CH625243A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolonderivaten der Formel I

(I)

in der A eine der Gruppen — CH = CH— und —CH=N— ; Ri Wasserstoff, einen niederen Alkoxyrest oder — COOH; und R2 —COOH und, falls Ri —COOH ist, auch einen niederen Alkoxyrest bedeutet, als freie Verbindungen oder als Salze mit Säuren oder gegebenenfalls Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

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20

^R

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(II)

Acyl

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bei erhöhter Temperatur oxydiert und danach ansäuert und dass man die erhaltenen Produkte anschliessend gewünschten-falls in Säureadditionssalze umwandelt oder Säuregruppenent-haltende Produkte mit Basen in Salze überführt oder dass man aus zunächst erhaltenen Salzen die Verbindungen der Formel I freisetzt.

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolonderivaten der Formel I

(I) >R,

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(II)

Acyl

10

50

auch in Form von Salzen. ss

In Formel I bedeuten A eine der Gruppen -CH=CH— und — CH=N —; Ri Wasserstoff, einen niederen Alkoxyrest oder — COOH; und R2 —COOH und, falls Ri —COOH ist,

auch einen niederen Alkoxyrest.

Die Verbindungen der Formel I können als freie Verbin- «0 düngen, aber auch als Salze mit basischen oder sauren Komponenten vorliegen.

A bedeutet vorzugsweise -CH=CH—. Im Rahmen der obigen Definitionen bedeutet Ri vorzugsweise Wasserstoff.

Soweit die Reste Ri und R2 Alkyl enthalten, enthalten diese 65 Reste vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome.

Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II

vorzugsweise mit einem starken Oxydationsmittel bei erhöhter Temperato oxydiert und danach ansäuert.

Die Oxydation kann z.B. mit Kaliumpermanganat in wässri-ger, mit Magnesiumsulfat abgepufferter Lösung erfolgen. Zum Ansäuern können Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, aber auch organische Säuren, z.B. Essigsäure, dienen.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können nach üblichen Methoden hergestellt werden. Bedeutet Ri bzw. R2 die Carb-oxylgruppe, so kann diese auch in situ aus der entsprechenden Methylverbindung oder anderen unter den Reaktionsbedingungen in die Carboxylgruppe umwandelbaren Resten erzeugt werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte werden anschliessend gewünschtenfalls in Säureadditionssalze oder, falls sie Carboxylgruppen enthalten, auch in Salze mit organischen oder anorganischen Basen umgewandelt. Aus primär anfallenden Salzen werden gewünschtenfalls Verbindungen der Formel I freigesetzt.

Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Verfahren synthetisiert werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen sind therapeutisch verwendbar oder dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen. Hervorzuheben ist ihre antiallergische Wirkung. Diese kann für Prophylaxe und Behandlung von allergischen Krankheiten, wie Asthma, oder auch bei Heufieber, Conjunctivitis, Urticaria, Ekzemen, atopischer Dermatitis ausgenutzt werden. Die Verbindungen zeigen ausserdem muskelrelaxierende (bronchodilatorische) und vasodilatorische Wirkung. Bei der wichtigsten Anwendung, der Asthma-Prophylaxe, sind als Vorteile gegenüber dem Handelsprodukt Cromoglycinsäure die längere Wirkungsdauer und vor allem die orale Wirksamkeit zu nennen.

Für die Anwendung werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfs- und Trägerstoffen zu gebräuchlichen galenischen Zubereitungen verarbeitet, z.B. zu Kapseln, Tabletten, Dragées, Lösungen, Suspensionen für die orale Anwendung; zu Aerosolen für die pulmonale Gabe; zu sterilen isotonischen wässrigen Lösungen für die parenterale Anwendung und zu Crèmes, Salben, Lotionen, Emulsionen oder Sprays für die lokale Applikation.

Die Einzeldosis hängt von der Indikation, z.B. von der Beschaffenheit des allergischen Zustandes, ab. Im allgemeinen beträgt die Dosis pro kg Körpergewicht bei der pulmonalen Anwendung etwa 20 bis 500 |xg, bei der intravenösen Anwendung etwa 0,2 bis 10 mg, bei der oralen Anwendung etwa 1 bis 50 mg. Nasal oder okular werden etwa 0,5 bis 25 mg angewendet.

Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffen angegeben:

Tabletten Zusammensetzung: a) ll-Oxo-ll-H-pyrido[2,l-b]-chinazolin-2-carbonsäure Stearinsäure Traubenzucker

0,100 g 0,010 g 1,890 g

2,000 g

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b) Wirkstoff gemäss der Erfindung 0,200 g

Stearinsäure 0,020 g

Traubenzucker 1,780 g

2,000 g

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet.

10

Salben

Zusammensetzung: g/100gSalbe

Wirkstoff gemäss der Erfindung 2,000

Rauchende Salzsäure 0,011 ls

Natriumpyrosulfit 0,050 Gemisch aus gleichen Teilen Cetylalkohol und Stearylalkohol 20,000

weisse Vaseline 5,000

künstliches Bergamotteöl 0,075 20

destilliertes Wasser ad 100,000

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet. 2 s

Inhalationsaerosol Zusammensetzung:

Natriumsalz der 11-Oxo-l 1-H-pyrido- 30

[2,l-b]-chinazolin-2-carbonsäure 1,00 Teile

Sojalecithin 0,20 Teile

Treibgasmischung (Frigen 11,12 und 114) ad 100,00 Teile

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Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt; der einzelne Hub wird so bemessen,

dass eine Dosis von 5 mg Wirkstoff abgegeben wird. Für die höheren Dosierungen des angegebenen Bereiches werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffgehalt verwendet. 40

Beispiel 1

ll-Oxo-ll-H-pyrido[2,l-b]-chinazolin-2-carbonsäure

Durch Kondensation von molaren Mengen 2,4-Dimethyl-anilin mit 2-Brompyridin bei 160-180°C entsteht das 2,4-Dimethyl-N-pyridyl-(2)-anilin, das nach Reinigung über das Fumarat bei 65-68°C schmilzt. Durch Erhitzen mit Acetanhy-drid wird daraus das N-Pyridyl(2)-N-2,4-dimethylphenyl-acetamid erhalten. 60 g des Acetamids werden mit 218 g Kaliumpermanganat und 75,5 g Magnesiumsulfat in 21 Wasser bei einer Temperatur von 40-90°C oxydiert.

Das entstandene Mangandioxyd wird abgesaugt, die Mutterlauge mit Essigsäure angesäuert und die langsam auskristallisierte Verbindung wird abgesaugt. Nach einstündigem Rühren mit der fünffachen Menge konzentrierter Salzsäure bei 60-70°C wird mit der zehnfachen Menge Wasser verdünnt. Die 1 l-Oxo-ll-H-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-2-carbonsäure fällt allmählich aus. Sie wird mit Wasser und Acetonitril gewaschen.

Analyse für C13H8H2O3:

C H N

Berechnet: 65,00% 3,33% 11,67%

Gefunden: 64,95% 3,46% 11,58%

a) Natriumsalz

Aus der erhaltenen Pyrido-chinazoloncarbonsäure wird in Wasser mit der berechneten Menge Natriumbicarbonat und anschliessender Fällung mit Äthanol das Natriumsalz erhalten.

Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst und mit der notwendigen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 1 ml Ampullen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Für die Anwendung als Aerosol können die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe auch in mikronisierter Form (Teilchengrösse im wesentlichen etwa 2 bis 6 |xm), gegebenenfalls unter Zusatz von mikronisierten Trägerstoffen, etwa Lactose, in Hartgelatinekapseln gefüllt werden. Zur Applikation dienen übliche Geräte für die Pulver-Inhalation. In jede Kapsel werden z.B. etwa 2 bis 40 mg Wirkstoff und 0 bis 40 mg Lactose eingefüllt.

b) Äthanolaminsalz

1,2 g der erhaltenen Pyridochinazolon-carbonsäure werden in 3 ml Wasser aufgeschlämmt, 0,31 ml Äthanolamin zugegeben und das Äthanolaminsalz mit Acetonitril ausgefällt.

Analyse für C15H15N3O4 • H2O:

C H N

Berechnet: 56,43% 5,33% 13,17%

Gefunden: 57,25% 4,96% 13,46%

c) Triäthanolaminsalz

Aus 2,4 g Pyrido-chinazoloncarbonsäure, in 20 ml Acetonitril suspendiert, wird mit 3,6 g Triäthanolamin (ca. 85 %ig) das obige Salz hergestellt (Zers.-P. >200°C).

Analyse für C19H23N3O6:

C H N

Berechnet: 58,61% 5,91% 10,80% Gefunden: 58,80% 5,72% 11,00%

Ampullen (Injektionslösungen)

Zusammensetzung:

13-Oxo-13-H-benzo[g]-pyrido- 4S

[2,l-b]-chinazolin-10-carbonsäure 10,0 Gew.-Teile

Natriumpyrosulfit 1,0 Gew.-Teil Dinatriumsalz der Äthylen-

diamintetraessigsäure 0,5 Gew.-Teile

Natriumchlorid 8,5 Gew.-Teile s0

Doppelt destilliertes Wasser ad 1000,0 Gew.-Teile

60

65

625 243 4

Beispiel 2

ll-Oxo-ll-H-pyrido[2,l-b]-chinazolin-3-carbonsäure

0

zum Beispiel 1 über das N-Pyridyl(2)-N-(2,5-dimethylphenyl)- C H N

acetamid und Oxydation mit Kaliumpermanganat zur 11-Oxo- Berechnet: 65,50% 3,33% 11,67%

ll-H-pyrido[2,l-b]-chinazolin-3-carbonsäure umgesetzt. 15 Gefunden: 65,24% 3,21% 11,79%

Beispiel 3

9,5 g 2-Aminopyrimidin werden mit 18,5 g 4-Brom-m- Analyse für C12H7N3O3 • HCl:

xylol, 13,8 g Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferpulver 5 Stun- C H N

denaufl80°C erhitzt. Dann wird mit Wasser verdünnt, mit 30 Berechnet: 51,89% 2,88% 15,33%

Äther extrahiert und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels Gefunden: 51,89% 3,03% 15,87% das 2,4-Dimethyl-N-pyrimidyl(2)-anilin (Fp. 95-99°C) isoliert. Aus dem Hydrochlorid wird in Wasser mit 2 Mol Natrium-

bicarbonat und Ausfällen mit Äthanol das Natriumsalz erhal-Ebenso wie in Beispiel 1 für die analoge Pyridylverbindung ten.

angegeben ist, wird acetyliert, mit Kaliumpermanganat oxy- 35 Entsprechend den Beispielen 1 bis 3 kann auch 11-Oxo-l 1-diert, cyclisiert und das 6-Oxo-6-H-pyrimido[2,l-b]-chinazo- H-2-methoxypyrido[2,l-b]-chinazoIin-8-carbonsäure erhalten lin-8-carbonsäurehydrochlorid isoliert. und in Salze überführt werden.

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