DE2316914C3

DE2316914C3 - 4-(p-Chlorphenoxyacetylamino) benzoesäurediäthylamino-äthylester-pchlorphenoxyisobutyrat Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2316914C3
Application number: DE19732316914
Authority: DE
Inventors: Gunter Dr. 7902 Blaubeuren; Specker Manfred Dr. 7930 Ehingen Metz
Original assignee: Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Current assignee: Ludwig Merckle GmbH and Co KG Chem Pharm Fabrik
Filing date: 1973-04-04
Publication date: 1976-09-23

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Phenoxyalkancarbonsäurederivat, nämlich das Salz von 4 - (p - Chlorphenoxyacetylamino) - benzoesäure - diäthylaminoäthylester mit p-Chlorphenoxyisobuttersäure, folgender Strukturformel:

CH,

>- COO — CH, — CH₂ — N

Cl

O —C-COO
CH,

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorgenanntem Verbindung, wie es in Anspruch 2 angegeben ist.

Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel gemäß vorstehendem Anspruch 3.

Vorzugsweise wird die Amidierung unter Zusatz eines geeigneten Katalysators, wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichiorid, Phosphorpentachlorid, Dicyclohexylcarbodiimid oder einem ähnlichen lmid, durchgeführt.

Geeignete Derivate der p-Chlorphenoxyessigsäure sind z. B. das Chlorid, das Anhydrid oder ein Ester.

Die direkte Umsetzung der p-Chlorphenoxyessigsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat mil 4 - Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester erfolgt bevorzugt in aromatischen Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen zwischen ICK) und 150 C In gleicher Weise kann die Umsetzung auch in anderen geeigneten indifferenten Lösungsmitteln oder auch lösungsmittelfrei erfolgen.

Das Lösungsmittel wird in allen Fällen vorzugsweise in wasserfreier Form verwendet. Das Molverhältnis zwischen der p-Chlorphenoxyessigsäurc und dem 4-Aminobenzoesäurediiithylaminoäthylesler im Reaktionssystem beträgt vorzugsweise 1:1 bis 2:1. Die Zeit bis zur Vollendung der Reaktion beträgt etwa 2 bis 10 Stunden. Die erhaltenen Amide können nach tintfernen von Säure- und Lösungsmittclrestcn durch geeignete Kristallisation in reiner Form dargestellt werden.

Der 4-(p-Chlorphenoxyacetylamino)-bcnzoesäurediäthylaminoäthylesler wird sodann zweckmäßigerweise in Aceton oder Isopropanol gelöst und mit einer üquimolurcn Menge von p-Chlorphenoxyisobuttersäure, ebenfalls gelöst in Aceton bzw. Isopropapol, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen der vereinigten Lösungen bis zum Rückfluß, worauf beim Abkühlen das erfindungsgemäße Salz ausfallt.

Das erfindungsgemäße 4-(p-ChlornhenoxyacetyI-aminol-benzoesäure-diäthylaminoäthylester-p-chlorphenoxyisobutyrat besitzt eine ausgezeichnete cholesterin- und lipidscnkcnde Wirkung bei guter Verträghchkeit.

Aus der FR-PS 15 52 793 ist es bekannt, daß gewisse Phenoxycssigsäurederivalc darunter auch der 4 - (p - Chlorphenoxyacetylamino) - benzoesäure - diäthylaminoäthylcster und dessen Salze auf den Lipidmetabolismus des Menschen einwirken. Demgegenüber ist es überraschend, daß das erfindungsgemäße p-C'hlorphenoxy-isobuttersäurcsalz dieser bekannten Verbindung eine gegenüber dem basischen Grundkörper und anderen Salzen hcrausragende Wirkung besit/t und im Gegensat/ zum Grundkörper nicht nur cholesterinsenkcnd. sondern auch triglyeeridsenkend wirkt.

Die therapeutische Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Salzes (»C'lolibrinat«) sowie des bekannten basischen Grundkörpers (»Grundkörper«), nämlich des 4 - (p - Chlorphenoxyacetylamino) - benzoesaurediäthylaminoüthyleslcrs. und dessen Salze, nämlich das Hydrochlorid (»Grundkörper HO«) und das Nicotinat (»Grundkörper Nicolinat«). sowie von CIofibrinsäure und deren Äthylester (»Clolibrat«* wurde an Ratten mit unterschiedlichem Körpergewicht getestet.

Hierbei wurden die Verbindungen bzw. das Vehikel über einen Versuchszeilraum von 14 Tagen mittels Schlundsonde verabreicht.

24 Stunden nach der lel/lon Gabe wurden die Blutproben zur Bestimmung der Serumcholesterin- und -triglycerid-Spiegel entnommen.

^r

in einer ersten Serie wurde die Wirksamkeit an In einer zweiten Stufe wurde die Wirksamkeit an

normolipümischcn Rallen untersucht, die über den hyperlipämischcn Ratten untersucht. Die anfangs

gesamten Versuchs/eilraum standardisierte Labor- normolipämischen Tiere erhielten zur Erzielung einer

diäten erhielten (Normaldiät), die etwa folgende Zu- artefiziellen Hyperlipidämie während des Versuchs-

sammcnsctzunghaben: 5 Zeitraumes neben einer limitierten Norncaldiät

RohDrotcin 15 9—215»/ 00 g/Tag) zusätzlich 40 g/kg Butter sowie 5 g/kg

Rohfett 3 2-19"/ Cholesterin mittels Schlundsone (Fettdiät).

ν ,!,ι .„!,".,j",' , cn* «υ"«/ " Die Ergebnisse dieser beiden Serien sind in den

Kohlenhydrate M) >4 A i^Wen Ϊ und 2 zusammengefaßt. Die statistische

angereichert mit Vitaminen, Mincralstoffen und io Signifikanz ρ der Ergebnisse ist mitangegeben.
Aminosäuren.

Tabelle 1

Antilipaemische Wirksamkeit unter Normaldiät

Testgruppc

Dosierung Endwert Cholesterin (mg %) Kontra!!- Testgruppe

(mg/kg)

Grundkörper	100
	250
Grundkörper	100
Nicotinat	250
Grundkörper	100
HCl	250
Clofibrinat	50
	100
	200
	300
Ciofibrinsäure	100
	250
Normaldiät:

gruppe

76,9')
76,9')

95.8¹)

60,O²)
73,0
70,0
85,0

95,8')

70,0

54,4·**)

70,2*)

68,3*)

91,1

86,9

52,0·)

62,0·)

48,0·**)

52.0·*·)

96,9

89,4

') Labordiät weibliche Ratten (Körpergewicht 6U bis 9Sg).
²) Labordiät männliche Kutten (Körpergewicht 200 ± 15g).

( + ) = Anstieg der Endwerte, bezogen auf Kontrollgruppe.

•Ι ρ < 0,05.

·*) ρ < 0,01.

••♦I p < 0.(X)I.

Tabelle 2

Antilipaemische Wirksamkeit unter Fettdiät

(Normaldiät + 40 g/kg Butter + 5 g/kg Cholesterin)

% Senkung

9,0 29,3

8,7 11,2

4,9

9,2 13,3 15,1 31,4 38,8 Endwert Triglyzeride (mg %) Kontrollgruppe Testgruppe

% Senkung

6,6 123,8')
69,2')

116,0
126,0

69.2¹)

174,6···)	( + )
155,9*)	( + )
147,1*)	( + )
166,1***)	( + )
76.2	( + )
89.2*)	( + )
16β,0	10,6
112,0	3,4
111.0·)	11,9
122.0·)	12,2
54J	20,8
50.8*)	26.5

Testgruppe Dosierung lindwcrt Cholesterin (mg %)

Kontroll- Testgruppc % Senkung

(mg'kg) gruppe

Grundkörper	100
HCl	250
Clofibrinat	100
Ciofibrinsäure	100
	250
Clofibrat	250
Normaldiät:

Endwert Triglyzeride (mg %) Kontrollgruppe

116,6')
123,1²)
1I6.6¹)
123,1

Labordiät weibliche Kalten (Körpergewicht 60 bis 95 g).

Labnrdiäl männliche Kalten (Körpergewicht 80 bis 90 g).

Die nbcrprüfun;; miltels Kovarianzanalyse ergab eine Signifikanz von ρ 0,001.

147,1**)	(+)	141,8
222,5***)	( + )
102,6	16,6	135,7
117,3 101,2	13,2	141,8
133,3	( + )	135,7

Testgruppe	% Senkung
172,0	( + )
231,2***)	( + )
88,0*·)	35,2³)
156,0	( + )
132,9	6.3
107.7*)	20,6

Wie die Ergebnisse zeigen, besitzt das erfindungsgemäße Salz im Gegensatz zu dem Grundkörper und dessen Salzen (Hydrochlorid und Nicotinat) sowohl unter Normaldiät, als auch unt;r Fettdiät eine sehr gute Wirksamkeit.

Unter den Bedingungen einer arlefiziellen Hyperlipidämie, bei welcher Clofibrat bzw. Clofitrinsäure bekanntermaßen nur noch gering wirksam sind und insbesondere erhöhte Chölesterinwerte nicht mehr zu reduzieren vermögen, zeigt das erfindungsgemäße Salz eine herausragende Aktivität.

Bereits in einer Dosierung von 100 mg kg ist die Wirksamkeit verglichen mit der von 250 mg kg CIefibnit bzw. 250 mg/kg Clofibrinsäurc um ein Mehrfaches höher, so daß auch in Zusammenhang mit der geringeren Toxizität gegenüber Clofibrat und Clofibrinsäurc ein wesentlich größerer therapeutischer Index erzielt wird.

Das erfindungsgemäße Salz zeigt sowohl an der Ratte als auch an der Maus eine geringe orale Toxizität.

Verbindung

Tier

Erfindungsgemäßes Salz Maus

LD₅₁, (oral) (mg/kg)

2508 Methode bzw. Lileraturangubc

Spearman K ii r b e r (L. Cavalli -Sforza. Biometrie, Grundzüge biologisch medizinischer Statistik: Fischer-Verlag. Stuttgart. 1972. S. 159)

	Ratte	3000 (2631 3420)	Li t chfield - W i 1 co χ ο η
Grundkörper HCl	Ratte	4750 (4025--5605)	Li tch fiel d W i 1 c ο χ ο η
Clofibrat	Maus Maus Ratte	1480 1150 1650	DT-OS 20 59 620 DT-OS 21 25 113 DT-OS 21 61 739

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten den erfindungsgemäßen Wirkstoff gegebenenfalls mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoflen und Hilfsmitteln, wie z. B. Laktose, Stärke, Talk oder Magnesiumstearat. Die Anwendung erfolgt vorzugsweise oral, z. B. in Form von Kapseln oder Tabletten.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Substanz erfolgt, je nach dem Fall, in oralen oder rektalen Tagesdosen von 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, in den üblichen pharmazeutischen Formen.

Elementaranalyse Wr C₂IH₂₅ClN₂O₄. (404,9):

Berechnet ... C 62,29, H 6,22, N 6,92, Cl 8,75: gefunden .... C 62,11, H 6,19, N 7,10, Cl 8,61.

Beispiel 1

a) 84,9 g (0,455 Mol) p-Chlorphenoxyessigsäure wer_: den unter Zusatz von 20,8 g (0,152 Mol) PCl₃ in 200 ml Toluol unter Rühren suspendiert und nach Zugabe von 71,6 g (0,303 Mol) 4-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei die entstehende Salzsäure über den Kühler abgetrieben wird.

Der Reaktionsansatz wird mit 500 ml Chloroform verdünnt, mit verdünnter Natronlauge sowie Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingedampft.

Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei 88,7 g (72,2% der Theorie) 4-(p-Chlorphenoxyacetylamino)-benzoesäurediäthylaminoäthylester als farbloses Kristallisat vom Fp. 132 bis 133° C erhalten IR (KBr): 3490/cm (-NH); 1705/cm (Estercarbonyl), 1674/cm (Amidcarbonyl).

b) Der erhaltene Ester wird in Aceton gelöst, und die Lösung wird mit einer Lösung von p-Chlorphenoxyisobuttersäure ebenfalls in Aceton zum Rückfluß erhitzt. Beim Erkalten scheidet sich das p-Chlorphenoxyisobutyrat ab. Fp. 124 bis 125° C.

Elementaranalyse C₃₁H₃₆Cl₂N₂O₇ (619,55):

Berechnet ... C 60,10, H 5,85, N 4,52, Cl 11,44; gefunden .... C 60,07, H 5,98, N 4,52. Cl 11,28.

Die folgenden Beispiele betreffen erfindungsgemäße Mittel.

Beispiel 2 Tabletten

Wirkstoff nach Beispiel 1 150 mg

Mikrofeine Cellulose 80 mg

Laktose 80 mg

Kartoffelstärke 90 mg

Talk 14 mg

Magnesiumstearat 6 mg

7 8

Beispiel? Beispiel?

Kapseln Ampullenlosung

Wirkstoff nach Beispiel I 200 mg _{s Wirksloff nach Bcispiel} , _{50 mt!}

Maisstärke lMng Wasser (mit Lösunasvermiuler) ad 1.0 ml

Laktose 30 mg

B ο i s ρ i c I 4 Beispiele Liquid um

Wirkstoffnach Beispiel I 20, '° Supposiioricn

Propylenglykol 20 ml Wirkstofl nach Beispiel I I .">0 mg

Äthanol." 25 ml Halbsynthetisches Partialylycerid

Aroma 0,1 g mit etwa 5% Glycerinmono-

Wasscr ad 100 ml 15 slearal etwa 1950 mg

Claims

Patentansprüche:

1. 4 - (ρ - Chlorphenoxyacetylamino) - benzoesäure-diäthylaminoäthylester-p-chlorphenoxyiso- butyrat.

2. Verfahren zur Herstellung von 4-(p-ChIorphcnoxyacetylamino) - benzoesäurediäthylaminoäthylester - ρ - chlorphenoxyisobutyrat, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-{p-Chlorp!ienoxyace- ι ο tylamino)-benzoesäurediäthylaminoätliiylester, der durch Umsetzung von p-Chlorphenoxyessigsäure oder deren Säurechlorid, Anhydrid oder Ester mit 4 - Aminobenzoesäürediäthylaminoäthylester hergestellt worden ist, mit p-Chlorphenoxyisobuttersäure in an sich bekannter Weise umsetzt.

3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie 4 - (p - Chlorphenoxyacetylamino) - benzocsäure-diäthylaminoäthylester-p-chlorphenoxyisobutyrat, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen und Hilfsmitteln, enthalten.