DE2528609A1

DE2528609A1 - Derivate von apovincaminsaeuren

Info

Publication number: DE2528609A1
Application number: DE19752528609
Authority: DE
Inventors: Icilio Angelo Girolamo Cavero; Don Pierre Rene Luc Giudicelli; Bogdan Iliesco-Branceni; Patrick Andre Louis Lardenois; Jean Pierre Gaston Lefevre; Henry Dr Ing Najer
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1974-09-24
Filing date: 1975-06-26
Publication date: 1976-04-01
Also published as: IE41260L; IE41260B1; FI751840A; IL47590A; DK138427B; JPS5139699A; GB1460235A; DK277975A; LU72792A1; US4011330A; CH603651A5; IL47590A0; ES438799A1; DK138427C; NO752192L; SE7507088L; DE2528609C3; CA1031344A; DE2528609B2; NL7508740A

Description

DK. ING. E. HOFFMANN · DIPL.. ING. W. EITLE · DR. HER. NAT. K. HOFFMANN

PATENTANWÄLTE D-8000 MÖNCHEN 81 · ARABELLASTRASSE A ■ TELEFON (0811) 911087

26965

Synthelabo, Paris, Frankreich

Derivate von Apovincaminsäuren

Die Erfindung betrifft,Amide von Apovincaminsäure und Desoxyvincaminsäure. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung und die therapeutische Verwendung dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante therapeutische Eigenschaften, die sie für pathologische Zustände mit einer anoxämischen Komponente, insbesondere im Zentralnervensystem, geeignet machen.

Bestimmte Amide dieser beiden Säuren sind bereits z. B. in der FR-PS 69 40188 (unter der Nummer 2 023 918 veröffentlicht) sowie den französischen Patentanmeldungen 72.09951 und 72.46386 (veröffentlicht unter den Nummern 2 176 516 und 2 211 225) beschrieben.

6098H/1 US

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

RHN-

worin A und B Wasserstoffatome bedeuten und R für ein Wasserstoffatom oder den Rest i_nv, \

^HC-

steht oder wobei A und B miteinander eine weitere Bindung bilden und R für den Rest

'HC -

steht,und worin m 1, 2, 3 oder 4 und η O, 1 , 2 oder 3 ist.

Die Amide (I) gemäß der Erfindung können mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren in ihre Additionssalze überführt werden, die ebenfalls einen Teil dieser Erfindung darstellen.

Gemäß der Erfindung werden die Amide der allgemeinen Formel I

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durch Umsetzung eines Halogenide der Apovincaminsäure oder Desoxyvincaminsäure mit einem Amin RNH₂ hergestellt.

Diese Umsetzung wird entweder im neutralen Milieu oder im basischen Milieu in einem nicht polaren Lösungsmittel gegebenenfalls in Anwesenheit eines Akzeptors für Chlorwasserstoffsäure, wie einer tertiären organischen Base, z. B. Pyridin, durchgeführt.

Das Halogenid der Säure wird in klassischer Weise durch Umsetzung der Säure oder eines ihrer Alkalisalze mit einem Halogenid von Thionyl oder Oxalyl ζ. Β. des Chlors durchgeführt.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem nicht polaren Lösungsmittel, z. B. 1,2-Dichloräthan, und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Akzeptors für die Chlorwasserstoffsäure, z. B. einer tertiären Base wie Pyridin, durchgeführt.

Nach einer Variante des Verfahrens kann man auch ein anderes funktionelles Derivat der Säure, z. B. einen Alky!ester, mit dem Amin RNH₂ umsetzen.

Die Erfindung wird an Beispielen erläutert.

Beispiel 1 Desoxyvincaminamid

Codebezeichnung: SL C 156

Zu einer Suspension von 9,7 g (0,03 Mol) Desoxyvincaminsäure in 400 ml wasserfreiem Benzol werden 2,5 g (0,03 Mol) Pyridin und 3,6 g oder 2,5 ml (0,03 Mol) Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt.

Das Gemisch wird sodann auf ein Ölbad von 80°C gegeben und man

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läßt im Verlauf von einer Stunde einen Ammoniakstrom hindurchströmen. Es wird abgekühlt und das Lösungsmittel wird im Vakuum auf dem Wasserbad abgedampft. Der Rückstand wird mit einer 10 %-igen Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Es wird mit Ä'thylacetat filtriert und der organische Kuchen wurd auf Pflanzenaktivkohle filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel abgedampft.

Auf diese Weise werden 8,2 g (Ausbeute 85 %) Desoxyvincaminamid erhalten, welches in Toluol oder Äthanol umkristallisiert wird. F.p. = 25O°C.

Analyse: C₂₀H₃₅N₃O (323,4)

Berechnet: C 74,26 % H 7,79 % N 12,99 % O 4,95 % Gefunden: C 74,09 % H 7,92 % N 13,17 % O 4,97 % C 73,94 % H 7,93 %

Das Chlorhydrat von Desoxyvincaminamid wird in der Weise hergestellt, daß man die Base in Alkohol auflöst und durch diese Lösung einen Chlorwasserstoffgasstrom hindurchleitet.

Beispiel 2

N-Cyclopropyl-desoxyvincaminamid /_ (m = 1) -_f Codebezeichnung

S.L.D. 1O5_7

Zu einer Suspension von 9,7 g (0,03 Mol) Desoxyvincaminsäure in 100 ml wasserfreiem Dichloräthan werden unter Rühren 2,5 ml (0,03 Mol) Pyridin und sodann 2,5 ml (0,03 Mol) Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt und zur erhaltenen Lösung werden unter Kühlung in einem Eisbad 2,3 g (0,04 Mol) Cyclopropylamin gegeben. Es wird weitere 3 Stunden gerührt und sodann wird das Gemisch unter heftigem Rühren in 100 ml 10 %-igen Ammoniak gegeben. Die organische Schicht wird dekantiert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Es wird auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf Pflanzenaktivkohle filtriert.

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Das Lösungsmittel wird im Vakuum auf dem Wasserbad abgedampft.
Der ölige Rückstand wird auf einer Säule mit 10Og Aluminiumoxid (von Merck, Aktivität II bis III) chromatographiert. Es wird mit Methylenchlorid eluiert. Letzteres wird abgedampft und der Rückstand wird mit 60 ml Cyclohexan unter heftigem Rühren über mehrere Stunden lang vermengt.

Auf diese Weise werden schließlich 5,5 g (Ausbeute 60 %) N-Cyclopropyldesoxyvincaminamid erhalten. Diese Verbindung ist in Wasser unlöslich und schmilzt bei 184°C.

Analyse: C₂₃II₂₉N₃O (363,4)

Berechnet: C 76,00 % H 8,04 % N 11,56 % 0 4,41 %
Gefunden: C 75,88 % H 7,99 % N 11,52 % 0 4,59 %
C 76,01 % H 8,03 % N 11,60 %

Beispiel 3

N-Cyclohexyldesoxyvincaminamid /~(m = 4); Codebezeichnung

S.L.D. 135_7

Zu einer Suspension von 9,7 g (0,03 Mol) Desoxyvincaminsäure in
100 ml 1,2-Dichloräthan, wasserfrei, gibt man unter Rühren 2,5 ml (0,03 Mol) Pyridin und sodann 2,5 ml (0,03 Mol) Thionylchlorid.
Das Gemisch wird 20 Minuten lang gerührt, bis man eine Lösung erhält. Unter Kühlen auf dem Wasserbad setzt man 4,1 g (0,04 Mol)
frisch destilliertes Cyclohexylamin zu. Es wird 2 Stunden und 30 Minuten weitergerührt und sodann mit 100 ml einer 10 %-igen Ammoniaklösung unter heftigem Rühren versetzt. Die organische Schicht v/ird dekantiert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Sie wird auf Natriumsulfat getrocknet. Es wird auf schwarzer Pflanzenaktivkohle filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum auf dem Wasserbad eingedampft. Der ölige Rückstand wird auf einer Säule
mit 150 g Aluminiumoxid (Merck Aktivität II bis III) chromatographiert. Es wird mit Methylenchlorid eluiert. Das Lösungsmittel

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wird abgedampft und der rückstand mit 100 ml Cyclohexan verrührt Es wird bis zur vollständigen Ausfällung gerührt. Die Verbindung wird 3 Stunden bei 110°C/10 mm getrocknet.

Am Schluß werden 8,3 g (Ausbeute 6 6,5 %) N-Cyclohexyldesoxyvincaminamid erhalten. Es handelt sich um eine wasserunlösliche Ver bindung, die bei 208 C schmilzt.

Analyse: ^C26^H35^N3°

Berechnet: C 76,99 % H 8,69 % N 10,36 % 0 3,94 % Gefunden: C 77,02 % H 8,90 % N 10,36 % 0 4,17.

Beispiel 4

N-Cyclobutyldesoxyvincaminamid
/~(m = 2); Codebezeichnung S.L.D. 142/

Zu einer Suspension von 9,7 g (0,03 Mol) Desoxyvincaminsäure in 100 ml 1,2-Dichloräthan gibt man unter Rühren 2,5 ml (0,03 Mol) Pyridin und sodann 2,5 ml (0,03 Mol) Thionylchlorid zu. Die Lösung wird rasch braun. In gleicher Weise wird eine Lösung von 5,5 g (0,05 Mol) Cyclobutylaminchlorhydrat in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid hergestellt. Zu dieser gibt man 2,55 g (O,05 Mol) einer öligen Suspension von 50 % Natriumhydrid in Mineralöl und man rührt 2 Stunden lang.

Zu der Lösung des Chlorids der Desoxyvincaminsäure gibt man unter Kühlen auf einem Eisbad und unter Rühren die Cyclobutylaihinlösung.

Man läßt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen und macht durch Zugabe von 100 ml einer 10 %-igen Ammoniaklösung alkalisch. Es wird heftig 15 Minuten lang gerührt und die organische Schicht wird dekantiert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Sie wird auf Natriumsulfat getrocknet und über schwarze Pflanzenaktivkohle filtriert. Vom Filtrat wird das Lö-

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sungsmittel im Vakuum auf dem Wasserbad abdestilliert. Der Rückstand wird auf einer Säule von 150 g Aluminiumoxid (Merck Aktivität II bis III) chromatographiert. Es wird mit Methylenchlorid eluiert. Dieses Lösungsmittel wird abgedampft und der ölige Rückstand wird in 250 ml 0,5 N Salzsäure aufgelöst. Die Base wird ausgefällt, indem man tropfenweise eine 20 %-ige Ammoniaklösung zusetzt. Der Niederschlag wird getrocknet und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Sodann wird er im Vakuum in einem Exikator auf Phosphorsäureanhydrid getrocknet.

Auf diese Weise werden 4,5 g (Ausbeute 50 %) des Hemihydrats von N-Cyclobutyl-desoxyvincaminamid erhalten, das bei 110°C schmilzt (zähflüssige Schmelze).

Analyse: C₂₄H₃₁N₃O, 1/2 H₃O (385,4) Berechnet: C 74,58% H 8,34% N 10,87% Gefunden: C 74,54 % H 8,63 % N 10,90 %.

Beispiel 5 N-Cyclopentyl-desoxyvincaminamid

/~(m = 3); Codebezeichnung S.L.D. 143/ Zu einer Suspension von 9,7 g (0,03 Mol) Desoxyvincaminsäure in 100 ml 1,2-Dichloräthan gibt man 2,5 ml (0,03 Mol) Pyridin und dann 2,5 ml (0,03 Mol) Thionylchlorid. Unter einer Stickstoffatm.osphäre und unter Rühren gibt man unter Kühlung auf einem Eisbad 5,7 g (0,06 Mol) Cyclopentylamin zu und man hält die Stickstoffatmosphäre und die Rührung 3 Stunden lang aufrecht.

Man macht mit 100 ml einer 10 %-igen Ammoniaklösung alkalisch und rührt das Gemisch heftig 15 Minuten lang. Die organische Schicht wird abdekantiert und bis zur Neutralität gewaschen.

Sie wird auf Natriumsulfat getrocknet. Es wird auf schwarzer Pflanzenaktivkohle filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum auf dem Wasserbad abgedampft. Der zurückbleibende ölige Rück-

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stand wird auf einer Kolonne von 15Og Aluminiumoxid (Merck Aktivität II bis III) chromatographiert. Es wird mit Methylchlorid eluiert und letzteres wird abgedampft. Der Rückstand wird in 250 ml 0,5 N Salzsäure aufgelöst und die Base wird durch langsame Zugabe einer 20 %-igen Ammoniaklösung ausgefällt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und im Exikator im Vakuum über Phosphorsäureanhydrid getrocknet.

Auf diese Weise werden 5,3 g (Ausbeute 60 %)N-Cyclopentyl-desoxyvincaminamid in Form des Monohydrats erhalten. Das Produkt schmilzt bei 110°C (zähflüssige Schmelze).

Analyse: C₃₅H₃₃N₃O, H₃O (407,4)

Berechnet: C 73,50 % H 8,64 % N 10,28 % Gefunden: C 73,47 % H 8,67 % N 10,26 %.

Beispiel 6

N-Monocyclopropylapovincaminamid
/~(m = 1, η = 0); Codebezeichnung S.L.D. 12j7 Zu 10 g (0,03 Mol) Apovincaminsäure in 100 ml 1,2-Dichloräthan werden 2,5 ml Thionylchlorid und 2,5 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 2,3 g (0,04 Mol)Cyclopropylamin in 25 ml 1,2-Dichloräthan versetzt. Die Lösung wird 4 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel wird im Vakuum auf dem Wasserbad abgedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wird getrocknet und mit Wasser gewaschen und nochmals getrocknet. Das Produkt wird in der Minimalmenge Äthylacetat umkristallisiert.

Auf diese Weise werden 5,8g (Ausbeute 54 %) N-Monocyclopropylapovincaminamid erhalten, welches bei 21O°C schmilzt.

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Beispiel 7

N-Monocyclohexylapovincaminamid
/~~(m = 4, η = O) ; Codebezeichnung S.L.D. Zu 10 g (0,03 Mol) Apovincaminsäure in 100 ml 1,2-Dichloräthan werden 2,5 ml Thionylchlorid und 2,5 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, wodurch eine trübe Lösung erhalten wird. Hierauf wird tropfenweise eine Lösung von 4 g (0,04 Mol) Cyclohexylamin in 40 ml 1,2-Dichloräthan zugesetzt. Diese Lösung v/ird 4 Stunden lang gerührt und das Lösungsmittel wird im Vakuum auf dem Wasserbad abgedampft. Der Niederschlag wird in 200 ml Wasser aufgelöst und die Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wird getrocknet, mit Wasser gewaschen und erneut getrocknet. Er wird in der Minimalmenge Äthylacetat umkristallisiert.

Auf diese Weise werden 5,8 g (Ausbeute 47,5 %) N-Monocyclohexylapovincaminamid erhalten, das bei 130 C schmilzt.

Analyse: ^C26^H33^N3°

Berechnet: C 77,38 % H 8,24 % N 10,41 % Gefunden: C 76,81 % H 8,36 % N 10,30 %.

Beispiel 8 N-Cyclobutyl-apovincaminamid

/~~(m =2, η = 0) ; Codebezeichnung S.L.D. 1 4YJ 11 g (0,1 Mol) Chlorhydrat von Cyclobutylamin werden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgelöst und tropfenweise mit 5/1 g (0,1 Mol) einer öligen Suspension von 50 % Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden lang gerührt und langsam mit einer Lösung des Chlorids der Apovincaminsäure versetzt,

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welche zuvor in der Weise hergestellt worden war, daß 20 g (0,062 Mol) Apovincaminsäure, 5 ml Pyridin und 5 ml Thionylchlorid in 200 ml 1,2-Dichloräthan vermischt worden waren. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren stehengelassen. Das Natriumchlorid wird abfiltriert und die Lösungsmittel des Filtrats werden abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgelöst und die wäßrige Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Der abgeschiedene Niederschlag wird getrocknet, mit Wasser gewaschen und wieder getrocknet. Er wird in der Minimalmenge von Äthylacetat umkristallisiert.

Auf diese Weise werden 7,5 g (Ausbeute 3 2 %) N-Cyclobutylapovincaminamid erhalten, das bei 2O8°C schmilzt.

Analyse: C₂₄H₂₉N₃O (375,52)

Berechnet: C 76,77 % H 7,78 % N 11,19 % 0 4,26 % Gefunden: C 76,76 % H 7,75 % N 11,05 % 0 4,52 %

Beispiel 9 N-Cyclopentyl-apovincaminamid

/~(m =3, η = 0); Codebezeichnung S.L.D. 149/ Zu einer Lösung von 20 g (0,062 Mol) Apovincaminsäure in 200 ml 1,2-Dichloräthan, wasserfrei, werden nacheinander 5 ml Thionylchlorid und 5 ml Pyridin gegeben. Es wurde eine Lösung erhalten, die 15 Minuten lang gerührt wird und in die tropfenweise 6,8 g (0,08 Mol) Cyclopentylamin eingetragen werden, welches in 70 ml wasserfreiem 1,2-Dichloräthan gelöst ist. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und das Lösungsmittel wird im Vakuum auf dem Wasserbad abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 1,5 1 Wasser aufgelöst und die wäßrige Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Der gebildete Niederschlag wird getrocknet, mit Wasser gewaschen und erneut auf

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Phosphorsäureanhydrid getrocknet. Er wird in der Minimalmenge Äthylacetat umkristallisiert.

Auf diese Weise werden 11,2 g (Ausbeute 46 %) N-Cyclopentyl-apovincaminamid erhalten, das bei 175°C schmilzt.

Analyse: ^C25^H31^N3° (³⁸⁹'⁵)

Berechnet: C 77,08 % H 8,02 % N 10,79 % Gefunden: C 77,11 % H 8,28 % N 10,70 %.

Beispiel 10

N-Cyclopropyl-methyl-apovincaminamid
/~(m = 1, η = 1); Codebezeichnung S.L.D. 15£[7 Zu einer Lösung von 20 g (0,062 Mol) Apovincaminsäure in 200 ml 1,2-Dichloräthan, wasserfrei, werden nacheinander 5 ml Thionylchlorid und 5 ml Pyridin gegeben. Zu der trüben Lösung, die 15 Minuten lang gerührt wird, werden tropfenweise 6,3 g (0,08 Mol) Cyclopropylmethylamin, gelöst in 65 ml 1,2-Dichloräthan, gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 1 1 Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und die wäßrige Lösung wird von einem am Boden des Kolbens abgeschiedenen gummiartigen Produkt dekantiert. Der Gummi wird in 1 1 Wasser verrührt und die Mischung wird bis zur Auflösung des Gummis wieder angesäuert. Durch Zugabe von Ammoniak unter heftigem Rühren wird erneut ausgefällt. Die gebildeten Kristalle werden getrocknet, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und im Exikator auf Phosphorsäureanhydrid getrocknet.

Auf diese Weise werden 12g (Ausbeute 52 %) N-Cyclopropylmethylapovincaminamid erhalten, das in der Minimalmenge Äthylacetat umkristallisiert wird.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden verschiedenen pharxnakologischen Tests unterworfen.

Akute Toxizität

Die Verbindungen werden peroral Mäusen vom CD1-Stamm verabreicht. Die Sterblichkeit wird über eine Beobachtungsperiode von 7 Tagen erfaßt. Die tödlichen Dosen 50 % (DL5O) werden graphisch bestimmt.

Die Toxizitäten auf dem intraperitonealen Weg und dem intravenösen Weg werden nach der Methode von Miller und Taniter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944 - VoI 57, S. 261) bestimmt.

Tabelle

DL50 (mg/kg) Mäuse er in ung . (Verbindungen aufgelöst in Ascorbinsäure)

iv xp po

SLC 156 109

I SLD 105 76

210 607

165 290

¹ Vincamin 75 215 4 60

Bestimmung der hypobaren Anoxämie bei Mäusen Mäuse vom Stamm CD1 werden durch Anwendung eines Teilvakuums (190 mm Hg entsprechend 5,25 % Sauerstoff) in einer sauerstoff-

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verarmten Atmosphäre gehalten.

Die Überlebenszeit der Tiere wird notiert. Diese Zeit wird durch Mittel verlängert, welche dazu imstande sind, die Gewebesauerstoffversorgung und insbesondere die Hirnsauerstoffversorgung zu verbessern. Die untersuchten Verbindungen werden in mehreren Dosen auf dem intraperitonealen Weg 10 Minuten vor dem Test verabreicht. Es wird die prozentuale Vergrößerung der Überlebenszeit, bezogen auf die Werte bei Vergleichstieren,errechnet. Die mittlere aktive Dosis (DAM), welche die Überlebenszeit um 100 % verbessert, wird graphisch ermittelt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle zusammengestellt.

Tabelle

Verbindung

Schutzaktivität bei dem Test der hypobaren Anoxämie (Mäuse)

DAM (mg/kg)

SLC 156 SLD 105 SLD 121 SLD 142 Vincamin

1,8

2,5

0,5

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Die obige Tabelle zeigt, daß die therapeutischen Indices der Verbindungen sehr gut sind.

Weiterhin ist nach der Toxizitätstabelle für die Verbindung SLD 105, die DL5O auf peroralem Weg und die DL5O auf intravenösem Weg sehr gering: Die Resorption der Verbindung im Verdauungstrakt ist daher ausgezeichnet.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind für die Human- und Veterinärmedizin, insbesondere für Kreislaufinsuffizienzen und für Gehirngefäße geeignet.

Die Erfindung zieht auch pharmazeutische Mittel in Betracht, die die erfindungsgemaßen Wirkstoffe zusammen mit üblichen Hilfsstoffen insbesondere für die perorale und parenterale Verabreichung enthalten. Die pharmazeutischen Mittel können auch andere Arzneimittel enthalten, mit denen die erfindungsgemaßen Verbindungen pharmakologisch und therapeutisch verträglich sind.

So bilden alle pharmazeutischen Mittel, die eine Verbindung (I) und/oder eines ihrer Salze zusammen mit Ascorbinsäure entweder in Form der freien Säure oder in Form einer ihrer bekannten Salze oder in Form eines ihrer Komplexe, wie des äquimolaren Komplexes aus Ascorbinsäure und Nicotinamid oder des äquimolaren Komplexes aus Ascorbinsäure und Pyridoxin, enthalten, einen Teil der vorliegenden Erfindung. Diese Zusatzstoffe bewirken den Vorteil, daß im Verdauungstrakt eine bessere Resorption der Verbindung (I) erhalten wird.

Zur peroralen Verabreichung werden alle üblichen Zubereitungen für diesen Weg verwendet, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Lösungen und trinkbare Suspensionen. Die Einheitsmenge des Wirkstoffes kann zwischen 0,5 und 25 mg variieren. Die Tagesdosis kann zwischen 0,5 und 1OO mg variieren.

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Zur Verabreichung auf dem parenteralen Weg verwendet man zuvor hergestellte Lösungen, die auf einen physiologischen pH-Wert eingestellt worden sind. Diese Lösungen enthalten in einem Volumen von 1 bis 5 ml 0,5 bis 20 mg Wirkstoff. In der Praxis stellt man die Ampullen mit einer Konzentration von 1 bis 5 ml zur intramuskulären Injizierung oder intravenösen Injizierung oder zur langsamen intravenösen Infusion her. Die Tagesdosis auf dem parenteralen Weg kann zwischen 0,5 und 100 mg variieren.

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin A und B Wasserstoffatome bedeuten und R für ein Wasser stoffatom oder den Rest

HC-CH₂

HC -

ζ χι

CH₂

steht, und worin m 1, 2, 3 oder 4 und η 0, 1, 2 oder 3 ist, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren organischen und mineralischen Säuren.

2. Desoxyvincaminamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze.

3. N-Monocyclopropylamid der Desoxyvincamxnsäure und die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze.

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4. N-Monocyclobutylamid der Desoxyvincaminsäure und die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze.

5. N-Monocyclopentylamid der Desoxyvincaminsäure und die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze.

6. N-Monocyclohexylamid der Desoxyvincaminsäure und die pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze.

7. N^-Monocyclopropylapovincaminamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze.

8. N-Monocyclobutylapovincaminamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze.

9. N-Monocyclopentylapovincaminainid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze.

10. N-Monocyclohexylapovincaminamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze.

11. N-Cyclopropylmethylapovincaminamid und die pharmazeutisch annehmbaren Salze.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein funktionelles Derivat der Apovincaminsäure oder Desoxyvincaminsäure mit einem Amin RNH₂ umsetzt.

13. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 enthält.

14. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daß es wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit

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Ascorbinsäure entweder in Form der freien Säure, in Form eines ihrer bekannten Salze, in Form eines Komplexes, wie des äquimolaren Komplexes aus Ascorbinsäure und Nicotinamid oder des äquimolaren Komplexes aus Ascorbinsäure und Pyridoxin, enthält.

15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen der Verbindung nach Anspruch 1 und der Ascorbinsäure 4 : 1 bis 1 : 200 ist.

16. Arzneimittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen der Verbindung nach Anspruch 1 und der Ascorbinsäure 2 : 1 bis 1 : 5 ist.

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