DE638650C - Verfahren zur Darstellung von 3, 4-Dioxyphenylmonoalkylaminobutanolen-1 - Google Patents

Description

Bekanntlich zeigen die Phenylaminoalkohole, besonders= die im Phenylkern hydroxylierten Abkömmlinge, eine Gefäßwirkung, welche ihre Verwendung in der Therapie u. a. — 5 zum Lösen der Bronchialspasmen ermöglicht. Diese Präparate, von denen insbesondere das 3,4-Dioxyphenylmethylaminoäthanol große Verwendung findet, zeigen den Nachteil einer hohen Giftigkeit. Außerdem zeigen sie unerwünschte Nebenwirkungen auf den Kreislauf, vor allem eine blutdrucksteigernde Wirkung, welche in der Asthmatherapie sich sehr störend bemerkbar macht.

Es wurde nun gefunden, daß man demgegenüber zu bisher nicht beschriebenen Verbindungen von gleich starker bronchodilatorischer Wirkung bei bedeutend geringerer Giftigkeit gelangen kann, wenn man 3, 4-D1-oxybutyrophenon nach an sich bekannten

ao Methoden in die entsprechenden Monoalkylaminoalkohole überführt. So erhält man beispielsweise durch Bromieren von 3, 4-Dioxybutyrophenon, zweckmäßig nach vorheriger Benzylierung, und Ersatz des Broms durch die Methylaminogruppe und Reduktion des so erhaltenen Methylaminoketone das 3, 4-D1-oxyphenylmethylaminobutanol-i, welches bei gleicher bronchodilatorischer Wirksamkeit wie das 3, 4-Dioxyphenylmethylaminoäthanol nur Y₂₀O seiner Giftigkeit aufweist. Mit gleichem Erfolge lassen sich die H-Homologen oder analogen Verbindungen darstellen, welche ebenso wie die ' Methylaminoverbindung von hervorragender pharmakologischer Wirkung sind, ohne die den bekannten Alkaminen eigene unerwünschte Nebenwirkung auf den Kreislauf, vor allem den Blutdruck, zu zeigen. Die nach dem Verfahren gewinnbaren Stoffe sollen als Heilmittel bei Erkrankungen der Atmungsorgane Verwendung finden.

Beispiele

i. 72 g 3, 4-Dibenzyloxybutyrophenon werden in 250 ecm Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 30 g Calciumcarbonat mit 32 g Brom tropfenweise versetzt. Nach erfolgter Umsetzung wird vom Niederschlag abgesaugt, mit Methylenchlorid nachgewaschen und das erhaltene Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält auf diese Art 88 g 3, 4-Dibenzyloxybrombutyrophenon, die alsdann in 100 ecm Alkohol gelöst und mit 48 g Methylbenzylämin versetzt werden. Das Ganze bleibt über Nacht stehen und wird zwecks Ausfällung des entstandenen Methylbenzylaminhydrobromids mit Äther versetzt. Das auskristallisierte Hydrobromid wird abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Die ätherische Lösung wird nun mit der genügenden Menge ioprozentiger Salzsäure durchgeschüttelt, wobei sich das bei der Umsetzung gebildete 3, 4-Dibenzyloxyphenylmethylbenzylaminobutanonhydrochlorid als dickes öl abscheidet. Das so erhaltene Hydrochlorid

*) Von dem Patentsucher sind als die Erfinder angegeben worden: Dr. Max Bockmühl, Dr. Gustav Ehrhart und Dr. Leonhard Stein- in Frankfurt a. M.-Höchst.

wird abgetrennt, mit der fünffachen Menge Alkohol verdünnt und mit Palladium und Wasserstoff" hydriert. Nach' Aufnahme de* berechneten Menge Wasserstoff wird vom * Katalysator abgesaugt und die alkoholisch^ Lösung im Vakuum eingeengt. £)ef kristall^:; line Rückstand wird aus Alkohol oder einem"; Gemisch von Alkohol und Essigester umkristallisiert. Das 3, 4-Dioxyphenylmethyl-v ίο äminobutanolhydrochlorid schmilzt bei i66 bis i68 °.

2. 42 g 3, 4-DibenzyloxybrombutyrOphenon

werden in 50 ecm Alkohol gelöst und mit 25 g Äthylbenzylamin versetzt. Nachdem das Ganze über Nacht gestanden hat, wird die alkoholische Flüssigkeit mit Äther versetzt und das dabei ausfallende Äthylbenzylhydrobromid abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Das ätherische Filtrat wird alsdann mit etwa 200 ecm, verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt, wobei sieh in öliger Form das 3,4-Dibenzyloxyphenyläthylbenzylaminobutanonhydrochlorid abscheidet. Das erhaltene öl wird abgetrennt, mit der genügenden Menge Alkohol verdünnt und mit Palladium und Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die vom Katalysator abfiltrierte Flüssigkeit im Vakuum eingeengt und durch Verrühren mit Aceton zur Kristallisation gebracht. Nach dem· Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von Äther schmilzt das 3,4-Dioxyphenylathylaminobutanolhydrochlorid bei 192 bis 194⁰.

■ 3· 36 g 3j 4-Dibenzyloxybutyrophenon werden in. 100 ecm Methylenchlorid gelöst und mit 16 g Brom bromiert. Nach erfolgter Auf-' *.n.g hinterbleibt das 3, 4-Dibenzyloxyitrtyrophenon, das in wenig Alkohol ge-.9. mit 15 g Isopropylamin umgesetzt

Ganze bleibt über Nacht stehen ..,. .!^wd alsdann mit Äther versetzt. Das ausiallen.de Isopropylaminhydrobromid wird abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Das ätherische Filtrat wird alsdann mit etwa 200 ecm verdünnter Salzsäure durchgeschüttelt, wobei sich in öliger Form das 3,4-Dibenzyloxyphenylisopropylamidobutanonhydrochlorid abscheidet. Das erhaltene öl wird abgetrennt, mit der fünffachen Menge Alkohol verdünnt und mit Palladium und Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die vom Katalysator abfiltrierte Flüssigkeit im Vakuum eingeengt und durch Verrühren mit Aceton zum Kristallisieren gebracht. Das erhaltene 3,4-DioxyphenylLsopropylamidobutanolhydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol unter Zusatz von Äther bei 212 bis 213⁰ unter Zersetzung.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Darstellung von 3,4-D1-oxyphenylmonoalkylaminobutanolen-1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,4-Dioxy- 6g butyrophenon nach an sich bekannten Methoden in die zugehörigen 3,4-Dioxyphenylmonoalkylaminobutanole überführt.