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Verfahren zur Herstellung von Isochinolinverbindungen Das Hauptpatent
711 o98 hat ein Verfahren zur Herstellung von im stickstoffhaltigen Kern
aralkylsubstituierten und in einem aromatischen Kern freie Hydroxylgruppen enthaltenden
Isochinolinverbindungen zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
im stickstoffhaltigen Kern aralkylsubstituierte Isochinoline oder ihre im Pyridinkern
hydrierten Abkömmlinge, die in nur einem der aromatischen Kerne zwei oder mehr teilweise
oder gänzlich verätherte oder veresterte, vorzugsweise in o-Stellung zueinander
befindliche Hydroxylgruppen enthalten, in an sich üblicher Weise in die freien Oxyverbindungen
überführt und diese gegebenenfalls hydriert. Die so erhaltenen Verbindungen zeichnen
sich insbesondere durch emetische und analgetische Eigenschaften aus. Es wurde nun
gefunden, daß man auf gleiche Weise auch Isochinolinv erbindungen herstellen kann,
die ebenso wie die Verbindungen des Hauptpatents nur in einem der aromatischen Kerne
zwei oder mehr vorzugsweise in o-Stellung zueinander befindliche Hydroxylgruppen
enthalten und gegebenenfalls im Py ridinkern hydriert sein können, die aber zum
Unterschied von den Verbindungen des Hauptpatents im stickstoffhaltigen Kern durch
eine oder mehrere Aralkylengruppen substituiert sind. Auch diese Verbindungen haben
emetische und analgetische Eigenschaften.
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In Ausübung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man von entsprechenden
teilweise oder gänzlich veresterten aralkylensubstituierten oder teilweise oder
gänzlich verätherten in i-Stellung aralkyiensubstituierten
Isochinolinen
oder ihren im Pyridinkern hydrierten Abkömmlingen aus und führt sie in an sich üblicher
Weise in die freien Oxyverbindungen über.
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Die Ausgangsstoffe können ebenso wie die Ausgangsstoffe des Hauptpatents
im stickstoffhaltigen Kern und/oder in einem der aromatischen Kerne oder in beiden
durch weitere ' Substituenten, z. B. durch Alkyl-oder All:ylengruppen, substituiert
sein.
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Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren können dadurch
hergestellt werden, daß man entsprechend substituierte Isochinolinverbindungen mit
entsprechend substituierten Aralkylenhalogetiiden umsetzt oder mit aromatischen
Ketonen oder Aldehyden nach dem Verfahren von Leückart-Wallach umsetzt oder die
Bischler-Napieralski-Syntliese der Isochinoline durchführt.
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Von bekannten Verbindungen kommen den erfindungsgemäß herzustellenden
Verbindungen Tetrahy dropapaverolin und Laudanosolin nahe, die jedoch im Gegensatz
zu den erfindungsgemäßen Verbindungen in jedem Benzolkern je zwei freie Hydroxylgruppen
enthalten, und darüber hinaus im Pyridinkern durch Arallcyl substituiert sind. Diese
beiden bekannten Verbindungen wirken weder emetisch noch analgetisch. Weiterhin
ist es bekannt, aus Protopapaverin und aus i - (3 '- Benzyloxy-4 - methoxybenzyl)
-6., 7-dibenzvloxv-2-metl1yl-1, 2, 3, 4-tetraliydroisochinolin durch Hydrierung
bzw. Abspaltung der Substituenten an den Hydroxylgruppen Laudanosolin-3', 4'-dimethyläther
und Laudanosolin - 4' - monomethyläther herzustellen, Verbindungen also, die zwar
in einem Benzolkern zwei freie Hydroxylgrup. peti, darüber hinaus aber im anderen
Benzolkern zwei verätherte bzw. eine verätherte und eine freie Hydroxylgruppe enthalten,
und im Pyridinkern durch Aralkyl substituiert sind. Diese beiden Verbindungen wirken
stark toxisch und zeigen keine ausgeprägte analgetische Wirkung.
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Im Gegensatz zu den vier bekannten Verbindungen zeichnen sich die
erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen durch ihre guten analgetischen und emetischen
Wirkungen bei nur geringer' Toxizität aus.
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Beispiele i. Herstellung von i - (ß- Phenylv inyl)-3-Metliyl-6, 7-dioxy-3,
4-dihydroisochinolin.
2 g i-(r)-Phenylvinyl)-3-methyl-6, 7-dimethoxy-3, 4-diliydroisochinolinchlorhydrat
vom Fp. 117 bis i2o° werden mit 28 ccm konstant siedender farbloser jodwasserstoffsäure
unter Zusatz von etwas Phosphor in Kohlendioxydatmosphäre 25 Minuten zum Sieden
erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Jodhydrat der in der Überschrift genannten
Verbindung in gelben Blättchen; es wird zusammen mit dem Phosphor abgesaugt, nach
dem Trocknen mit Aceton ausgezogen, durch Einengen der Acetonlösung kristallisiert
erhalten und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute mindestens 8o0/, der Theorie,
Fp. 243 bis a45`" (unkorr., Sintern ab 24o`"').
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Analyse: Cl,s H1,8 O2 N J (4o7) Ber. C 53,07 H 4,46 J 31-18
Gef. C 53,o5 H 4,61 J 31,10 Zur Umwandlung in das Chlorhydrat wird das Jodhydrat
in einem Gemisch von Wasser und Aceton gelöst und mit frisch gefälltem Silberchlorid
i Stunde unter Riickfluß am Wasserbad erwärmt. Man filtriert, erwärmt das Filtrat
eine weitere 1/2 Stunde mit etwas frischem Chlorsilber, filtriert und dampft im
Z-akuum zur Trockne. Der Rückstand wird beim Anreiben mit Aceton pulvrig fest und
läßt sich aus 2 n-Salzsäure urnkristallisieren. Das Chlorhydrat der in der Überschrift
g,-nannten Verbindung enthält dann i Mal Kristallwasser und schmilzt bei 134 bis
136 =' (unkorr.) unter :1ufschäuinen.
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Analyse: C1aH1,0=NCl + H.0 (333.5) Ber. H. 0 5,4.0 Gef. H20 5,53°/o
Abnahme bei 6o° im Hochvakuum.
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Die im Hochvakuum getrocknete Substanz ergab Cia @la 0a @' Cl (315,5)
Ber. C 68,q.4 H 5,77 Gef. C 67,82 H 5,80
2. Herstellung von i-(ß-Phenylvitiyl)-6,
7-dioxy-3, 4-dihydroisochinoliri.
2 g i-(ß-Plienylvinyl)-6, 7-dimetlioxy-3, 4-dihydroisochinofnchlorliydrat vom Fp.
155 bis 158° werden wie im Beispiel i mit konstant
siedender Jodwasserstoffsäure
entmethyliert und das beim Erkalten in gelben Kristallen sich ausscheidende Jodhydrat
der in der Überschrift genannten Verbindung in gleicher Weise isoliert. Es schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Essigester bei 218 bis 22o° (unkorr.).' Analyse:
Ber. für C17 HII 02 N J (393) C 51,90 H 4,10 Gef. C 25,i0, 52,15 H 4,41,
4,20 Zur Umwandlung in das Chlorhydrat wird wie in Beispiel i verfahren. Das -Chlorhydrat
kristallisiert aus 21i-Salzsäure in gelben Nadeln vom Fp. 115 bis 116° (unkorr.,
Sintern ab iio').
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3@ Herstellung von i, 3-Dimethyl-2-(y-phenylallyl) -6, 7-dioxy-1,
2, 3, 4.-tetrahydroisochinolin.
5,0 g rohes 1, 3-Dimethyl-2-(y-phenylallyl)-6, 7-diacetoxy-1, 2, 3,
4-tetrahydroisochinolinbromhydrat werden mit 125 ccm n-Bromwasserstoffsäure i Stunde
unter Stickstoff am Rückfluß gekocht. Aus der klaren Lösung scheidet sich beim Erkalten
ein öliges Bromhydrat ab, das beim Stehen in Eis erstarrt und abgesaugt werden kann.
Es kristallisiert nach dem scharfen Trocknen im Exsikkator beim Anreiben mit absolutem
Alkohol und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol unscharf unter vorhergehendem
Sintern bei 149 bis 151° (unkorr.) zu trüber Schmelze. Es liegt das Bromhydrat der
in der Überschrift genannten Verbindung vor, das i Mol Kristallalkohol enthält.
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Analyse C20 H23 02 N # H Br -1,- C2 H5 O H (436,1) Ber. C2H5OH i0,55
Gef. 9,9,1-°/o Abnahme bei 70° im Hochvakuum.
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Die getrocknete Substanz ergab: C2, H23 02 NT . H Br (390, 1) Ber.
C 61,52 H 6,2o Gef. C 61,82 H 6,44