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Verfahren zur Herstellung von Dialkylmalonsäureestern Die Erfindung
hat ein Verfahren zur Herstellung von Dialkylmalonsäureestern, von deren substituierenden
Alkylgruppen mindestens eine einen Kohlenwasserstoffrest mit verzweigter oder cyclischer
Kette darstellt, zum Gegenstand. Diese Dialkylmalonsäureester dienen als Ausgangsprodukte
zur Herstellung von Barbitursäureverbindungen.
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Unter einem Kohlenwasserstoffrest mit verzweigter Kette ist hier ein
verzweigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest zu verstehen, in welchem das an
das substituierte Molekül gebundene Kohlenstoffatom ein a-Atom ist, das die Zweige
des Substituenten trägt. Falls der Kohlenwasserstoffrest ein geschlossener Ring
ist, ist das a-Kohlenstoffatom eines der Atome des Kohlenstoffringes. In beiden
Fällen beträgt die Zahl der Kohlenstoffatome mindestens fünf. Es sind auch Dialkylmalonate
bekannt, deren einer Alkylsubstituent ein cycloaliphatischer oder verzweigter aliphatischer
Rest ist. Die aus diesen Verbindungen erhältlichen Barbitur- und Thiobarbitursäurederivate
sind von großem therapeutischem Interesse.
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Bei Anwendung eines der bekannten Alkylierungsverfahren, z. B. unter
Arbeiten mit metallischem Natrium in Gegenwart von Äthanol oder Methanol oder auch
eines inerten Lösungsmittels, wie Toluol oder Xylol, kann man jedoch, von einem
Monoalkylmalonsäureester und einem Alkylhalogenid ausgehend, keine brauchbare Ausbeute
an dem entsprechenden Dialkylmalonsäureester, der einen verzweigten aliphatischen
und bzw. oder einen cyclischen aliphatischen Rest trägt, erhalten.
Andererseits
ist auf Grund einer Arbeit von M'. B. R e n f r o w , (Journal of American chemical
Society, Bd. 68, S. 1301 '1g46]), bekannt, daß es, falls man die Alkylierung
von ß-Ketocarbonsäureestern vornehmen will, vorteilhaft ist, den Äthyl- bzw. Methylalkohol
durch tert.-Butylalkohol zu ersetzen. Wenn man dagegen unter denselben Bedingungen
einen Malonsäureester, der nicht substituiert ist, alkylieren will, so gelangt man
praktisch zu einem Fehlschlag.
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Im Gegensatz hierzu wurde gemäß der Erfindung festgestellt, daß man
mit zufriedenstellenden Ausbeuten die monoalkylierten Malonsäureester weiter alkylieren
kann. Die Einführung des ersten Substituenten erfolgt in allen Fällen nach den üblichen
Methoden, während die Einführung des zweiten Substituenten sich in Gegenwart von
tert.-Natriumbutylat vollzieht.
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Die Erfindung hat ein Verfahren zur Darstellung von zweifach substituierten
Malonsäureestern zum Gegenstand, welche der folgenden allgemeinen Formel entsprechen
Hierin bedeutet R ein Alkylradikal, das vorzugsweise verzweigt oder cyclisch ist,
wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, und R' ist ein Kohlenwasserstoffrest mit verzweigter
oder cyclischer Kette mit mindestens 5 Kohlenstoffatomen, R" und R"' sind veresterte
Alkoholreste. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung, bestehend
aus einem Monoalkylmalonsäureester und einem Alkylhalogenid, das normal, verzweigt
oder cyclisch sein kann, in Gegenwart einer Lösung von tert.-Natriumbutylat in tert.-Butylalkohol
mehrere Stunden am Rückflußkühler erhitzt.
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Wenn man in dieser Weise arbeitet, kann man leicht und mit Ausbeuten
von 5o bis 75 % Dialkylmalonsäureester erhalten, die mindestens einen Substituenten,
der ein Kohlenwasserstoffrest mit verzweigter oder cyclischer Kette ist, enthalten.
In gewissen Fällen kann die verzweigte Kette zweckmäßig einen potentiellen Ring
darstellen.
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Unter einem potentiellen Ring ist allgemein eine Gruppe bestehend
aus mindestens 5 miteinander verbundenen Kohlenstoffatomen zu verstehen, in der
zwei Äste eines verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs von Z zentralen a-Kohlenstoffatom
ausgehen. Man hat festgestellt, daß in gewissen Fällen Gruppen dieser Art sich in
einer den echten Ringen analogen Weise, d. h. also wie eine geschlossene Kette,
die eine entsprechende Zahl von Kohlenstoffatomen aufweist, verhalten. Man hat ferner
feststellen können, daß die an den Enden der Verzweigung liegenden Kohlenstoffatome
eine merkliche Neigung haben, sich einander zu nähern, wobei der Rest eine Struktur
erhält, welche derjenigen eines cyclisch, pentagonal, hexagonal usw. gebauten Moleküls
vergleichbar ist. Hierbei sind die Atome an den Enden der Verzweigung wohl benachbart,
jedoch nicht durch Valenzkräfte miteinander verbunden.
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Die schematische Wiedergabe eines potentiellen Ringes am Beispiel
des a-Äthylpropylpropans ist folgende: -
Dies entspricht etwa der Struktur des Cyclohexyläthans:
Solche potentiellen Ringe sind befähigt, die echten Ringe in vorteilhafter Weise
in den Verbindungen zu ersetzen, die pharmakologisches Interesse bieten, wie insbesondere
in den Barbitur- und Thiobarbitursäurederivaten.
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Wie erwähnt, ist es zur Alkylierung in Gegenwart von tert.-Natriumbutylat
erforderlich, von den in üblicher Weise hergestellten monosubstituierten Malonsäureestern
auszugehen. Nur unter dieser Voraussetzung ist es möglich, das Verfahren nach der
Erfindung anzuwenden, um mit guter Ausbeute den zweiten Substituenten einzuführen.
Die Alkylierung gemäß der Erfindung erfolgt nach folgendem Gleichungsschema
Hier haben R, R', R" und R"' dieselben Bedeutungen wie oben angegeben, während X
i Halogenatom bedeutet.
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Eine Abwandlung des Verfahrens besteht darin, daß das tert.-Natriumbutylat
»in situcc dargestellt wird, indem man metallisches Natrium in eine Lösung von Monoalkylmalonat
in tert.-Butylalkohol einführt. Sobald das Natrium völlig gelöst ist, setzt man
das Alkylhalogenid zu und erhitzt einige Stunden unter Rückfluß.
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Auf Grund des Alkylierungsverfahrens gemäß der Erfindung kann man
mit sehr zufriedenstellenden Ausbeuten eine ganze Reihe von Dialkylmalonsäureäthylestern
darstellen, wie z. B. Äthyl-(Äthyl-Z-butyl)-äthylmalonat,
Äthyl-(Äthyl-i-butyl)-methylmalonat,
Äthylcyclohexyläthylmalonat, Äthylisopropyläthylmalonat, Äthyl-(äthyl-i-propyl)-äthylmalonat.
Diese Malonate, insbesondere die beiden ersten, können als Zwischenprodukte für
die Herstellung von Barbitur-und Thiobarbitursäuren dienen, welche pharmakologisch
sehr interessante Eigenschaften besitzen. Die folgenden Beispiele erläutern das
Verfahren gemäß der Erfindung näher.
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Beispiel i Äthylcyclohexyläthylmalonat, i Mol Äthylcyclohexylmalonat,
das in üblicher Weise in Gegenwart von Natriumäthylat erhalten worden war, wurde
allmählich in eine Lösung von auf 50° erwärmtem tert.-Natriumbutylat (23 g Natrium
in 8oo cm3 wasserfreiem tert.-Butylalkohol) eingeführt. Das in tert.-Butylalkohol
wenig lösliche Natriumbutylat verschwand nach Zusatz von Äthylcyclohexylmalonat,
dessen Natriumderivat völlig löslich ist. Die so erhaltene Lösung wurde zu 1,5 Mol
Äthylbromid zugegeben und dann 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Darauf wurde im
Vakuum der tert.-Butylalkohol abgedampft. Der Rückstand wurde mit schwach angesäuertem
Wasser aufgenommen, mit Äther ausgezogen und der Äther dann verdampft. Nach Verdampfung
des Lösungsmittels wurde das Umsetzungsprodukt im Vakuum fraktioniert destilliert.
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Äthylcyclohexyläthylmalonat (Siedepunkt bei 25 mm Hg: 16o bis 162°)
wurde in einer Ausbeute erhalten, die zwischen 55 und 6o °,.''o des theoretischen
Wertes schwankt.
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Beispiel 2 Äthyl-(äthyl-i-butyl)-äthylmalonat. In üblicher Weise,
ausgehend von Äthylmalonat, erhaltenes Äthyl-(äthyl-i-butyl)-malonat (Siedepunkt
bei 24 mm Hg: 144 bis 145°) wurde mit Äthylbromid in Gegenwart von tert.-Natriumbutylat
nach der im Beispiel i angegebenen Arbeitsweise und mit denselben Mengenverhältnissen
behandelt. Unter diesen Bedingungen wurde das Äthyl-(äthyl-i-butyl)-äthylmalonat
(Siedepunkt bei 18 mm Hg: 144 bis 145°, n ö = 1,438) mit 750/, der theoretischen
Ausbeute erhalten.
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Beispiel 3 Äthyl-(äthyl-i-butyl)-methylmalonat wurde durch Einwirkung
von Methyljodid in Gegenwart von tert.-Natriumbutylat gemäß der im Beispiel i beschriebenen
Arbeitsweise und mit denselben Mengenverhältnissen in Äthyl-(äthyl-i-butyl)-methylmalonat
(Siedepunkt bei ii mm Hg: 13o bis 13i°) mit 65 bis 70 °/, Ausbeute übergeführt.
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Beispiel 4 Äthylisopropyläthylmalonat vom Siedepunkt bei 18 mm Hg:
io5 bis io6° wurde durch Einwirkung von Isopropylbromid auf Äthylmalonat in Gegenwart
von Natriumäthylat nach der klassischen Arbeitsweise erhalten. Diese Verbindung
wurde nach der im Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise und mit denselben Mengenverhältnissen
in einer Ausbeute von 65 bis 700/, in Äthylisopropyläthylmalonat (Siedepunkt
bei 18 mm Hg: 112 bis i13°) übergeführt.
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Beispiel 5 Äthyl-(äthyl-i-propyl)-äthylmalonat. In üblicher Weise
hergestelltes Äthyl-(äthyl-i-propyl)-malonat (Siedepunkt bei 12 mm Hg: 117 bis 118°)
wurde durch Einwirkung von Äthylbromid in Gegenwart von tert.-Natriumbutylat mit
einer Ausbeute von 75 °/o in Äthyl-(äthyl-i-propyl)-äthylmalonat (Siedepunkt bei
ii mm Hg: 125 bis i27°) übergeführt.