 있다.
특정 구현예에서, n은 2를 나타내고, 각각의 X는 독립적으로 Cl 또는 -OH를 나타낸다. 이와 같은 구현예에서, X기는 필수적인 벤젠 고리의 3- 및 4-위치, 또는 3- 및 5- 위치에 위치할 수 있다.
특정 구현예에서, n은 2를 나타내고, 각각의 X는 독립적으로 F, Cl, -CF3 또는 -NH2를 나타낸다. 이와 같은 구현예에서, X기는 필수적인 벤젠 고리의 3- 및 4-위치, 또는 3- 및 5- 위치에 위치할 수 있다.
추가 구현예에서:
n은 2 또는 3을 나타내고 및/또는 (예를 들어, 및)
각각의 X는 독립적으로 할로 (예를 들어 F 또는 Cl, 예컨대 F), -NH2, -CF3 또는 -OH를 나타내고,
특히, 이러한 X기는 필수적인 벤젠 고리의 3-, 4- 및 5-위치에 위치한다.
추가 구현예에서, 필수적인 벤젠 고리가 2- 및 6-위치에서 비치환된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 제1 양태의 특정 구현예에서,
각각의 X는 독립적으로 할로, Ra 또는 -ORd를 나타내고;
Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
Rd는 H 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고; 및/또는 (예를 들어, 및)
n은 0, 1, 2 또는 3를 나타낸다.
보다 특정한 구현예에서:
각각의 X는 독립적으로 F, Cl, Ra 또는 -OH를 나타내고;
Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내고; 및/또는 (예를 들어, 및)
n은 0, 1 또는 2 (예를 들어 1 또는 2)를 나타낸다.
다른 보다 특정한 구현예에서:
각각의 X는 독립적으로 F, Cl, 메틸 또는 -OH를 나타내고;
n은 1 또는 2 (예를 들어 1)을 나타내고; 및/또는 (예를 들어, 및)
적어도 하나의 X는 이들이 부착되는 페닐기 상의 3- 또는 4-위치에 존재한다.
보다 특정한 구현예의 예는 하기의 것을 포함한다:
X는 독립적으로 치환기가 이들이 부착되는 페닐기 상의 3- 또는 4-위치의 Cl 또는 -OH를 나타내고;
n은 2를 나타낸다.
보다 특정한 구현예의 다른 예는 하기의 것을 포함한다:
X는 이들이 부착되는 페닐기 상의 3-위치의 F, Cl, Ra 또는 -OH를 나타내고, 여기서 Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내고 (예를 들어, Ra는 -CF3 또는 -CHF2 (예를 들어 -CHF2)를 나타낼 수 있다);
n은 1을 나타낸다.
보다 특정한 구현예의 다른 추가의 예는 하기의 것을 포함한다:
X는 이들이 부착되는 페닐기 상의 3-위치의 Cl 또는 -OH (예를 들어, -OH)를 나타내고;
n은 1을 나타낸다.
보다 특정한 구현예의 다른 예는 하기의 것을 포함한다:
X는 이들이 부착되는 페닐기 상의 4-위치의 F, Cl, Ra 또는 -OH를 나타내고, 여기서 Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내고 (예를 들어 Ra는 -CF3 또는 -CHF2 (예를 들어 -CHF2)를 나타낼 수 있다); 및
n은 1을 나타낸다.
보다 특정한 구현예의 또 다른 예는 하기의 것을 포함한다:
X는 이들이 부착되는 페닐기 상의 4-위치의 Cl 또는 -OH (예를 들어 -OH)를 나타내고; n은 1을 나타낸다.
예를 들어, 본 발명의 제1 양태의 특정 구현예에서:
R1은 n-부틸 또는 사이클로프로필메틸을 나타내고;
R2 및 R3는 H를 나타내고;
n은 1을 나타내고;
X는 -OH를 나타내고, 이들이 부착되는 페닐기 상의 4-위치에 존재한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물이 필수적인 벤젠 고리의 4-위치에 존재하는 X기를 가지고, 이 X기는 할로를 나타내지 않는다.
보다 특정한 구현예에서, 본 발명의 화합물이 필수적인 벤젠 고리의 4-위치에 존재하는 X기를 가지고, 이 X기는 클로로를 나타내지 않는다.
의심할 여지를 없애기 위해, R1이 n-부틸을 나타내고, R2 및 R3가 H를 나타내고, n이 1을 나타내고, X가 -OH이고, 이들이 부착되는 페닐기 상의 4-위치에 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 도시될 수 있다:
Figure pct00002
본 발명의 화합물의 추가의 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IA의 화합물이다:
Figure pct00003
식 중, R1, R2 및 R3는 본 명세서에서 정의된 바와 같고 (의심할 여지를 없애기 위해, 이의 모든 구현예를 포함함), X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 독립적으로 H 또는 X를 나타내고, 여기서 X는 본 명세서에서 정의된 바와 같다 (의심할 여지를 없애기 위해, 이의 모든 구현예를 포함함).
특정 구현예에서, 상기 화학식 IA의 화합물이 제공된다:
X1 및 X5는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로 또는 메틸을 나타내고; 및
X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 또는 -ORd를 나타내고, 여기서 Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타낸다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 IA의 화합물이 제공되고, 여기서 X1은 H를 나타낸다.
추가 구현예에서, 상기 화학식 IA의 화합물이 제공되고, 여기서 X3는 H, -NH2 또는 -OH를 나타낸다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 IA의 화합물이 제공되고, 여기서 X3는 -NH2 또는 -OH를 나타낸다.
보다 특정한 구현예에서, 상기 화학식 IA의 화합물이 제공되고, 여기서 X3는 -OH를 나타낸다.
따라서, 추가 구현예에서, 상기 화학식 IA의 화합물이 제공되고:
X1은 H를 나타내고; 및
X5는 H, 플루오로, 클로로 또는 메틸을 나타내고; 및
X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 또는 -ORd를 나타내고, 여기서 Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타낸다.
특정 구현예에서:
X1, X2 및 X5는 각각 H를 나타내고; 및
X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로, Ra,-CN, -NH2, 또는 -OH를 나타내고, 여기서 Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타낸다 (예를 들어, Ra는 -CF3 또는 -CHF2를 나타낼 수 있다).
추가의 특정 구현예에서:
X1, X2 및 X5는 각각 H를 나타내고; 및
X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로, -NH2, -CN 또는 -OH를 나타낸다.
보다 특정한 구현예에서:
X1, X2 및 X5는 각각 H를 나타내고; 및
X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, 할로 (예를 들어 F, Cl), -CN 또는 -OH를 나타낸다.
다른 보다 특정한 구현예에서:
X1, X2 및 X5는 각각 H를 나타내고; 및
X3 및 X4는 각각 독립적으로 H, Cl 또는 -OH를 나타낸다.
다른 보다 특정한 구현예에서:
X1, X2 및 X5는 각각 H를 나타내고;
X3는 -NH2 또는 -OH를 나타내고; 및/또는 (예를 들어 및)
X4는 H 또는 Cl을 나타낸다.
특정 구현예에서:
X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각 H를 나타내고; 또는
X1, X2, X3 및 X5는 H를 나타내고, X4는 Cl을 나타내고; 또는
X1, X2, X4 및 X5는 H를 나타내고, X3는 -OH를 나타낸다.
대안적인 구현예에서:
X1 및 X5는 각각 H를 나타낸다.
X2 및 X4는 각각 독립적으로 할로, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 또는 -ORd를 나타내고; 여기서 Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
X3는 H, 할로, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 또는 -ORd를 나타내고; 여기서 Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타낸다.
추가의 대안적인 구현예에서:
X1 및 X5는 각각 H를 나타내고;
X2 및 X4는 각각 독립적으로 F, Cl, Ra 또는 ORd를 나타내고; 여기서 Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내고, Rd는 H 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내고; 및
X3는 H, -N(Rb)Rc 또는 -ORd를 나타내고; 여기서 Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타낸다.
다른 보다 특정한 구현예에서:
X1 및 X5는 각각 H를 나타내고;
X2 및 X4는 각각 독립적으로 F, Cl, -CF3 또는 -OH를 나타내고; 및
X3는 H, -NH2 또는 -OH를 나타낸다.
다른 보다 특정한 구현예에서:
X1 및 X5는 각각 H를 나타내고;
X2 및 X4는 각각 독립적으로 클로로, -CF3 또는 -OH를 나타내고;
X3는 H, -NH2 또는 -OH를 나타낸다.
특정 구현예에서:
X1, X3 및 X5는 각각 H를 나타내고; 및
X2 및 X4는 각각 -OH를 나타낸다.
보다 특정한 구현예에서:
X1 및 X5는 H를 나타내고;
X2 및 X4는 각각 독립적으로 Cl 또는 -CF3를 나타내고,
X3는 -NH2 또는 -OH를 나타낸다.
특정 경우에서, X1은 -Cl을 나타내고, X3는 -CF3를 나타낸다.
숙련가는 언급될 수 있는 특정 X기 (및 이의 위치 및 수, 예컨대 이는 화학식 IA의 화합물에서의 X1 내지 X5 기에 해당할 수 있음)가 본원에 제공된 예에 존재하는 것을 포함하는 것을 이해할 것이다.
유사하게, 숙련가는 언급될 수 있는 특정 R1, R2 및 R3 기는 본원에 제공된 예에 존재하는 것을 포함하는 것을 이해할 것이다.
예를 들어, 본 발명의 제1 양태의 특정 구현예에서:
R1은 n-부틸 또는 사이클로프로필메틸을 나타내고;
R2 및 R3는 H를 나타내고;
n은 1을 나타내고; 및
X는 -OH를 나타내고, 이에 부착되는 페닐기 상의 4-위치에 존재한다 (즉, 화학식 IA의 화합물에서, X1, X2, X4 및 X5는 H를 나타내고, X3는 -OH를 나타낸다).
언급될 수 있는 본 발명의 제1 양태의 특정 화합물은 본원에 제공된 예의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 따라서, 언급될 수 있는 화학식 I의 화합물은 하기를 포함한다:
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
2-(부틸아미노)-1-(3-클로로페닐)에탄-1-올,
4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(tert-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(sec-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(사이클로펜틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-(아다만탄-1-일아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-페닐에탄-1-올,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시프로필)페놀,
4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)프로필)페놀,
3-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
3-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-((2-사이클로헥실에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(헥실아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-(옥틸아미노)에틸)페놀,
2-클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
4-(2-((3-사이클로헥실프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((3-사이클로프로필프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)에틸)페놀,
5-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)벤젠-1,3-디올,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2,6-디클로로페놀,
2,6-디클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올,
1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올,
1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
5-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
2-클로로-5-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
1-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올, 및
1-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 보다 특정한 화합물은 하기를 포함한다:
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
2-(부틸아미노)-1-(3-클로로페닐)에탄-1-올,
4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(tert-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(sec-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(사이클로펜틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-(아다만탄-1-일아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-페닐에탄-1-올,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시프로필)페놀,
4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)프로필)페놀,
3-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
3-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-((2-사이클로헥실에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(헥실아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-(옥틸아미노)에틸)페놀,
2-클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
4-(2-((3-사이클로헥실프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((3-사이클로프로필프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)에틸)페놀,
5-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)벤젠-1,3-디올,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2,6-디클로로페놀,
2,6-디클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올,
1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올, 및
1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 임의의 특정 화합물은 하기를 포함한다:
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
2-(부틸아미노)-1-(3-클로로페닐)에탄-1-올,
4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(tert-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(sec-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(사이클로펜틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-(아다만탄-1-일아미노)-1-하이드록시에틸)페놀, 및
2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-페닐에탄-1-올,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
언급될 수 있는 화학식 I의 추가의 특정 화합물은 하기를 포함한다:
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(tert-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀, 및
2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-페닐에탄-1-올,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
언급될 수 있는 화학식 I의 다른 보다 특정한 화합물은 하기를 포함한다:
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀, 및
4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 명세서에서 기재된 바와 같이, 본 발명의 제1 양태의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 이에 따라 광학 및/또는 부분입체이성질화를 나타낼 수 있다. 또한, 특정 이러한 광학 및/또는 부분입체이성질체는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애 (예컨대 2형 당뇨병)의 치료에서의 증가된 유용성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 제1 양태의 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 이해되는 바와 같이 필수적인 -OH기로 치환된 탄소가 R 구조이게 되는 것이다.
따라서, 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은은 하기 화학식 IB의 화합물이다:
Figure pct00004
식 중, n, X, R1, R2 및 R3는 본 명세서에서 기재된 바와 같다 (즉, 본 발명의 제1 양태에 기재된 바와 같이, 모든 구현예 및 특정 특징, 및 이들의 조합을 포함함).
특정 구현예에서, 화학식 IB의 화합물이 제공되며, 여기서:
n은 1을 나타내고;
X는 -OH를 나타내고;
R1은 C4-8 알킬 (예를 들어 C4 알킬, 예컨대 n-부틸)을 나타내고; 및/또는 (예를 들어, 그리고)
R2 및 R3 둘 다 H를 나타낸다.
보다 특정한 구현예에서, 화학식 IB의 화합물의 제공되며, 여기서:
n은 1을 나타내고, X는 페닐기의 4-위치에서의 -OH를 나타내며;
R1은 C4-8 알킬 (예를 들어 C4 알킬, 예컨대 n-부틸)을 나타내며;
R2 및 R3 둘 다 H를 나타낸다.
다른 보다 특정한 구현예에서, 화학식 I의 화합물 (또는 화학식 IA 또는 IB의 화합물)은 하기 화학식 IC의 화합물이다:
Figure pct00005
식 중, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2 및 R3는 본 명세서에서 기재된 바와 같다 (즉, 본 발명의 제1 양태에 기재된 바와 같이, 모든 구현예 및 특정 특징, 및 이들의 조합을 포함함).
예를 들어, 화학식 IC의 화합물이 제공되며, 여기서:
X1, X3, X4 및 X5는 각각 H를 나타내고;
X3는 -OH를 나타내고;
R1은 C4-8 알킬 (예를 들어 C4 알킬, 예컨대 n-부틸)을 나타내고; 및/또는 (예를 들어, 및)
R2 및 R3 둘 모두는 H를 나타낸다.
본 명세서에서 기재된 바와 같이, 언급될 수 있는 본 발명의 제1 양태의 특정 화합물은 본원에 제공된 예의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 따라서, 언급될 수 있는 화학식 IB 또는 IC의 화합물은 하기를 포함한다:
(R)-4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
숙련가는 (예를 들어, 필수적인 -OH기로 치환된 탄소가 화학식 IB 및 식 IC의 화합물로 표시되는 바와 같이 R 구조인 화학식 I의 화합물의 경우에서) 화학식 I의 화합물의 특정 입체이성질체에 대한 참조는 (예를 들어, 필수적인 -OH기로 치환된 탄소가 S 구조인 화학식 I의 화합물의 경우에서) 상응하는 반대편 입체이성질체의 실질적인 부재 하에 존재하는 특정 입체이성질체를 지칭할 것임을 이해할 것이다.
예를 들어, 상응하는 반대 입체이성질체 (즉, S 구조의 경우)의 실질적인 부재 하에 존재하는 화학식 IC의 화합물에 대한 참조는 이하에서 도시된 바와 같은 상응하는 화합물의 실질적인 부재를 지칭할 것이다.
Figure pct00006
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상응하는 반대편 입체이성질체의 실질적인 부재에 대한 참조는 (예를 들어, 필수적인 -OH기로 치환된 탄소가 (R) 구조인 화학식 I의 화합물의 경우에서) 반대편 입체이성질체에 대해 적어도 80% (예를 들어 적어도 90%, 예컨대 적어도 95%)의 순도로 존재하는 (예를 들어 필수적인 -OH기로 치환된 탄소가 S 구조인 화학식 I의 화합물의 경우에서) 원하는 입체이성질체를 지칭할 것이다. 대안적으로, 이와 같은 경우에서, 화합물은 다른 구조 (즉, (S) 구조)로의 화합물의 실질적인 부재 하에 존재하는 것을 나타낼 수 있고, 이는 관련 구조의 화합물이 과량의 (e.e.) 적어도 90% (예컨대 적어도 95%, 적어도 98% 또는, 특히, 적어도 99%, 예를 들어 적어도 99.9%) 거울상이성질체로 존재하는 것을 나타낼 수 있다.
의심할 여지를 없애기 위해, (예를 들어, 필수적인 -OH기로 치환된 탄소가 R 구조인 화학식 I의 화합물의 경우에서) 정의된 위치에서의 특정 입체화학을 가지는 화합물을 지칭하는 화합물은 또한 하나 이상의 다른 위치에서의 입체화학을 가질 수 있고, 그리하여 이들 위치에서의 입체화학과 관련하여 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
의심할 여지를 없애기 위해, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "과혈당증"은 과량의 글루코스가 과혈당증을 겪고 있는 대상체의 혈장에서 순환하는 질병을 지칭하는 것으로 당해 분야의 숙련가에게 이해될 것이다. 특히, 이는 약 10.0 mmol/L 초과 (예컨대 약 11.1 mmol/L 초과, 예를 들어 약 15 mmol/L 초과)의 혈당 수준을 갖는 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)를 지칭할 수 있고, 한편, 이는 또한 연장된 기간 동안 (예를 들어, 24시간 초과 동안, 예컨대 48시간 초과 동안) 약 7 mmol/L 초과의 혈당 수준을 갖는 대상체 (예를 들어, 인간 대상체)를 지칭할 수 있다.
숙련가는 특정 질병의 치료에 대한 (또는, 유사하게는 이 질병을 치료하는 것에 대한) 참조는 의약의 기술분야에서 이의 일반 의미를 가지는 것으로 이해될 것이다. 특히, 상기 용어는 질병과 관련된 하나 이상의 임상 증상의 중증도에서의 감소를 달성하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 2형 당뇨병의 경우에서, 상기 용어는 혈당 수준의 감소를 달성하는 것을 지칭할 수 있다. 특정 구현예에서, 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 질병을 치료하는 경우에서, 용어는 (예를 들어, 약 10.0 mmol/mL 이하 (예를 들어 약 4.0 mmol/L 내지 약 10.0 mmol/L의 범위의 수준으로의), 예컨대 약 7.5 mmol/mL 이하 (예를 들어 약 4.0 mmol/L 내지 약 7.5 mmol/L의 범위의 수준으로의) 또는 약 6 mmol/mL 이하 (예를 들어 약 4.0 mmol/L 내지 약 6.0 mmol/L)의 범위의 수준으로의) 혈당 수준의 감소를 달성하는 것을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 환자에 대한 참조는 포유동물 (예를 들어 인간) 환자를 포함하는 살아 있는 치료되는 대상체를 지칭할 것이다. 따라서, 본 발명의 제1 양태의 특정 구현예에서, 치료는 포유동물 (예를 들어, 인간)에서의 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 치료적 유효량은 치료되는 환자에 대한 치료 효과를 부여하는 화합물의 양을 지칭한다. 상기 효과는 객관적 (즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정가능함) 또는 주관적 (즉, 상기 대상체는 효과의 징후를 받거나 또는 효과를 느낌)일 수 있다.
본 발명의 제1 양태의 화합물이 이와 같은 약리적 활성을 가질 수 있지만, 본 발명의 화합물의 약제학적으로-허용가능한 (예를 들어 "보호된") 유도체가 존재할 수 있거나 또는 제조될 수 있고, 이는 이러한 활성을 가지지 않을 수 있으나, 이는 비경구적으로 또는 경구로 투여될 수 있고, 그 이후에 신체에서 대사작용하여 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 이러한 화합물 (이는 일부 약리적 활성을 가질 수 있으며, 단 이러한 활성은 이들이 대사작용하는 활성 화합물의 것보다 현저히 낮음)은 이에 따라 본 발명의 화합물의 "전구약물"로 기재될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 전구약물에 대한 참조는 장관 또는 비경구 투여 (예를 들어 경구 또는 비경구 투여) 이후의 예정된 시간 내에 실험적으로-검출가능한 양으로 본 발명의 화합물을 형성하는 화합물을 포함할 것이다. 본 발명의 제1 양태의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
의심할 여지를 없애기 위해, 본 발명의 제1 양태의 화합물은 유용하며, 이는 이들이 약리적 활성을 가지고, 및/또는 경구 또는 비경구 투여 이후 신체에서 대사작용하여 약리적 활성을 가지는 화합물을 형성하기 때문이다. 특히, 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 본 발명의 제1 양태의 화합물은 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애 (예컨대 2형 당뇨병)의 치료에 유용하며, 이 용어는 (본 명세서에서 기재된 바와 같이) 당해 분야의 숙련가에게 용이하게 이해될 것이다.
특정 구현예에서, 치료는 과혈당증을 특징으로 하는 장애 (이는 또한 질병 또는 질환으로 지칭될 수 있음)에 대한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물, 이의 모든 구현예를 포함함)은 2형 당뇨병의 치료 (또는 본 명세서에서 기재된 바와 같이 이러한 치료에 대한 약제의 제조시에 유용하고, 또는 이러한 치료를 위한 방법에 유용함)에서 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 제1 양태의 특정 구현예에서, 장애는 2형 당뇨병, 예컨대 유아에서의 성숙기-발병 당뇨병 (MODY), 성인에서의 케토증 경향 당뇨병, 성인의 잠재적 자가면역 당뇨병 (LADA), 및 임신성 당뇨병으로 이루어진 목록으로부터 선택되는 하위-유형의 2형 당뇨병이다.
추가의 특정 구현예에서, 2형 당뇨병의 치료는 비-비만 환자에서의 것이다.
의심할 여지를 없애기 위해, 숙련가는 30 초과의 체질량 지수 (BMI)를 갖는 환자가 비만인 것으로 고려될 수 있음을 이해할 것이다.
특정 구현예에서, 치료는 2형 당뇨병이 발달될 위험이 있는 환자에서의 과혈당증에 대한 것일 수 있고, 이 질병은 준당뇨병으로 정의될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 (예를 들어, 준당뇨병을 갖는 환자에서의) 2형 당뇨병의 예방에 유용할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 예방 (및, 유사하게는, 예방하는)은 질환 또는 장애의 예방에 대한 참조 (및 그 역)을 포함한다. 이와 같은, 예방 (prevention)에 대한 참조는 또한 예방조치 (prophylaxis)에 대한 참조 및 그 역일 수 있다. 특히, 상기 용어는 상기 질병이 발달될 환자 (또는 건강한 대상체)의 가능성의 감소 (예를 들어, 적어도 10% 감소, 예컨대 적어도 20%, 30% 또는 40% 감소, 예를 들어, 적어도 50% 감소)를 달성하는 것을 지칭할 수 있다.
보다 특정한 구현예에서, 2형 당뇨병은 중증 인슐린 내성 (SIR)을 보이는 환자를 특징으로 한다.
추가 구현예에서, 치료는 1형 당뇨병을 갖는 환자에서의 과혈당증에 대한 것일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 1형 당뇨병으로의 과혈당증의 치료에 유용할 수 있다.
숙련가는 본 발명의 화합물이 손상된 인슐린 생산을 갖는 환자에서, 예컨대 낭포성 섬유증을 갖는 환자에서 과혈당증을 치료하는데 유용할 수 있다. 따라서, 추가 구현예에서, 과혈당증을 특징으로 하는 장애는 낭포성 섬유증-관련된 당뇨병이다.
언급될 수 있는 특정 구현예에서, 과혈당증을 특징으로 하는 장애는 중증 인슐린 내성 (SIR) 이고 (또는 이를 특징으로 하고), 이는 대상체가 정상, 또는 일부 경우에서 증가된 인슐린 생산을 가지나, 상당하게 감소된 인슐린 감수성을 가지는 장애를 지칭하는 것으로 당해 기술의 숙련가에게 이해될 수 있다. 특정 경우에서, 이러한 환자는 비-비만 (예를 들어, 건강한 체중임)일 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 이러한 치료는 비만인 것으로 정의되지 않는 환자에서 (예를 들어, 건강한 체중인 것으로 정의된 환자에서) 수행된다.
예를 들어, SIR은 150 pmol/L 초과의 공복 인슐린 및/또는 1,500 pmol/L 초과의 당내성 시험에 대한 최고 인슐린을 갖는 상기 환자에 기초한 환자, 특히 BMI < 30kg/m2을 갖는 사람 (이 환자는 그렇지 않으면 정상 당내성을 가질 수 있음)에서 확인될 수 있다.
보다 특별하게는, SIR은 인슐린의 존재에 대한 유의미한 반응이 없는 환자를 특징으로 할 수 있고, 이는 인슐린 수용체의 기능에서의 결손 (예를 들어, 유전적 결손)으로부터 야기될 수 있다.
SIR을 특징으로 할 수 있는 특정 장애는 하기를 포함한다: 랍슨-멘덴할 증후군, 도노휴 증후군 (레프리코니즘), 인슐린 내성의 유형 A 및 유형 B 증후군, HAIR-AN (안드로겐 과다혈증, 인슐린 내성, 및 흑색가시세포증) 증후군, 유사말단거대증, 및 지방이상증.
SIR을 특징으로 할 수 있는 보다 특정한 장애는 도노휴 증후군 및 인슐린 내성의 유형 A 증후군, 보다 더 특별하게는 랍슨-멘덴할 증후군을 포함한다.
숙련가는 본 발명의 제1 양태의 화합물로의 치료는 동일한 질병에 대한 추가의 (추가적인/다른) 치료(들)을 포함할 수 있음 (즉, 이와 조합됨)을 이해할 것이다. 특히, 본 발명의 화합물로의 치료는 2형 당뇨병의 치료, 예컨대 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은 2형 당뇨병의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 치료제로의 치료, 예컨대 환자가 식단의 변화를 겪거나 및/또는 운동 요법 및/또는 체중 감소를 촉진하도록 설계된 수술 과정 (예컨대 위 밴드 수술)을 이행할 것이 요구되는 것을 포함하는 요법에 대한 다른 수단과 조합될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물로의 치료는,
(i) 혈당 수준을 감소시킬 수 있는; 및/또는
(ii) 인슐린 감작제이며; 및/또는
(iii) 인슐린 배출을 향상시키는
하나 이상의 (예를 들어 하나의) 추가의 화합물 (즉 치료제)과 조합되어 수행될 수 있다.
이들 모두는 하기에 본 명세서에 기재되어 있다.
신규한 화합물 및 의료적 용도
본 명세서에서 개시된 바와 같은 (예컨대 실시예에 있는) 본 발명의 특정 화합물은 신규하고 및/또는 의약에 사용하기 위해 종래에 개시되지 않은 것일 수 있다.
본 발명의 제2 양태에서, 하기의 군으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)프로필)페놀,
3-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-((2-사이클로헥실에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-(옥틸아미노)에틸)페놀,
2-클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
4-(2-((3-사이클로헥실프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((3-사이클로프로필프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)에틸)페놀,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2,6-디클로로페놀,
2,6-디클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올,
1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
5-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
2-클로로-5-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀, 및
1-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 제2 양태의 특정 구현예에서, 본 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)프로필)페놀,
3-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-((2-사이클로헥실에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-(옥틸아미노)에틸)페놀,
2-클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
4-(2-((3-사이클로헥실프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((3-사이클로프로필프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)에틸)페놀,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2,6-디클로로페놀,
2,6-디클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올, 및
1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 제2 양태의 보다 특정한 구현예에서, 본 화합물은 4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀, 또는 이의 약제학적으로-허용가능한 염이다.
본 발명의 제3 양태에서, 의약 (또한 의약품으로 사용하는 것으로 지칭될 수 있음)에서 사용하기 위한 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
2-(부틸아미노)-1-(3-클로로페닐)에탄-1-올,
4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(아다만탄-1-일아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-페닐에탄-1-올,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시프로필)페놀,
3-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
3-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-((2-사이클로헥실에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-(옥틸아미노)에틸)페놀,
2-클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
4-(2-((3-사이클로헥실프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((3-사이클로프로필프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)에틸)페놀,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2,6-디클로로페놀,
2,6-디클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올, 및
1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
5-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
2-클로로-5-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
1-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올, 및
1-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 제3 양태의 특정 구현예에서, 본 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(부틸아미노)-1-(3-클로로페닐)에탄-1-올,
4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(아다만탄-1-일아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-페닐에탄-1-올,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시프로필)페놀,
3-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
3-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-((2-사이클로헥실에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-(옥틸아미노)에틸)페놀,
2-클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
4-(2-((3-사이클로헥실프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((3-사이클로프로필프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(1-하이드록시-2-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)에틸)페놀,
4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2,6-디클로로페놀,
2,6-디클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올, 및
1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 제3 양태의 보다 특정한 구현예에서, 본 화합물을 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-(부틸아미노)-1-(3-클로로페닐)에탄-1-올,
4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
4-(2-(아다만탄-1-일아미노)-1-하이드록시에틸)페놀, 및
2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-페닐에탄-1-올,
및 이의 약제학적으로-허용가능한 염.
약제학적 조성물
본 명세서에서 기재된 바와 같이, 본 발명의 제1 및 이에 따른 제2 및 제3 양태의 화합물은 의약품으로서 유용하다. 이러한 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 공지된 약제학적 조성물/제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제4 양태에서, 본 발명의 제2 또는 제3 양태에서 정의된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 및/또는 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
숙련가는 특정 용도 (및, 유사하게는 본 발명의 화합물에 관한 용도 및 사용 방법)에 대한 참조는 또한 본 명세서에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 적용될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 제5 양태에서, 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애 (본 명세서에서 정의된 바와 같이, 예컨대 2형 당뇨병)의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물이 제공되며, 이는 본 발명의 제1 양태에 정의된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 및/또는 캐리어를 포함한다.
숙련가는 본 발명의 제1 (및 이에 따라 제2 및 제3) 양태의 화합물은 전신으로 및/또는 국소적으로 (즉 특정 부위에서) 작용할 수 있음을 이해할 것이다.
숙련가는 본 발명의 제1 내지 제5 양태에 기재된 화합물 및 조성물은 정상적으로 경구로, 정맥내로, 피하로, 구강으로, 직장으로, 피부로, 비강으로, 기관으로, 기관지로, 설하로, 비강내로, 국소적으로, 임의의 다른 비경구 경로로 또는 흡입을 통해, 약제학적으로 허용가능한 투약 형태로 투여될 것임을 이해할 것이다. 본 명세서에서 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 엘릭시르, 직장 투여용 좌약, 비경구 또는 근육내 투여를 위해 멸균된 용액 또는 현탁액 등의 형태로 조성물을 포함할 것이다. 대안적으로, 특히, 이러한 본 발명의 화합물이 국소적으로 작용하는 경우, 약제학적 조성물은 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제4 및 제5 양태의 특정 구현예에서, 약제학적 제형은 경구로 또는 주사로, 좌약, 크림, 겔, 포옴, 흡입제 (예를 들어, 비강내로 적용됨)로 취해지는 정제 또는 캡슐, 액체 형태, 또는 국소 투여에 적합한 형태를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 투약 형태로 제공된다. 의심할 여지를 없애기 위해, 그와 같은 구현예에서, 본 발명의 화합물은 고체 (예를 들어, 고체 분산물), 액체 (예를 들어, 용액으로) 또는 다른 형태, 예컨대 교질입자의 형태로 존재할 수 있다.
예를 들어, 경구 투여를 위한 약제학적 제형의 제조에 있어서, 화합물은 고체, 분말화된 성분 예컨대 락토스, 당류, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 또는 다른 적합한 성분뿐만 아니라 붕해제 및 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 혼합될 수 있다. 혼합물은 이후 과립으로 가공되거나 또는 정제로 압축될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은 예를 들어, 식물성 오일, 지방, 또는 연질 젤라틴 캡슐에 대해 적합한 다른 비히클과 함께 하나 이상의 활성 화합물 (예를 들어, 본 발명의 제1, 및 이에 따라 제2 및 제3 양태의 화합물, 및 임의로 추가의 치료제)을 함유하는 캡슐로 제조될 수 있다. 유사하게, 경질 젤라틴 캡슐은 고체 분말화된 성분 예컨대 락토스, 당류, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 조합하여 이러한 화합물(들)을 포함할 수 있다.
직장 투여를 위한 투여 단위는 (i) 중성 지방 염기와 혼합된 화합물(들)을 포함하는 좌약의 형태로; (ii) 식물성 오일, 파라핀 오일, 또는 젤라틴 직장 캡슐에 대한 다른 적합한 비히클과의 혼합물에서의 활성 물질을 포함하는 젤라틴 직장 캡슐의 형태로; (iii) 만들어진 미세 관장의 형태로; 또는 (iv) 투여 직전에 적합한 용매로서 재구성된 건조 미세 관장 제형의 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 제제는 시럽 또는 현탁액의 형태, 예를 들어, 화합물(들) 및 당 또는 당 알코올, 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 제형의 나머지를 포함하는 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다. 원하는 경우, 이러한 액상 제제는 착색제, 향료제, 사카린 및 카복시메틸 셀룰로스 또는 다른 증점제를 포함할 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제는 또한 사용하기 이전에 적합한 용매로 재구성되는 건조 분말의 형태로 제조될 수 있다.
비경구 투여를 위한 용액은 약제학적으로 허용가능한 용매에서의 화합물(들)의 용액으로 제조될 수 있다. 이들 용액은 또한 안정화 성분 및/또는 완충 성분을 포함할 수 있고, 앰플 또는 바이알의 형태로 단위 용량으로 분배된다. 비경구 투여를 위한 용액은 사용하기 전에 즉석에서 적합한 용매로 재구성되는 건조 제제로서 제조될 수 있다.
숙련가는 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로-허용가능한 염은 가변 용량으로 (예를 들어, 상기에 기재된 바와 같은 제형으로) 투여될 수 있고, 적합한 용량은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있음을 이해할 것이다. 경구, 폐 및 국소 투약량 (및 피하 투약량, 한편 이들 투약량이 상대적으로 더 낮을 수 있음)은 약 0.01 μg/체중 kg/1일 (μg/kg/1일) 내지 약 200 μg/kg/1일, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 μg/kg/1일, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.0 μg/kg/1일의 범위일 수 있다. 예를 들어, 경구로 투여되는 경우에, 이러한 화합물로의 치료는 전형적으로 약 0.01 μg 내지 약 2000 mg, 예를 들어 약 0.1 μg 내지 약 500 mg, 또는 1 μg 내지 약 100 mg (예를 들어 약 20 μg 내지 약 80 mg)의 활성 성분(들)을 포함하는 제형의 투여를 포함할 수 있다. 정맥내로 투여되는 경우, 가장 바람직한 용량은 일정 속도의 주입 과정에서 약 0.001 내지 약 10 μg/kg/시의 범위일 것이다. 유리하게는, 치료는 단일 1일 용량으로 이러한 화합물 및 조성물의 투여를 포함할 수 있거나, 또는 총 1일 투약량은 1일당 2, 3, 또는 4회의 분할 용량 (예를 들어, 본원에 기재된 용량에 대한 참조로 1일 2회, 예컨대 1일 2회 10 mg, 20 mg, 30 mg 또는 40 mg, 또는 1일 2회 10 μg, 20 μg, 30 μg 또는 40 μg의 용량)으로 투여될 수 있다.
임의의 경우에서, 숙련가 (예를 들어 의사)는 개별 환자에 대해 가장 적합할 것인 실제 투약량을 결정할 수 있을 것이고, 이는 투여 경로, 치료되는 질병의 유형 및 중증도뿐만 아니라 치료되는 특정 환자의 종, 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 변화될 수 있다. 상기-언급된 투약량은 평균 경우를 예시하고; 물론 투약 범위보다 더 높거나 또는 더 낮은 투약 범위가 유리하고, 이는 본 발명의 범위 내에 있는 개별 사례가 존재할 수 있다.
상기에 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 숙련가는 본 발명의 제1 양태의 화합물로의 치료가 동일한 질병에 대한 추가 (즉, 추가적인/다른)의 치료(들)을 더 포함할 수 있음 (즉, 이와 조합될 수 있음)을 이해할 것이다. 특히, 본 발명의 화합물로의 치료는 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애 (본 명세서에서 정의된 바와 같이, 예컨대 2형 당뇨병)의 치료, 예컨대 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애 (본 명세서에서 정의된 바와 같이, 예컨대 2형 당뇨병)의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 치료제로의 치료를 위한 다른 수단과 조합될 수 있다.
본 발명의 제4 및 제 5 양태의 특정 구현예에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 추가의 (즉, 다른) 치료제를 더 포함할 수 있다.
보다 특정한 구현예에서, 하나 이상의 추가의 치료제는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 2형 당뇨병의 치료를 위한 제제, 예컨대 메트포르민, 설포닐우레아 (예를 들어 카르부타마이드, 아세토헥사마이드, 클로르프로파마이드, 톨부타마이드. 글리피자이드 (글루코트롤), 글리클라자이드, 글리벤클라마이드, 글리부라이드 (마이크로나아제), 글리보르누리드, 글리퀴돈, 글리속세파이드, 글리클로파이라마이드, 글리메피라이드 (아말릴), 글리메피리드, JB253 또는 JB558), 티오졸리딘디온 (예를 들어 피오글리타존, 로시글리타존 (아반디아), 로베글리타존 (두비) 및 트로글리타존 (레줄린)), 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제 (예를 들어 시타글립핀, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 제미글립틴, 듀토글립틴 및 오마리글립틴), SGLT2 억제제 (예를 들어 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 서글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트, 및 어투글리플로진), 및 글루카곤-유사 펩타이드-1 (GLP-1) 유사체이다.
숙련가는 치료제의 조합은 또한 병용 제품으로서 기재되고 및/또는 키트 부품으로서 제공될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 제6 양태에서, 하기를 포함하는 병용 제품이 제공된다:
(A) 본 발명의 제1 양태에 정의된 화합물; 및
(B) 하나 이상의 추가의 치료제,
여기서 각각의 성분 (A) 및 (B)는 임의로 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로 제형화된다.
본 발명의 제7 양태에서, 하기를 포함하는 키트 부품이 제공된다:
(a) 본 발명의 제1 양태 (또는 제2 및/또는 제3) 양태에서 정의된 화합물 또는 본 발명의 제4 또는 제5 양태에 정의된 약제학적 조성물; 및
(b) 임의로 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 캐리어와의 혼합물에서의 하나 이상의 다른 치료제,
이에서 성분 (a) 및 (b) 각각은 다른 것과 결합하여 투여하기에 적합한 형태로 제공된다.
(예를 들어, 본 발명의 제6 및 7 양태의) 특정 구현예에서, 추가의 치료제는 당해 분야의 숙련가에 공지된 바와 같이 (예컨대 본 명세서에서 기재된 것과 같이) 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애 (예를 들어 2형 당뇨병)의 치료에 유용한 치료제이다.
예를 들어, 본 발명의 제4 내지 제5 양태의 특정 구현예에서, 추가의 치료제는,
(i) 혈당 수준을 감소시킬 수 있는; 및/또는
(ii) 인슐린 감작제이며; 및/또는
(iii) 인슐린 배출을 향상시키는 제제이고,
이 제제는 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 확인될 수 있고, 상업적으로 입수가능한 이러한 치료제 (예를 들어, 하나 이상의 영역에서의 시판 승인, 예컨대 유럽 또는 미국 시판 승인의 대상인 제제)를 포함한다.
숙련가는 혈당 수준을 감소시킬 수 있는 치료제에 대한 참조는 관련된 화합물로의 치료 이전에 혈당 수준과 비교하여 적어도 10% (예컨대 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 40%, 예를 들어 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70% 또는 적어도 80%, 예를 들어 적어도 90%)까지 혈액의 수준을 감소시킬 수 있는 화합물을 지칭할 수 있는 것임을 이해할 것이다.
화합물/조성물의 제제
본 명세서에서 기재된 바와 같은 약제학적 조성물/제형, 병용 제품 및 키트는 표준 및/또는 허용된 약제학적 실시에 따라 제조될 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 추가의 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물/제형의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 캐리어와 회합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 정의된 바와 같은 병용 제품 또는 성분의 키트의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애 (예를 들어 2형 당뇨병)의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 적어도 하나의 약제학적으로-허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 캐리어와 회합하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 회합하는 단계에 대한 참조는 2개의 성분이 서로 결합하여 투여하기에 적합하게 되는 것을 의미할 것이다.
따라서, 2개의 성분을 서로 "회합함"으로써 상기 정의된 바와 같은 성분들의 키트의 제조를 위한 방법과 관련하여, 본 발명자는 성분들의 키트의 2개의 성분은,
(i) 별개의 제형으로서 (즉 서로 독립적으로) 제공되고, 이는 이후 병용 요법에서 서로 결합하여 함께 사용되거나; 또는
(ii) 병용 요법에서 서로 결합하여 사용하기 위한 "조합 팩"의 별개의 성분으로서 함께 패키징되어 제공될 수 있다.
본 발명의 제1 (및, 이에 따라 제2 및 제3) 양태에 정의된 화합물은 당해 분야의 숙련가에 잘 알려진 기술, 예컨대 이하에 제공된 실시예에서 기재된 것에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 제1 양태 (예를 들어, 본 발명의 제2 양태에 정의된 화합물의 제조시 이용될 수 있음)에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 제공되며, 이 방법은 하기를 포함한다:
(i) 임의로 당해 분야의 숙련가에 공지된 적합한 용매의 존재하에서의 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물의 반응:
Figure pct00007
식 중, n, X, R2, R3 및 n은 상기에 정의된 바와 같음,
Figure pct00008
식 중, R1은 상기에 정의된 바와 같음.
(iia) 적합한 촉매의 존재 하의 수소화에 의한 하기 화학식 IV의 화합물과 당해 분야의 숙련가에게 공지된 적합한 환원제와의 반응:
Figure pct00009
식 중, n, X, R1, R2, R3 및 n은 상기에 정의된 바와 같고, Y1은 H 또는 PG1을 나타내고, 상기 PG1은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 적합한 보호기 (예를 들어, -C(O)OtBu 또는 -SO2CH3)임;
(iib) 화학식 IB의 화합물 (및 유사하게는 화학식 IC의 화합물)의 경우, 적합한 촉매 (예컨대 (1S, 2S)-(+)-N-(4-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌 디아민과 [Ru(사이멘)Cl2]2) 사이의 착물)의 존재 하에서, 수소 또는 적합한 수소 공여체 (예컨대 포름산)의 존재 하에서, 그리고 임의로 염기 (예를 들어 Et3N)의 존재 하에서, 적합한 용매 (예컨대 CH2Cl2)의 존재 하에서의 상기 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물 (그러나 여기서 Y1은 PG1을 나타내고, PG1은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 적합한 보호기 (예를 들어, -C(O)OtBu) 임)의 반응;
(iii) 적어도 하나의 X가 존재하고, -OH를 나타내는 화합물의 경우, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조건 하의 (예를 들어, 벤질의 경우, 수소 및 적합한 촉매 또는 적합한 산의 존재 하의; 알킬 예컨대 메틸의 경우, BBr3, HBr 또는 알킬 설파이드의 존재 하의) 하기 화학식 V의 탈보호:
Figure pct00010
식 중, n, R1, R2 및 R3는 상기에 정의된 바와 같고, Y2는 H 또는 PG2를 나타내고, 상기 PG2는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은 적합한 보호기를 나타내고, PG3 는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은 적합한 보호기 (예를 들어 벤질 또는 알킬, 예컨대 메틸)를 나타낸다.
(iv) 적어도 하나의 X가 존재하고 NH2를 나타내는 화합물의 경우, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조건 하의 (예를 들어, Boc의 경우, 적합한 산 (예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 HCl)의 존재 하의) 하기 화학식 VI의 화합물의 탈보호:
Figure pct00011
식 중, X, R1, R2 및 R3는 상기에 정의된 바와 같고, Y3는 H 또는 PG5를 나타내고, 상기 PG5는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은 적합한 보호기를 나타내고, Y4는 H 또는 PG6를 나타내고, 상기 PG6는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은 적합한 보호기를 나타내고, PG4는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같은 적합한 보호기 (예를 들어, 카바메이트 보호기 (예컨대 tert-부틸옥시카보닐 (Boc), 플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc) 및 카복시벤질 (Cbz) 및 아미드 보호기 (예컨대 아세틸 및 벤조일))를 나타낸다. PG4, PG5 (존재하는 경우) 및 PG6 (존재하는 경우) 각각은 동일한 보호기를 나타낼 수 있고, 이에 따라 단일 세트의 조건 하에 탈보호될 수 있음;
(vii) 적어도 하나의 X가 존재하고 NH2를 나타내는 화합물의 경우, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 조건 하의 (예를 들어, 수소화, 예컨대 수소 가스 및 당해 분야의 숙련가에게 알려진 적합한 촉매 (예를 들어 Pd-C, PtO2, 라니-니켈), 산성 매질 (예를 들어 AcOH) 중의 Fe 또는 Zn, 적합한 촉매 (예를 들어 NaBH4 및 라니-니켈), 또는 SnCl2, TiCl3, SmI2 등과 같은 제제와 함께 보로하이드라이드를 사용하는 수소화에 의한) 하기 화학식 VII의 화합물의 환원:
Figure pct00012
식 중, X, R1, R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같음. 당해 분야의 숙련가는 특정 작용기, 예컨대 필수적인 -OH 및/또는 -NHR1 기)가 반응 과정에서 1회 이상 보호될 (및 탈보호될) 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이고, 이 보호 (및 탈보호)는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 II, III, IV,V, VI 및 VII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 본원에 기재된 공정을 유추하여, 또는 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하는 이용가능한 출발 물질 (예를 들어 적절하게 치환된 벤즈알데하이드, 스티렌 또는 펜아실브로마이드 (또는 펜아실클로라이드 등)으로부터 표준 기술에 따른 종래의 합성 절차에 의해 수득될 수 있다. 이와 관련하여, 숙련가는 특히 문헌 ["Comprehensive Organic Synthesis" by B. M. Trost and I. Fleming, Pergamon Press, 1991]을 언급할 수 있다. 이용할 수 있는 추가의 참조문헌은 문헌 ["Science of Synthesis", Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006]을 포함한다.
상기 정의된 바와 같은 치환기 X, R1, R2 및 R3는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 의해 화학식 I의 화합물의 제조에 대해 상기 기재된 공정 이후 또는 그 과정에서 1회 이상 개질될 수 있다. 그와 같은 방법의 예는 치환, 환원, 산화, 탈수소화, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화, 에테르화, 할로겐화 및 질화를 포함한다. 전구체기는 상이한 이러한 기 또는 반응 순서에서 임의의 시점에서의 화학식 I에 정의된 기로 변화될 수 있다. 숙련가는 또한 문헌 ["Comprehensive Organic Functional Group Transformations" by A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C. W. Rees, Pergamon Press, 1995] 및/또는 문헌 ["Comprehensive Organic Transformations" by R. C. Larock, Wiley-VCH, 1999]을 언급할 수 있다.
이러한 화합물은 그것의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있고, 필요한 경우, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 종래의 기술을 사용하여 정제될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법은 최종 단계로서 본 발명의 화합물의 분리 및 임의로 정제 (예를 들어, 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 분리 및 임의로 정제)를 포함할 수 있다.
숙련가는 특정 입체화학을 갖는 화학식 I의 화합물 (예컨대 화학식 IB 및 IC의 화합물)은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 공정에서의 요구되는 입체화학을 갖는 적합한 출발 물질을 반응시켜 제공될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
예를 들어, 화학식 IB 및 IC의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 단계 (i) 또는 단계 (iii) 에 기재된 바와 같은 공정에서 요구되는 입체화학을 갖는 화합물을 반응시켜 제공될 수 있다.
또한, 숙련가는 요구된 입체화학을 갖는 적합한 출발 물질 (예컨대 화학식 IB 및 IC의 화합물의 제조에 대해 요구되는 바와 같이 필수적인 산소로 치환된 탄소는 R 구조인 화학식 II 및 V의 적합한 화합물)은 상기 단계 (iib)에 기재된 공정을 유추하여 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
상기에서 그리고 이하에서 기재된 공정에서, 중간체 화합물의 작용기는 보호기로 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 이해될 것이다. 작용기의 보호 및 탈보호는 상기 언급된 반응 이전 또는 이후에 일어날 수 있다.
보호기는 이후 본 명세서에서 기재된 바와 같이 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 기술에 따라 적용되고 제거될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술을 사용하여 탈보호된 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다. 관련된 화학물질의 유형은 보호기의 필요성 및 유형뿐만 아니라 합성을 달성하기 위한 순서에 영향을 미칠 것이다. 보호기의 사용은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 전체적으로 기재되어 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 (특히, 본 발명의 제1 및 이에 따른 제2 및 제3 양태에 정의된 화합물)은 이들이 상기-언급된 설명으로 사용하는지 여부와 무관하게, 선행기술에 공지된 화합물보다 더 유효하고, 보다 덜 독성이며, 보다 길게 작용하고, 보다 강력하고, 더 적은 부작용을 일으키고, 보다 용이하게 흡수되고, 및/또는 더 나은 약동학적 프로파일 (예를 들어 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 청소능)을 가지고, 및/또는 다른 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 특성을 가지는 장점을 가질 수 있다. 특히, 이러한 화합물은 보다 유효하고 및/또는 유리한 생체내 특성을 나타낼 수 있는 장점을 가질 수 있다.
이론에 의한 구속을 원하지 않고, 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물은 ß2-아드레날린 수용체의 강력한 효능제로 여겨지고, 이는 골격 근육 세포에서 증가된 글루코스 흡수를 가능하게 한다.
또한, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물은 cAMP 생산을 유도함 없이 (또는 cAMP 생산시의 최소 효과만을 가지며) ß2-아드레날린 수용체의 효능제인 것으로 여겨진다. 이는 다른 치료로부터 야기되는 것보다 더 낮은 수준의 부작용으로 골격 근육 세포에서의 증가된 글루코스 흡수를 가능하게 하는 것으로 여겨진다. 또한, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물은 혈당 수준을 감소시킬 수 있는 치료제와 배합하는 것은 효과적인 병용 요법을 제공하는 것으로 여겨진다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.
화학물질 및 시약은 상업적 공급자로부터 구입하였고, 달리 언급하지 않는 한, 받은 그대로 사용하였다. 수분 감수성 시약을 수반하는 모든 반응은 질소 또는 아르곤의 양압 하에 오븐 또는 열 건조된 유리그릇에서 수행하였다.
약어
본 명세서에서 사용된 바와 같은 약어는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있을 수 있다. 특히, 하기 약어가 본원에서 사용될 수 있다.
AcOH 아세트산
aq 수성
atm 분위기
Boc2O 디-tert-부틸디카보네이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
eq 당량
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고-성능 액체 크로마토그래피
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
Pd-C 탄소상 팔라듐
rt 실온
sat 포화됨
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
실시예 화합물
명명법과 그래프에 도시된 화합물의 구조 사이의 차이가 존재하는 경우에, (주어질 수 있는 임의의 실험 상세설며에 의해 반박되지 않은 한 및/또는 맥락에서 분명하지 않는 한) 후자가 우선한다.
실시예 1: 4 -(2-( 부틸아미노 )-1-하이드록시에틸)페놀
Figure pct00013
(a) 4-메톡시페닐옥시란
Figure pct00014
DMSO (20 mL) 중의 트리메틸설포늄 아이오다이드 (2.58 g, 12.7 mmol)의 용액을 THF (20 mL) 중의 NaH (317 mg, 13.2 mmol, 광유 중의 529 mg 60 % NaH로부터 제조됨)의 빙랭된 현탁액에 적가하였다. 빙랭된 혼합물에 THF (7 mL) 중의 4-메톡시벤즈알데하이드 (1.50 g, 11.0 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 혼합물을 Et2O로 추출하고, 조합된 추출물을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 하위-표제 화합물 (1.61g, 10.7 mmol, 97 %)을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(b) 2-(부틸아미노)-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-올
Figure pct00015
4-메톡시페닐옥시란 (500 mg, 3.33 mmol) 및 n-부틸아민 (1.3 mL, 13.3 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 밀폐된 바이알에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Et2O/펜탄 (1:2)로부터 결정화하여 하위-표제 화합물 (420 mg, 1.88 mmol, 56 %)을 얻었다.
(c) 4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀
Figure pct00016
BBr3 (0.22 mL, 2.2 mmol)을 0℃에서 10 mL CH2Cl2 중의 2-(부틸아미노)-1-(4-메톡시-페닐)에탄-1-올 (200 mg, 0.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 얼음에 부었다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 수성층의 pH를 NaHCO3 (수성, 포화)로 6-7로 조정하였고, CH2Cl2로 추출하고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH (2 mL)에 용해시키고, Et2O (10 mL)을 첨가하였다. 냉동고에서 정치시킨 이후, 침전물을 수집하고, 여과물을 농축시켜, EtOH (0.5 mL)에 용해시키고, Et2O (10 mL)을 첨가하였다. 이 제2 침전물을 수집하고, 제1 침전물과 회합하고, 진공 중에서 P2O5 상에서 건조시켜 표제 화합물 (166 mg, 0.79 mmol, 89 %)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, THF-d 8, TFA의 액적): δ 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.68 - 6.62 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 4.19 (br s, 1H), 2.66 (dd, J = 11.7, 4.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 1.48 - 1.28 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 2: 2-(부틸아미노)-1-(3-클로로페닐)에탄-1-올
Figure pct00017
표제 화합물을 실시예 1의 제조에 따라 3-클로로페닐옥시란 및 부틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 4H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 3: 4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀
Figure pct00018
(a) 4-벤질옥시아세토페논
Figure pct00019
K2CO3 (7.5 g, 54.4 mmol)을 실온에서 아세톤 (180 mL) 중의 4-하이드록시아세토페논 (3.7 g, 27.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 벤질브로마이드 (3.2 mL, 27.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류 가열하였고, 냉각시키고, 여과하였다. 여과물의 농축으로 하위-표제 화합물 (6.1 g, 27.1 mmol,
Figure pct00020
100 %)을 얻었고, 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
(b) 4-벤질옥시펜아실 브로마이드
Figure pct00021
피리디늄 트리브로마이드 (9.5 g, 29.8 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (275 mL) 및 MeOH (100 mL) 중의 4-벤질옥시-아세토페논 (6.1 g, 27.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 이후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc로 나누었다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과물의 농축 및 헥산/EtOAc로부터의 잔류물의 결정화로 하위-표제 화합물 (6.4 g, 21.1 mmol, 78 %)을 얻었다.
(c) 1-(4-벤질옥시페닐)-2-((사이클로프로필메틸)아미노)에탄-1-올
Figure pct00022
CH2Cl2 (5 mL) 중의 4-벤질옥시펜아실브로마이드 (250 mg, 0.82 mmol)의 용액을 -30℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 사이클로프로필메틸아민 (0.28 mL, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -30℃에서 교반하였고, 15시간 동안 -20℃에서 유지시켰다. EtOH (10 mL), 이후 NaBH4 (93 mg, 2.5 mmol)을 0℃에서 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였고, 0℃로 냉각시켰다. NH4Cl을 가스 평가가 중지될 때까지 첨가하였고, 유기 용매를 진공 중에서 제거하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였고, 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (122 mg, 0.41 mmol, 50 %)을 얻었다.
(d) 4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀
Figure pct00023
1-(4-벤질옥시페닐)-2-((사이클로프로필메틸)아미노)에탄-1-올 (100 mg, 0.34 mmol), 10 % Pd-C (36 mg, 0.034 mmol) 및 EtOH (10 mL)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 10 atm에서 수소화하였고, 여과하고, 농축시켰다. 여과물을 고온 EtOH (4 mL)에 용해시켰고, 여과하였다. Et2O (5 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 냉각시키고, 이후 냉장고에서 밤새 유지시켰다. 침전물을 수집하고, 건조하여 표제 화합물 (35 mg, 0.17 mmol, 50 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, THF-d 8; 한 방울의 TFA): δ 9.85 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.75 - 6.66 (m, 2H), 4.99 (dd, J = 10.7, 2.9 Hz, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 1H), 0.65 - 0.60 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H).
실시예 4: 4-(2-(tert-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀
Figure pct00024
표제 화합물을 실시예 3, 단계 (c) 및 (d)에서의 절차에 따라 4-벤질옥시펜아실브로마이드 및 tert-부틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.22 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 1.00 (s, 9H).
실시예 5: 4-(2-(sec-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀
Figure pct00025
표제 화합물을 실시예 3, 단계 (c) 및 (d)에서의 절차에 따라 4-벤질옥시펜아실브로마이드 및 sec-부틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, THF-d 8; 한 방울의 TFA): δ 9.91 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.06 - 7.39 (m, 2H), 6.84 - 6.55 (m, 2H), 5.13 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.32 - 3.07 (m, 2H), 3.05 - 2.84 (m, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.36 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 6: 4-(2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀
Figure pct00026
표제 화합물을 실시예 3, 단계 (c) 및 (d)에서의 절차에 따라 4-벤질옥시펜아실브로마이드 및 사이클로헥실메틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, THF-d 8; 한 방울의 TFA): δ 9.41 (br s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 2H), 6.76-6.63 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.09 (m, 1H), 3.05 - 2.81 (m, 3H), 2.02 - 1.57 (m, 5H, 중첩 with THF), 1.40 - 1.15 (m, 4H), 1.08 - 0.91 (m, 2H).
실시예 7: 4-(2-(사이클로펜틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀 아세테이트
Figure pct00027
(a) 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(사이클로펜틸아미노)에탄-1-올
Figure pct00028
하위-표제 화합물을 실시예 3, 단계 (c) 및 (d)에서의 절차에 따라 4-벤질옥시펜아실브로마이드 및 사이클로펜틸아민으로부터 제조하였다.
(b) 4-(2-(사이클로펜틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀 아세테이트
1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(사이클로펜틸아미노)에탄-1-올 (91 mg, 0.29 mmol), 10 % Pd-C (31 mg, 0.029 mmol) 및 AcOH (8 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 10 atm에서 수소화하였고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH로 처리하고, 셀라이트를 통해 재여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 반복적으로 Et2O로 처리하고, 농축시켜 과량의 AcOH를 제거하고, 마지막으로 진공 중에서 KOH 상에서 건조하여 표제 화합물 (79 mg, 0.28 mmol, 96 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 3.49 (quint, J = 7.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.69 - 1.41 (m, 6H).
실시예 8: 4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀 아세테이트
Figure pct00029
표제 화합물을 실시예 7에서의 절차에 따라 4-벤질옥시펜아실브로마이드 및 2-펜틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.44 - 7.25 (m, 2H), 7.05 - 6.84 (m, 2H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 3.50 - 3.17 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.81 - 1.26 (m, 4H), 1.33 (d, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 9: 4-(2-(아다만탄-1-일아미노)-1-하이드록시에틸)페놀 헤미설페이트
Figure pct00030
(a) 2-(아다만탄-1-일아미노)-1-(4-(벤질옥시)페닐)에탄-1-올
Figure pct00031
하위-표제 화합물을 실시예 3, 단계 (c) 및 (d)에서의 절차에 따라 4-벤질옥시펜아실브로마이드 및 1-아다만틸아민으로부터 제조하였다.
(b) 4-(2-(사이클로펜틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀 헤미설페이트
2-(아다만탄-1-일아미노)-1-(4-(벤질옥시)페닐)에탄-1-올 (64 mg, 0.17 mmol), 10 % Pd-C (31 mg, 0.017 mmol) 및 AcOH (7 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 10 atm에서 수소화하였고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOH로 처리하고, 셀라이트로 재여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeCN로 분쇄하고, H2O 및 0.5 M H2SO4 (0.17 mL, 0.085 mmol)로 처리하였다. 고형물을 수집하고, H2O로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (26 mg, 0.077 mmol, 46 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O): δ 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.03 - 6.85 (m, 2H), 4.90 (dd, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.12 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 - 1.85 (m, 6H), 1.71 (q, J = 12.9 Hz, 6H).
실시예 10: 2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-페닐에탄-1-올
Figure pct00032
표제 화합물을 Vitas M-실험실로부터 구입하였다.
실시예 11: (R)-4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀 헤미설페이트
Figure pct00033
(a) tert-부틸 (2-(4-벤질옥시페닐)-2-옥소에틸)부틸카바메이트
Figure pct00034
CH2Cl2 (75 mL) 중의 4-벤질옥시펜아실브로마이드 (3.0 g, 10 mmol, 실시예 3, 단계 b 참조)의 용액을 -30℃에서 CH2Cl2 (75 mL) 중의 n-부틸아민 (3 mL, 30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -30℃에서 교반하였고, 15시간 동안 -20℃에서 유지시켰다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (3.4 mL, 15 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (2.3 mL, 10 mmol)의 추가 부분을 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (2.5 g, 6.3 mmol, 63 %)을 얻었다.
(b) tert-부틸 (R)-(2-(4-벤질옥시페닐)-2-하이드록시에틸)부틸카바메이트
Figure pct00035
전이 수소화 촉매를 문헌 [Kawamato, A.M. 및 Wills, M.,J. Chem. Soc. Perkin 1, 1916 (2001)]에 기재된 바와 같이 포름산/Et3N (5:2, 2 mL) 중에 (1S, 2S)-(+)-N-(4-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌 디아민 (36.9 mg, 0.10 mmol) 및 [Ru(사이멘)Cl2]2 (30.8 mg, 0.05 mmol)를 용해시켜 제조하였다. 이 용액을 실온에서 tert-부틸 (2-(4-벤질옥시페닐)-2-옥소에틸)-부틸카바메이트 (2　g, 5 mmol), 포름산/Et3N (5:2, 7 mL) 및 CH2Cl2 (6 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였고, 촉매/포름산/Et3N (이전과 동일한 양, 상기와 같이 제조됨)의 다른 부분을 첨가하였다. 혼합물을 10일 동안 실온에서 교반하였고, 얼음에 부었고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (1.9 g, 4.7 mmol, 94 %)을 얻었다.
(e) (R)-1-(4-벤질옥시페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올
Figure pct00036
물 (30 mL) 중의 NaOH (3.6 g, 90 mmol)의 용액을 MeOH (60 mL) 중의 tert-부틸 (R)-(2-(4-벤질옥시페닐)-2-하이드록시에틸)부틸카바메이트 (1.80 g, 4.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 가열하였고, 냉각하고, 농축시켰다. 물을 첨가하고, 침전물을 수집하고, 물로 세정하고, 건조하여 하위-표제 화합물 (1.24 g, 4.2 mmol, 92 %)을 얻었다.
(f) (R)-4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀 헤미설페이트
Figure pct00037
(R)-1-(4-벤질옥시페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올 (1.10 g, 3.67 mmol), 10 % Pd-C (390 mg, 0.37 mmol) 및 AcOH (12 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 9 atm에서 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeCN로 2회 초음파처리하였고, MeCN를 경사분리하였고, 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 수집되고 건조된 고형물을 얻었다. 고형물을 H2O에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. H2SO4 (수성, 1 M, 1.84 mL, 1.84 mmol)을 여과물에 첨가하고, 이를 농축시키고, 진공 중에서 P2O5 상에서 건조시켰다. 잔류물을 Et2O로 분쇄하여 표제 화합물 (820 mg, 1.59 mmol, 86 %)을 얻었다.
[α]D 20 -65.7° (c=1.0, H2O)
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.33 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 4.98 (t, 1H), 3.29 (d, 2H), 3.11 (t, 　2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
실시예 12:4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시프로필)페놀아세테이트
Figure pct00038
(a) 페닐 프로피오네이트
Figure pct00039
둘 모두 0℃인 CH2Cl2(10 mL) 중의 테트라-n-부틸암모늄 염화물 (886 mg, 3.2 mmol) 및 CH2Cl2(30 mL) 중의 프로피오닐 염화물 (2.8 mL, 32 mmol)의 용액을 0℃에서 10% NaOH (31 mL, 105 mmol) 중의 페놀 (3.0 g, 32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 0℃에서 강하게 교반하였고, 얼음/물에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 Et2O로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 하위-표제 화합물 (4.57 g, 30.4 mmol, 96%)을 얻었다.
(b) 4-하이드록시프로피오페논
Figure pct00040
페닐 프로피오네이트 (1.0 g, 6.66 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 (35 mL)의 혼합물을 0℃에서 30분 동안 그리고 실온에서 4시간 동안 교반하였고, 냉각수 및 에틸 아세테이트에 부었다. CH2Cl2를 첨가하였고, 층을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기상을 1M HCl (aq, 1M), 포화 NaHCO3 (수성, 포화), 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 하위-표제 화합물 (800 mg, 5.3 mmol, 80 %)을 얻었다.
(c) 4-벤질옥시프로피오페논
Figure pct00041
K2CO3(1.47 g, 10.7 mmol)을 아세톤 (40 mL) 중의 4-하이드록시프로피오페논(0.80 g, 5.33 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 벤질브로마이드 (0.63 mL, 5.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였고, 실온에서 밤새 교반하였다. 여과, 농축 및 Et2O/석유 에테르로부터의 결정화로 하위-표제 화합물 (0.76 g, 3.16 mmol, 59 %)을 얻었다.
(d) 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-브로모프로판-1-온
Figure pct00042
Br2 (0.13 mL, 2.46 mmol)을 CH2Cl2 중의 4-벤질옥시프로피오페논 (590 mg, 2.46 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였고, 농축시켰다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 10 % Na2S2O3 (수성, 10 %), NaHCO3 (수성, 포화), 물, 염수로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 및 EtOAc/석유 에테르로부터의 결정화로 하위-표제 화합물 (450 mg, 1.41 mmol, 57%)을 얻었다.
(e) 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(부틸아미노)프로판-1-올
Figure pct00043
1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-브로모프로판-1-온 (220 mg, 0.69 mmol) 및 부틸아민 (0.68 mL, 6.89 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. EtOH (4 mL) 및 NaBH4 (78 mg, 2.07 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl (수성, 포화)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 수성 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (172 mg, 0.55 mmol, 80 %)을 얻었다.
(f) 4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시프로필)페놀 아세테이트
실시예 7, 단계 (b)에서의 절차에 따른 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(부틸아미노)프로판-1-올(65 mg, 0.21 mmol)의 수소화로 표제 화합물 (52 mg, 0.18 mmol, 88 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.38 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.86 (m, 2H), 5.07 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 3.25 - 3.00 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.79 - 1.55 (m, 2H), 1.40 (육중선, J = 7.3 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 13: 4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)프로필)페놀 아세테이트
Figure pct00044
표제 화합물을 단계 (e)에서의 2-아미노펜탄을 사용하여 실시예 12에 따라 제조하였다. 이를 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.39 - 7.25 (m, 4H), 7.03 - 6.89 (m, 4H), 5.06 (t, J = 3.5 Hz, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 1.92 (s, 6H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.66 - 1.37 (m, 6H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 14: 3-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀
Figure pct00045
표제 화합물을 실시예 12, 단계 (e) 및 실시예 1, 단계 (c)에 따라 3-메톡시펜아실브로마이드 및 부틸아민으로부터 얻었다. 이를 부분입체이성질체의 ~1:1 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.44 (br s, 2H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.40 (br s, 1H), 5.32 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 12.6, 2.7 Hz, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 15: 3-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀
Figure pct00046
표제 화합물을 실시예 12, 단계 (e) 및 실시예 1, 단계 (c)에 따라 3-메톡시펜아실브로마이드 및 2-아미노펜탄으로부터 수득하였다. 이를 부분입체이성질체의 ~1:1 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.91 - 6.89 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 2.5, 1.0, 1H)/6.74 (dd, J = 2.5, 1.0, 1H), 4.93 (dd, J = 5.9, 3.2, 1H)/4.90 (dd, J = 5.9, 3.2, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 5.2, 3.2, 1H)/3.17 (dd, J = 5.2, 3.2, 1H), 3.09 (dd, J = 10.2, 1.5, 1H)/(3.06 (dd, J = 10.2, 1.5), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.64 - 1.46 (m, 4H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.34 (d, J = 5.9 Hz, 3H)/1.32 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.2, 3H)/0.99 (t, J = 7.2, 3H).
실시예 16: 4-(2-((2-사이클로헥실에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀 아세테이트
Figure pct00047
표제 화합물을 실시예 12, 단계 (e) 및 실시예 7, 단계 (b)에서의 절차에 따라 4-벤질옥시펜아실브로마이드 (실시예 3, 단계 (b) 참조) 및 사이클로헥실에틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 - 7.03 (m, 2H), 6.78 - 6.61 (m, 2H), 4.53 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 4H), 1.84 (s, 3H), 1.71 - 1.52 (m, 5H), 1.37 - 1.01 (m, 6H), 0.96 - 0.75 (m, 2H).
실시예 17: 4-(2-(헥실아미노)-1-하이드록시에틸)페놀 아세테이트
Figure pct00048
표제 화합물을 실시예 12, 단계 (e) 및 실시예 7, 단계 (b)에서의 절차에 따라 4-벤질옥시펜아실브로마이드 (실시예 3, 단계 (b) 참조) 및 헥실아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, THF-d 8) δ 7.22-7.04 (m, 2H), 6.76-6.56 (m, 2H), 5.84 (br s, 4H), 4.66 (br s, 1H), 2.86-2.51 (m, 4H), 1.88 (br s, 3H), 1.53 (br s, 2H), 1.33 (br s, 6H), 0.89 (br s, 3H).
실시예 18: 4-(1-하이드록시-2-(옥틸아미노)에틸)페놀 아세테이트
Figure pct00049
표제 화합물을 실시예 12, 단계 (e) 및 실시예 7, 단계 (b)에서의 절차에 따라 4-벤질옥시펜아실브로마이드 (실시예 3, 단계 (b) 참조) 및 옥틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, THF-d 8) δ 7.13 (br s, 2H), 6.66 (br s, 2H), 5.03-4.25 (m, 5H), 2.80-2.37 (m, 4H), 1.89 (br s, 3H), 1.48 (br s, 2H), 1.30 (br s, 10H), 0.89 (br s, 3H).
실시예 19: 2-클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀
Figure pct00050
표제 화합물을 실시예 12, 단계 (d) 및 (e) 및 실시예 1, 단계 (c)에서의 절차에 따라 3-클로로-4-메톡시아세토페논 및 2-아미노-펜탄으로부터 제조하였다. 이를 부분입체이성질체의 ~1:1 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.27 (br s, 2H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 3H), 1.40 - 1.13 (m, 4H), 0.94 (dd, J = 7.4, 6.2 Hz, 3H), 0.85 (td, J = 7.1, 5.2 Hz, 3H).
실시예 20: 4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀
Figure pct00051
표제 화합물을 실시예 12, 단계 (d) 및 (e) 및 실시예 1, 단계 (c)에서의 절차에 따라 3-클로로-4-메톡시아세토페논 및 부틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.41 (br s, 3H), 4.51 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 1.42 - 1.22 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 21: 4-(2-((3-사이클로헥실프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀
Figure pct00052
(a) 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((3-사이클로헥실프로필)아미노)에탄-1-올
Figure pct00053
DIPEA (0.24 mL, 1.36 mmol)을 0℃에서 (3-브로모프로필)-사이클로헥산 하이드로브로마이드 (303 mg, 1.36 mmol) 및 CH2Cl2 (4 mL)의 혼합물에 적가하였다. CH2Cl2 (3 mL) 중의 4-벤질옥시펜아실브로마이드 (208 mg, 0.68 mmol, 실시예 3, 단계 (b) 참조)의 용액을 0℃에서 교반된 혼합물에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 그리고 밤새 5℃에서 교반하였다. EtOH (5 mL) 이후 NaBH4 (77 mg, 2.04 mmol)을 0℃에서 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 그리고 30분 동안 실온에서 교반하였다. NH4Cl (수성, 포화, 5 mL)을 첨가하였고, 가스 배출을 중지시킨 이후, 혼합물을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 수성 잔류물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (80mg, 0.22 mmol, 32%)을 얻었다.
(b) 4-(2-((3-사이클로헥실프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀
1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((3-사이클로헥실프로필)아미노)에탄-1-올 (50 mg, 0.14 mmol)을 실시예 7, 단계 (b)에서의 절차에 따라 수소화하고, 이후 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 0.036 mmol, 27 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, D2O + 한 방울의 TFA) d7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 2H), 4.86 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.68 - 1.40 (m, 7H), 1.22 - 0.93 (m, 6H), 0.87 - 0.65 (m, 2H).
실시예 22: 4-(2-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀
Figure pct00054
표제 화합물을 실시예 12, 단계 (e) 및 실시예 1, 단계 (c)에 따라 4-메톡시펜아실브로마이드 및 사이클로프로필-에틸아민으로부터 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (br s, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 2H), 5.03 (br s, 1H), 4.49 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 4H), 1.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.72 - 0.60 (m, 1H), 0.40 - 0.31 (m, 2H), 0.03 - -0.04 (m, 2H).
실시예 23: 4-(2-((3-사이클로프로필프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀 아세테이트
Figure pct00055
(a) 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((3-사이클로프로필프로필)아미노)에탄-1-올
Figure pct00056
CH2Cl2 (5 mL) 중의 4-벤질옥시펜아실브로마이드 (195 mg, 0.64 mmol, 실시예 3, 단계 (b) 참조)의 용액을 -20℃에서 3-사이클로프로필프로필아민 (127 mg, 1.28 mmol), DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol) 및 CH2Cl2 (5 mL)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -20℃에서 교반하였고, -20℃에서 밤새 교반하였다. MeOH (5 mL) 이후 NaBH4 (97 mg, 2.56 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하였고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 H2O, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (90mg, 0.28 mmol, 43%)을 얻었다.
(b) 4-(2-((3-사이클로프로필프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀 아세테이트
Figure pct00057
실시예 7, 단계 (b)에서의 절차에 따라 1-(4-(벤질옥시)페닐)-2-((3-사이클로프로필프로필)아미노)에탄-1-올(81 mg, 0.25 mmol)의 수소화로 표제 화합물 (42 mg, 0.14 mmol, 58 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 3.30 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.29 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 0.78 - 0.64 (m, 1H), 0.48 - 0.40 (m, 2H), 0.10 - -0.01 (m, 2H).
실시예 24:4-(1-하이드록시-2-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)에틸)페놀 아세테이트
Figure pct00058
표제 화합물을 실시예 23에서의 절차에 따라 4-벤질옥시펜아실브로마이드 및 4,4,4-트리플루오로-부탄-1-아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.38 c- 7.28 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 3.32 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.91 (s, 3H).
실시예 25: 5-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)벤젠-1,3-디올 헤미설페이트
Figure pct00059
(a) 1-(3,5-비스(벤질옥시)페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올
Figure pct00060
하위-표제 화합물을 실시예 12, 단계 (d) 및 (e)에서의 절차에 따라 3,5-디벤질옥시아세토페논으로부터 제조하였다.
(b) 5-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)벤젠-1,3-디올 헤미설페이트
1-(3,5-비스(벤질옥시)페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올(170 mg, 0.42 mmol), 10 % Pd-C (89 mg, 0.084 mmol) 및 AcOH (5 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 9 atm에서 수소화하여, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 H2O 및 0.5 M H2SO4 (1M, 0.08 mL)에 용해된 오일 (45 mg)을 얻었다. 용액을 농축시키고, Et2O로 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 다시 Et2O로 처리하고, 농축시켜 표제 화합물 (45 mg, 0.082 mmol, 20 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.51 - 6.49 (m, 2H), 6.40 - 6.39 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 9.2, 3.7 Hz, 1H), 3.33 - 3.18 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 26: 4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2,6-디클로로페놀
Figure pct00061
(a) 2,6-디클로로페닐 아세테이트
Figure pct00062
아세틸 염화물 (2.1 mL, 2.3 g, 29.4 mmol)을 0℃에서 2,6-디클로로페놀(3.7 mL, 4 g, 24.5 mmol), Et3N (8.6 mL, 6.2 g, 61.3 mmol) 및 CH2Cl2 (30 mL)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였고, Na2CO3(수성, 포화)로 처리하고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 하위-표제 화합물 (4.75 g, 23.1 mmol, 94 %)을 얻었다.
(b) 3,5-디클로로-4-하이드록시아세토페논
Figure pct00063
2,6-디클로로페닐 아세테이트 (4.75 g, 23.2 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 (10 mL)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였고, 빙욕에서 냉각시켰다. 혼합물을 Na2CO3 (수성, 포화)의 신중한 첨가로 중화시켰고, EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 하위-표제 화합물 (2.2 g, 10.7 mmol, 46%)을 얻었다.
(c) 3,5-디클로로-4-메톡시아세토페논
Figure pct00064
K2CO3(1.21 g, 8.8 mmol)을 3,5-디클로로-4-하이드록시아세토페논(1.5 g, 7.3 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 요오드화메틸 (0.46 mL, 7.3 mmol)을 실온에서 느리게 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부었고, Et2O로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 하위-표제 화합물 (300 mg, 1.4 mmol, 19 %)을 얻었다.
(d) 4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2,6-디클로로페놀
표제 화합물을 실시예 12, 단계 (d) 및 (e), 및 실시예 1, 단계 (c)에서의 절차에 따라 3,5-디클로로-4-메톡시아세토페논 및 n-부틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (s, 2H), 4.80 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 12.6, 9.7 Hz, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 27: 2,6-디클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀
Figure pct00065
표제 화합물을 2-아미노펜탄을 사용하여 실시예 28에서의 절차에 따라 제조하였고, 부분입체이성질체의 ~1:1 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O + 1 방울의 TFA) δ 7.27 (s, 4H), 4.82 - 4.81 (m, 2H, 중첩 with D2O), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 3.02 (m, 4H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 4H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
실시예 28: 1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올 트리플루오로아세테이트
Figure pct00066
(a) N,N-비스(tert-부톡시카보닐)-2,6-디클로로-4-아세틸아닐린
Figure pct00067
Boc2O (1.76 g, 7.4 mmol) 및 DMAP (90 mg, 0.7 mmol)을 실온에서 THF (15 mL) 중의 4-아미노-3,5-디클로로아세토페논 (1.5 g, 7.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였고, 실온으로 냉각시켰다. Boc2O (1.76 g, 7.4 mmol) 및 DMAP (90 mg, 0.7 mmol)의 다른 부분을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 시트르산 (수성, 2 M)으로 세정하였다. 층을 분리하였고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (1.67 g, 4.1 mmol, 56 %)을 얻었다.
(b) 1-(N,N-비스(tert-부톡시카보닐)-4-아미노-2,6-디클로로페닐)비닐 tert-부틸 카보네이트
Figure pct00068
Boc2O (1.35 g, 6.2 mmol) 및 DMAP (51 mg, 0.4 mmol)을 실온에서 THF (20 mL) 중의 N,N-비스(tert-부톡시카보닐)-2,6-디클로로-4-아세틸아닐린 (1.67 g, 4.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였고, Boc2O (1.35 g, 6.2 mmol) 및 DMAP (51 mg, 0.4 mmol)의 4개의 추가적인 부분을 5일에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석시키고, 시트르산 (수성, 2 M)으로 세정하였다. 상을 분리하였고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세정하였고, 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (1.38 g, 2.7 mmol, 66 %)을 얻었다.
(c) N,N-비스(tert-부톡시카보닐)-2,6-디클로로-4-(브로모아세틸)아닐린
Figure pct00069
N-브로모석신이미드 (530 mg, 3.0 mmol) 및 H2O (54 μL, 3.0 mmol)을 실온에서 1-(N,N-비스(tert-부톡시카보닐)-4-아미노-2,6-디클로로페닐)비닐 tert-부틸 카보네이트 (1 g, 2.0 mmol) 및 THF (20 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. H2O를 첨가하였고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 염수로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (670 mg, 1.4 mmol, 70 %)을 얻었다.
(d) N,N-비스(tert-부톡시카보닐)-2,6-디클로로-4-(1-하이드록시-2-(2-펜틸아미노)-에틸)아닐린
Figure pct00070
하위-표제 화합물을 실시예 12, 단계 (e)에서의 절차에 따라 N,N-비스(tert-부톡시카보닐)-2,6-디클로로-4-(브로모아세틸)아닐린 및 2-아미노펜탄으로부터 제조하였다.
(e) 1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올 트리플루오로아세테이트
Figure pct00071
TFA (0.46 mL, 5.9 mmol)을 실온에서 CH2Cl2(4 mL) 중의 N,N-비스(tert-부톡시카보닐)-2,6-디클로로-4-(1-하이드록시-2-(2-펜틸아미노)에틸)아닐린의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, TFA (0.23 mL, 3.0 mmol)의 추가의 부분을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 이후, 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 0.025 mmol, 17 %)을 얻었다. 상기 화합물은 부분입체이성질체의 1:1 혼합물이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 - 8.13 (m, 4H), 7.28 (s, 4H), 6.22 - 6.05 (m, 2H), 5.54 (s, 4H), 4.81 - 4.66 (m, 2H), 3.24 - 2.92 (m, 6H), 1.78 - 1.59 (m, 2H), 1.51 - 1.31 (m, 4H), 1.30 - 1.23 (m, 2H), 1.20 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 5.0 Hz) 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz).
실시예 29: 1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올 트리플루오로아세테이트
Figure pct00072
(a) 4-아미노-3,5-디클로로펜아실브로마이드
Figure pct00073
CHCl3 (10 mL) 중의 Br2(0.33 mL, 1.0 g, 6.4 mmol)을 10분에 걸쳐 환류 하에 CHCl3 (20 mL) 중의 4-아미노-3,5-디클로로아세토페논 (1 g, 4.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다.
혼합물을 15분 동안 환류 가열하였고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, THF (20 mL)을 첨가하였다. THF (5 mL) 중의 디에틸 포스파이트 (537 mg, 3.9 mmol) 및 Et3N (0.55 mL, 3.9 mmol)의 용액을 0℃에서 느리게 첨가하고, 온도를 실온이 되게 하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였고, 농축시켰고, 얼음에 부었다. 고형물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조하여 하위-표제 화합물 (1.24 g, 4.4 mmol, 89 %)을 얻었다.
(b) 1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올
표제 화합물을 실시예 12, 단계 (e)에서의 절차에 따라 1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-브로모에탄-1-온 및 n-부틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 7.20 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.84 (dd, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 30: 1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올
Figure pct00074
표제 화합물을 실시예 29, 단계 (a), 및 실시예 12, 단계 (e)에서의 절차에 따라 4-아세틸-2-클로로-6-트리플루오로메틸아닐린 및 n-부틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 3H), 2.87 (dd, J = 12.2, 3.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 3H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 31: 1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올
Figure pct00075
표제 화합물을 실시예 29, 단계 (a), 및 실시예 12, 단계 (e)에서의 절차에 따라 4-아세틸-2-클로로-6-트리플루오로메틸아닐린 및 2-아미노펜탄으로부터 제조하였다. 상기 화합물은 부분입체이성질체의 1:1 혼합물이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.54 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 12.2, 3.6 Hz, 0.5H), 2.90 (dd, J = 12.2, 3.6 Hz, 0.5H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 12.3, 9.2 Hz, 0.5H), 2.52 (dd, J = 12.2, 9.3 Hz, 0.5H), 1.50 - 1.23 (m, 4H), 1.08 (d, J = 1.9 Hz, 1.5H), 1.07 (d, J = 1.9 Hz, 1.5H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 32: 5-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀
Figure pct00076
(a) 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)에탄-1-올
Figure pct00077
MeMgBr (THF 중 1 M, 9.67 mL, 9.67 mmol)을 -78℃에서 THF (10 mL) 중의 4-클로로-3-메톡시벤즈알데하이드 (1.50 g, 8.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 그리고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. NH4Cl (수성, 포화, 20 mL)을 신중하게 첨가하였고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 및 크로마토그래피에 의한 정제로 하위-표제 화합물 (1.10 g, 5.89 mmol, 67 %)을 얻었다.
(b) 4-클로로-3-메톡시아세토페논
Figure pct00078
CH2Cl2 (25 mL) 중의 데스-마틴 페리오디난 (3.00 g, 7.07 mmol)을 실온에서 CH2Cl2 (25 mL) 중의 1-(4-클로로-3-메톡시페닐)에탄-1-올의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. NaOH (1 M, 수성, 30 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기상을 NaOH (1 M, 수성), H2O 및 염수로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축 및 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (0.91 g, 4.92 mmol, 84 %)을 얻었다.
(c) 5-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀
표제 화합물을 실시예 29, 단계 (a), 실시예 12, 단계 (e), 및 실시예 1, 단계 (c)에서의 절차에 따라 4-클로로-3-메톡시아세토페논 및 n-부틸아민로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.06 (m, 1H), 6.97 (ddd, J = 8.2, 2.0, 0.6 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 13.1, 3.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 13.0, 9.4 Hz, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 33: 2-클로로-5-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀
Figure pct00079
표제 화합물을 실시예 32에서의 절차에 따라 4-클로로-3-메톡시벤즈알데하이드 및 2-아미노펜탄으로부터 제조하였다. 본 화합물은 부분입체이성질체의 1:1 혼합물이다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H, 7.08 - 7.07 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 5.01 - 4.96 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.35 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H),0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 34: 1-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올
Figure pct00080
(a) 2-브로모-1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄-1-올
Figure pct00081
NaBH4 (23.8 mg, 0.63 mmol)을 0℃에서 4-클로로-3-니트로펜아실브로마이드 (500 mg, 1.80 mmol) 및 MeOH (5 mL)의 혼합물에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하였다. H2O를 잔류물에 첨가하였고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 조합된 추출물을 NH4Cl (수성, 포화) 및 염수로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (480 mg, 1.71 mmol, 95 %)을 얻었다.
(b) 2-(4-클로로-3-니트로페닐)옥시란
Figure pct00082
2-브로모-1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄-1-올 (470 mg, 1.68 mmol), K2CO3 (347 mg, 2.51 mmol) 및 MeOH (17 mL)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 추출물을 H2O로 세정하였고, MgSO4 상에서 건조시키고, 중성 Al2O3를 통해 여과하고, 농축시켜 하위-표제 화합물 (286 mg, 1.43 mmol, 86 %)을 얻었다.
(c) 2-(부틸아미노)-1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄-1-올
Figure pct00083
2-(4-클로로-3-니트로페닐)옥시란 (280 mg, 1.40 mmol), n-부틸아민 (139　μL, 1.40 mmol) 및 EtOH (4.5 mL)의 혼합물을 10시간 동안 60℃에서 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 하위-표제 화합물 (280 mg, 1.03 mmol, 73 %)을 얻었다.
(d) 1-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올
철 분말 (93.4 mg, 1.67 mmol), AcOH (54 μL) 및 H2O (130 μL)의 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 톨루엔 (2.3 mL) 및 AcOH (수성, 20 %, 1.6 mL) 중의 2-(부틸아미노)-1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄-1-올 (120 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트로 여과시키고, 이를 AcOH로 세정하였다. 톨루엔을 여과물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기상을 H2O로 세정하였고, H2O/AcOH 상을 농축시켰다. NaHCO3 (수성, 포화)을 잔류물에 첨가하였고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (51 mg, 0.21 mmol, 48 %)을 얻었다. 분석 샘플을 Et2O 및 그 다음 MeCN으로부터의 결정화에 의해 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.56 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.88 - 2.84 (dd, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 3H), 1.48 - 1.32 (dq, J = 43.0, 7.4 Hz, 4H), 0.94 - 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 35:1-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올
Figure pct00084
(a) 4-아미노-3,5-디플루오로아세토페논
Figure pct00085
PdCl2(MeCN)2 (101.7 mg, 0.39 mmol)을 2,6-디플루오로-4-아이오도-아닐린 (2.0 g, 7.84 mmol), ZnO (830 mg, 10.2 mmol), Bu4NBr (3.79 g, 11.8 mmol), Et3N (372 μL, 2.67 mmol) 및 DMSO (20 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 (공기로부터 보호되지 않고) 100℃에서 교반하였다. Et3N (47.4 μL, 0.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였고, 실온으로 냉각시키고, Et2O로 희석시키고, H2O로 세정하였다. 수성층을 Et2O로 추출하고, 조합된 추출물을 염수로 세정하였고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피에 의한 정제로 하위-표제 화합물 (270 mg, 1.58 mmol, 20 %)을 얻었다.
(b) 1-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올
표제 화합물을 실시예 29, 단계 (a) 및 실시예 12, 단계 (e)에서의 절차에 따라 4-아미노-3,5-디플루오로아세토페논 및 n-부틸아민으로부터 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.80 (m, 2H), 4.54 (dd, J=8.8, 3.4 Hz, 1H), 3.75-3.60 (br s, 2H), 2.84 (dd, J=12.1, 3.4 Hz, 1H), 2.70-2.57 (m, 3H), 2.73-2.03 (br s, 2H, 중첩), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.40-1.29(m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
생물학적 실시예
L6-근아세포를 10% 우태 혈청, 2 mM L-글루타민, 50 U/ml 페니실린, 50 mg/ml 스트렙토마이신 및 10 mM HEPES이 보충된 4,5 g/l 글루코스를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM)에서 성장시켰다. 세포를 24- 웰 플레이트 중에 1x 105 세포/mL로 플레이팅시켰다. 90% 밀집도에 도달된 이후, 세포가 근관세포에서 분화된 이후에 7일 동안 2% FBS를 함유하는 배지에서 세포를 성장시켰다.
생물학적 실시예 1: 글루코스 흡수
분화된 L6-근관세포를 0,5% 지방-산 무함유 BSA를 함유한 배지에서 밤새 혈청 고갈시켰고, 효능제, 최종 농도 1x10-5로 자극시켰다. 1시간 40분 이후, 세포를 가온된 글루코스 무함유 배지 또는 PBS로 세정하고, 효능제의 또 다른 부분을 글루코스 무함유 배지에 첨가하였다. 20분 이후, 세포를 얼음 냉각된 글루코스 무함유 배지 또는 PBS에서 세정하기 이전에 추가 10분 동안 50 nM 3H-2- 데옥시- 글루코스에 노출시켰고, 60℃에서 1시간 동안 0,2 M NaOH에 용해시켰다. 세포 용해물을 신틸레이션 완충액 (Emulsifier Safe, Perkin Elmer 및 β-카운터 (Tri- Carb 2800TR, Perkin Elmer)에서 검출된 방사능)과 혼합하였다. 표에서의 수치값은 기저 수준을 초과한 증가율%로 주어진다.
생물학적 실시예 2: 세포내 cAMP 수준의 측정
분화된 세포를 밤새 혈청 고갈시켰고, 자극 완충액 (1% BSA, 5 mM HEPES 및 1 mM IBMX로 보충된 HBSS, pH 7,4) 중에서 15분 동안 효능제, 최종 농도 1x10-5로 자극시켰다. 배지를 이후 흡인하고, 반응을 종료시키기 위해, 100 μL의 95 % EtOH를 24-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였고, 세포를 밤새 -20℃에서 유지시켰다. EtOH를 증발되게 두었고, 500 μL의 세포용해 버퍼 (1% BSA, 5 mM HEPES 및 0,3 % Tween-20, pH 7,4)을 30분 동안 -80℃에 두기 이전에 각 웰에 첨가하였고, 그 다음 -20℃에 유지시켰다. 세포내 cAMP 수준을 알파 스크린 cAMP 키트 (6760635D, Perkin Elmer 사제)를 사용하여 검출하였다. 표에서의 수치값은 기저 수준을 초과한 증가율%로 주어진다.
생물학적 실시예 3: 3 H-CGP 12177 전체의 세포 β 2 결합
인간 β2-아드레노셉터를 안정적으로 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 37℃에서 가습된 5% CO2:95% 공기 분위기에서 10% 소태아 혈청 및 2 mM L-글루타민을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 영양소 혼합물 F12 (DMEM/F12)에서 성장시켰다. 세포를 백색-면, 투명한 바닥의 96-웰 이소플레이트로 씨딩 (100 000 세포/mL) 하였고, 다음날의 실험에 대한 밀집도까지 성장시켰다. 다음 날, 배지를 이소플레이트의 각각의 웰로부터 제거하였다. 시험 화합물 (DMSO 중의 10-2 M)의 분취액을 10-4 M 내지 10-10 M의 최종 농도 범위로 2 mM L-글루타민을 함유하는 DMEM/F12 (무혈청 배지)로 희석시켰고, 각 웰에 첨가하였다. 방사성리간드 3H-CGP 12177을 동일한 배지 (~1 nM 최종 웰 농도)로 희석시켰고, 각 웰에 첨가하였다. 프로프라놀롤 및 CGP 12177 (10 mM)을 사용하여 비-특이적 결합을 측정하였다. 세포를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 이후, 세포를 200 μL 빙랭된 포스페이트-완충 식염수 (PBS)의 첨가 및 제거로 2회 세정하였다. 세포를 이후 Optiphase Supermix 칵테일 (100 mL/웰)로 용해시켰고, 투명한 실런트 탑을 플레이트에 적용하였다. 플레이트를 암실에서 실온에서 밤새 정치시켰고, 원심분리시켰고 (1000 rpm, 1 min), MicroBeta2 마이크로플레이트 카운터 (10분 예비-인큐베이션, 2 min 수/웰)에서 측정하였다.
각각의 결합 곡선에 대해 모든 데이터 포인트를 반복하여 측정하였다. 각각의 96-웰 플레이트는 또한 전체의 비-특이적 결합의 4개의 결정값을 포함하였다. 비-특이적 결합을 CGP 12177 및 프로프라놀롤 (10 μM)의 존재 하에 결정하였다. 경쟁적 방사성리간드에 대해 사전-결정된 KD-값을 사용하였고, 포화 결합 측정값으로부터 얻었고, 3H-CGP 12177의 특이적 결합이 완전하게 억제될 때까지 증가된 농도의 시험 화합물을 사용하였다. 모든 데이터 포인트는 분당 계산수 (CPM)으로 측정하였고, 상기 계산수 (CPM)를 기구 검출기의 계산된 효율 (57%)로 나누어 분당 붕괴수 (DPM)로 전환시켰다. 수치를 GraphPad Prism 7 프로그램을 사용하여 수득하였고, 표에 -log Ki (pKi)로 주어진다.
생물학적 실시예 1, 2 및 3에 기재된 검정을 사용하여 하기 값을 얻었다.
Figure pct00086
nt = 시험되지 않음

Claims (46)

  1. 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애의 치료시 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00087

    식 중, R1은 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C4-12 알킬을 나타내고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 H를 나타내거나, 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-3 알킬을 나타내거나;
    또는 R2 및 R3는 함께 연결되어 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1 알킬, 및 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 X는 독립적으로 할로, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2, -ONO2, -ORd, -S(O)pRe 또는 -S(O)qN(Rf)Rg를 나타내고;
    Ra는 G로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
    각각의 Rb, Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 H를 나타내거나, 또는 G로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내거나;
    또는 대안적으로 Rb 및 Rc 및/또는 Rf 및 Rg 중 임의의 것이 함께 연결되어 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 상기 고리는 할로, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    G는 할로, -CN, -N(Ra1)Rb1, -ORc1, -S(O)pRd1, -S(O)qN(Re1)Rf1 또는 =O를 나타내고,
    각각의 Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Re1 및 Rf1은 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-6 알킬을 나타내거나;
    또는 대안적으로 Ra1 및 Rb1 및/또는 Re1 및 Rf1 중 임의의 것이 함께 연결되어 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하고, 상기 고리는 할로, 하나 이상의 할로로 임의로 치환된 C1-3 알킬, 및 =O로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되며;
    n은 0 내지 5를 나타내며;
    각각의 p는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내며;
    각각의 q는 독립적으로 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C4-10 알킬을 나타내는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-펜틸, 사이클로펜틸, -CH2-사이클로프로필, -(CH2)2-사이클로프로필, n-헥실, -(CH2)3-사이클로프로필, -CH2-사이클로헥실, n-옥틸, -(CH2)2-사이클로헥실, -(CH2)3-사이클로헥실, 4,4,4-트리플루오로부틸 또는 1-아다만틸을 나타내는,화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H를 나타내고, R3가 H 또는 메틸을 나타내는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3가 각각 H를 나타내는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X가 독립적으로 할로, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 또는 ORd를 나타내되, Ra가 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 H를 나타내거나 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X가 독립적으로 F, Cl, Ra, -NH2 또는 -OH를 나타내고, Ra가 1개 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X가 독립적으로 Cl, -NH2, -CF3 또는 -OH를 나타내는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n이 3을 나타내고, 각각의 X가 독립적으로 F, Cl, -NH2, -CF3 또는 -OH를 나타내는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, n이 3을 나타내고, 각각의 X가 독립적으로 Cl, -NH2, -CF3 또는 -OH를 나타내는, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, X기가 3-, 4- 및 5-위치에 위치하는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2를 나타내고, 각각의 X가 독립적으로 F, Cl, -NH2 또는 -OH를 나타내는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제10항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2를 나타내고, 각각의 X가 독립적으로 Cl 또는 -OH를 나타내는, 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, X기가 3- 및 4-위치, 또는 3- 및 5-위치에 위치하는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1을 나타내는, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, X가 F, Cl, Ra 또는 -OH를 나타내되, Ra가 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2알킬을 나타내는, 화합물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, X가 Cl 또는 -OH를 나타내는, 화합물.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X가 3- 또는 4-위치에 위치하는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1을 나타내고, X가 4-위치에 위치하고, -ORd를 나타내는 경우, Rd가 H를 나타내는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물인, 화합물:
    Figure pct00088

    식 중, R1, R2 및 R3가 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5가 각각 독립적으로 H 또는 X를 나타내되, X는 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  22. 제21항에 있어서, X1 및 X5가 각각 H, 플루오로 또는 클로로를 나타내고;
    X2, X3 및 X4가 각각 독립적으로 H, 할로, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 또는 -ORd를 나타내고;
    Ra가 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 H를 나타내거나 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내는, 화합물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, X1, X2 및 X5가 각각 H를 나타내고;
    X3 및 X4가 각각 독립적으로 H, 할로, Ra, -CN, -NH2, 또는 -OH를 나타내되, Ra는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내는, 화합물.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2 및 X5가 각각 H를 나타내고;
    X3 및 X4가 각각 독립적으로 H, 할로, -NH2, -CN 또는 -OH를 나타내는, 화합물.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2 및 X5가 각각 H를 나타내고;
    X3 및 X4가 각각 독립적으로 H, 할로, -CN 또는 -OH를 나타내는, 화합물.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2 및 X5가 각각 H를 나타내고;
    X3 및 X4가 각각 독립적으로 H, F, Cl, -CN, -NH2 또는 -OH를 나타내는, 화합물.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, X1, X2 및 X5가 각각 H를 나타내고;
    X3 및 X4가 각각 독립적으로 H, Cl 또는 -OH를 나타내는, 화합물.
  28. 제21항 또는 제22항에 있어서, X1 및 X5가 각각 H를 나타내고,
    X2 및 X4가 각각 독립적으로 할로, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 또는 -ORd를 나타내되; Ra가 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 H를 나타내거나 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
    X3가 H 할로, Ra, -CN, -N3, -N(Rb)Rc, -NO2 또는 -ORd를 나타내되; Ra가 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 H를 나타내거나 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-4 알킬을 나타내는, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, X1 및 X5가 각각 H를 나타내고;
    X2 및 X4가 각각 독립적으로 F, Cl, Ra 또는 ORd를 나타내되; Ra가 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내고, Rd가 H를 나타내거나 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내고;
    X3가 H, -N(Rb)Rc 또는 -ORd를 나타내되; Rb, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 H를 나타내거나 또는 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C1-2 알킬을 나타내는, 화합물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, X1 및 X5가 각각 H를 나타내고;
    X2 및 X4가 각각 독립적으로 F, Cl, -CF3 또는 -OH를 나타내고;
    X3가 H, -NH2 또는 -OH를 나타내는, 화합물.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, X1 및 X5가 각각 H를 나타내고;
    X2 및 X4가 각각 독립적으로 Cl, -CF3 또는 -OH를 나타내고;
    X3가 H, -NH2 또는 -OH를 나타내는, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물이 하기 화학식 IC의 화합물인, 화합물:
    Figure pct00089

    식 중, X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2 및 R3는 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  33. 제32항에 있어서, X1, X3, X4 및 X5가 각각 H를 나타내고;
    X3가 -OH를 나타내고;
    R1이 C4 알킬을 나타내고; 그리고/또는
    R2 및 R3 둘 모두 H를 나타내는, 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    (R)-4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    2-(부틸아미노)-1-(3-클로로페닐)에탄-1-올,
    4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(2-(tert-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(2-(sec-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(2-(사이클로펜틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
    4-(2-(아다만탄-1-일아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-페닐에탄-1-올,
    4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시프로필)페놀,
    4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)프로필)페놀,
    3-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    3-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
    4-(2-((2-사이클로헥실에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(2-(헥실아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(1-하이드록시-2-(옥틸아미노)에틸)페놀,
    2-클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
    4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
    4-(2-((3-사이클로헥실프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(2-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(2-((3-사이클로프로필프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(1-하이드록시-2-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)에틸)페놀,
    5-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)벤젠-1,3-디올,
    4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2,6-디클로로페놀,
    2,6-디클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
    1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
    1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올,
    1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올,
    1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
    5-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
    2-클로로-5-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
    1-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올, 및
    1-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올,
    및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
  36. 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애의 치료 방법으로서,
    상기 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애의 치료 방법.
  37. 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애의 치료를 위해 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 및/또는 캐리어를 포함하는, 약제학적 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 2형 당뇨병에 대한 것인, 화합물 또는 조성물, 방법 또는 용도.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애는 상기 환자가 중증 인슐린 내성을 나타내는 것이거나, 또는 이를 특징으로 하는 것인, 화합물 또는 조성물, 방법 또는 용도.
  40. 제1항 내지 제37항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과혈당증을 특징으로 하는 장애는 랍슨-멘덴할 증후군, 도노휴 증후군(레프리코니즘), 인슐린 내성의 유형 A 및 유형 B 증후군, HAIR-AN(안드로겐 과다혈증, 인슐린 내성, 및 흑색가시세포증) 증후군, 유사말단거대증, 및 지방이상증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 조성물, 방법 또는 용도.
  41. 병용 제품으로서,
    (a) 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물; 및
    (b) 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애의 치료에서 유용한 하나 이상의 다른 치료제
    를 포함하되;
    각각의 성분 (a) 및 (b)가 임의로 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼화물에서 제형화되는, 병용 제품.
  42. 부품 키트(kit-of-parts)로서,
    (a) 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 및/또는 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물, 및
    (b) 임의로 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 캐리어와의 혼화물 중의 과혈당증 또는 과혈당증을 특징으로 하는 장애의 치료에서 유용한 하나 이상의 다른 치료제
    를 포함하되,
    상기 성분 (a) 및 (b)는 각각 다른 것과 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는, 부품 키트.
  43. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)프로필)페놀,
    3-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
    4-(2-((2-사이클로헥실에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(1-하이드록시-2-(옥틸아미노)에틸)페놀,
    2-클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
    4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
    4-(2-((3-사이클로헥실프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(2-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(2-((3-사이클로프로필프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(1-하이드록시-2-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)에틸)페놀,
    4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2,6-디클로로페놀,
    2,6-디클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
    1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
    1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올, 및
    1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
    5-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
    2-클로로-5-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀, 및
    1-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올.
  44. 의약에서 사용하기 위한, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    2-(부틸아미노)-1-(3-클로로페닐)에탄-1-올,
    4-(2-((사이클로프로필메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(2-(아다만탄-1-일아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    2-((사이클로헥실메틸)아미노)-1-페닐에탄-1-올,
    4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시프로필)페놀,
    3-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
    3-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
    4-(2-((2-사이클로헥실에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(1-하이드록시-2-(옥틸아미노)에틸)페놀,
    2-클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
    4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
    4-(2-((3-사이클로헥실프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(2-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(2-((3-사이클로프로필프로필)아미노)-1-하이드록시에틸)페놀,
    4-(1-하이드록시-2-((4,4,4-트리플루오로부틸)아미노)에틸)페놀,
    4-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2,6-디클로로페놀,
    2,6-디클로로-4-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
    1-(4-아미노-3,5-디클로로페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
    1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올,
    1-(4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-(펜탄-2-일아미노)에탄-1-올,
    5-(2-(부틸아미노)-1-하이드록시에틸)-2-클로로페놀,
    2-클로로-5-(1-하이드록시-2-(펜탄-2-일아미노)에틸)페놀,
    1-(3-아미노-4-클로로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올, 및
    1-(4-아미노-3,5-디플루오로페닐)-2-(부틸아미노)에탄-1-올.
  45. 제43항 또는 제44항에 정의된 바와 같은 화합물, 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 및/또는 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물.
  46. 실시예를 참조하여 본원에 실질적으로 기재된 바와 같은 화합물, 조성물, 키트, 병용 제품, 사용하기 위한 조성물, 사용하기 위한 화합물, 용도 또는 방법.
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