PL101141B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych chinazolonu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chinazolonu o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe -CH=CH- i -S-, Rt oznacza a) atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa lub alkoksylowa, grupe acetyloaminowa lub dokondensowany pierscien benzenowy lub b) grupe tetrazol-ilowa-5 lub grupe -COOH, R2 oznacza gru¬ pe tetrazolilowa-5 lub grupe -COOH lub, w przy¬ padku gdy Ri ma jedno ze znaczen podanych pod b), równiez nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, grupe acetyloaminowa lub dokondensowany piers¬ cien benzenowy oraz ich soli z zasadowymi lub kwasowymi komponentami.

Zwiazki o wzorze 1 moga wiec wystepowac w po¬ staci wolnych zwiazków, a równiez w postaci soli z zasadami lub kwasami.

A oznacza -S-, przede wszystkim jednak grupe -CH=CH-. W ramach wyzej wymienionej definicji Rj i R2 oznacza zwlaszcza wodór, dokondensowany pierscien benzenowy, grupe tetrazolilowa-5 lub grupe -COOH, ale równiez i grupe hydroksyloami- nowa lub tetrazolilo*5-aminowa. O ile Ri—R4 za¬ wieraja grupe alkilowa lub ja stanowia, grupy te zawieraja zwlaszcza 1—2 atomów wegla.

Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 w podwyzszonej temperaturze od okolo 120° do 160°C. We wzorach 2 i 3 Rl9 R2 i A maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chlorow¬ ca, w szczególnosci atom fluoru, chloru lub bromu.

Reakcje mozna prowadzic bez rozpuszczalnika lub w wysokowrzacym rozpuszczalniku, nip. w dwu- metyloformamidzie, sulfolanie. Skuteczne jest do¬ danie srodka wiazacego kwas, np. nadmiaru zwiaz¬ ku o wzorze 3.

Zwiazki wyjsciowe sa zwiazkami znanymi lub mozna je otrzymac znanymi metodami.

Otrzymane zwiazki nastepnie ewentualnie prze¬ prowadza sie w sole addycyjne z kwasami, lub o ile zawieraja grupy karboksylowe, równiez w sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami.

Z otrzymanych pierwotnie soli ewentualnie uwalnia sie wolne zwiazki o wzorze 1.

Produkty wyjsciowe mozna syntetyzowac znany¬ mi jako takie sposobami.

Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki znajduja zastosowanie w terapeutyce lub moga sluzyc jako produkty posrednie do wytwarza¬ nia srodków leczniczych, przy czym nalezy pod¬ kreslic ich dzialanie przeciwalergiczne. Leki te mozna wykorzystac w profilaktyce i leczeniu scho¬ rzen alergicznych, takich jak astma lub goraczka sienna, zapalenia spojówek, pokrzywka, egzema, uczuleniowe zapalenie skóry. Zwiazki te wykazuja ponadto dzialanie bronchodylatoryjne, i rozszerza¬ jace naczynia. Przy najwazniejszym stosowaniu, a mianowicie w profilaktyce astmy, nalezy wymie¬ nic jako zalety w stosunku do produktu handlowe¬ go kwasu kromoglicynowego, dluzszy okres dzia¬ lania i przede wszystkim dzialanie doustne.3 Do stosowania farmaceutycznego sporzadza sie ze zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wyna¬ lazku i z substancji pomocniczych oraz nosników znanymi metodami, zwykle stosowane preparaty galenowe, np. kapsulki, tabletki, drazetki, roztwory, zawiesiny do stosowania doustnego, aerozole do stosowania plucnego, sterylne izotoniczne roztwory wodne do stosowania pozajelitowego, kremy, masci, lotion'y, emulsje *lub spray'e do stosowania miej¬ scowego.

Dawka jednostkowa injekcji zalezy od stanu alergicznego. Na ogól wynosi ona na 1 kg wagi cia¬ la dla stosowania plucnego od okolo 20 do 500 ^g, do stosowania dozylnego od okolo 0,2—10 mg, do stosowania doustnego od okolo 1 do 50 mg, Do nosa i oczu stosuje sie od okolo 0,5 do 25 mg.

Przyklad I. Ester etylowy kwasu 5-keto-9-tia- zolo(2,3-b)-chinazolino-7-karboksylowego p wzo¬ rze 4. 2,4 g 2-chlorotiazolu ogrzewa sie z 5,6 g estru etylowego kwasu 4-aminoizoftalowego w lazni ole¬ jowej przez 6 godzin do temperatury 150°C. Ciem¬ nobrunatny olej z 10 ml acetonitrylu ogrzewa sie do wrzenia przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna, dobrze oziebia i utworzone krysztaly odciaga sie.

Przez przekrystalizowanie z malej ilosci metanolu otrzymuje sie zwiazek tytulowy, o temperaturze topnienia: 148—155°C (lekko zólte igly).

Analiza: C18H10N2SO8 wyliczono: C% 56,93 H% 3,65 N% 10,2*: S% 11,68 znaleziono: 56,87 3,82 10,21 11,82 Przyklad II. Ester etylowy kwasu 8-keto-8- -H-izochino(l,2-b)-chinazolino-10-karboksylowego 0 wzorze 5 4,97 g 1-chloroizochinoliny miesza sie z 14,4 g estru etylowego kwasu 4-amino-izoftalowego i po¬ woli ogrzewa do temperatury 150*C; Stopiona mie¬ szanina zestala sie po okolo 45 minutach. Po doda¬ niu 50 ml etanolu ogrzewa sie do wrzenia przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna, oziebia i odciaga.

Otrzymuje sie chlorowodorek, z którego w wodzie z wyliczona iloscia wodoroweglanu sodowego uwal¬ nia sie zasade i ekstrahuje chloroformem. Po od¬ parowaniu i oczyszczeniu zwiazku na kolumnie z zelu krzemionkowego otrzymuje sie cytrynowo zólte krysztaly, o temperaturze topnienia: 205— —210°C. ¦'¦' Analiza: C^H^NaOs wyliczono: C% 71,70 " H% 4^40 tf% 8,81 ; znaleziono: 71,58 4,40 8,68 Przyklad III. Ester etylowy kwasu 12-keto- -12-H-chino(2,l-b)-chihazolinb-10-karboksylówego o wzorze 6 4,1 g 2-chlorochinazoliny z 11,9 g estru etylowego kwasu 4-aminoizoftalowego traktuje sie tak jak w przykladzie II i poddaje obróbce. Otrzymany zwiazek topnieje w temperaturze 157—163°C.

Analiza: C19H14N208 wyliczono: C% 71,70 H% 4,40 N% 8,81 0% 15,09 znaleziono: 71,70 4,17 8,67 15,95 Przyklad IV. Kwas ll-keto-ll-H-2-metylo- -pirydo(2,l-b)-chinazolinó-8-karboksylowy o wzo¬ rze 7 4,37 g kwasu 6-chloronikotynowego ogrzewa sie z 4,53 g kwasu 5-metylo-antranilowego do tempe- 141 4 ratury 150°C. Po paru minutach produkt reakcji ze¬ stala sie, po czym ogrzewa sie go do wrzenia z 5- krotna iloscia stezonego kwasu solnego, oziebia, odciaga i przemywa woda i acetonitrylem. Otrzy- many chlorowodorek zawiesza sie w wodzie i po przeprowadzeniu w sól sodowa za pomoca obli¬ czonej ilosci wodoroweglanu sodowego, uzyskuje roztwór. Po zakwaszeniu roztworu kwasem octo¬ wym wytraca sie tytulowy kwas.

Analiza: C14H10N2O8 "v' wyliczono: C% 66,14 H% 3,94 N% 11,02 znaleziono: 66,19 4,09 11,11 Przyklad V. Kwas 13-keto-I|rbenzo(g)-pirydo (2,l-b)-chinazolino-10-karboksylowy 6 wzorze 8 1,32 g kwasu 6-chloronikotynowego z 1,8 g estru etylowego kwasu 2,3-amino-naftoesowego ogrzewa sie do temperatury 160°C. Po krótkim czasie zesta¬ lony stop ogrzewa sie do wrzenia ze 100 ml eta¬ nolu i otrzymane krysztaly ogrzewa sie przez 2go- 26 dziny w 20% lugu sodowym. Po dodaniu etanolu roztwór saczy sie, zakwasza lodowatym kwasem octowym i odciaga krysztaly. Z zasady otrzymuje sie za pomoca stezonego kwasu solnego chlorowodo¬ rek w postaci zóltych krysztalowi *» Analiza: C17H10N2O8.HCl wyliczono: C% 62,48 H% 3,37 N% 8,58 Cl% 10,87 znaleziono: 62,62 3,50 8,33 10,02 Przyklad VI. Kwas ll-keto-H-2-metoksy-pi- rydo(2,l-b)-chinazOlino-8-karboksylowy o wzorze 9 *° 1,58 g kwasu 6-chloronikotynowego z 3,9 g estru etylowego kwasu 5-metoksyantranilowego ogrzewa sie do temperatury 160°C i poddaje obróbce jak w przykladzie V. Wyodrebniony w postaci chloro¬ wodorku zwiazek topnieje powyzej 300°C. w Analiza: C14H10N2O4.HCl wyliczono: C% 54,81 H% 3,59 N% 9,14 Cl% 11,58 znaleziono: 54,78 3,66 8,94 11,56 Odpowiednio do przykladów I-VI otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 4<> kwas ll-keto-ll-H-pirydo[2,l-b]-chinazolino-2- -karboksylowy, kwas 6-keto-6-H-pirydo[2,l-b]-chinazolino-8- -karboksylowy, kwas 12-keto- 12-H-chino [2,1-b]-chinazolino-10- « -karboksylowy, kwas ll-keto-ll-H-pirydo[2,l-b]-chinozoliino-3- -karboksylowy, kwas 8-acetoamido-ll-keto-ll-H>pirydo[2,l-b]- -chinazolino-2-karboksylowy, 50 ll-keto-ll-H-pirydo[2,l-b]-(l-H-tetrazolilo-5)- -chinazolina. Spektroskopia nadfioletu: max. [nm]: 365 przynalezny log.: 4,03 335 4,22 kwas 8-acetoamido-11-H-11-keto-pirydo [2,1-b]- 55 -chinazoIino-2-karboksylowy, spektroskopia nadfio¬ letu: max. [nm]: 375 przynalezny log.:- 3,98 344 4,07 60

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chi- nazolonu o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -CH=CH-, lub -S-, R! oznacza atom wodoru, niz- 66 sza grupe alkilowa lub alkoksylowa, grupe acetylo-5 101141 6 aminowa lub dokondensowany pierscien benzeno¬ wy, R2 oznacza grupe tetrazolilowa-5 lub grupe -COOH, w postaci zwiazków wolnych lub ich soli z kwasami ewentualnie z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rx oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, grupe ace- tyloaminowa, dokondensowany pierscien benzeno¬ wy i X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupe karboksylowa lub tetrazol-5-ilowa i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowa¬ dza w sól addycyjna z kwasem lub zwiazki zawie¬ rajace grupy kwasowe przeprowadza z zasadami w ich sole lub z najpierw otrzymanych soli uwal¬ nia zwiazki o wzorze 1.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych chi- nazolonu o wzorze 1, w którym A oznacza grupe -CH=CH-, lub -S-, Rt oznacza grupe tetrazolilowa-5 lub grupe -COOH, R2 oznacza grupe tetrazoilowa-5 lub grupe -COOH lub równiez atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, grupe acetyloami- nowa lub dokondensowany pierscien benzenowy, w postaci zwiazków wolnych lub ich soli z kwasami ewentualnie z zasadami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt ma wyzej podane znacze¬ nie i X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R2 ma znacze¬ nie podane wyzej i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwa¬ sem lub zwiazek zawierajacy grupy kwasowe prze¬ prowadza z zasada w jego sól lub z najpierw otrzy¬ manej soli uwalnia zwiazek o wzorze 1. A N R. WZÓR -N A WZÓR Alkil-02C H2N t>R. WZÓR 3101141 COOCH2-CH3 S n WZÓR U WZÓR 7 COOChL-CHL 2 3 HOOC - WZÓR 5 WZÓR 8 O N^^Y^r0000^-0^ WZÓR 6 WZÓR 9 LDA — Zaklad 2 — Typo, zam. 2654/78 — 95 szt. Cena zl 45.—