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Verfahren zur Herstellung von Di- und Triestern der Ascorbinsäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Di- und Triestern der Ascorbinsäure
mit aromntischen Säuren, die mit .Vrteil als Vitaminpräparate verwandt werden können.
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Es ist bekannt, daß bei Verabreichung, wie z. B,. intraperitonealer
Injek-t-ion,. von Ascorbinsäure ein großer.Teil derselben innerhalb weniger Stunden
wieder ausgeschieden wird und sich im Harn nach weisen läßt. Dies hat zur Folge,
daß nur ein geringer Teil der injizierten Ascorbinsäure physiologisch wirksam werden
kann, so da# man in jüngerer Zeit erhebliche Aufwendungen macfrte, uni Derivate
der Ascorbinsäure zu finden, die wenigstens die gleiche Wirksamkeit wie freie Ascorbinsäure
besitzen, vom Körper jedoch nicht in kurzer Zeit wieder ausgeschieden werden. Dabei
wurie gefunden, daß Ester und speziell aromatische Ester der Ascorbinsäure nur in
Spuren wieder ausgenchieden werden, anderenseits @@@ eine gäe@che Antiskorbutwirksamkeit
wie freie Ascorbinsä @@ @@@@@@. @@ da# bei der Vercbreichung ven Ascorbinsäuree@
@@r Its ges@nt verabreichte Menge @hysi@iegis@h wirksa@ @erlen k@@@ @@e@ b@@@ht
dir@@@, da# eine physiologische Wärksamkeit der @t@ @@st @@@h vorausg@@ gangener
Verseifung im Organismus eintritt, @@@ für die fr@i@ Endiolgruppe verantwortlich
ist, und ein@ solche Verseifung im
@@@@nis@us nach und nach erfolgt.
@@t de @u@@hme for Veresterungsgr@des nim@t dabei die @i@oil@ös@ichkeit @@@ @@@orkin@äurederiv@tes
zu@ währ@nd die Verseifungsgeschwini@gkeit dnimmt, so i@@ j@ nach e.i.'rt j3U?l
VC3 .0.:i3rn ro1'.iert - i. ;:in-C-Vcrbiri<ben I}£r' JLLt1J:1' Clfl 4t .. . Inn
:3. i.
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@ ist bekannt, alinphatische und @@omatische @@@@ ler Ascorbinsäure
herzustellen, indem man Salze der Asc@rbi@. @ure mit Carbonsäurchalogeniden unter
Erwärmung, gegebenen@@l@@@r. Gegenwart organischer Basen, mitein@rder @@@tst, wobei
ke@@@@äsung@mittol e::.3t :.ir. .r-- jP z>-'e wird be'is benutzt.
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Weiterhin ist es bekannt, Ascorbinsäure oder Ascorbinsäureteilester
wit @@ @li@hatischen Säureunhydriden in Gegenwart v@@ @ Zink@hlorid zu verestern
oder Ascorbinsäure mit @@@tti@te @@ @@@@ @ach No@@-.:bn:u n in ;-?n1,'- 1 ron :r:£'nLrJ.r1
.::1 ½. .1.1re ura:::-setzen. Alle diese bekannten Verfah@en z@igen @en @@@hteil,
da# lie Ascorbinsäureester nur mit verkältnismä@@ @@@@@@ Ausbeut trh-"i Ln erden,
Jie evjhrffil. In :rn.r 4 . . ?j'1 /r t;' 30 % der Theorie, maximal bei etwa 80
% der Theorie, diegen. Au@@rdem ist keines der bekannten Verfahren dazu geei@r@t,
jeden @eliebigen erwänschten Ascorbinsäureester herzuste@@en. So konnten nach einigen
dieser Met@oden @usschlie#lich @@i hati@che @@t@@r, mit @@lere@ dagegen zusätzlich
auch Benzoesäurcester bzw. einige wenige substituierte Benzoesäureester gew@nnen
@@@ler. @@ @@tellung anderes aromatischer Ascorbinsäureester, @i z. @. des Salicylsäureesters,
der @egen der physiologische @ig @lckun@ der @alisyloäure @harmakologisch be@@@der@
interessa@t ist, @@@ @@@@ @en @@@@ @@k@@nten @er@uhre@ @@@@ @äg@@ich.
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@@@ @@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@@ @@@ Ver@anr@@ @@@ @st @@@@g von @i- m@@ r@@@@@@ @@@ @@@@
saure
tait aromatischen uhren durch Umsetzung von Ascorbinsäure mit einem aromatischen
Säurehalogenid In Gegenwart eines säurebindenden Mittels und eines Lösungsmittels
nach der Erfindung besteht darin, daß man die Umsetzung in einem bei der Umsetzungstemperatur
flüssigen Halogenkohlenwasserstoff mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und weigstens einem
Wasserstoffatom pro Molekül durchführt. als besonders geeignete Lösungsmittel fr
das Verfahren nach der Erfindung haben sich die chlorierten Kohlenwasserstoffe und
sneziell Chloloform und Dichlormethan erwiesen.
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Besonders zweckmä#ig ist es, wenn daß verwandte Jösungsmittel, speziell
Chloroform oder Dichlormethan, vor der Verwendung mög lichst weitgehend von Wasser
und Alkoholen befreit wird. Als säurebindendes Mittel benutzt man günstigerweise
das für diesen Zweck an sich bekannte Pynidin, das man vorzugsweise mit einem Überschu#
von bis zu 25 lio verwendet.
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Dabei geht man zweckmäßigerweise so vor, daß man die Ausgangsstoffe
in dem Lösungsmittel suspendiert und vorzugsweise bei Zimmertemperatur, gegebenenfalls
bei geringer Erwärmung, etwa unter Rühren miteinander umsetzt. Nach erfolgter quantitativer
Umsetzung erhält man eine homogene Phase, so daß sich der Endpunkt der Reaktion
leicht erkennen läßt. Gegebenenfalls nach Einengung des Reaktionsgemisches wird
nun günstigerweise das bei der Reaktion entstehende Hydrochlo rid des säurebindenden
Mittels mit Wasser aufgenommen und aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der zurückbleibende
Ester der Ascorbinsäure wird dann in an aioh üblicher Weise aufgearbeitet und umkristallisiert.
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Es ist selbstverständlich, daß nicht jedes der genannten Lösungsmittel
in allen Fällen zu gleichwertigen Ergebnissen führt, doch ist es für den Fachmann
ein leichtes, unter den in trage kommenden Lösungsmitteln jeweils das im speziellen
Fall geeignetste auszuwählen. In jedem Fall werden Jedoch Ausbeuten erzielt, die
wesentlich über denen bekannter Verfahren liegen und gewöhnlich etwa 75 bis 90 %
oder mehr ausmachen.
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Durch die Verwendung der genannten Lösungsmittel bei der Umsetzung
von Ascorbinsäure mit aromatischen Säurchalogeniden ersielt mnicht
nur
wesentlich bessere Ausbeuten und einen breiteren Anwendungrsbereich des Verfahrens,
sondern darüber hinaus auch eine Vereinfachung und Erleichterung der Aufarbeitung
der Verfahrensprodukte. Im Gegensatz zu früheren Verfahren gehen nämlich nunmehr
sowohl die entstandenen Di- oder Triester der Ascorbinsäure wie auch das als Nebenprodukt
anfallende Chlorhydrat des säure bindenden Mittels, wie z. B. Pyridin, quantitativ
in TJösung, so daß eine homogene Phase erhalten wird. Bei früher benutzten Verfahren
dagegen erhält man achmierige Kristallprodukte des Chlorhydrats, die noch große
Teile nicht umgesetzter Ascorbinsäure enthalten, wodurch einerseits die Ausbeute
vermindert und andererseits die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, etwa beim Filtrieren,
erschwert wird.
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Ein weiterer Vorteil des vorliegenden Verfahrens beruht darauf, daß
der Endpunkt der Umsetzung leicht durch die Entstehung einer homo, enden hase erkennbar
ist, so daß weder die Gefahr eines vorzeitigen abbrechens noch die Notwendigkeit
einer übermäßig langen Umsetzungszeit besteht. Sehr wesentlich ist vor allem auch,
daß das neue Verfahren gewöhnlich bereits bei Raumtemperatur durch fahrt werden
kann, so daß die benutzten Apparaturen nicht mit Heizeinrichtungen versehen sein
massen.
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Weiterhin ist es wesentlich, daß bei deai Verfahren nach der Erfindung
relativ geringe Lösungsmittelmengen benötigt werden, da selbst die Diester leicht
in Lösung gehen, und daß Jedenfalls bei Verwendung eines Pyridinüberschusses bis
zu 25 5 der berechneten stöchiometrischen Mengen keine Lösungsmittelverfärbung auftritt,
die die Aufarbeitung und Reinigung der Verfahrensprodukte erschweren könnte.
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Das Verfahren nach der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele
näher erläutert.
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Beispîel, 1 2,6-Dibenzoyl-ascorbinsäureester.
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17,6 g Ascorbinsäure und 20 g Pyridin werden in 130 ccm alkohol-und
wasserfreies Chloroform eingebracht und unter ständigem Rühren 28 g Benzoylchlorid
mit der gleichen Menge Chloroform verdUnnt nach und nach innerhalb einer halben
Stunde zugetropft. Es wird
8 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt.
Die klare Lösung wird durch Vaouum-Pe stillation bis zur Sirupdicke eingeengt. Der
sirupöse Rückstand wird in 250 com Essigester und 25 com Wasser aufgenommen. Die
wässrige Schicht, die das Pyridinchlorhydrat enthält, wird abgetrennt und die Essigester-Phase
durch mehrmaliges Ausschütteln mit kleinen Portionen Wassersalzsäure frei gemacht.
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Die Essigester-Phase wird 24 Stunden über Calciumchlorid getrocknet
und anschliessend durch Vacuum-Destillation bis zur Sirupkonsistenz eingeengt. Dieser
Rückstand wird mit Chloroform angerührt und zur Kristallisation stehen gelassen.
Nach einigen Stunden ist Durchkristallisation erfolgt. Die abgesaugten mit Chloroform
gewaschenen@und getrockneten Kristalle haben einen Schmelzpunkt von Fp. = 149° C.
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Die Ausbeute beträgt 29 g = 75 % d. Th. Es wird aus Chloroform umkristallisiert.
Die CH-Bestimmung vorliegender Verbindung C20H16O8 (384) ergab : C 62,8 ffi H 4,2
ffi berechnet: C 62,5 % H 4, 17 % Beispiel 2: 2,3,6-Tribenzoyl-ascorbinsäureester.
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35,2 0 Ascorbinsäure und 60 g Pyridin werden in 300 ccm alkohol-und
wasserfreies Chloroform eingebracht. Unter Rühren bei Zimmertemperatur läßt man
90 g Benzoylchlorid innerhalb von zwei Stunden zutropfen. Anschliessend wird 8 Stunden
bei Zimmertemperatur weitergerührt. Die klare Lösung wird bei einer Wasserbad-Temperatur
von 30 - 400 C im Vacuum bis zur Sirupkonsistens eingeengt.
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Der Räckstand wird in 250 - 300 com Äther und 50 ccm Wasser aufgenommen.
Die wässrige Phase wird im Schütteltrichter abgetrennt und die ätherische Phase
mehrmals mit kleinen Portionen Wasser gewaschen. Die äber Calciumchlorid getrocknete
ätherische Lösung wird durch @esti@lation vom Lösungsmittel befreit und der sirupöse
Räckstand In 100 ccm trockenem Benzol hein gelöst.
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Nach einem Stehen erfolgt Durhkrista1lisation der benzolischen. lösung.
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Der Krista@lkuchen wir@ @bgesaugt, mit @ek@hl@em Benzol gewaschen
und
im Vacuum-Exsiccator über Paraffin getrocknet.
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Die Ausbeute beträgt 90 g = 92 % d. Th.
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Au verdünntem Alkohol umkristallisiert resultiert ein Schmelz~ punkt
von Fp. = 1160 C.
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Die CH-Bestimmung vorliegender Verbindung C27H2009 (488) ergab: C
66,6 % H 4,1 %; berechnet: C 66,4 % H 4,1 %.
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Beispiel 3: 2,5,6-Tri-p-nitrobenzoesäure-ascorbinsäureester.
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17,6 g Ascorbinsäure und 30 o Pyridin werden in 400 g alkohol-und
wasserfreies Chloroform eingebracht und unter Rühren mit 60 g p-Nitrobenzoylchlorid,
in Chloroform gelöst, nach und nach versetzt. anschliessend wird 10 Stunden um Rückfluß
bei Wasserbad-Temperatur auf 70 - 80° C erhitzt Während des Erhitzungsprozesses
tritt Kristallausflockung ein, die nach Abkühlung weiter zunimmt.
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Nach mehrständigem@ Stehen im Eisschrank wird die Xristallmasse abgesaugt,
mit Chloroform nachgewaschen und im Vacuum-Exsiccator getrocknet. Es resultieren
48 g = 77 % d. Th. Umkristallisiert aus verdünntem Alkohol ergibt einen Schmelzpunkt
von Fp. = 1920 C.
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Die CHN-Bestimmung vorliegender Verbindung C27H17O15N3 (623) ergab:
C 52,0 % H 3,00 % N 6,83 % berechnet: C 52,0 ß H 2,75 % N 6,75 %.
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Beispiel 4: 2,6-Disalicyl-ascorbinsäureester.
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17,6 g Ascorbinsäure und 20 g Pyridin werden in 300 ecm alkohol-und
wasserfreies Chloroform eingebracht und unter Rühren mit 32 g Salicylsäure chlorid
tropfenweise versetzt innerhalb einer Stunde.
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Anschliessend wird noch 8 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt.
Die klare Lösung wird durch Vacuum-Destillation bei Wasserbad-Temperatur 30° zum
Sirup eingeengt. Der sirupöse Rückstand wird in 250 com Essigester und 25 ccm Wasser
aufgenommen. Die wässrige Schicht wird im Scheidetrichter abgetrennt und die Essigester-Phase
durch mehrmaliges Ausschütteln mit kleinen Portionen wasser chlorwasserstofffrei
gemacht, anschliessend 24 Stunden über Cal@iumchlorid
getrocknet.
Burch Vacuum-Destillation wird eir sirupöser Räckstand erhalten, der in der gleichen
Menge heissem Toluol aufgenommen wird. Hieraus kristallisiert der Ci-Ester zuit
einer Ausbeute von 34 g = 80 % d. Th. Aus Chloroform umkristallisiert resu@tiert
eine Reinsubstanz von Fp. 171° C. Die CH-Bestimmung vorliegender Verbindung C20H16O10
(416) ergab: C 57,4 % E 4,0 f berechnet: C@57,6 % % H H 3,9 % Beispiel 5: 2,5,6-Trisalicyl-ascorbinsäureester.
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17,6 g Ascorbinsäure und 30 g @yridin werden in 150 ccm alkohol-und
wasserfreies Chloroform eingebracht und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 48
g @alicylsäurechl derid n@ nach und nach versetzt. Die Zugabe zeit erstreckt sich
@ber ca. zwei Stunden. Anschliessend wird noch 8 Stunden weitergerührt. Die farblose,
klare Lösung wird bei Wasserbad-Temperatur von 30 - 40° C im. Vacuum eingedämpft.
Der sirupöse Rückstand wird in 250 ccm Essigester und 25 ccm Wasser aufgenommen,
die wässrige Phase abgetrennt und die Essigester-Lösung mit kleinen rortionen Wasser
gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und im Vacuum das Lösungsmittel abdestilliert.
Der sirupöse Rückstand wird mit 250 ccm trockenem Äther versetzt, vom Ungelösten
abfiltriert und das ätherische Filtrat erneut abdestilliert. Der Destillationsräckstand
wird in wenig hei#em Toluol aulgenommen. Nach Abkühlung hat sich eine sirupöse Schicht
abgeschieden, die durch genügend Zugabe von Petroläther fest wird. Die Kristallmasse
wird abgesaugt, mit Petroläther bewachen und @etrocknet. Ausbeute 46 e 6 86 % d.
Th. Es wird aus trockenem Benzol @@ umkristallisiert Fp. 1020 C. Die CH-Bestimmung
vorliegender Verbindung C27H20O12 (536) ergab G 60,5 % H 4,1 % berechnet: C 60,5
% H 3,8 %.
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Sämtliche dieser Beispiele wurden unter Verwendung von Dichlormethan-anstelle
von Chloroform wiederholt, wobei jeweils grö#enordnungsmä#ig gleiche Ausbeuten erzielt
wurden.