PT93485B - Processo de preparacao de derivados de 1h,3h-pirrolo{1,2-c}tiazol-7-carboxamida e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

MEMÕRIA DESCRITIVA

Ο presente invento refere-se a um processo de preparação de novos derivados da 1H, 3H-pirrolo [1,2-c] tiazDlo-7-carboxamida de fór mula geral:

onde Rq representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um ra dical alquilo, alquiloxilo, trifluorometilo, amino, alquilamino, di alquilamino, hidroxilo, ciano, fenilo ou fenoxilo, Ar representa um radical fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, tieno[2,3-b]-2-tienilo ou tieno[3,2-b]-2-tienilo, podendo estes radicais possuir, eventuàlmente, um ou vários substituintes escolhi dos de entre os ãtomos de halogéneo ou os radicais alquilo, alquilo xilo, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo ou ciano, p representa um número inteiro igual a zero, um ou dois,

A- Z representa uma ligação de valência e R2 representa um áto mo de hidrogénio, ou

Β- Z representa uma ligação de valência e R₂ representa um radical 2- ou 4-piridilo, 3-quinuclidinilo, 3-pirrolidinilo, 3- ou

4-piperidilo, podendo estes dois últimos radicais estar, eventualmente, substituídos no ãtomo de azoto por um radical alquilo, hidro xialquilo, fenilo ou fenilalquilo; ou

C— Z representa um radical alquileno contendo 1 a 4 átomos de carbono e R₂ representa um radical 2-, 3- ou 4-piridilo, 3-quinuclidinilo, 2- ou 3-pirrolidinilo, 2-, 3- ou 4-piperidilo, podendo estes dois últimos radicais estar substituídos, no ãtomo de azoto, por um radical alquilo, hidroxialquilo, fenilo ou fenilalquilo, ou R₂ representa ainda um radical de fórmula geral:

R₄ onde:

a) R3 e representam, em conjunto com o ãtomo de azoto ao

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ST 89008 ao qual estão ligados, um ciclo piperazino, eventualmente, substituído, no segundo átomo de azoto, por um radical alquilo, hidroxialquilo, piridilo, fenilo ou fenilalquilo; ou

b) Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, fenilo ou fenilalquilo ou um radical de fórmula geral:

^R5

-<^CH2>n^N\ (III) onde n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 4 e Rg e R_g, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, fenilo, fenilalquilo, ou Rg e Rg formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um ciclo morfolino, tiomorfolino, pirrolidino, piperidino ou piperazino, cujo segundo átomo de azoto pode estar, eventualmente, substituído, por um radical alquilo, hidroxialquilo, piridilo, fenilo, fenilalquilo ou fenilcarbonilo, e R^ representa um radical de fórmula geral (III) definida como anteriormente, entendendo-se que as definições de n, Rg e Rg nos símbolos Rg e R^ podem ser idênticas ou diferentes; ou

D- Z representa um radical alquileno contendo 1 a 4 átomos de carbono e Rg representa um radical de fórmula geral:

-N /^R3 \

R, (IV) ou

-N

Rr (V)

R, onde Rg, R^, Rg e Rg são definidos como anteriormente em C-a) e b), entendendo-se que os radicais alquilo ou porções alquilo contêm 1 a 4 átomos de carbono, em cadeia linear ou ramificada, e que o invento se refere aos produtos racémicos, enantiõmeros devidos ã pre sença dum carbono assimétrico na posição 3 do ciclo de pirrolotiazolo, ãs misturas destes enantiómeros, aos diastereoisómeros puros ou em mistura,devidos ã presença eventual dum outro centro quiral, aos isõmeros E e Z (também chamados sin- e anti-) e ãs suas mistu ras provenientes da presença da junção oxima C=NO-Z-R₂, assim como aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos produtos de fórmula (I) assim definida.

Segundo o invento, os produtos de fórmula geral (I) podem ser

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-5preparados por reacção duma hidroxilamina de fórmula geral:

h₂no-z-r₂ (VI) onde Z e R₂ são definidos como anteriormente, com uma cetona de fórmula

CO-Ar (VII) onde os símbolos p, R^ e Ar são definidos como anteriormente.

Na prática, utiliza-se a hidroxilamina de fórmula geral (VI) sob a forma de cloridrato e trabalha-se num solvente orgânico, tal como a piridina ou um álcool de baixo peso molecular tal como o pro panol, na presença dum receptor de ácido tal como um carbonato de metal alcalino, a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os produtos de fórmula geral (VI) podem ser preparados por aplicação ou adaptação de métodos descritos na literatura.

Os produtos de fórmula geral (VII), onde p é igual a 1 ou 2, podem ser obtidos por oxidação de um produto de fórmula geral (VII), onde p é igual a 0, isto é, um produto de fórmula geral:

onde e Ar são definidos como anteriormente.

A oxidação pode ser realizada, por exemplo, usando um agente correntemente utilizado para passar de sulfureto a sulfóxido ou a sulfona, operando num solvente apropriado. Por exemplo, pode-se empregar ãgua oxigenada em acetona ou em ácido acético, um perioda to alcalino num álcool ou em acetonitrilo, um perácido carboxilico (ácido peracético, perbenzóico, m-cloroperbenzõico, p-nitroperbenΊΟ 617

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-6- ..

zõico ou perftálico) num éter (dioxano, tetra-hidrofurano, óxido de dietilo), ou um solvente clorado (diclorometano, 1,2-dicloroetano), ácido acético ou uma mistura destes solventes. A reacção realiza-se, geralmente, a uma temperatura compreendida entre -10*C e +20 C·

É particularmente vantajoso trabalhar em diclorometano na pre sença de ácido m-cloroperbenzõico, a uma temperatura compreendida entre 0 e 20* C.

Quando se deseja obter o sulfoxido, ê necessário efectuar a reacção com um equivalente de um agente oxidante. Quando se desejar obter a sulfona, é necessário utilizar, pelo menos, dois equivalen tes de agente oxidante. A reacção de oxidação propriamente dita re aliza-se na presença de, pelo menos, um equivalente de ácido, tal como o ácido metanossulfónico, a uma temperatura próxima de 20*C.

Os produtos de fórmula geral (VII) onde p é igual a zero, isto é, os produtos de fórmula geral (VII_A), podem ser preparados se gundo o método descrito no pedido de patente europeia publicada sob o número 0 253 711.

Segundo o invento, os produtos de fórmula geral (I) onde os símbolos são definidos como anteriormente em B, C ou D podem ser preparados por reacção dum produto de fórmula geral:

X-Z-R₂ (VIII) onde Z e R₂ são definidos como anteriormente e X representa um ãto mo de halogêneo, como um ãtomo de cloro, bromo ou iodo, ou um resíduo de éster reactivo, tal como o mesiloxilo ou tosiloxilo, com um produto de fórmula geral (I) definido como anteriormente em A, isto é, um produto de fórmula geral:

C Ar NOH (I_A) onde p, R^ e Ar são definidos como anteriormente.

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-7Trabalha-se, geralmente, num solvente orgânico tal como a dimetilf ormamida a uma temperatura de cerca de 20°C, na presença de um agente de condensação tal como um hidreto alcalino, p.ex., o hidreto de sódio, ou num álcool de baixo peso molecular, tal como o etanol ou o t-butanol, na presença dum alcoolato de metal alcali no, tal como o etilato de sódio ou o t-butilato de potássio, sob refluxo.

Os produtos de fórmula geral (I_A) podem ser preparados por re acção dum produto de fórmula geral (VI), onde Z representa uma ligação de valência e R₂ representa um ãtomo de hidrogénio, com um produto de fórmula geral (VII) como anteriormente se referiu.

Os produtos de fórmula geral (I_A), onde p é igual a 1 ou 2, podem também ser preparados por oxidação dum produto de fórmula ge ral (I) onde p ê igual a zero, R^ e Ar são definidos como anterior mente em A, isto ê, um produto de fórmula geral:

A oxidação pode-se realizar como anteriormente se referiu para a oxidação dum produto de fórmula geral (VII_A).

Segundo o invento, os produtos de fórmula geral (I), onde p é igual a zero, podem também ser preparados por reacção dum derivado de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1, 2-c]tiazol de fórmu la geral:

(IX) sob a forma R ou S ou de suas misturas, com uma óxima de fórmula ge ral:

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(X) onde Ar, Z, e ^s^° definidos como anteriormente, sob a forma E ou Z ou de suas misturas.

Geralmente, a condensação realiza-se nas condições habituais de preparação de amidas por acção dum cloreto de ácido sobre uma amina primária.

O produto de fórmula geral (X) pode ser obtido por reacção dum produto de fórmula geral (VIII) com uma oxima de fórmula geral:

(XI) onde Ar e R^ são definidos como anteriormente, ou de suas misturas.

sob a forma E ou Z

Geralmente a reacção realiza-se na presença dum hidreto de metal alcalino, tal como o hidreto de sódio, trabalhando-se num solvente orgânico tal como a dimetilformamida a uma temperatura de cer ce de 20* C.

A oxima de fórmula geral (XI), sob a forma E ou Z, pode ser obtida por separação, por exemplo, por cromatografia, da mistu ra das formas E e Z.

A mistura de formas E e Z da oxima de fórmula geral (XI) pode ser obtida por reacção dum sal de hidroxilamina (cloridrato, tosila to) com um produto de fórmula geral:

Ar (XII)

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-9onde Ar e R^ são definidos como .anteriormente.

Geralmente, trabalha-se num solvente orgânico tal como a piri dina ou um álcool de baixo peso molecular, tal como o propanol na presença dum aceitador de ácido, tal como um carbonato de metal al calino, p.ex., o carbonato de sódio, a uma temperatura compreendida entre 20^aC e a temperatura de ebulição da mistura reaccional.

O produto de fórmula geral (X) pode também ser obtido por reac ção duma hidroxilamina de fórmula geral (VI) com uma cetona de fór mula geral (XII) nas condições anteriormente descritas para a reac ção duma hidroxilamina de fórmula geral (VI) com uma cetona de fór mula geral (VII).

Os produtos de fórmula geral (I) onde p é igual a um, podem ser obtidos por oxidação dum produto de fórmula geral (I) onde p é igual a 0.

Geralmente, a oxidação realiza-se por meio de um agente oxidan te, tal como a água oxigenada ou o ácido m-cloroperbenzóico. É par ticularmente vantajoso o uso da ãgua oxigenada.

Quando, no presente invento, se faz referência a um produto determinado pelo seu nome químico, deve-se entender que, na ausência de especificações particulares, se estã a referir sempre o pro duto racémico ou a mistura de isómeros sin- e anti-.

Os produtos de fórmula geral (I) onde os substituintes Ar e O-Z-R₂ da função oxima estão em posição sin- ou anti- (E ou Z) podem ser preparados, a partir das misturas correspondentes, por métodos convencionais clássicos tais como a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).

Os produtos de fórmula geral (I) podem existir sob a forma ra cémica ou sob a forma de enantiõmeros puros, pelo facto do átomo de carbono na posição 3 do ciclo de pirrolotiazolo ser assimétrico. Para obter os produtos de fórmula geral (I) no estado de enantiõme ros puros, é vantajoso usar os processos anteriormente descritos, utilizando um produto de fórmula geral (VII) jã desdobrado; este pode ser preparado segundo o método descrito no pedido de patente europeia publicado sob o número 0 253 711.

Para o perito na arte é evidente que, para usar os processos

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ST 89008 anteriormente descritos, pode ser necessário introduzir grupos pro tectores ao nível de certas funções, presentes nos radicais Ar, R^ e R^, dos diferentes produtos utilizados. O grupo protector poderá em seguida ser eliminado no momento mais oportuno da síntese. Assim, quando no radical Ar, R₁ e/ou R₂ estiver presente uma função amino ou alquilamino, esta poderá ser protegida, p.ex., por um radical t-butiloxicarbonilo, e depois libertada após reacção num meio dum ácido aquoso, p.ex., num meio duma solução aquosa de ácido cio rídrico ou, melhor, num meio duma solução acética de gás clorídrico. Quando no radical Ar, R^ e/ou R₂ estiver presente uma função hidroxilo, esta poderá ser protegida, com vantagem, sob a forma de radical tetra-hidropiraniloxilo ou metoximetiloxilo e, depois, libertada após reacção por hidrólise.

Os novos produtos de fórmula geral (I) podem ser purificados pelos métodos conhecidos habituais, p.ex., por cristalização ou por cromatografia.

Os novos produtos de fórmula geral (I) podem ser transformados em sais de adição com ácidos, por reacção com um ácido num solvente orgânico tal como um álcool, cetona, éter ou solvente clorado.

O sal precipita, eventualmente, após concentração da sua solução; separa-se por filtração ou decantação.

Os novos produtos segundo o invento, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, apresentam propriedades interessantes associadas a uma toxicidade fraca. São geralmente activos em concentrações inferiores a 0,5 nM no ensaio de medida da actividade inibidora in vitro em relação ã agregação de plaquetas induzida pela 0-1-octadecil-0-2-acetil-ns-3-glicerofosforilcolina (PAF-acéter), segundo a técnica de G.V.R. BORN e col., J. Physiol.,

168, 178 (1963).

A sua dose tóxica (expressa pela DL5Q) no ratinho está, geral mente, compreendida entre 300 e 900 mg/kg por via oral.

Para o emprego terapêutico, poder-se-á recorrer aos novos pro dutos de fórmula (I), tal e qual, ou, sendo esse o caso, no estado de sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, não tóxicos nas doses de utilização.

Como sais farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citar os sais

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-11de adição com os ácidos minerais tais como, os cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, ou orgânicos tais como os acetatos, propionatos, succinatos, benzoatos, fumaratos, maleatos, metanossulfonatos, isetionatos, teofilinoacetatos, salicilatos, fenolftalinatos, metileno-bis-b-oxinaftoatos ou os derivados de substituição destes compostos.

Os exemplos seguintes, apresentados a titulo não limitativo, mostram como o invento pode ser posto em prática.

EXEMPLO 1

A uma suspensão de 21,27 g de (+)-N-(3-benzoíl-fenil)-3-(3-pi ridil)- 1H,3H-pirrolo(1,2-c]-tiazolo-7-carboxamida em 250 cm de 1-propanol, adicionaram-se 5,30 g de carbonato de sódio e 6,95 g de cloridrato de hidroxilamina. Aquece-se a suspensão ao refluxo, sob agitação, durante 2 horas. Evapora-se o solvente sob pressão re duzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de o . 3

C. Retoma-se o residuo em 250 cm de agua destilada e provoca-se a cristalização. Os cristais que aparecem são separados por fil 3 traçao, lavados 4 vezes com 300 cm , no total, de agua destilada e, depois, secam-se ao ar. Obtêm-se assim 22,04 g de produto fundindo a 210°C. Dissolvem-se 2 g deste produto em 80 cm^ de 1-propanol ebuliente. A solução obtida é filtrada a quente e o filtrado é arrefecido a uma temperatura de cerca de 0°C durante 48 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados três ve ”

zes com 10 cm , no total, de etanol absoluto e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura próxima de 60° C. Obtêm-se assim 1,74 g de ( +)-N-[<<-3-(hidroxiiminobenzil)fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) sob a forma de cristais brancos que fundem a 151-1 55* C.

O (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridi1)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é preparado segundo o processo descrito no pedido de patente europeia publicado sob o ns o 253 711.

EXEMPLO 2

A uma mistura de 325 mg duma dispersão a 50% de hidreto de só

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-12, 3 dio, em oleo de vaselina, e de 4 cm de N,N-dimetilformamida anidra, adiciona-se sob corrente de azoto, durante cerca de 5 minutos, uma solução de 2 g de (+)-N-[°<-3-(hidroxiiminobenzil)fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de for mas E e Z) em 10 cm^ de N,N-dimetilformamida anidra. Após um quarto de hora de agitação ã temperatura ambiente, adiciona-se durante cerca de 2 minutos, uma solução de 1,19g de 1-(3-cloropropil)-4-fe *

nilpiperazina em 3 cm de N,N-dimetilformamida e agita-se a solução obtida durante 16 h ã temperatura ambiente. Adicionam-se então _

150 cm de agua destilada e provoca-se a cristalizaçao. Apos 3 h de agitação ã temperatura ambiente, os cristais obtidos são separa dos por filtraçao, lavados 3 vezes com 45 cm , no total, de agua destilada e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 20’c. Obtêm-se assim 2,74 g de produto. Dissolve-se este produto em 15 cm de acetona. Â solução obtida adicionam-se 0,77 g de ácido oxálico e agita-se durante 3 h ã temperatura ambiente. Os cristais obtidos são separados por fil3 traçao, lavados 4 x com 20 cm , no total, de acetona e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 60°C. Obtêm-se assim 2,74 g de dioxalato ácido de (+)-N-3-^ j<-3- [ (4-fenil-1-piperazinil)propoxiimino]benzilJ fenilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z), sob a forma de cristais creme que fundem a 130*C.

A 1-(3-cloropropil)-4-fenilpiperazina pode ser preparada segundo C.B. POLLARD, J. Org. Chem. 2±, 764, 1958.

A ( + ) -N-[3-(o<-hidroxiiminobenzil)fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é obtida como se descreve no exemplo 1.

EXEMPLO 3

A uma solução de 2 g de (+)-N-[3-(tf-hidroxiiminobenzil)fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura 3 de formas E e Z) em 10 cm de N,N-dimetilformamida anidra, adicionam-se, ã temperatura ambiente, sob corrente de azoto e sob agita ção, 0,44 g duma dispersão a 50%, de hidreto de sódio em óleo de vaselina. Adiciona-se em seguida uma solução de 0,72 g de cloridra 3 to de 3-dimetilamino-1-cloropropano em 20 cm de N,N-dimetilforma70 617

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-13mida anidra, em cerca de 1 minuto. Agita-se então a solução, duran 3 ” te 6 h ã temperatura ambiente, e, depois, adicionam-se 10 cm de água destilada. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Retoma-se o residuo em 100 cm^ de acetona. Depois de 15 minutos de agita ção ã temperatura ambiente, a parte sólida é separada por filtraçao e lavada 2 x com 40 cm , no total, de acetona. Evapora-se o fil trado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se 2,5 g dum resíduo alaranjado. Este produto é cromatografado numa coluna de 3 cm de diâmetro contendo 65 g de sílica (0,02-0,045 mm). Eluiu-se com uma mistura de acetato de etilo/metanol (50:50 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar 3 (51 kPa) recolhendo-se fracções de 25 cm . Eliminam-se as primeiras 19 fracções. As 31 fracções seguintes são juntas e concentradas ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40*C. Obtêm-se assim 1,3 g de produto. Dissolve-se este produto em 40 cm de éter etílico. Â solução obtida adicionam-se 1,65 cm duma solução 4N de gas clorídrico em éter etílico e agita-se a uma temperatura de cerca de 20* C durante 15 minutos. Os cristais obtidos são separados por filtração, lavados 4 x com 50 cm , no total, de éter etílico e secos sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 60* C. Obtêm-se assim 1,35 g de dicloridrato de ( + )-N-joí-3-[ (3-dimetilaminopropoxiimino)benzil]fenil}3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1, 2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Ζ), sob a forma de cristais creme que fundem a 140°C.

A (+)—N-[3-(2-hidroxiiminobenzil)fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é obtida como se descreveu no exemplo 1.

EXEMPLO 4

A uma solução de 2,64 g de ( + )-N-[3-(Oç-hidroxiiminobenzil) f enil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) em 10 cn? de N,N-dimetilformamida neutra, adicionam-se, ã temperatura ambiente, sob corrente de azoto e sob agitação, 0,86 g duma dispersão, a 50%, de hidreto de sódio em óleo de vaselina e, depois, em pequenas porções, 1,24 g de cloridrato

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-14de 1 -(3-cloropropil)piperidina durante cerca de 5 minutos. Agita-se então a solução durante 48 h, a uma temperatura de cerca de 20°C. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) . Obtêm-se assim 4,85 g dum resíduo cor-de-laranja, pastoso, que é cromatografado numa coluna de 4 cm de diâmetro contendo 150 g de silica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/metanol (70:30 em volume) sob uma pressão de 0,5 3 bar (51 kPa) recolhendo-se fracçóes de 80 cm . Eliminam-se as 10 primeiras fracções. As 31 fracções seguintes são reunidas e concen tradas â secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 2,8 g de produto. Dissolve-se este produto em 30 cn? de acetato de etilo. A parte insolúvel é separada por filtração e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,4 kPa) a uma temperatura de cerca de 40* C. Os 2,7 g de produto obtido são dissolvidos em 15 cm duma solução aquosa de ácido clorídrico 1N. A solução obtida é filtrada e depois liofilizada. Os 3,2 g assim obtidos são dissolvi _

dos em 50 cm de agua destilada. A solução obtida e levada a um pH de cerca de 8 por adição de bicarbonato de sódio e, depois, ex3 trai-se com 3 x 50 cm , no total, de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se, sob pressão reduzida (20 mm Hg; 2,7 kPa), a uma temperatura de cerca de 35* C. Obtêm-se assim 2 g dum merengue castanho-claro. Este produto é cromatografado numa coluna de 3 cm de diâmetro contendo 65 g de sílica (0,02-0,045 nun). Elui-se com acetato de etilo sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 250 cm\ A primeira fracção é eliminada. As 12 fracções seguintes são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40*C. Obtêm-se assim 1,3 g de produto que se dissolve em

3 cm de acetonitrilo. A solução obtida adicionam-se 20 cm de éter etílico e, depois, 2 cm duma solução 4N de gãs clorídrico em éter etílico e agita-se a uma temperatura de cerca de 20*C durante 15 minutos. Os cristais obtidos são separados por filtração e lavados x com 50 cm , no total, de éter etílico e secos sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 50 C. Obtem-se assim 1,3 g de dicloridrato de (+)-N-(3-[*-(3-piperidino-propoxiimino)benzil]-fenilj-3-(3-piridil)-1Η,3H-pirrolo[1,

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-15- .

2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) , sob a forma de cristais cremes que fundem a 142^eC.

A (+ )-N- [3- (o<-hidroxiiminobenzil) fenil]-3- ( 3-piridil) -1 H, 3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é obtida como se descreveu no exemplo 1.

EXEMPLO 5

A uma solução de 5,9 g de (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil) -1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida em 100 cn? de 1-propanol, aquecida sob refluxo, adicionam-se, sob agitação, 3,1 g de dicloridrato de 2-morfolinoetoxiamina e 1,5 g de carbonato de sódio.

A suspensão é agitada durante 5 h e 30 minutos sob refluxo e, depois, levada a uma temperatura de cerca de 20^eC. A parte insolúvel e separada por filtraçao e lavada com 20 cm de 1-propanol. Concen tra-se o filtrado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40^eC. Obtêm-se assim 9 g dum produto cor-de-laranja pastoso. Este produto é cromatografado sobre uma co luna de 6 cm de diâmetro contendo 1 kg de alumina ácida activada (0,050-0,200 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/ciclo -hexano (50:50 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 500 cm . Eliminam-se as 20 primeiras fracções; as 10 fracções seguintes são juntas e concentradas à secura sobre pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 8,1 g de produto. Cromatografa-se este produto numa coluna de 3 cm de diâmetro contendo 125 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/metanol (90:10 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 25 cm . Eliminam-se as 19 primeiras frac ções, as 7 fracções seguintes são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40*C. Obtém-se assim 4 g dum merengue amarelo. Cromatografa-se o produto numa coluna de 6 cm de diâmetro contendo 65 g de alumina neutra (0,100-0,125 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (20:80 em vol.) recolhendo-se 3 fracções de 300 cm . Eliminam-se as 3 primeiras fracções; juntam-se as 3 seguintes e concentram-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Obtêm-se 2 g de produto sob a forma

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-16dum merengue branco. Cromatografa-se este produto numa coluna de 4 cm de diâmetro contendo 25 g de alumina neutra (0,100-0,125 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (50:50 em vol.), recolhendo-se fraeções de 100 cm . Eliminam-se as 9 primeiras fraeções; as 7 seguintes são concentradas ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40*C. Obtêm-se 1,55 g de produto. Dissolvem-se 850 mg deste

- produto em 15 cm duma solução aquosa de acido metanossulfonico O,21N. Liofiliza-se a solução aquosa obtida. Obtêm-se assim 0,98 g de dimetanossulfonato de (+)—Ν—13— [(X- (2-morfolinoetoxiimino)benzil] fenilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mis tura de formas E e Z) sob a forma de cristais amarelo-claros que fundem a 122°C.

O dicloridrato de 2-morfolinoetoxiamina pode ser preparado segundo D. FAVARA e col., II Farmaco, Ed. Sei., 42, 697, 1987.

A (+)—N—(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo [1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é obtida como se descreveu no pedido de patente europeia publicado sob o número 0 253 711.

EXEMPLO 6

A uma solução de 9,3 g de (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil) 3

-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida em 160 cm de 1-propanol, aquecida a uma temperatura de cerca de 75’C, adicionaram-se, sob agitação, 6,2 g de tricloridrato de 3-(4-metil-1-piperazinil)propoxiamina e 3,8 g de carbonato de sódio. A suspensão obtida é aquecida sob refluxo durante 29 h e, depois, a mistura reaccional é concentrada à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa), a uma temperatura de cerca de 60°C. O resíduo obtido é retomado numa mistura de 300 cm de agua e de 300 cm de cloreto de metileno. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa 2 x 3 com 600 cm , no total, de cloreto de metileno. Juntam-se os ex3 tractos orgânicos, lavam-se 2 x com 600 cm , no total, de agua des tilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se assim 14,3 g de produto em bruto. Cromatografa-se este produto numa coluna de 6 cm de diâmetro contendo 450 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se

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-17com una mistura de cloreto de metileno/metanol (50:50 em vol.) sob - 3 uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 500 cm . Eliminam-se as 7 primeiras fracções. As 13 fracções seguintes são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40*C. Obtêm-se assim

7,2 g de produto. O produto é adicionado a 0,8 g duma outra amostra

- - 3 proveniente duma preparaçao anterior e e dissolvido em 200 cm de acetona. Adiciona-se a solução obtida, a uma temperatura de cerca de 20®C, a uma solução de 2,5 g de ácido oxãlico em 100 cm de acetona. A suspensão obtida é agitada a uma temperatura de cerca de

20*0 durante 1 h e 30 minutos, os cristais obtidos são separados por 3 filtraçao, lavados 3 x com 150 cm , no total, de acetona e depois 2 x com 100 cm , no total, de éter etílico e, por fim, secam-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 20°C. Obtêm-se assim 9,1 g de dioxalato ãcido de (+)-N-|3- jet- [3- (4-metil-1 -piperazinil)propoxiimino] benzilj fenil|-3- (3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, (mistura de formas E e Z), sob a forma de cristais brancos que fundem a 190*C.

Dissolvem-se 1,16 g de (+)-M-j3-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxiimino]benzil|fenilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, sob a forma de base, em 10 cm³ de acetato de etilo. A solução obtida é tratada com 50 mg de carvão activado desco- - 3 rante e filtrada. A parte insolúvel e lavada com 10 cm de acetato de etilo. Adiciona-se ao filtrado 1 cm de eter clorídrico 4N e agi ta-se a uma temperatura de cerca de 20*C durante 15 minutos. Os cristais obtidos são separados por filtração, lavados 3 x com 9 αιΛ no total, de acetato de etilo e secos sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 20°C. Obtêm-se assim 1,27 g de dicloridrato de ( + ) -N- |3-Joí-[3- (4-metil-1 -piperazinil) propoxiimino]benziljfenilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, como uma mistura de formas E e Z, sob a for ma de cristais cremes que fundem a 150-155*C.

A (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é obtida como se descreveu no pedido de patente europeia publicado com o número 0 253 711.

O tricloridrato da 3-(4-metil-1-piperazinil)propoxiamina pode ser obtido do modo seguinte: aquece-se no refluxo, durante 3 h, uma

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-18solução de 5,7 g de N-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]ftalimida em 30 cm de ácido clorídrico 6N. Apos 18 h de agitaçao a uma temperatura de cerca de 20°C, a suspensão obtida é filtrada e o filtrado é concentrado ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 60°C. Obtêm-se assim 6 g de produto em bruto que se coloca em suspensão em 30 cm de etanol. Os cristais obtidos são separados por filtração, lavados 3 x

3 com 45 cm , no total, de etanol e depois, 3 x ccm 75 cm , no total, de éter etílico e, por fim, secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 20*C. Obtêm-se assim 3,4 g de tricloridrato de 3-(4-metil-1-piperazinil)propoxiamina sob a forma de cristais cremes que fundem a 240°C.

A N-[3-(4-metilpiperazinil)propoxi]ftalimida pode ser obtida do modo seguinte: uma solução de 8,4 g de 1-(3-hidroxipropil)-4-me tilpiperazina, de 8,2 g de N-hidroxiftalimida e de 13,1 g de trife 3 nilfosfina em 120 cm de tetra-hidrofurano, e arrefecida a uma tem peratura de cerca de 0°C e adicionam-se, durante 30 minutos, 10,1 g de azodicarboxilato de etilo. A solução obtida é agitada a uma tem peratura de cerca de 20*C durante 18 h e, depois, concentra-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 60*C. 0 óleo em bruto obtido é cromatografado numa coluna de 5 cm de diâmetro contendo 400 g de sílica (0,063-0,2 mm). Elui-se com misturas de acetato de etilo/metanol recolhendo-se fracções de 500 cm\ As 5 primeiras fracções provenientes da eluição com acetato de etilo puro e as 5 fracções seguintes provenientes da eluição com uma mistura de acetato de etilo/metanol (70:30 em vol.) são eliminadas. A fracção seguinte proveniente da eluição com uma mistura de acetato de etilo/metanol (70:30 em vol.), as 5 fracções seguintes provenientes da eluição com uma mistura de acetato de etilo/metanol (50:50 em vol.) e as 2 fracções seguintes provenientes da eluição com metanol puro, são juntas e concentradas ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 60°C. Obtêm-se assim 11,4 g de N-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]ftalimida sob a forma dum óleo vermelho (Rf = 0,2; cromatografia em camada fina de sílica; eluente: acetato de etilo/metanol 50:50 em vol.).

A separação das formas E e Z pode-se realizar do modo seguin70 617

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-19te: dissolvem-se 50 mg de (+)—N—13——[3-(4-metil-1-piperazinil)pro poxiimino]benziljfenilj-3-(3-piridil)-1H,3K-pirrolo [1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura das formas E e Z), obtidos anteriormente, em 2 cm duma mistura de acetonitrilo/agua (50:50 em vol). A solução obtida é injectada numa coluna de cromatografia de 25 cm de comprimento e 2 cm de diâmetro cheia com uma fase estacionária de sílica enxertada em C18 [sílica ULTRABASE (nome depositado da Société Française de Chromatographie sur Colonne, em Neuilly-Plaisance,

França)]. Elui-se a coluna com uma mistura de acetonitrilo/água/ trietilamina (40:60:0,5 em vol) com um caudal de 5 cm por minuto. Os eluídos são analisados por absorção de ultra-violetas a 270 nm. Os dois isómeros são detectados nos tempos de retenção respectivos, de 90 e 110 minutos. Juntam-se os eluídos que contêm os produtos procurados, concentram-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C e secam-se sob pressão reduzida (1 mm de mercúrio; 0,7 kPa) a 20’C durante uma noite. Obtêm-se assim 14 mg da forma A e 18 mg da forma B de (+)-N- -J 3— -{ot — [3- (4-metil-1-piperazinil) propoxiimino] -benzilJ fenil |-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, no estado de dioxalato ácido.

Dissolvem-se 150 mg da forma A do dioxalato ácido de (+)-N- 13— | et— [3- (4-metil-1-piperazinil)propoxiimino]benzilj fenilj -3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, obtidos por

- - 3 repetição da operaçao precedente, em 5 cm de soda 1N. Extrai-se 3 a solução por 3 x com 25 cm , no total, de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45 C. Os 145 mg de produto obtidos sao dissolvidos em 5,23 cm de ácido cio rídrico 0,1N e liofiliza-se a solução obtida. Obtêm-se assim 153 mg de ( + )-N- j 3—[3- (4-metil-1-piperazinil)propoxiimino]benzilJ fe nilJ-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, forma A, no estado de dicloridrato.

Dissolvem-se 120 mg de forma B do dioxalato ácido de (+)-N-j 3— j oC—[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxiimino]benziljfenilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo [1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, obtidos por

- - 3 repetição da operaçao anterior, em 5 cm de soda 1N. Extrai-se a

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-203 solução por 3 x com 30 cm no total de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Os 100 mg de pro to obtidos são dissolvidos em 3,6 cii? de ãcido clorídrico 0,1N e liofiliza-se a solução obtida. Obtêm-se assim 108 mg de (+)-N-}3— — 13— (4-metil-1 -piperazinil)propoxiimino]benzil} fenil} -3- (3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, forma B, no estado de dicloridrato.

As duas formas foram identificadas pelo seu espectro de R.M.N. do protão (200 MHz, DMSO, d em ppm, J em Hz) com as especificações seguintes: S = singuleto, D = dupleto, T = tripleto, Mf = maciço,

Mt = multipleto, DD = duplo dupleto, DT = duplo tripleto.

FORMA A:

2,2 (Mf, 2H : -CH₂-CH₂-CH₂-) ; 2,86 (S, 3H : .NCH₃) ; 3,24 (Mf, 2H : -CH₂-CH₂-N, ) ; 3,3 a 3,9 (Mt, 8H : .NCH₂- da piperazina); 4,24 (T, J=7, 2H : -OCH₂- ; 4,25 e 4,63 (D, J=15 e DD, J=15 e 1, 1H cada um : CH2 do pirrolotiazolo) ; 6,74 (D, J=2,5, 1H : CH em 6 do pirrolotiazolo) ; 6,86 (D, j=1, 1H:CH em 3 do pirrolotiazolo) ; 7,09 (DT, J=8, 1H, aromático em para do -NH-CO-) ; 7,11 (D,

J=2,5, 1H: CH em 5 do pirrolotiazolo) ; 7,4 a 7,6 (Mt, 6H : aromáticos) ; 7,8 (Mt, 2H : H em 5 da piridina e aromático em orto do -NH-CO- e do .C=N-) ; 7,92 (D largo, J=8, 1H : H em 4 da piridina) ; 8,01 (DT, J=8, 1H : aromático em orto do -NH-CO-) ; 8,71 (S largo, 1H: H em 2 da piridina) ; 8,78 (D largo, J=5, 1H : H em 6 da piridina); 9,84 (S,1H : -CONH-) ; -11,8 (Mf estendido, -1H : .NHs-).

FORMA B:

2,19 (Mt, 2H : -CH₂-CH₂-CH₂) ; 2,87 (S, 3H : .NCH₃) ; 3,20 (Mf, 2H : -CH₂-CH₂-N,) ; 3,3 a 3,9 (Mt, 8H : .NCH₂- da piperazina); 4,23 (T, J=7, 2H : -OCH₂-) ; 4,44 e 4,63 (D, J=15 e DD, J=15 e 1,

1H cada um : CH₂ do pirrolotiazolo) ; 6,73 (D, J=2,5, 1H : CH em 6 do pirrolotiazolo) ; 6,86 (D, J=1, 1H : CH em 3 do pirrolotiazolo) ; 7,08 (D, J=2,5, 1H : CH em 5 do pirrolotiazolo) ; 7,08 (Mt, 1H : aromático empara do -NH-CO-) ; 7,3 a 7,65 (Mt, 6H : aromáticos) ; 7,77 (DD, J=8 e 5, 1H : H em 5 da piridina) ; 7,85 a 8,05 (Mt, 3H:

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-21aromáticos em orto do -NH-CO- e em 4 da piridina) ; 8,7 (S largo,

1H ; H em 2 da piridina) ; 8,77 (D, J=5, 1H ; H em 6 da piridina) ; 9,79 (S, 1H : -CONH-) ; -11,7 (Mf estendido, -1H: .NHs-).

EXEMPLO 7

A uma solução de 9,15 g de (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piri3 dil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida em 110 cm de 1-pro panol aquecida a uma temperatura de cerca de 80*C, adicionam-se, sob agitação, 3,8 g de dicloridrato de 2-dimetilaminoetoxiamina e

2,3 g de carbonato de sódio. A suspensão obtida é aquecida ao refluxo durante 8 h e, depois, após adição de 0,23 g de carbonato de sódio, durante 8 h suplementares. A mistura reagente é concentrada à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 60° C. Após arrefecimento, retoma-se o resí

3 ^— duo obtido, com uma mistura de 250 cm de agua e de 250 cm de cio reto de metileno. Separa-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquo —

sa por 2 x com 500 cm , no total, de cloreto de metileno. Juntam- 3

-se os extractos orgânicos, lavam-se por 2 x com 500 cm , no total» de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se assim 11 g de produto em bruto. Este produto é cromatografado numa coluna de 6 cm de diâmetro contendo 450 g de sílica (0,02-0,045 mm) Elui-se com misturas de cloreto de metileno e de metanol sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 500 cm . As 4 primeiras fracções provenientes da eluição com uma mistura de cloreto de metileno/metanol (90:10 em vol.) são eliminadas. As 9 fracções seguintes provenientes da eluição com uma mistura de cloreto de metileno e de metanol (90:10 em vol.) e as 7 fracções seguintes provenientes da eluição com uma mistura de cloreto de meti leno/metanol (80:20 em vol.) são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se assim 5,9 g de produto. Cromatografam-se 4 g deste produto em coluna de sílica de 6 cm de diâmetro contendo 450 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com misturas de acetato de etilo/metanol sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 500 cm . As 10 primeiras fracções provenientes da elui

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-22ção com uma mistura de acetato de etilo/metanol (50:50 em vol.) são eliminadas; as 16 fracções seguintes provenientes da eluição com metanol puro, são juntas e concentradas ã secura sob pressão redu zida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de

50^eC. Obtêm-se assim 2,9 g de produto que se retoma em 57 cnr duma solução aquosa 0,1N de ácido clorídrico. A solução turva obtida é levada a um pH próximo de 8 por adição de bicarbonato de sódio e 3 extrai-se por 3 x com 750 cm , no total, de cloreto de metileno. Juntam-se os extractos orgânicos, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 50*C. Obtêm-se se 3 assim 2,2 g de produto que /redissolve em 4 3 cm duma solução aquo sa 0,1N de ácido clorídrico. A solução é então liofilizada. Obtêm-se assim 2,1 g de cloridrato de ( + )-N-|3-[o<-(2-dimetilaminoetoxiimino) benzil]fenilJ-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]-tiazolo-7-carboxamida, (mistura das formas E e Ζ), sob a forma dum liofilizado amarelo-claro.

A (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]ti azolo-7-carboxamida é obtida como se descreve no pedido de patente europeia publicado com o número 0 253 711.

O dicloridrato de 2-dimetilaminoetoxiamina pode ser obtido se gundo o processo descrito por D. FAVARA e col., Il Farmaco, Ed. Sei., 42, 697 (1987).

EXEMPLO 8

A uma solução de 3 g de (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)3

-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida em 50 cm de 1-propanol, aquecida a uma temperatura de cerca de 70^cC, adicionam-se, sob agi tação, 1,6 g de dicloridrato de 3-morfolinopropoxiamina e 0,74 g de carbonato de sódio. A suspensão obtida é aquecida ao refluxo du rante 8 h, filtra-se a mistura reagente e concentra-se o filtrado ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma

Ο _Λ temperatura de cerca de 40 C. Obtem-se assim 4,7 g de produto em bruto. Este produto é cromatografado numa coluna de 5 cm de diâme tro contendo 500 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/metanol (50:50 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa), recolhendo-se fracções de 500 cm . Eliminam-se

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-2 3as primeiras 26 fracções; as 14-fracções seguintes são juntas e concentradas ãsecura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 4 0° C. 0 produto em bruto obtido e tomado em 20 cm de etanol. A suspensão obtida e filtrada e o filtrado é concentrado à secura sob pressão reduzida (20 mm de mer cúrio; 2,7 kPa) a Uma temperatura de cerca de 60°C. Obtêm-se assim

1,08 g de produto que se retoma em 9,3 cm duma solução aquosa 0,205N de ácido metanossulfónico. Filtra-se a solução turva e liofiliza-se o filtrado. Obtêm-se assim 1,2 g de metanossulfonato de ( + )-N-J 3- [o(- (3-morfolinopropoxiimino)benzil]fenil }-3- (3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) sob a forma de um liofilizado castanho-claro.

A (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é obtida como se descreveu no pedido de patente europeia publicado com o número 0 253 711.

O dicloridrato de 3-morfolinopropoxiamina pode ser obtido do modo seguinte: aquece-se sob refluxo durante 6 h uma solução de

3,8 g de N-(3-morfolinopropoxi)ftalimida em 50 cm de ácido clorí drico 6N. Após 18 h de agitação a uma temperatura de cerca de 20°C a suspensão obtida é filtrada e o filtrado obtido é concentrado ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma tem peratura de cerca de 50°C. Obtêm-se assim 6,8 g de produto em bru3 to que se coloca em suspensão em 10 cm de etanol. Os cristais obtidos são separados por filtração e depois secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 20*C. Obtêm-se assim 6,1 g de dicloridrato de 3-morfolinopropoxiamina sob a forma de cristais cremes que fundem a 160*C.

A N-(3-morfolinopropoxi)ftalimida pode ser obtida do modo seguinte: uma solução de 27,5 g de 3-morfolinopropanol, de 30,2 g de N-hidroxiftalimida e de 47,2 g de trifenilfosfina em 400 cn? de tetra-hidrofurano, é arrefecida a uma temperatura de cerca de 0*C e adicionam-se durante 1 h e 30 minutos, 37,65 g de azodicarboxilato de etilo. A solução obtida é agitada a uma temperatura de cer ca de 20*C durante 18 h e, depois, concentra-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cer ca de 40°C. Retoma-se o resíduo com 500 cm^J de acetato de etilo e filtra-se a suspensão obtida. Extrai-se o filtrado com 200 cn? duΊΟ 617

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-24ma solução aquosa de ãcido clorídrico N. Decanta-se a fase aquosa 3 e, depois, extrai-se por 3 x con 600 cm , no total, de acetato de etilo. A fase aquosa é levada a um pH de cerca de 10 por adição 3 duma solução aquosa de soda N e extrai-se por 3 x com 300 cm , no total, de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, lavam-se por 3 x com 150 cm^ no total,de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma tempera tura de cerca de 40 C. Obtem-se assim 25,8 g de produto em bruto que é cromatografado em coluna de 8 cm de diâmetro contendo 1 kg de sílica (0,060 mm). Elui-se com acetato de etilo puro, recolhendo-se

- 3 - fracçoes de 500 cm . As 12 primeiras fracçoes sao eliminadas; as 48 fracçoes seguintes são juntas e concentradas â secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cer ca de 40°C. Obtêm-se assim 15,5 g de N-(3-morfolinopropoxi)ftalimi da sob a forma de cristais brancos que fundem a 98*C.

O 3-morfolinopropanol pode ser obtido segundo O. HROMATKA, Ber., 75, 1 31 , (1942).

EXEMPLO 9

A uma solução de 4,7 g de (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)3

-1Η,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida em 85 cm de 1-propanol, aquecida a cerca de 70‘C, adicionam-se, sob agitação, 3 g de tricloridrato de 2-(4-metil-1-piperazinil)etoxiamina e 1,8 g de carbo nato de sódio. A suspensão obtida é aquecida ao refluxo durante 10 h e, depois, concentra-se a mistura reagente sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. O resíduo obtido é retomado em 100 cm duma solução aquosa de ãcido clorídrico N. A solução obtida é extraída por 3 x com 150 cm , no total,de éter etílico, levada a um pH cerca de 7, por adição duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e extraída por 3 3 x com 300 cm , no total, de éter etílico. Juntam-se os extractos 3 etereos, lavam-se com 100 cm de agua destilada, secam-se sobre sul fato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40^eC. Obtêm-se assim 3,1 g de produto em bruto que é cromatografado em coluna de 5 cm de diâmetro contendo 300 g de sílica

61 7

ST 89008 --,

-25(0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetonitrilo e amónia (d=0,92) (95:5 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa), reco_3 _ _ lhendo-se fraeções de 200 cm . As 10 primeiras fraeções sao eliminadas. As 2 fraeções seguintes são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40”C. Obtêm-se assim 1,55 g de produto. Redissolve3 _

-se este produto em 5 cm de acetona. A solução obtida e adicionada, a uma temperatura de cerca de 20°C, a uma solução de 0,46 g de - - 3 _ acido oxalico em 10 cm de acetona. A suspensão obtida e agitada a uma temperatura de cerca de 20° C durante 30 minutos e os cris- - 3 tais obtidos sao separados por filtraçao, lavados por 2 x com 5 cm de acetona, secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 20*C. Obtêm-se assim 1,7 g de dioxalato ácido de ( + )-N-j 3-jo<-[2-(4-metil-1-piperazinil) etoxiimino] ben zil|fenilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z), sob a forma de cristais brancos que fundem a 172°C.

A (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é obtida como se descreveu no pedido de patente europeia publicado sob o número 0 253 711.

O tricloridrato de 2-(4-metil~1-piperazinil)etoxiamina pode ser obtido pelo método descrito por R. CRICCHIO e col., J. Med. Chem. , J_7, 396 (1 974) .

EXEMPLO 10

A uma solução de 3 g de (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)3

-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida em 50 cm de 1-propanol, aquecida a uma temperatura de cerca de 70*C, juntam-se 2,1 g de di cloridrato de (1-metil-4-piperidil)oxiamina e 0,72 g de carbonato de sódio. A suspensão obtida é aquecida a uma temperatura de cerca de 90° C durante 2 h e 30 minutos e depois é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 18 h e, por fim, filtrada. Concentra -se o filtrado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 35°C. Obtêm-se assim 6,1 g de produto em bruto que se retoma com 60 cm de acetonitrilo. Os cristais obtidos são separados por filtração e retomados por uma mistura de

3 cm de soda N e de 20 cm de acetato de etilo. Decanta-se a fa-

i

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-26_ 3 se orqanica e extrai-se a fase aquosa por 2 x com 40 cm , no total, de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, lavam-se por 3 x com 45 cm , no total, de agua destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 35°C. Os 3,2 g de produto obtido são cromatografados numa coluna de 4 cm de diâmetro, contendo 35 g de sílica (0,023

-0,045 mm). Elui-se com 200 cm duma mistura de acetato de etilo/ metanol (60:30 em vol.). A fracção obtida é concentrada ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 35*0. Obtêm-se assim 1,25 g de produto que se redis3 solve em 5 cm de acetato de etilo. Adicionam-se então, a solução,

0,42 cm duma solução 5,6N de gãs clorídrico em éter etílico. Os cristais obtidos são separados por filtração e secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de

20*C. Obtêm-se assim 0,82 g de produto que se redissolvem em 20 cm^ de ãgua destilada. Leva-se a solução obtida até um pH cerca de 10 por adição duma solução aquosa de soda 2N e, depois, extrai-se por 3 x com 30 cm , no total, de acetato de etilo. Juntam-se os extrac3 tos orgânicos, lavam-se por 2 x com 20 cm, no total, de agua destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Os 0,65 g obtidos são jun tos aos 0,55 g de produto, obtidos anteriormente, segundo o mesmo método, e são cromatografados numa coluna de 4 cm de diâmetro contendo 300 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/dietilamina (95:5 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fraeções de 500 cm . Eliminam-se as 7 primeiras fraeções. As 5 fraeções seguintes são juntas e concentra das ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 880 mg de produto que se dissolvem em 16,4 cm duma solução aquosa de acido cloridri co 0,1N. A solução obtida é extraída por 2 x com 40 cm^ no total, de éter etílico e leva-se a fase aquosa a um pH cerca de 10, por adição duma solução aquosa de soda N, e, depois, extrai-se por 3 x com 60 cm\ no total, de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, lavam-se por 2 x com 20 cm^, no total, de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e secam70 61 7

ST 89008

-se sob pressão reduzida (20 mm.de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40* C. Obtêm-se assim 6 30 mg de produto. Dissol3 vem-se 530 mg deste produto em 5 cm de acetona. Adiciona-se a so, , 3 luçao obtida a uma solução de 0,17 g de acido oxalico em 5 cm de acetona. Os cristais obtidos são separados por filtração, lavados 3 3 com 2 cm de acetona e, depois, com 2 cm duma mistura de acetona/ /éter etílico (50:50 em vol.) e, por fim, secam-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 20* C. Obtêm-se assim 570 mg de dioxalato ácido de ( + )-N-^3—jc<—[ (1-metil-4-piperidil)oxiimino]benzilj fenilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z), sob a forma de cristais cremes que fundem a 170°C.

Dissolve-se 1 g de ( + )-N-j3-}ot -[ (1-metil-4-piperidil) oxiimino] benzil}fenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo(1,2-c]tiazolo-7-carboxa' 3 mida, sob a forma de base, em 4 cm de etanol absoluto. Â solução obtida adicionam-se 0,93 cm de éter clorídrico 4N e dilui-se com

3 cm de acetato de etilo e, depois, com 100 cm de eter dietílico. Após 15 h de agitação a uma temperatura de cerca de 20’C, os cristais obtidos são separados por filtração, lavados por 4 x com cm , no total, de éter dietílico e secos ao ar a uma temperatura de cerca de 20*C. Obtêm-se assim 1,1 g de dicloridrato de (+)-N-}3-|o(- [ (1-metil-4-piperidil)oxiimino]benzil}fenilj -3- (3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, como uma mistura de formas E e Z, sob a forma de cristais cremes que fundem a 200-205 C.

A (+)—N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]ti azolo-7-carboxamida é obtida segundo o método descrito no pedido de patente europeia publicado com o No. 0 253 711.

O dicloridrato de (1-metil-4-piperidil)oxiamina pode ser obti do do modo seguinte: aquece-se sob refluxo durante 3 h uma solução aquosa de 18,7 g de N-(1-metil-4-piperidilòxi ) ftalimida em 100 cm duma solução aquosa de ácido clorídrico 6N. A suspensão obtida é filtrada e o filtrado é concentrado ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45^eC. O produto obtido é colocado em suspensão en 100 cin de etanol e os cristais obtidos são separados por filtração, lavados por x com 100 cm ₍no total,de etanol e secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 20°C.

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-28Obtêm-se assim 11,2 g de dicloridrato de (1-metil-4-piperidil)oxiamina sob a forma de cristais brancos que fundem a 220°C.

A N-(1-metil-4-piperidiloxi)ftalimida pode ser obtida do modo seguinte: a uma suspensão de 30,6 g de 4-hidroxi-1-metilpiperidina, de 43,7 g de N-hidroxiftalimida e de 68,3 g de trifenilfosfina em 3

450 cm de tetra-hidrofurano, adicionam-se, durante 90 minutos, a uma temperatura de cerca de 0°C, 53,8 g de azodicarboxilato de dietilo. A suspensão obtida é agitada a uma temperatura de cerca de

20*0 durante 18 h e, depois, concentra-se a mistura reaccional ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma tem peratura de cerca de 40*C. 0 produto obtido é tomado em 500 cm^ de acetato de etilo e filtra-se a suspensão obtida. Concentra-se o fil trado ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. 0 produto obtido é redissolvido em 500 cm duma solução aquosa de ácido clorídrico N. A suspensão 3 obtida e filtrada e extrai-se o filtrado 3 x com 300 cm , no total, de éter etílico, leva-se a um pH de cerca de 10 por adição de 500 3 cm duma solução aquosa de soda N. Os cristais obtidos sao separa3 dos por filtraçao, lavados por 3 x com 300 cm , no total, de agua destilada e secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 20°C. Obtêm-se assim 19 g de N-(1-me til-4-piperidiloxi)ftalimida sob a forma de cristais castanho -cia ros que fundem a 90° C.

EXEMPLO 1 1

A uma solução de 3 g de (+)-N-[3-(κ-hidroxiiminobenzil)fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura 3 de formas E e Z) em 15 cm de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, adicionam-se, ã temperatura ambiente, sob corrente de azoto e sob agitação, 0,36 g duma dispersão a 50% de hidreto de sódio em óleo de vaselina. Adiciona-se em seguida uma solução de 2,61g de para-toluenossulfonato de 3-(benziletilamino)propanol em 13 cm de Ν,Ν-dimetilformamida anidra durante cerca de 5 minutos e, depois, agita-se a solução durante 12 h a uma temperatura de cerca de 20°C. Adicio3 nam-se então 250 cm de agua destilada e extrai-se a solução por x com 240 cn?, no total, de acetato de etilo. Juntam-se os ex3 tractos orgânicos, lavam-se com 80 cm duma solução aquosa de aci70 617

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-2 9- .

do clorídrico 0,1N. Em seguida leva-se a fase aquosa até pH 8 por adição duma solução aquosa de soda 1N e extrai-se a solução por 3 x com 240 cm , no total, de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Obtêm-se assim 1,61 g dum resíduo castanho, pastoso. Este produto é cromatografado numa coluna de 4 cm contendo 200 g de alumina neutra (0,032-0,063 3 mm). Elui-se com 2,8 1 de acetato de etilo e, depois, com 750 cm duma mistura de acetato de etilo/metanol (95:5 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fraeções de 50 cm\ Eliminam-se as 27 primeiras fraeções. As 39 fraeções seguintes são juntas e concentradas â secura sob pressão reduzida (20 mm de mer cúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtém-se assim g de produto que se dissolve em 5 cm de acetato de etilo. Â solução adiciona-se 0,1 g de carvão activado para descoloração e, de pois, filtra-se a quente e lava-se o filtro em 5 cm de acetato de 3 etilo. A esta solução adicionam-se 0,8 cm duma solução 4N de gas clorídrico em éter etílico e agita-se a uma temperatura de cerca de 20°C durante 15 minutos. Os cristais obtidos são separados por filtração, lavados por 3 x com 50 cm no total de éter etílico e secos sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma tem peratura de cerca de 60°C. Obtêm-se assim 0,96 g de dicloridrato de ( + ) —N— 3— — [3- (benziletilamino) propoxiimino] benzilj fenil j -3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, como uma mistura de formas E e Z, sob a forma de cristais cremes que fundem a 175^eC.

A (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é obtida como se descreve no pedido de patente europeia publicado sob o número 0 253 711.

O tosilato de 3-(benziletilamino)propanol pode ser preparado do modo seguinte: a uma solução de 3,8 g de 3-(benziletilamino)pro panol em 10 cm de piridina, adiciona-se sob agitaçao, durante cer ca de 20 minutos a 20°C, uma solução de 3,8 g de cloreto de para-toluenossulfonilo em 10 cin de piridina e agita-se a mistura reaccional durante 20 minutos a uma temperatura de cerca de 20°C. Adi

- - 3 cionam-se, a solução, 200 cm de agua destilada e, depois, extraiΊΟ 617

ST 89008

-3θ3

-se por duas vezes com 160 cm , -no total, de acetato de etilo. Jun3 tam-se os extractos orgânicos, lavam-se com 200 cm , no total, de água destilada, depois, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40*C. Obtêm-se 4,78 g de para-toluenossulfonato de 3-(benziletilamino)propanol sob a forma de um óleo alaranjado, utilizado em bruto nas sínteses ulte riores.

O 3-(benziletilamino)propanol pode ser preparado do modo se3 guinte: uma solução de 6,76 g de benziletilamina, 6,15 cm de acetato de 3-cloropropilo e de 5,3 g de carbonato de sódio em 25 cnr de 2-propanol é aquecida ao refluxo e sob agitação durante 48 h e, depois, arrefecida a uma temperatura de cerca de 20°C. O cloreto de sódio formado é separado por filtração e o solvente evaporado ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Obtêm-se 17,4 g dum óleo alaranjado

3 que se retoma com 30 cm de agua destilada e 30 cm duma solução aquosa de ácido clorídrico 10N. A solução obtida é aquecida durante 6 h sob refluxo e, depois, arrefecida a uma temperatura de cerca de 20°C. Juntam-se 200 mg de carvão activado para descoloração.

Filtra-se a solução e lava-se o filtro com 50 cm\ no total, de 3 agua destilada. Juntam-se 40 cm de amónia (d=0,92) e extrai-se 3 por 3 vezes com 240 cm no total de acetato de etilo. Os extractos orgânicos são juntos, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Destila-se o residuo sob pressão reduzida. Obtêm-se assim 5,38 g de N-etil-N-(3-acetoxipropil)benzilamina com um ponto de ebulição de 95°C sob 0,2 mm de mercúrio (13,4 Pa).

EXEMPLO 12

A 0,62 g duma suspensão a 50% de hidreto de sódio em óleo de vaselina, adiciona-se, sob azoto, durante 45 minutos, a uma tempe ratura de cerca de 20° C, uma solução de 4 g de N- [3- (<x-hidroxiimi nobenzil)fenil]-3-(3-piridi1)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carbo 3 xamida (mistura de formas E e Z) em 40 cm de Ν,Ν-dimetilformamida anidra. A solução obtida adiciona-se durante 40 minutos, a uma

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ST 89008

-31temperatura de cerca de 18°C, uma solução de 1,77 g de dicloridra3 to de N-(2-cloroetil)morfolina em 40 cm de N,N-dimetilformamida anidra. A suspensão obtida é agitada a uma temperatura de cerca de 20*C durante 18 h. Adicionam-se então 0,21 g duma suspensão a 50% de hidreto de sódio em óleo de vaselina e, depois, 0,85 g de clori drato de N-(2-cloroetil)morfolina. A suspensão obtida é aquecida a uma temperatura de cerca de 65°C durante 20 h e depois, após arrefecimento até uma temperatura de cerca de 20° C, adicionam-se 650

3 cm de agua destilada e extrai-se por 3 x com 300 cm , no total, de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, extmiem-se com 100 cm duma solução aquosa de ácido clorídrico Q1N e a fase

- 3 aquosa e extraída por 2 x com 100 cm . no total, de eter etílico.

cerca ae

Leva-se a fase aquosa a um pH de/10 por adição duma solução aquosa de soda N e extrai-se por 3 x com 300 cm de acetato de etilo. Jun 3 tam-se os extractos orgânicos, lavam-se por 3 x com 150 cm, no total, de ãgua destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se â secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 30°C. Obtêm-se 5 g de produto que é cromatografado numa coluna de 5 cm de diâmetro contendo 600 g de silica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/metanol (90:10 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 500 cm\ Eliminam-se as 8 primeiras fracções. As 32 fracções seguintes são juntas e concentradas â secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40* C. Obtêm-se assim 3 g de produto que se redissolve em 30 cm de acetato de etilo. Â solução obtida adicionam-se 1,95 cm duma solução 5,6N de gas clorídrico em éter etílico. Os cristais obtidos são separados por filtração, lavados 3 por 2 x com 10 cm , no total, de acetato de etilo e secos sob pres são reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cer ca de 20°C. Os 2,8 g de produto obtido são dissolvidos em 30 cm de ãgua destilada, leva-se a solução resultante a um pH de cerca de 10, por adição duma solução aquosa de soda N, extrai-se 3 x com cm^ de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, la3 vam-se por 2 x com 20 cm, no total,de agua destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma tempera tura de cerca de 35°C. Obtém-se assim 1,77 g de produto. Dissolve70 617

ST 89008

-32-se este produto em 23,2 cm duma solução aquosa de ácido clorídri co 0,13N e liofiliza-se a solução obtida. Obtêm-se assim 1,64 g de N- 3—- [ (2-morfolinc)etoxiimino] benzi lj fenilj· -3- (3-piridil) -1H, 2H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Ζ), sob a forma dum liofilizado creme.

A N- [3- (oí-hidroxiiminobenzil) fenil] -3- (3-piridil)-1 H, 3H-pirro lo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) pode ser obtida do modo seguinte: a uma solução de 23 g de N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida em 270 o

cm de 1-propanol, aquecida a uma temperatura de cerca de 70 C, adi cionam-se 7,5 g de cloridrato de hidroxilamina e 5,7 g de carbonato de sódio. A suspensão obtida é aquecida sobre refluxo durante 3 h e agitada a uma temperatura de cerca de 2 0°C durante 18 h. Os cristais obtidos são separados por filtração, lavados por 3 x com 3

150 cm , no total, de agua destilada e secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 20°C. Obtêm-se assim 8,3 g de N- [3- (o<-hidroxiiminobenzil) fenil]-3- (3-piridil) -1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z), sob a forma de cristais cremes que fundem a 210*C.

A N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida pode ser obtida segundo o método descrito no pedido de patente europeia com ο N2 0 253 711.

EXEMPLO 13

A uma solução de 1,63 g de ( + )-N- [3- (o(-hidroxiiminobenzil) fenil] -3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mis tura de formas E e Z) em 16 cm de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, adicionam-se, ã temperatura ambiente, sob corrente de azoto e sob agitação, 0,22 g duma dispersão a 50% de hidreto de sódio em óleo de vaselina. Adiciona-se, em seguida, uma solução de 0,9 g de dicloridrato de 1-(2-cloroetil)-4-benzilpiperazina em 5 cm^ de N,N-dimetilformamida anidra, em cerca de 5 minutos. Agita-se então a solução durante 20 h ã temperatura ambiente e concentra-se ã secu ra sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma tempera tura de cerca de 40* C. Tritura-se o resíduo pastoso em 40 cn? de acetona, separa-se, por filtração, o cloreto de sódio formado, la3 va-se com 15 cm , no total, de acetona e evapora-se o filtrado sob

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ST 890C8

-33pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40*C. Obtêm-se assim 3,1 g dum resíduo pastoso alaranjado Cromatografa-se o produto numa coluna de 3 cm de diâmetro contendo 65 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa), recolhendo-se fracções de 90 cm\ Eliminam-se as 15 primeiras fracções; as 19 fracções seguintes são juntas e concentradas ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 1,45 g de produto. Dissolve-se este produto

3 em 5 cm de acetato de etilo. A solução obtida adicionam-se 10 cm de eter etílico e 2 cm duma solução 4N de gas clorídrico em eter

O etílico, dilui-se com 20 cm de éter etílico e agita-se a uma temperatura de cerca de 20°C durante 15 minutos. Separam-se por fil3 traçao os cristais obtidos, lavam-se por 4 x com 40 cm , no total, de éter etílico e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 2 0°C. Obtêm-se assim

I, 5 g de dicloridrato de ( + )-N-j 3-jc<-[2-(4-benzil-1-piperazinil) etoxiimino]benziljfenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z), sob a forma de cristais brancos que fundem a 186*C.

A ( +) -N- (3- (ct-hidroxiiminobenzil) fenil] -3- (3-piridil) -1H, 3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é obtida como se descreve no exemplo 1.

O dicloridrato de 1-benzil-4-(2-cloro-1-etil)piperazina pode ser obtido segundo o método descrito por D.C. KRIESEL, O. GRISVOLD

J. Pharm. Sei., 56, 325 (1967).

EXEMPLO 14

A uma solução de 3,0 g de ( + )-N-[ 3-(o(-hidroxiimino benzil) fenil] -3- ( 3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mis ~

tura de formas E e Z) em 22 cm de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, adicionam-se, ã temperatura ambiente, sob corrente de azoto e sob agitação, 0,68 g de hidreto de sódio (em dispersão a 50% em óleo de vaselina). Após 15 minutos de agitação à temperatura ambiente, adicionam-se 0,9 g de cloridrato de (2-cloroetil)metilamina, mantém-se a ajitação à temperatura ambiente durante 15 h e, depois, verte-se o meio reaccional em 250 cm de agua destilada. Apos 1 h

61 7

ST 8900 8 '

-34de agitação ã temperatura ambiente, separa-se a parte sólida, por filtração, lava-se com água destilada até ã neutralidade, dissolve 3

-se em 16 cm de acetato de etilo e filtra-se. Adicionam-se então 3

1,57 cm de éter clorídrico 4,1N e, apos 1 h sob agitação ã tempe ratura ambiente, separam-se os cristais por filtração, lavam-se com 6 cm de acetato de etilo e com 40 cm de eter etílico e secam -se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma tempe ratura de cerca de 20°C. O cloridrato obtido (3,04 g) é dissolvido

3 em 30 cm de agua destilada, adicionam-se 6 cm de soda 1N e ex3 trai-se por 2 x com 40 cm no total de acetato de etilo. Juntam-se 3 os extractos orgânicos, lavam-se com 15 cm de agua destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtém-se um merengue ocre (2,4 g) que se cromatografa numa coluna de 4 cm de diâmetro contendo 150 g aproxi madamente de silica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de ace tonitrilo/amónia (d=0,92) (95:5 em vol.) sob uma pressão de 0,5 3 bar (51 Kpa) recolhendo-se fracções de 80 cm . Eliminam-se as primeiras 14 fracções. As 3 fracções seguintes são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) © ~ a uma temperatura de cerca de 45 C. Obtem-se assim 1,47 g de pro3 duto. Dissolve-se este produto em 9 cm de acetato de etilo, trata-se com 0,2 g de carvão activado para descoloração, filtra-se, adicionam-se 1,50 cm de éter clorídrico 4N e, depois, 15 cm de éter dietílico. Os cristais obtidos são separados por filtração, lavados com 15 ci? no total de éter dietílico e secos sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 40° C. Obtêm-se assim 1,6 g de cloridrato de ( + )-N-|3-[*-(2-metilaminoetoxiimino)benzil]fenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2—c]tiazolo-7-carboxamida, ccmo uma mistura de formas E e Z, sob a forma de cristais brancos que fundem a 150-155°C.

A (+)-N-[3-(tf-hidroxiiminobenzil)fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) é obtida como se descreve no exemplo 1.

EXEMPLO 15

A uma solução de 1 g de ( + )-N-{3-)(K-[ (1-metil-4-piperidil)oxi

61 7

ST 89008

-35imino]benzil)fenil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7^J 3

-carboxamida (mistura de formas E e Z), em 20 cm de acido acético a 100%, adiciona-se, sucessivamente, 3,8 cn? duma solução eta3 nolica 1N de acido metanossulfonico e, depois, 0,2 cm de agua oxigenada a 30% (110 volumes); mantém-se aaqitação, ã temperatura ambiente, durante 15 h e concentra-se o solvente sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de

C. Dissolve-se o resíduo em 25 cm^J de ãgua destilada, alcalini3 3 za-se com 8 cm de soda (d=1,33) e dilui-se com 15 cm de acetona e com 30 cm de acetato de etilo; decanta-se a fase organica, extrai-se a fase aquosa com 30 cm^ de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, lavam-se por 2 x com 40 cm\ no total, de ãgua destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporam-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45 C. Obtem-se assim 814 mg dum merengue cor-de-rosa. Cromatografa-se este produto numa coluna de 3 cm de diâmetro contendo 50 g de sílica, aproximadamente (0,ΟΣΟ,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetonitrilo/amónia (d=0,92) (95:5 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa), recolhendo-se 3 fraeções de 25 cm . Eliminam-se as 10 primeiras fraeções. As 4 fraeções seguintes são juntas e concentradas ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 430 mg de produto. Dissolve-se este produ3 to em 3 cm de acetato de etilo, trata-se com 100 mg de carvao ac3 tivado para descoloração, filtra-se e lava-se com 1,5 cm , no to3 tal, de acetato de etilo. A solução obtida adicionam-se 0,47 cm de éter clorídrico 3,25N e agita-se, a uma temperatura de cerca de 20 C, durante 30 minutos. Adicionam-se 9 cm de eter dietílico e mantém-se a agitação durante 1 hora suplementar ã temperatura ambiente, separam-se os cristais por filtraçao lavam-se com 10 cm , no total, de éter dietílico e secam-se ao ar a uma temperatura de cerca de 20°C. Obtêm-se assim 460 mg de dicloridrato de (+)-N-|3- - [ (1 -metil-4-piperidil) oxiimino] benzil } fenil} -3- (3-piridil) -1 Η,

3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida-2-(2RS,3R)-óxido, como uma mistura de formas E e Z, que funde a 200* 0.

A ( + )-N-^3-j«í- [ (1-metil-4-piperidil)oxiimino]benzil}fenilj -3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, como mis tura de formas E e Z, pode ser preparada como no exemplo 10.

ΊΟ 617

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-36EXEMPLO 16

Uma solução de 4,24 g de (+)-N-j 3-jet-[ 3-(4-terc-butiloxi-carbonil-1-piperazinil) propoxi imino] benzil} fenil}-3- (3-piridi])-1 Η, 3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z), em

- 3 100 cm de acetato de etilo, e agitada na presença de 8 cm de eter clorídrico 3,2N, durante 5 h ã temperatura ambiente e é depois fil trada. O sólido, lavado com 10 cm de eter dietílico e coml5 cm 3 de acetato de etilo, e em seguida dissolvido em 50 cm duma solu3 çao a 10% de carbonato de sodio e extrai-se por 3 x com 150 cm, no 3 total,de diclorometano. Lavam-se os extractos orgânicos com 50 cm de salmoura a 250 g/l, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;

2,7 kPa). Os 3,6 g obtidos sao postos em suspensão em 50 cm de * 3 - * eter dietílico, adicionam-se 25 cm de éter clorídrico 3N, dilui3

-se com 20 cm de acetato de etilo e agita-se durante 4 h e 30 minutos ã temperatura ambiente. Os cristais obtidos são separados por filtração, lavados com 20 cm de éter dietílico, dissolvidos 3 em 50 cm de agua destilada, alcaliniza-se a pH 9 com uma solução - 3 a 10% de carbonato de sodio e extrai-se com 450 cm, no total,de di clorometano. Secam-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio anidro e evaporam-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40’c. Obtêm-se assim

2,7 g dum merengue cor-de-rosa. Cromatografa-se este produto numa coluna de 1,8 cm de diâmetro contendo 50 g de alumina neutra (0,032 -0,063 mm) desactivada por 10% de ãgua. Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/metanol (80:20 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa), recolhendo-se fracçoes de 20 cm . Eliminam-se as 3 primeiras fracçoes. Juntam-se as 17 fracçoes seguintes e concentram-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 1,82 g dum merengue castanho-claro ao qual se adicionam 0,4 g/^3naⁿcmt’rl operação, e cromatografa-se uma segunda vez sobre uma coluna de 1,4 cm de diâmetro contendo 20 g de alumina neutra (0,032-0,063 mm) desac “

tivada por 10% de agua. Elui-se com 300 cm de acetato de etilo,

180 cn? duma mistura de acetato de etilo/metanol (95:5 em vol.),

3

180 cm duma mistura (90:10) e 400 cm duma mistura de acetato de etilo/metanol (80:20), sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa), reco70 61 7

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-373 lhendo-se fraeções de 100 cm . Elimina-se a primeira fraeçao. Juntam-se as 10 fraeções seguintes e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cer ca de 40°C. Obtêm-se 1,7 q de produto que se dissolve em 20 cm de 3 acetato de etilo. A esta solução adicionam-se 0,7 cm de eter clorídrico 3,05N e agita-se a uma temperatura de cerca de 20°C durante 1 0 minutos. Separam-se os cristais obtidos, por filtração, lavam-se com 10 cm de acetato de etilo e 10 cm de éter dietílico e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 6O'c. Obtêm-se assim 0,6 g de dicloridrato de (+)-N—j3-|«-[3-(1-piperazinil)propoxiimino]benzil}fenil}-3-(3—piridil)-1 Η,3H—pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, como uma mis tura de formas E e Z, que funde a 195’c.

A (+) —N-1 3- jo(- [3- (4-terc-butiloxicarbonil-1-piperazinil)propo xiimino]benzil} fenil}-3- (3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) pode ser preparada do modo seguinte: a uma solução de 5,5 g de (+)-N-[3-(tf-hidroxiiminobenzil) fenil]-3-(3-piridil)-1H> 3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida 3 (mistura de formas E e Z) em 50 cm de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, adicionam-se, à temperatura ambiente, sob corrente de azoto e sob agitação, 0,56 g de hidreto de sódio (em dispersão a 60% em óleo de vaselina). Após 1 h e 25 minutos de agitação ã temperatura ambiente, adiciona-se, em cerca de 5 minutos, uma solução de

6,25 g de para-toluenossulfonato de 3-(4-terc-butoxicarbonil-1-pi3 perazinil)propilo em 25 cm de Ν,Ν-dimetilformamida anidra. Mantém-se a agitação durante 19 h ã temperatura ambiente e evapora-se o solvente à secura, sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio;

13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 45*C. Coloca-se o resíduo 3 em suspensão em 100 cm de acetato de etilo a temperatura ambien3 te; a parte insolúvel e separada por filtraçao, lavada com 40 cm de acetato de etilo e evapora-se o filtrado à secura, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 35°C. Cromatografa-se o resíduo (13,5 g) numa coluna de 3,5 cm de diâmetro contendo 250 g de alumina neutra (0,032-0,063 mm) desactivada por 10% de água. Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/ciclo-hexano (80:20 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 3 kPa) recolhendo-se fraeções de 50 cm . Eliminam-se as 2 primeiras

617

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-38fracções. Juntam-se as 2 fraeções seguintes e concentram-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45*C. Obtêm-se assim 7,1 g de produto que são recromatografados uma segunda vez numa coluna de 2,7 cm de diâmetro, contendo 150 g de alumina neutra (0,032-0,063 mm) desactivada por 10% de ãgua. Elui-se com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (50:50 em vol.). Eliminam-se as 4 primeiras fraeções. As 7 fraeções seguintes são juntas e concentradas ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40^uC. Obtêm-se assim, 4,4 g de (+)-N-^3-{&-[3-(4-terc-butiloxicarbonil-1-piperazinil)propoxiimino]benzilj fenil^-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Ζ), sob a forma dum óleo alaranjado.

O para-toluenossulfonato de 3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)propilo pode ser preparado do modo seguinte: adiciona-se, ao longo de 1 h e 50 minutos, uma solução de 11,6 g de cloreto de 3 para-toluenossulfonilo em 50 cm de piridina, a uma solução de 13,5 g de 1-(3-hidroxipropil)-4-terc-butoxicarbonilpiperazina em 50 cm de piridina arrefecida a 0*C, e agita-se, durante 15 h, a uma temperatura de cerca de 20* C. Leva-se a temperatura a 10-15° C, adici3 3 onam-se 8,5 cm de trietilamina, 170 cm de agua destilada e 170 3 cm de acetato de etilo. Decanta-se a fase organica e extrai-se a 3 fase aquosa com 300 cm , no total, de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, lavam-se com 750 cm^ de água destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, tratam-se com 0,2 g de carvão activado para descoloração, filtram-se e evaporam-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45*C. Obtêm-se assim 16,3 g de para-toluenossulfonato de 3-(4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinil)propilo sob a forma de um óleo vermelho.

A 1-(3-hidroxipropil) - 4-terc-butoxicarbonilpiperazina pode ser preparada do modo seguinte: adiciona-se uma solução de 12 g de dicarbonato de di-terc-butilo em 100 cm de diclorometano a uma so luçao de 7,2 g de 1-(3-hidroxipropil)piperazina em 100 cm de diclo rometano; mantém-se a agitação durante 24 h ã temperatura ambiente e evapora-se o solvente ã secura, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Obtêm-se

617

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-39assim 13,8 g de 1-(3-hidroxipropil)-4-terc-butoxicarbonil-piperazina, sob a forma de um óleo amarelo. (Rf = 0,25, cromatografia em camada fina de sílica, eluente: acetato de etilo).

EXEMPLO 17

Uma solução de 0,5 g de (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida-2,2-dióxido e de 0,23 g de (1-metil-4-piperidil)oxiamina no estado de dicloridrato, em 10 3 cm de piridina, e aquecida ao refluxo durante 4 h. Adicionam-se 0,12 g de dicloridrato de (1-metil-4-piperidil)oxiamina e continua-se o refluxo durante 1 h. Arrefece-se a mistura a uma temperatura de cerca de 20°C, concentra-se o solvente sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C, dilui-se o resíduo em 30 cm de agua destilada e adicionam-se 3,4 _

cm de soda 1N. Os cristais obtidos sao separados por filtraçao, la vados com 20 cm , no total, de agua destilada e secos sob pressão reduzida (0,1 ram de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 20°C. O pó castanho-claro obtido (0,59 g) é dissolvido em 4 cm^J 3 de acetona. Filtra-se a solução, adicionam-se 2,5 cm de acetato de etilo e, depois, 0,49 cm de éter clorídrico 4,1N. Após 15 minutos de agitação à temperatura ambiente, separam-se por filtração os cristais obtidos, lavam-se com 15 cm , no total, de éter dietílico e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 60° C. 0 dicloridrato (590 mg) é dis3 3 solvido em 10 cm de agua destilada e alcaliniza-se com 2 cm de soda 1N, separam-se os cristais por filtração, lavam-se com ãgua destilada até ã neutralidade e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 20°C.

O solido(416 mg) e dissolvido em 2 cm de etanol absoluto, trata-se com 10 mg de carvão activado para descoloração, filtra-se, la3 3 va-se com 6 cm de acetato de etilo e adicionam-se 0,36 cm de eter clorídrico 3,65N. Após 15 h de agitação ã temperatura ambiente, se ~~ param-se por filtraçao os cristais, lavam-se com 30 cm , no total, de éter dietílico e secam-se ao ar. Obtêm-se assim 479 mg de dicloridrato de N-j«-3- [ (1-metil-4-piperidil)oxiiminobenzil]fenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo [1,2-c]tiazolo-7-carboxamida-2,2-(3RS)-dióxido como uma mistura de formas E e Z, sob a forma de cristais

61 7

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-40cremes que fundem a 200 C.

O (+)-N-(3-benzoilfenil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida.-2,2-diõxido é obtido segundo o método descrito no pedido de patente europeia publicado com o Ns 0 253 711.

O dicloridrato de (1-metil-4-piperidil)oxiamina pode ser obti do como se descreve no exemplo 10.

EXEMPLO 18

A uma solução de 1,74 g de ( + ) -N--| 3- [(X-hidroxiimino- (4-metoxibenzil) ] fenil )--3- (3-piridil) -1H, 3H-pirrolo [ 1 ,2-c] tiazolo-7-carboxa^J 3 mida (mistura de formas E e Z) em 17,5 cm de N,N-dimetilformamida anidra, adicionam-se ã temperatura ambiente, sob corrente de azoto e sob agitação, 0,18 g de hidreto de sódio (em dispersão a 50% em óleo de vaselina). Após 30 minutos de agitação à temperatura ambiente, adiciona-se, durante cerca de 5 minutos, uma solução de 2,61 g de 1-(3-cloropropil)-4-metil-piperazina em 2 cm³ de N,N-dimetilformamida anidra, e agita-se a solução durante 15 h a uma temperatura de cerca de 20° C. Concentra-se o solvente sob pressão reduzida (0,5 mm de mercúrio; 67,5 Pa) a uma temperatura de cerca de o 3 50 C, adicionam-se 25 cm de agua destilada e provoca-se a cristalização. Após 3 h de agitação ã temperatura ambiente, separam-se por filtração os cristais, lavam-se com água destilada até à neutra lidade e secam-se ao ar. Os 2,30 q de sólido obtidos são então dis3 3 solvidos em 40 cm de acetato de etilo e adicionam-se 37 cm de acido clorídrico 0,1N. Decanta-se a fase aquosa, lava-se com 20 cm de acetato de etilo, alcaliniza-se com 3,7 cm³ de soda 1N e extrai3

-se com 40 cm de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, tratam-se com 50 mg de carvão activado para descoloração, filtram-se e concentram-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Obtêm-se assim 1,41 g dum merengue amare3 lo-claro que se dissolve em 10 cm de acetato de etilo, lava-se

3 com 8 cm , no total, de acetato de etilo e adicionam-se 1,5 cm de éter clorídrico 3N. Agita-se a uma temperatura de cerca de 20°C du rante 1 h. Os cristais obtidos são separados por filtração, lavados por 3 x com 12 cm, no total,de éter dietllico e secos sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca

61 7

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-41de 50° C. Obtêm-se assim 1,53 g de dicloridrato de ( +) -N-{ 3-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxiimino] (4-metoxibenzil)]· fenilJ-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, como uma mistura de formas E e Z, sob a forma de cristais cremes que fundem a 170* C.

A ( + ) -N-jo<-3- [hidroxiimino (4-metoxibenzil) ] fenilJ-3- (3-piridil) -1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) pode ser preparada do modo seguinte: a uma suspensão de 1,82 g de (+)-N-[3-(4-metoxibenzoil)fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1, 2-c]tiazolo-7-carboxamida em 22 cm de 1-propanol, adicionam-se 425 mg de carbonato de sódio e 280 mg de cloridrato de hidroxilamina. Aquece-se a suspensão ao refluxo, sob agitação, durante 2 h. Evapora-se o solvente sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 50* C; dilui-se o resíduo em 25 3 cm de agua destilada e provoca-se a cristalizaçao. Separam-se por filtração os cristais, lavam-se com ãgua destilada até ã neutralidade e secam-se ao ar. Obtém-se assim 1,80 g de (+)-N-jec-3-[hidroxiimino (4-metoxibenzil)]fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z), sob a forma de

O cristais brancos que fundem a 235 C.

A (+)-N-[3-(4-metoxibenzoil)fenil]-3-(3-piridil)-1Η,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é preparada segundo o método descri to no pedido de patente europeia publicado com ο Ν2 o 253 711.

EXEMPLO 19

A uma solução de 480 mg de ( + ) —N-[o( —3-(hidroxiiminobenzil) -6-clorofenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carbo3 xamida (mistura de formas E e Z) em 5 cm de N,N-dimetilformamida anidra, adicionam-se, ã temperatura ambiente, sob corrente de azo to e sob agitação, 9 mg de hidreto de sódio (em dispersão a 60% em óleo de vaselina). Após 40 minutos de agitação ã temperatura ambiente, adicionam-se 190 mg de 4-(2-cloroetil)morfolina e agita-se a solução durante 23 h a uma temperatura de cerca de 20* C. Adicionam-se 23 mg de hidreto de sódio (em dispersão a 60% em óleo de vaselina) e 43 mg de 4-(2-cloroetil)morfolina e continuou-se a agi tação durante 24 h a uma temperatura de cerca de 20*C. Concentra70 617

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-42-se o solvente sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 60°C. Adicionam-se 15 cm de acetato de etilo. Separa-se por filtração o cloreto de sódio e lava-se

- com 20 cm de acetato de etilo. Apos evaporaçao do solvente sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40'C, cromatografa-se o resíduo (660 mg) numa coluna de 1,4 cm de diâmetro contendo 20 g de alumina bãsica (0,050-0,200 mm). Elui-se com acetato de etilo sob uma pressão de 0,5 bar (51 3 kPa) recolhendo-se fracções de 5 cm . Eliminam-se as 8 primeiras fracções. Juntam-se as 58 fracções seguintes e concentram-se à se cura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40*C. Obtêm-se assim 370 mg de produto que se

3 dissolve em 10 cm de acetato de etilo e adicionam-se 0,42 cm de éter clorídrico 3N. Agita-se a uma temperatura de cerca de 20* C durante 10 mintuos, separam-se por filtração os cristais obtidos,

3 lavam-se com 5 cm de acetato de etilo e 10 cm de eter dietílico e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 25°C. Obtêm-se assim 388 mg de dicloridrato de ( + ) -N-j 3—(«C — [ (2-morfolino) etoxiimino] benzilJ-6-cloro-fe nilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,^-ctiazolo-7-carboxamida, como uma mistura de formas E e Z, sob a forma de cristais cremes que fundem a 154° C.

A ( + )-N- [3- (<X-hidroxiiminobenzil)-6-clorofenil]-3- (3-piridil)

-1H,3H-pirrolo [ 1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, (mistura de formas E e

Z) pode ser preparada do modo seguinte: a uma suspensão de 490 mg de (+)-N-(3-benzoil-6-clorofenil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,23 —c]tiazolo-7-carboxamida em 5,5 cm de 1-propanol, adicionam-se 113 mg de carbonato de sódio e 150 mg de cloridrato de hidroxilamina. Aquece-se a suspensão sob refluxo, sob agitação durante 2 h, e evapora-se o solvente sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;

2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40*C. Dilui-se o resíduo em cm de agua destilada e provoca-se a cristalizaçao. Separam-se 3 por filtraçao os cristais, lavam-se com 20 cm de agua destilada e secam-se ao ar. Obtêm-se assim 490 mg de ( + )-N-[3-(t<-hidroxiiminobenzil)-6-clorofenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z), sob a forma de cristais brancos que fundem a 135°C.

61 7

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-43A ( + )-N-[3-benzoil-6-clorofenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é preparada segundo o método descrito no pedido de patente europeia publicado com o número 0 253 711.

EXEMPLO 20

A uma solução de 2,02 g de (+)-N-j3-[hidroxiimino-(2-piridil)metil]fenill-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxa^} 3 mida (mistura de formas E e Z) em 20 cm de N,N-dimetilformamida anidra, adicionam-se, à temperatura ambiente, sob corrente de azoto e sob agitação, 220 mg de hidreto de sódio (em dispersão a 50% em óleo de vaselina). Após 25 minutos de agitação a uma temperatura de cerca de 25*C, adiciona-se, durante 5 minutos uma solução de 813 3 mg de 1-(3-cloropropil)-4-metil-piperazina em 2 cm de N,N-dimetilformamida anidra e agita-se a solução durante 21 h ã temperatura ambiente. Concentra-se o solvente sob pressão reduzida (0,5 mm de mercúrio; 67,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 50*C e juntam-se 3 3 cm de agua destilada e 40 cm de acetato de etilo. Decanta-se a 3 fase organica e extrai-se a fase aquosa com 40 cm de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, tratam-se com 50 mg de carvão activado para descoloração, filtram-se e concentram-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45*C. Obtêm-se assim 2,32 g dum merengue castanho-claro que se dissolve em 23 cm 3 de acetato de etilo. Filtra-se a solução, lava-se com 8 cm de ace 3 “ tato de etilo e adicionam-se 2,6 cm de eter clorídrico 3N. Após 1 h de agitação à temperatura ambiente, separam-se por filtração os cristais obtidos, lavam-se por 3 x com 12 cm³, no total, de ace tato de etilo e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio;

13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 50*C. Dissolve-se o diclo3 3 ridrato (2,29 g) em 40 cm de agua destilada alcalinizada com 4 cm de soda 2N. Apos adiçao de 30 cm de acetona para solubilizar, adi

3 . ~ cionam-se 40 cm de acetato de etilo e 40 cm de agua destilada.

Decanta-se a fase organica, extrai-se a fase aquosa com 40 cm de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporam-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. O me, 3 rengue castanho-claro obtido (1,74 g) e dissolvido em 10 cm de ace

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-44- 3 tato de etilo. Filtra-se a solução, lava-se com 7,5 cm de acetato 3 * de etilo e adicionam-se 1,87 cm de éter clorídrico 3N. Separam-se 3 por filtraçao os cristais obtidos, lavam-se com 15 cm de acetato de etilo e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se 1,65 g de (+)-N-|3-j(3-(4-metil-1-piperazinil)propoxiimino] (2-piridil)metilj fenilj -3-(3-piridil)-1Η,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, como uma mistura de formas E e Z, sob a forma de cristais cremes que fundem a 180° C.

A (+)-N-|3-[hidroxiimino(2-piridil)metil]fenilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo [1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e

Z) pode ser preparada do modo seguinte: a uma suspensão de 2,13 g de (+)-N-[3-(2-piridilcarbonil)fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo3 [ 1 ,2-c]tiazolo-7-carboxamida em 26 cm de 1-propanol, adicionam-se 530 mg de carbonato de sódio e 350 mg de cloridrato de hidroxilami na. Aquece-se a suspensão ao refluxo e sob agitação, durante 1 h, evapora-se o solvente sob pressão reduzida (0,5 mm de mercúrio;

67,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 50°C, dilui-se o resíduo em _

cm de agua destilada e provoca-se a cristalizaçao. Apos 24 h de agitação à temperatura ambiente, separam-se os cristais por fil tração, lavam-se com água destilada até ã neutralidade e secam-se ao ar. Obtêm-se assim 2,11 g de (+)-N-j3-[hidroxiimino(2-piridil)— metil] fenilj-3- (3-piridil) -1Η, 3H-pirrolo [1 , 2-c] tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) sob a forma de cristais brancos que fundem a 150-160*0.

A (+)—N—[(2-piridil)-3-carbonil-fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é preparada segundo o método descrito no pedido de patente europeia publicado com o No o 253 711

EXEMPLO 21

Uma suspensão de 1 g de ( +)-N--^ 3—í^c<— [3- (1-piperazinil)propoxiimino]benzilj fenilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z), de 134 mg de carbonato de

- 3 3 potássio e de 0,134 cm de 2-bromoetanol em 20 cm de acetonitrilo, é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 24 h. O insolúvel é separado por filtração e o filtrado é concentrado ã se cura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma tempe

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-45ratura de cerca de 40°C. Obtêm-se 1,13 g dum óleo amarelo que é cromatografado numa coluna de 1,7 cm de diâmetro contendo 50 g de alumina neutra (0,032-0,063 mm) desactivada por 10% de água.

Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/metanol (80:20 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 25 3 cm . Eliminam-se as 2 primeiras fracções. As 2 fracções seguintes são juntas e concentradas ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. O merengue amarelo (800 mg) obtido é cromatografado uma segunda vez numa coluna de 1,4 cm de diâmetro contendo 25 g de alumina neutra desactivada com 10% de água (0,032-0,063 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/metanol (90:10 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 15 cm . Eliminam-se as 5 primeiras fracções. Juntam-se as 7 fracções seguintes e concentram-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Os 465 mg de produto obtido são

3 dissolvidos em 5 cm de acetato de etilo e adicionam-se 0,51 cm de éter clorídrico 3N. Após 15 minutos de agitação a uma temperatura de cerca de 20° C, separam-se por filtração os cristais obtidos, lavam-se com 2 cm de acetato de etilo e 5 cm de éter dietí lico e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 20°C. Obtêm-se assim 460 mg de diclo ridrato de (+) -N- j 3-j } 3-K- [4- (2-hidroxietil)-1-piperazinil]propoxiimino} benzil} fenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, como uma mistura de fcrmas E e Z, sob a forma de cris tais brancos que fundem a 178°Ο.

A ( +) -N- } 3— {oc - [3- (1 -piperazinil) propoxiimino] benzil} fenil} -3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) é obtida como se descreve no exemplo 16.

EXEMPLO 22

Uma suspensão de 3,11 g de ( + ) -N- } 3-j j 2—o(— [N- (2-cloroetil) anilino]etoxiimino}benzil}fenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z), de 680 mg de cloridrato de metilamina, de 2,07 g de carbonato de potássio e de 950 mg de iodeto cuproso em 62 cm de acetonitrilo, e aquecida em autoclave durante 6 ha 100°C. A parte insolúvel é filtrada, lavada

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-46- , por 3 x com 60 cm , no total, de acetonitrilo. Evapora-se a secura o filtrado, sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Obtêm-se 1,30 g duma laca ver 3 de. Além disso, coloca-se a parte solida em suspensão em 300 cm 3 de amónia (d=0,92), adicionam-se 300 cm de acetato de etilo, de3 canta-se a fase organica, lava-se com 200 cm de agua destilada, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Dilui-se o resíduo em 20 cm de acetato de etilo; adicionam-se 20 cm de ãcido clorídrico 0,5N, decanta-se a 3 fase aquosa, alcaliniza-se com 2,2 cm de soda 5N e extrai-se com 3 cm no total de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporam-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma tem peratura de cerca de 40°C. Obtêm-se 1,15 g de merengue ocre que juntamente com os 1,7 g de laca verde anteriormente obtidos, são cromatografados numa coluna de 3,5 cm de diâmetro contendo, aproxi madamente, 125 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetonitrilo/amõnia (d=0,92) (95:5 em vol.) sob uma pressão de 0,3 bar (30,6 kPa) recolhendo-se fracções de 80 cm\ Elimi nam-se as 15 primeiras fracções. Juntam-se as 3 fracções seguintes e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se assim , 3

370 mg dum bolo amarelo, que e dissolvido em 3,7 cm de acetato , 3 de etilo, filtra-se e lava-se a parte insolúvel com 1,7 cm de acetato de etilo. A solução obtida adicionam-se 0,39 cn? de éter clorídrico 3N e agita-se a uma temperatura de cerca de 20” C duran ^- te 15 minutos. Dilui-se a suspensão com 20 cm de eter dietílico, agita-se durante 1 h a uma temperatura de cerca de 20°C, separam3

-se por filtraçao os cristais, lavam-se com 20 cm no total de eter dietílico e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se assim 370 mg de dicloridrato de ( + ) -N-j 3-) j 2-ot- [N- (2-metilaminoetil) anilino]etoxiimino) benzil)fenil)-3- (3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Ζ), sob a forma de cristais amarelados, fundindo a 150-155*0.

A (+)-N- j 3-j | 2—¢(- [N- (2-cloroetil) anilino] etoxiiminojbenzil} 70 61 7

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-47fenilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) pode ser preparada do modo seguinte: a uma suspensão de 480 mg de hidreto de sódio (em dispersão a 50% em oleo de vaselina) em 10 cm de Ν,Ν-dimetilformamida, adiciona-se sob corrente de azoto, ao longo de cerca de 25 minutos, uma solução de 4,4 g de ( + )-N-[3-°é-(hidroxiiminobenzil) fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) em 10 cm^ de Ν,Ν-dimetilformamida anidra. Após 15 minutos de agitação ã temperatura ambiente, adiciona-se durante 2 minutos uma solução de 2,18 g de Ν,Ν-bis(2-cloroetil)anilina em cin de N,N-dimetilformamida anidra. Agita-se então a solução durante 16 h ã temperatura ambiente. Concentra-se o solvente ã se cura sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma tem peratura de cerca de 45°C. Coloca-se o resíduo em suspensão em 80 3 cm de agua destilada. Apos 1 h de agitaçao a uma temperatua de cerca de 20°C, separam-se os cristais por filtração, lavam-se com

20 cm no total de agua destilada e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 20°C. Obtêm-se assim 6,32 g dum resíduo que é cromatografado numa coluna de 5,5 cm de diâmetro contendo, aproximadamente, 250 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com acetato de etilo sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fraeções de 100 cm . Eliminam-se as 10 primeiras fraeções. Juntam-se as 8 fraeções seguintes e concentram-se â secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;

2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45*C. Obtêm-se assim 3,41 g de ( +) —N-j 3- j {2-c<- [N- (2-cloroetil) anilino]etoxiimino jbenzil jfe nilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mis tura de formas E e Z), sob a forma de um merengue amarelo (Rf=0,54, cromatografia em camada fina de sílica; eluente: acetato de etilo) .

A ( + ) -N- [3- (o(-hidroxiiminobenzil) fenil] -3- (3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) é obtida como se descreve no exemplo 1.

EXEMPLO 23

A uma solução de 4,18 g de (+)-N-[3-(K-hidroxiiminobenzil)fe nil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mis

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-48- -3 tura de formas E e Z) em 40 cm de N,N-dimetilformamida anidra, adi cionam-se, ã temperatura ambiente, sob corrente de azoto e sob agi tação, 0,42 g de hidreto de sódio (em dispersão a 60% em óleo de vazelina). Agita-se a suspensão durante 1 h a uma temperatura de o ~

C e em seguida adiciona-se, durante 5 minutos, uma solução de o

3,27 g de para-toluenossulfonato de 3-(3RS)-quinuclidina em 25 cm de N,N-dimetilformamida anidra. Agita-se a solução durante 18 h â temperatura ambiente e aquece-se a 70° C durante 6 h. Depois de levar a temperatura até cerca de 20° C, evapora-se o solvente sob pres são reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de o 3 cerca de 4 0° C. Dilui-se o resíduo em 4 0 cm de acetato de etilo;

filtra-se a parte insolúvel, lava-se com 20 cm de acetato de etilo e evapora-se o filtrado à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40*C. Obtêm-se assim 7,5 g dum resíduo pastoso vermelho. Cromatografa-se este pro duto numa coluna de 2,4 cm de diâmetro contendo 150 g de alumina neutra (0,050-0,200 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de eti lo/metanol (90:10 em vol.) recolhendo-se fracções de 100 cm . Eliminam-se as 12 primeiras fracções.Juntam-se as 4 fracções seguintes e concentram-se â secura sob pressão reduzida (20 mm de mercú rio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Os 3,34 g de pro duto obtido são cromatografados uma segunda vez numa coluna de 1,9 cm de diâmetro contendo 60 g de alumina (0,050-0,200 mm). Elui-se

3 com 1000 cm de acetato de etilo e com 1000 cm de uma mistura de acetato de etilo/metanol (90:10 em vol.) recolhendo-se fracções de 3

100 cm . Eliminam-se as 10 primeiras fracções. Juntam-se as 10 frac ções seguintes e concentram-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 0,97 g dum merengue alaranjado que é cromatografado numa coluna de 3 cm de diâmetro contendo 65 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/dietilamina (95:5 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 40 cm . Eliminam-se as 21 primeiras fracções. Juntam-se as 19 fracções seguintes e concentram-se â secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C.

Obtêm-se assim 0,64 g de produto. Dissolve-se este produto em 10

3 cm de acetato de etilo e adicionam-se 0,81 cm de éter clorídrico 3N. Após 10 minutos de agitação â temperatura ambiente, separam70 617

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-49- >-se por filtração os cristais obtidos, lavam-se com 20 cm^ de acetato de etilo e 20 cm , no total, de éter dietilico e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio ? 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se assim 0,64 g de dicloridrato de (+)-N- 13- je(-[3- (3RS) -quinuclidinil-oxiimino] benzilj f enilj -3- (3-piridil) -1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) sob a forma de um pó castanho claro fundindo a 200*C.

A (+)-N-[3-(fc-hidroxiiminobenzil)fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é obtida como se descreve no exemplo 1.

O para-toluenossulfonato de 3-(3RS)-quinuclidina pode ser obtido do modo seguinte: adicionam-se, sob corrente de azoto e sob agitação, durante cerca de 1 h e 30 minutos, 6,30 g de cloreto de 3 para-toluenossulfonilo em solução em 15 cm de piridina, a uma so3 luçao de 3,8 g de 3-(3RS)-quinuclidinol em 15 cm de piridina, arrefecida a 0°C, e agita-se durante 2 h entre 5 e 10°C e, depois, h a uma temperatura de cerca de 20°C. Leva-se a temperatura a o 3

C e adicionam-se 4,63 cm de trietilamina. Verte-se o meio re3 3 accional em 100 cm de agua destilada. Juntam-se 100 cm de aceta3 to de etilo; decanta-se a fase aquosa e lava-se com 200 cm , no to tal de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, lavam3

-se por 2 x com 200 cm , no total, de agua destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporam-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 35°C. Obtêm-se assim 6,5 g de para-toluenossulfonato de 3-(3RS) -quinuclidina, sob a forma de um óleo vermelho que é utilizado tal qual.

EXEMPLO 24

A uma solução de 2,0 g de (+)-N-[3-(x-hidroxiiminobenzil)fenil] -3- (3-piridil)-1Η,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mis3 tura de formas E e Z) em 10 cm de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, adicionam-se, a uma temperatura de cerca de 20°C, sob corrente de azoto e sob agitação, 220 mg de hidreto de sódio (em dispersão a 50% em óleo de vaselina). Agita-se a suspensão durante 30 minutos a uma temperatura de cerca de 20° C, arrefece-se a 0°C, e adiciona70 617

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-50-se, durante cerca de 30 minutos uma solução de 1,2 g de para-tolu 3 ~ enossulfonato de 1-metil-3-(3RS)-piperidilo em 6 cm de N,N-dimetilformamida anidra. A solução, depois de agitada durante 2 h a 0°

C e durante 16 h ã temperatura ambiente, é então vertida em 100 _ 3 cm de agua destilada. Extrai-se a suspensão por 3 x com 150 cm no total de acetato de etilo e lava-se por 2 x com 100 cm no total de água destilada. Acidifica-se a fase orgânica com 50 ci? de ãcido clorídrico C,1N, decanta-se a fase aquosa e neutraliza-se

3 com 1,2 cm de soda 5N. Extrai-se por 2 x com 50 cm de acetato de etilo, trata-se com 100 mg de carvão activado para descoloração, se ca-se sobre sulfato de magnésio anidro e evapora-se o solvente sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Obtêm-se 1,6 q dum merengue ocre que é cromatografa do numa coluna de 3,5 cm de diâmetro contendo 125 g de sílica (0,020 -0,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetonitrilo/amõnia (d=0,92) (97:3 em vol.) sob uma pressão de 0,3 bar (21 kPa) recolhendo-se fracções de 80 cm^J. Eliminam-se as 20 primeiras fracções. Juntam-se as 7 fracções seguintes e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Obtêm-se assim 1,6 g de um merengue amarelo-claro. Dissol ^— ve-se este produto em 6,6 cm de acetato de etilo, filtra-se a solução, adiciona-se 1,4 ci? de éter clorídrico 3N e dilui-se com 20 cm de éter dietílico. Após 30 minutos de agitaçao ã temperatu ra ambiente, separam-se por filtração os cristais obtidos, lavam3 - <

-se com 20 cm no total de eter dietílico e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 50° C. Obtêm-se assim 1,3 g de (+)-N-} 3-jal - [ (1-metil-3- (3RS)-piperidil-oxiimino]benzil} fenilj -3- (3-piridil) -1H, 3H-pirrolo [1 , 2-c] tiazolo-7-(3R)-carboxamida (mistura de formas E e Z) sob a forma dum põ amarelo fundindo a 165-170°C.

A ( +) —N— [3- (c<-hidroxiiminobenzil) fenil]- 3- (3-piridil) -1H, 3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é obtida como se descreve no exemplo 1.

O para-toluenossulfonato de 1-metil-3-(3RS)-piperidilo pode ser obtido do modo seguinte: adiciona-se, sob agitação, durante cerca de 30 minutos, uma solução de 9,5 g de cloreto de para-tolu3 enossulfonilo em 25 cm de piridina, a uma solução de 5,8 g de 170 61 7

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-51- ..

·

-metil-3-(3RS)-piperidinol em 25 cm de piridina arrefecida a 0*C e agita-se, durante 2 h, a uma temperatura entre 5 e 10°C e, depois, h a uma temperatura de cerca de 20°C. Adicionam-se 7,1 cm^J de trietilamina mantendo a temperatura a cerca de 20’C. Verte-se a 3 mistura reaccional em 150 cm de agua destilada. Adicionam-se 150 3 cm de acetato de etilo; decanta-se a fase aquosa e lava-se com 3

100 cm , no total, de acetato de etilo. Juntam-se os extractos or3 ganicos, lavam-se por 2 x com 80 cm , no total, de agua destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporam-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;2,7 kPa) a uma temperatura 0 de cerca de 45 C. Obtem-se assim 8,8 g de para-toluenossulfonato de 1-metil-3-(3RS)-piperidilo sob a forma de um óleo vermelho [Rf=0,72, cromatografia em camada fina de sílica; eluente: acetonitrilo/amónia (d=0,92) (95:5 em vol.)].

EXEMPLO 25

A uma solução de 2,2 g de { + ) -N- [3- (e<-hidroxiiminobenzil) fenil] -3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mis3 tura de formas E e Z) em 20 cm de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, adicionam-se, ã temperatura ambiente, sob corrente de azoto e sob agitação, 0,29 g de hidreto de sódio (em dispersão a 50% em óleo de vaselina). Após 45 minutos de agitação â temperatura ambiente, adiciona-se durante cerca de 1 minuto, uma solução de 0,75 g de

Ν,Ν-dietilcloroacetamida em 5 cm de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, mantendo a agitação â temperatura ambiente durante 15 h e, depois, concentra-se o solvente ã secura, sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de 60°C. Dilui-se o resíduo 3 em 30 cm de acetona, filtra-se a parte insolúvel e lava-se por 3 x com 20 cm , no total, de acetona. Evapora-se o filtrado a secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se 3,4 g dum produto alaranjado que é cromatografado numa coluna de 3 cm de diâmetro contendo, apro ximadamente, 150 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com acetato de etilo sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se frac3 çoes de 30 cm . Eliminam-se as 18 primeiras fracções. Juntam-se as fracções seguintes e concentram-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45 C.

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-523

Os 2,15 g de produto obtidos sao dissolvidos em 6 cm de acetoni3 trilo e adicionam-se 2,9 cm de éter clorídrico 4N. Após 15 minutos de agitação ã temperatura ambiente, os cristais obtidos são separados por filtraçao, lavados por 2 x com 20 cm no total de éter dietílico e secos sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio;

13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 20°C. Obtêm-se assim 2 g de dicloridrato de (+)-N-{3-[«-(dietilcarbomoilmetoxiimino)benzil]fenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, como uma mistura de formas E e Z, sob a forma de cristais brancos que fundem a 135°C.

A (+)-N-[3-(«-hidroxiiminobenzil)fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (como mistura de formas E e Z) é obtida como se descreve no exemplo 1.

EXEMPLO 26

A uma solução de 2,2 g de ( + ) -N- [3- (*<-hidroxiiminobenzil) fenil]-3- (3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mis tura de formas E e Z) em 20 cm^ de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, adicionam-se, ã temperatura ambiente, sob corrente de azoto e sob agitação, 0,5 g de hidreto de sódio (em dispersão a 60% em óleo de vaselina). Agita-se a suspensão durante 1 h ã temperatura ambiente e adicionam-se 0,72 g de cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina. Após 15 h de agitação ã temperatura ambiente, o solvente é eva porado ã secura sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Obtêm-se assim 3,8 g dum resíduo pastosa cor-de-laranja. Cromatografa-se este produto numa coluna de 3 cm de diâmetro contendo, aproximadamente, 65 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com acetato de etilo sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fraeções de 50 cm . Eliminam-se as 7 primeiras fraeções. Juntam-se as 43 fraeções seguintes e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. O resíduo (1,8 g) é cromatografado uma segunda vez numa coluna de 3 cm de diâmetro contendo 65 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com acetato de etilo sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fraeções de 150 cm\ Eliminam-se as 15 primeiras fraeções. Juntam-se as 21 frac ções seguintes e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm

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-53de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40 C-. Dissolve-se o merengue obtido (1,4 g) em 40 cit? de acetato de etilo e adi3 cionam-se 2 cm de eter clorídrico 4N. Os cristais obtidos sao se 3 “ parados por filtraçao, lavados, sucessivamente, com 15 cm de ace tato de etilo e com 20 cm de éter dietílico e secos sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 60*C. O resíduo branco obtido (1,4 g) é dissolvido em 10 cm de 3 agua destilada. Apos adiçao de 10 cm duma solução a 10% de carbo3 nato de sodio, extrai-se a solução por 3 x com 50 cm no total de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, lavam-se com cm de agua destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, tratam-se com 0,2 g de carvão activado para descoloração, fil tram-se e concentram-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;

2.7 kPa) a uma temperatura de cerca de 35*C. Obtêm-se assim 0,95 g de um merengue amarelo-claro que é cromatografado numa coluna de

1.7 cm de diâmetro contendo 30 g de alumina neutra, desactivada com

10% de agua (0,032-0,063 mm). Elui-se com 200 cm de acetato de etilo e 210 cm duma mistura de acetato de etilo/metanol (95:5 em vol.), sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções 3 de 10 cm . Eliminam-se as 21 primeiras fracções. As 25 fracções seguintes são juntas e concentradas ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40*C.

Dissolve-se o resíduo (0,55 g) em 2 cm de acetato de etilo. Â so* 3 3 luçao obtida adicionam-se 0,58 cm de eter clorídrico 3,9N, 2 cm de acetato de etilo e 5 cm de éter dietílico. Após 5 minutos de agitação a uma temperatura de cerca de 20*C, os cristais obtidos sao separados por filtraçao, lavados com 2 cm de acetato de etilo e 5 cm de éter dietílico e secos sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 60*C. Obtêm-se assim 0,58 g de (+)-N-j3-[«-(2-morfolino-etoxiimino)benzil]fenilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, como uma mistura de formas E e Z. sob a forma de dicloridrato fundindo a 163* C.

A ( + ) -N- [3- (c<-hidroxiiminobenzil) fenil] -3- (3-piridil) -1H, 3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é obtida como se descreve no exemplo 1.

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-54EXEMPLO 27

A uma solução de 1 g de ( +) -N- [ 3- (<x-hidroxiiminobenzil) fenil] -3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) em 7,4 cm de N,N-dimetilformamida anidra, adicionam-se, ã temperatura ambiente, sob corrente de azoto e sob agitação, 0,12 g de hidreto de sódio (em dispersão a 50% em óleo de vaselina) . Uma solução de 0,67 g de para-toluenossulfonato de 1-me3 til-4-piperidilo em 6,7 cm de N,N-dimetilformamida anidra e em se guida adicionada durante cerca de 5 minutos. Agita-se a solução durante 15 h à temperatura ambiente e adicionam-se mais 0,14 g de para-toluenossulfonato de 1-metil-4-piperidilo e continua-se a agitação durante 3 h suplementares. Repete-se esta operação 3 x e dilui3

-se o meio reaccional com 100 cm de agua destilada. Apos 15 minutos de agitação ã temperatura ambiente separa-se por filtração a parte solida e lava-se por 2 x com 40 cm , no total, de agua destilada. Dissolve-se o residuo em 50 cm de acetato de etilo e adicionam-se 46 cn? de ácido clorídrico 0,1N. Decanta-se a fase aquo3 sa e alcaliniza-se com 5 cm de soda (â=1,33). Apos 2 h de agitação ã temperatura ambiente, separam-se os cristais por filtração e lavam-se com 20 cm no total de agua destilada. Obtem-se assim 0,82 g de ( + )-N-[(1-metil-4-piperidil)oxiimino]benzil}fenil} -3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) sob a forma de um pó creme [Rf=0,3; cromatografia em camada fina; diluente: acetonitrilo/amónia (d=0,92) (95:5 em vol.)].

A (+)-N-[3-(rf-hidroxiiminobenzil)fenil]-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida é obtida como se descreve no exemplo 1.

O para-toluenossulfonato de 1-metil-4-piperidilo pode ser obtido do seguinte modo: adicionam-se, em cerca de 1 h e 30 minutos,

19,60 g de cloreto de para-toluenossulfonilo a uma solução de 11,50 3 g de 4-hidroxi-1-metil-piperidina em 50 cm de piridina arrefecida a 0° C e agita-se durante 4 h a 0°C e, depois, 12 h, a uma temperatura de cerca de 20°C. Após adição de 14,10 g de trietilamina e agitaçao durante 15 minutos suplementares, adicionam-se 300 cm - 3 de agua destilada e 300 cm de acetato de etilo. Decanta-se a fase

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-553 aquosa e lava-se com 200 cm de -acetato de etilo. Juntam-se os ex3 tractos orgânicos, lavam-se com 500 cm , no total, de agua destila da, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporam-se â secu ra sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma tempera tura de cerca de 45°C. Os últimos vestígios de piridina são eliminados sob um vácuo mais forte (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa). Obtêm-se assim 19,6 g de para-toluenossulfonato de 1-metil-4-piperididi lo sob a forma de um óleo castanho. [Rf = 0,56; cromatografia em camada fina de sílica; eluente: acetonitrilo/amónia (d=0,92) (95:5 em vol.)].

EXEMPLO 28

Adicionam-se, sucessivamente, durante cerca de 5 minutos, 3,3 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol e 2,3 cm de trietilamina, a uma solução de 3,5 g de O-[3

-(4-metil-1-piperazinil)propil]-3-amino-benzofenona-oxima Z em 45 3 cm de diclorometano e agita-se a temperatura ambiente durante 12 h. Após adição de 0,6 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil) -1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol e de 0,6 g de trietilamina suplementar, a solução é agitada de novo durante 1 h e o solvente é eva porado à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 35°C. Ao resíduo adicionam-se então

3 cm de agua destilada e 50 cm de acetato de etilo; decanta-se 3 a fase organica, lava-se com 35 cm , no total, de agua destilada, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Cromatografa-se o resíduo (6,6 g) em coluna de 6 cm de di ãmetro contendo cerca de 400 g de sílica (0,063-0,200 mm) utilizan 3 do o gradiente de eluição seguinte: 280 cm duma mistura de acetonitrilo/amónia (d=0,92) (99:1 em vol.); elimina-se esta fracção;

3

350 cm duma mistura 95:5 e 280 cm duma mistura 90:10 de acetonitrilo/amónia. Juntam-se as 2 últimas fracções e concentram-se â secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma tem peratura de cerca de 50°C. 0 merengue creme obtido (4,6 g) é dis3 solvido em 60 cm de acetato de etilo, tratado com 0,5 g de carvao 3 activado para descoloração, filtra-se e adicionam-se 4,8 cm de éter clorídrico 3,25N. Após 30 minutos de agitação à temperatura

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ambiente, separam-se por filtração os cristais obtidos, lavam-se 3 com 100 cm , no total, de acetato de etilo e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 50° C. Obtêm-se assim 4,8 g de dicloridrato de (+) —N—{3—{et — [3—

-(4-metil-1-piperazini1)propoxiimino]benzil}fenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, forma B, fundindo a 1 68° C.

O cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1, 2-c]tiazol é preparado segundo o método descrito na patente europeia No 115 979.

A 0-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]amino-benzofenona-oxima

Z pode ser preparada do seguinte modo: uma solução de 5 g de 3-ami

-^- no-benzofenona-oxima Z em 35 cm de N,N-dimetilformamida anidra e adicionada durante cerca de 15 minutos a uma suspensão de 1,14 g de hidreto de sódio (em dispersão a 50% em óleo de vaselina) em 35 3 cm de N,N-dimetilformamida anidra. Agita-se o meio durante 15 minutos ã temperatura ambiente e adiciona-se, durante 5 minuttos, a uma temperatura de cerca de 2*C, uma solução de 4,17 g de 1-(3-clo “

ropropil)-4-metilpiperazina em 35 cm de N,N-dimetilformamida anidra. Após 12 h de agitação ã temperatura ambiente, evapora-se o solvente ã secura sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 50° C. Dilui-se o resíduo em 50 cm^J de acetato de etilo, filtram-se os sais minerais, lavam-se com 3 cm , no total, de acetato de etilo e concentram-se os filtrados ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Obtêm-se assim 9,2 g de O-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-3-amino-benzofenona-oxima Z sob a forma de um óleo alaranjado [Rf = 0,23; cromatografia em camada fina de sílica; eluente: acetato de etilo/dietilamina (95:5 em vol.)].

A 3-amino-benzofenona-oxima Z pode ser preparada do seguinte modo: aquecem-se sob refluxo, durante 4 h, 600 cm duma solução em piridina de 32 g de 3-amino-benzofenona e de 22,6 g de cloridrato de hidroxilamina e, depois, evapora-se o solvente sob pressão redu zida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 50° C. O resíduo é então diluído com 400 eni de água destilada e provoca-se a cristalização. Após 2 h de agitação ã temperatura ambiente, separam-se por filtração os cristais e lavam-se com 1 1, no

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-57total, de água destilada. Obtêm-se assim 35,4 de 3-amino-benzofenona-oxima (mistura de formas E e Z) sob a forma de um pó castanho-claro. Três fracções de 11,8 g foram cromatografadas em coluna de cm de diâmetro contendo 600 g de sílica (0,02-0,045 mm) com uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo (80:20 em vol.) sob 3 uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 100 cm . Eliminam-se as primeiras 19 fracções. As 8 fracções seguintes correspondentes ã forma Z são juntas, as 13 seguintes, misturas de for mas E e Z são eliminadas e as 26 restantes são juntas para formarem um lote enriquecido na forma E. Os dois lotes são concentrados ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se, respectivamente, 11,2 e 9,5 3

g. Cada um dos produtos e posto em suspensão em 50 cm de oxido de diisopropilo, separam-se por filtração os cristais, lavam-se com 3 cm no total de oxido de diisopropilo e secam-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 20*C. Obtêm-se assim 10,43 g de 3-amino-benzofenona-õxima Z e 5,7 g duma mistura enriquecida até 80% em 3-amino-benzofenona-õxima E que será utilizada tal qual.

EXEMPLO 29

Adicionam-se, sucessivamente, durante cerca de 5 minutos, 3,5 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2• 3

-c]tiazol e, depois, 3,0 cm de trietilamina, a uma solução de 2,9 g de O-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-3-amino-benzofenona-óxima, forma E (pureza de 80%) em 30 cm de diclorometano e agita-se a temperatura ambiente durante 1 h e 30 minutos. Após adição de 0,25 g suplementares de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazol, agita-se de novo a solução durante 2 h e 15 minutos e, depois, dilui-se com 30 cii? de ãgua destilada. Decanta3

-se a fase organica, lava-se com 60 cm no total de agua destilada, seca-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa). Os 4,1 g de merengue castanho-claro obtidos são cromatografados numa coluna de 6 cm de diâmetro contendo cerca de 400 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/dietilamina (95:5 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 100

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-583 -cm . Eliminam-se as 25 primeiras fracções. Juntam-se as 30 fracções seguintes e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se 2,9 g de merengue que são postos em suspensão em 120 cm³ de acetato de etilo e aquecidos sob refluxo até â dissolução total, e depois arrefece-se até 25°C. A esta solução adicionam-se 3,0 cm de éter clorídrico 3,25M e agita-se a uma temperatura de cerca de 5^eC durante 30 minutos. Os cristais obtidos são separados por filtra- 3 3 çao, lavados com 25 cm de acetato de etilo e com 59 cm de eter dietílico, e secos sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtêm-se assim 2,6 g de dicloridrato de ( +) -N- |3—— [3— (4-metil-1-piperazinil)propoxiimino]benzil } fenilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-car boxamida, forma A, fundindo a 160°C.

O cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1, 2-c]tiazol é preparado segundo o método descrito na patente euro peia N2 0 115 979.

A 0-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-3-amino-benzofenona-óxi ma E pode ser preparada do modo seguinte: a uma solução de 3,2 g , 3 de 3-amino-benzofenona-oxima E em 20 cm de N,N-dimetilformamida anidra, adicionam-se, ã temperatura ambiente, sob corrente de azoto e sob agitação, 0,7 g de hidreto de sódio (em dispersão a 60% em óleo de vaselina). Agita-se durante 1 h e adiciona-se, durante cerca de 15 minutos, uma solução de 2,7 g de 1-(3-cloropropil)-43

-metil-piperazina em 20 cm de Ν,Ν-dimetilformamida anidra. Apos h e 15 minutos de agitação ã temperatura ambiente, evapora-se o solvente ã secura sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5

Pa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Retoma-se o resíduo em 50 3 cm de acetato de etilo; eliminam-se por filtraçao os sais mine3 rais, lavam-se com 50 cm de acetato de etilo e evapora-se o solvente ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) o <3 a uma temperatura de cerca de 35 C. Dilui-se o residuo em 40 cm de acetato de etilo e extrai-se por 2 x com 40 cm³, no total, de ácido clorídrico 1N, juntam-se as fases aquosas, levam-se a pH 8 3 com soda 2N e extrai-se a solução por 2 x com 50 cm , no total, de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se sob pressão

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-59reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de

40°C. Os 4,5 g de óleo côr-de-laranja obtidos são cromatografados em coluna de 6 cm de diâmetro contendo cerca de 500 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/dietil amina (95:5 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhen- 3 do-se fracções de 80 cm . Eliminam-se as 16 primeiras fracções. As 16 fracções seguintes são juntas e concentradas ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40'C. Obtêm-se assim 3,8 g de 0-[3-(4-metil-1-piperazinil)pro pil]-3-amino-benzofenona-õxima E sob a forma de óleo alaranjado [Rf = 0,32; cromatografia em camada fina de sílica; eluente: aceta to de etilo/dietilamina (95:5 em vol.)].

A 3-amino-benzofenona-õxima enriquecida a 80%, na forma E, é obtida como acima se descreveu.

EXEMPLO 30

Cromatografa-se 1 g de (+)-N-j3-|tf-[(1-metil-4-piperidil)oxiimino]benzil}fenilJ-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-car boxamida, como mistura de formas E e Z, em coluna de 4 cm de diâmetro contendo cerca de 100 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de éter dietílico/dietilamina (85:15 em vol.) sob uma pressão de 0,2 bar (20 kPa) recolhendo-se fracções de 25 cm^. Eliminam-se as 20 primeiras fracções. As 11 fracções seguintes, cor respondendo ã primeira forma de óxima eluída, designada por forma A, são juntas bem como as 15 fracções seguintes, correspondendo a uma mistura enriquecida a 70% na segunda forma de óxima, chamada forma B. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C, obtêm-se 0,4 g da forma A e 0,6 g duma mistura enriquecida na forma B.

EXEMPLO 31

Dissolve-se a forma A (0,4 g) em 1 cm de etanol absoluto, fil 3 “ tra-se e adicionam-se, sucessivamente, 0,9 cm de eter clorídrico

3 0,4N, 3 cm de acetato de etilo, 0,9 cm de eter clorídrico 0,4N e 5 cm de éter dietílico. Após 3 h de agitação ã temperatura ambiente, separam-se por filtração os cristais obtidos e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatu

617

ST 89008

-60ra de cerca de 20°C. Obtêm-se 0^18 g de dicloridrato de (+)-N-}3-[(1-metil-4-piperidil)oxiimino]benzil}fenil)-3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, forma A, fundindo a 1751 80° C.

EXEMPLO 32

O produto enriquecido a 70% na forma B (0,6 g) é cromatografado uma segunda vez numa coluna de 4 cm de diâmetro contendo cerca de 150 g de silica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de éter dietílico/dietilamina (85:15 em vol.) sob uma pressão de 0,2 bar 3 (20 kPa) recolhendo-se fracções de 25 cm . Eliminam-se as 20 primeiras fracções. Juntam-se as 18 fracções seguintes e concentram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 0,39 g da forma B pura que se dissolvem em 2 cm de etanol absoluto e trata-se com

0,1 g de carvão activado para descoloração, filtra-se e adicionam3 3

-se 2 cm de etanol absoluto e 10 cm de acetato de etilo. Adicio3 nam-se então, sob agitação, 0,18 cm de éter clorídrico 4N e, apõs 1 h ã temperatura ambiente, separam-se os cristais por filtração e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 20°C. Obtêm-se assim 0,31 g de monoclo ridrato de (+)-N-|3—|oc — [ (1-metil-4-piperidil)oxiimino]benzil)fenil} -3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, forma B, fundindo a 264°C.

EXEMPLO 33

Dissolvem-se 11,8 g de ( +) -N- j 3- jo(-[ (1 -metil-4-piperidil) oxiimino]benzil}fenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida (mistura de formas E e Z) em 55 cn? de etanol absoluto e adicionam-se 100 cm³ de éter clorídrico 3,65M. Apõs 2 h de agitação ã temperatura ambiente, os cristais são separados por filtração e secos sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 20^eC. Obtêm-se 8,0 g de monocloridra to dum produto enriquecido a 85% na forma B. Concentra-se o filtra do ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40^eC. Obtêm-se 4,9 g dum óleo castanho enriquecido a 90% na forma A.

617

ST 89008

-61O produto sólido (na sua maior parte na forma B) é colocado 3 em suspensão em 100 cm de etanol e aquece-se sob refluxo durante minutos e, depois, leva-se a temperatura até 20°C. Separam-se os cristais, por filtração, e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 20°C. Obtêm-se

6,6 g de monocloridrato da forma B pura. 0 filtrado, evaporado ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma tem peratura de cerca de 4O’c, conduz a 3,7 g dum merengue amarelo que será utilizado na preparação da óxima de forma A. Aos 6,6 g de mo3 nocloridrato da forma B pura adicionam-se então 25 cm de acetona

3 e 14 cm de soda IN, e extraem-se com 50 cm , no total, de acetato de etilo. Lavam-se os extractos orgânicos com ãgua destilada até ã neutralidade, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro e concen tram-se ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se 6,2 g dum merengue 3 branco. A 4 g do produto dissolvido em 140 cm de acetonitrilo adi

- - ~ cionam-se 7,4 cm de etanol sulfurico 1M. Apos 15 minutos de agita ção à temperatura ambiente, separam-se, por filtração, os cristais obtidos, lavam-se com 20 cm de acetonitrilo e 40 cm de eter dietilico, e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 20*C. Obtêm-se assim 3,5 g de ( + )-N-13—|K —[ (1-metil-4-piridil)oxiimino]benzil}fenil}-3-(3-piridil) -1H,3H-pirrolo 11,2-c]tiazolo-7-carboxamida, forma B, sob a forma de sulfato ãcido fundindo a 145^aC.

Por outro lado, os 4,9 g de óleo obtidos (forma A a 90%) são

3 retomados em 35 cm de acetona e adicionam-se 20 cm de soda 1N. Extrai-se a fase aquosa por 2 x com 100 cm\ no total, de acetato de etilo. Juntam-se os extractos orgânicos, lavam-se com ãgua destilada até ã neutralidade, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se sob pressão reduzida (20 mm de mer cúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Obtêm-se assim 4,85 g dum residuo pastoso cor-de-laranja. Cromatografa-se este pro duto numa coluna de 6 cm de diâmetro contendo cerca de 500 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de éter dietílico/dietilamina (85:15 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 100 cm . Eliminam-se as 33 primeiras fracções. Juntam-se num só lote as 19 fracções seguintes compostas da forma A

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ST 89008 /

-62pura; as últimas 17, enriquecidas na forma A, formam um segundo lo te. Evapora-se o solvente ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 2,0 g da forma A pura e 1,5 g onde A é maioritária.

Estes 1,5 g e 3,7 g de merengue, obtidos anteriormente durante a purificação da forma B, são reunidos e cromatografados numa co luna de 4 cm contendo 150 g de sílica (0,043-0,063 mm). Elui-se com uma mistura de éter dietílico e de dietilamina (88:12 em vol.) sob - 3 uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo fracções de 100 cm . Eli minam-se as 46 primeiras fracções. As 20 fracções seguintes são jun tas e concentradas ã secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;

2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40°C. Obtêm-se assim 2,5 g da forma A pura.

- - 3

Este lote e os 2 g ja obtidos sao dissolvidos em 40 cm de ace tato de etilo, tratados com 0,2 g de carvão activado para descolora

- - - - ~ 3 “ çao. Apos filtraçao adicionam-se a solução 4,1 cm de eter clorídri co 3,65N e agita-se a uma temperatura de cerca de 20°C durante 15 minutos. Separam-se por filtração os cristais, lavam-se, sucessiva3 3 mente, com 20 cm de acetato de etilo e 20 cm , no total, de eter dietílico, e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 20°C. Obtêm-se assim 4,1 g de (+) —N— 13— |o( — [ (1-metil-4-piperidil)oxiimino] benzil]fenil]-3- (3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, forma A, sob a forma de dicloridrato, fundindo a 166*C.

EXEMPLO 34

A uma solução de 4,1 g de 0-(1-metil-4-piperidil)-3-amino-benzofenona-oxima Z em 50 cm de diclorometano, adicionam-se, sob agitação, 4,8 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H-pir rolo[1,2-c]tiazol e 4,5 cm de trietilamina. Agita-se a suspensão durante 15 h ã temperatura ambiente e adiciona-se mais 0,48 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tia- _ 3 zol. Apos 1 hora de agitação, adicionam-se 50 cm de ãgua destila3 da , decanta-se a fase orgânica e lava-se com 100 cm , no total, de água destilada. Secam-se os extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio anidro, tratam-se na presença de carvão activado para descoloração, filtram-se e concentram-se sob pressão reduzida (20 mm

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ST 89008 ------6 3- J de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Obtêm-se assim 6,8 g dum residuo pastoso cor-de-laranja. Cromatografa-se este produto numa coluna de 6 cm de diâmetro contendo cerca de 450 g de silica (0,02-0,045 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/dietilamina (95:5 em vol.) sob uma pressão de 0,5 3 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 100 cm . Eliminam-se as 16 primeiras fracções. Juntam-se as 24 fracções seguintes e concentram-se â secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40’C. Obtêm-se assim 4,4 g de produ to, sob a forma dum merengue castanho que, adicionados de 1,7 g provenientes duma outra operação, são cromatografados uma segunda vez numa coluna de 2,7 cm de diâmetro contendo 80 g de sílica (0,02-0,045 mm), aproximadamente. Elui-se com uma mistura de aceta to de etilo/dietilamina (95:5 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 30 cm^J. Eliminam-se as 15 primeiras fracções. Juntam-se as 35 fracções seguintes e concentram-se à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40*C. Obtêm-se assim 5,5 g de um meren gue castanho-claro que é dissolvido em 120 cm³ de acetonitrilo e adicionam-se 10,2 cm de etanol sulfurico 1M. Apos 1 h de agitação à temperatura ambiente, separam-se por filtração os cristais obtidos, lavam-se com 50 cm de éter etílico e secam-se sob pressão reduzida (0,1 mm de mercúrio; 13,5 Pa) a uma temperatura de cerca de 20* C. Obtêm-se 5,9 g de ( + )-N-|3-jK-[(1-metil-4-piperidil)oxiimino]benzilJ fenilj-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, forma B, sob a forma de sulfato ãcido, fundindo a 153°C.

A 0-(1-metil-4-piperidil)-3-amino-benzofenona-õxima Z pode ser preparada do modo seguinte: a uma solução de 3,48 g de 3-ami3 no-benzofenona-oxima Z em 30 cm de Ν,Ν-dimetilformamida anidra, adicionam-se, à temperatura ambiente sob corrente de azoto e sob agitação, 0,72 g de hidreto de sódio (em dispersão a 60% em õleo de vaselina). A suspensão é agitada à temperatura ambiente, durante 45 minutos e, em seguida, adiciona-se, durante cerca de 15 minutos, uma solução de 5,4 g de para-toluenossulfonato de 1-metil3

-4-piperidilo em 50 cm de Ν,Ν-dimetilformamida anidra. Agita-se então a solução, durante 1 h e 20 minutos, â temperatura ambiente

617

ST 8900 8 .

-64- χ « .3 e, depois, adicionam-se 0,2, 0,3 e 0,6 g de para-toluenossulfonato de 1-metil-4-piperidilo, com, respectivamente, 1, 15, e 4 horas de intervalo. Adicionam-se então 0,14 g de hidreto de sódio (em dispersão a 60% em óleo de vaselina) e uma solução de 1,8 g de para-toluenossulfonato de 1-metil-4-piperidilo em 5 cm de N,N—dimetl— formamida anidra. Agita-se a solução durante 15 h à temperatura ambiente, adicionam-se 300 cm de agua destilada e extrai-se a so3 lução por 4 x com 400 cm , no total, de acetato de etilo. Juntam3

-se os extractos orgânicos, lavam-se com 500 cm de agua destilada, secam-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concen tram-se sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 45°C. Obtêm-se assim 6,8 g dum resíduo pas toso cor-de-laranja. Cromatografa-se este produto numa coluna de 6 cm de diâmetro contendo cerca de 500 g de sílica (0,02-0,045 mm) Elui-se com uma mistura de acetato de etilo/dietilamina (95:5 em vol.) sob uma pressão de 0,5 bar (51 kPa) recolhendo-se fracções de 80 cm . Eliminam-se as 15 primeiras fracções. Juntam-se as 25 fracções seguintes e concentram-se â secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 kPa) a uma temperatura de cerca de 40*C. Obtêm-se assim 4,13 g de 0-(1-metil-4-piperidil)-3-amino-benzofenona-óxima Z, sob a forma de óleo amarelo.

A 3-amino-benzofenona-óxima Z pode ser preparada como no exem pio 28.

O para-toluenossulfonato de 1-metil-4-piperidilo pode ser preparado como se descreve no exemplo 27.

O presente invento refere-se igualmente à preparação de medicamentos constituídos por um produto de fórmula geral (I), sob for ma livre ou sob forma de sal de adição com um ãcido farmaceuticamente aceitável, no estado puro, ou sob a forma duma composição onde esteja associado a qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, podendo ser inerte ou fisiologicamente activo. Os medicamentos preparados segundo o invento podem ser utilizados por via oral, parentêrica, rectal ou tópica.

Como composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (nomeadamente em cápsulas de gelatina ou hóstias) ou granulados. Nestas composições, o princí70 617

ST 89008

-es- ' pio activo, de acordo com o invento, é misturado com um ou vários diluentes inertes, como o amido, celulose, sacarose, lactose ou sílica. Estas composições podem, igualmente, compreender outras substâncias além de diluentes, p.ex., um ou mais lubrificantes tais como o estearato de magnésio ou o talco, um corante, um revestimento (drageias) ou um verniz.

Como composições líquidas para administração oral, podem-se utilizar soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes tais como a água, o etanol, o glicerol, os óleos vegetais ou óleo de parafina. Estas composições podem, igualmente, compreender outras substâncias além dos diluentes, p.ex., produtos molhantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizadores.

As composições estéreis para administração parenterica podem, de preferência, ser soluções aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode-se empregar a água, o propilenoglicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular, o azeite, os ésteres orgânicos injectáveis, p.ex., o oleato de etilo ou qualquer outro solvente orgânico conveniente.

Estas composições podem conter, igualmente, adjuvantes, em par ticular, agentes molhantes, agentes para tornar a composição isotõnica, emulsionantes, dispersantes e estabilizadores. A esterilização pode-se realizar de várias maneiras, por exemplo, por filtração asseptizante, incorporando na composição agentes esterilizadores, por irradiação ou por aquecimento. Podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que se podem dissolver, no momento do emprego, num meio injectável estável.

As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contêm, além do princípio activo, excipientes tais como a manteiga de cacau, glicéridos semi-sintéticos ou polietilenoglicóis.

As composições para administração tópica podem ser p. ex., os cremes, pomadas, loções, colírios, colutõrios, gotas nasais ou aerossóis .

Em terapêutica humana, os produtos de acordo com o invento

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ST 89008

-66- ·'· &

são particularmente úteis no tratamento de todos os estados patológicos onde o PAF-acéter pode ser directa ou indirectamente incri minado, nomeadamente, as afecções alérgicas, inflamatórias e as afecções do sistema digestivo tais como úlceras, colites e lesões intestinais causadas por irradiações ou por choques endotoxínicos.

As doses dependem do efeito procurado e da duração do tratamento. Estão, em geral, compreendidas entre 25 e 300 mg por dia, por via oral, intravenosa ou por inalação para um adulto, em uma ou várias tomas. Dum modo geral, o médico determinará a posologia que julgue mais adequada em função da idade, do peso ou de qualquer outro factor característico do sujeito a tratar.

Têm interesse muito particular os produtos de fórmula geral (I) onde R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquiloxilo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, Ar representa um radical fenilo ou piridilo, p é igual a 0,1 ou 2:

A- Z representa uma ligação de valência e R₂ representa um átomo de hidrogénio; ou

B- Z representa uma ligação de valência e R₂ representa um ra dical quinuclidinilo ou 3- ou 4-piperidilo cujo átomo de azoto está eventualmente substituído por um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono; ou

C— Z representa um radical alquileno contendo 1 a 4 átomos de carbono e R₂ representa um radical 2-, 3- ou 4-piperidilo cujo áto mo de azoto está, eventualmente, substituído por um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou, ainda, R₂ representa um radical

R_o z ³ onde R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radiR>

cal alquilo, contendo 1 a 4 átomos de carbono, ou fenilo e R^ repre senta um radical /^r5 (CH₂)_n onde n é um número inteiro compreendido entre 1 e 4 inclusivé, e R₅ e R_g, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio qu um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou, ainda, R₂ representa um radical onde *6

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ST 89008 _...

-67Rg e Rg, iguais ou diferentes, representam um radical alquilo, contendo 1 a 4 átomos de carbono ou fenilalquilo cuja parte alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono ou, ainda, Rg e R_fi formam, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um ciclo morfolino, piperidino ou piperazino cujo segundo átomo de azoto pode estar, eventualmente, substituído por um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo cuja parte alquilo contém 1 a 4 ãtomos de carbono ou fenilalquilo cuja parte alquilo contém 1 a 4 ãtomos de carbono, os seus enantiómeros, os seus diastereoisómeros e seus isômeros E e Z, isolados ou em mistura, bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda mais particularmente, são interessantes os seguintes pro dutos:

(+)-N-} 3-}c(- [3- (1 -metil-1-piperazinil)propoxiimino] benzil} fenil}-3- (3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, mistura de formas E e Z;

(+) -N-1 3- [0(- (2-dimetilaminoetoxiimino) benzil] fenil}-3- (3-piridil)-1H, 3H-pirrolo [ 1, 2-c] tiazolo-7-carboxamida, mistura de formas E e Z;

( + )-N-}3-[K-(2-morfolinoetoxiimino)benzil]fenil} -3-(3-piridil) -1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, mistura de formas E e Z;

( + ) -N- }3- jo(- [2- (4-metil-1 -piperaz inil) etoxi imino] benziljfenil} -3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, mistura de formas E e Z;

( + ) -N-j 3-jp(- [ (1-metil-4-piperidil) oxiimino] benzil} fenil} -3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[1, 2-c]tiazolo-7-carboxamida, mistura de formas EeZ;

(+) -N- 13— {¢/ — [3- (4-meti 1-1-piperaz inil) propoxi imino] benzil} fenil}-3- (3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, forma A;

(+)-N-}3-}tf-[(1-metil-4-piperidil)oxiimino]benzil}fenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, forma B;

( +) -N-13— — [ (1-metil-4-piperidil) oxiimino] benzil} fenil} -3-(3-piridil)-1Η,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, mistura

617

ST 89008 >-· , <

-68de formas E e Z;

( +)-N-j 3-{«-[(1-metil-4-piperidil)oxiimino]benzil}fenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamido-2-(2RS,3R)-óxido, mistura de formas E e Z;

( +) -N-13—- [3- (1 -piperazinil) propoxi imino] benzil} fenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, mistura de formas E e Z;

( + )-N-|3-|]3-«-[4- (2-hidroxietil)-1-piperazinilJpropoxiimino}benzil}fenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-(pirrolol1,2-c]tiazolo-7-carboxamida, mistura de formas E e Z;

( + ) -N—} 3-jo(- [ (1-metil-3- (3RS) -piperidil) oxiimino] benzil} fenil} -3-(3-piridil)-1Η,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-(3R)-carboxamida, mistura de formas E e Z.

O exemplo seguinte, dado a título não limitativo, ilustra uma composição segundo o invento.

EXEMPLO A

Preparam-se, segundo a técnica habitual, doses unitárias injectãveis, contendo 25 mg de princípio activo, dissolvendo 36,79 mg de dimetanossulfonato de (+)-N-j3-[«-(2-morfolinoetoxiimino)benzil] fenil}-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]tiazolo-7-carboxamida ' 3 (mistura de formas E e Z) em 25 cm de agua destilada e repartindo, de modo igual, a solução obtida por 10 ampolas idênticas.

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. - Processo de preparação de derivados da 1H,3H-pirrolo [1 , 2-c]tiazol-7-carboxamida de fórmula geral (I) onde R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um radical alquilo, alquiloxilo, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, ciano, fenilo ou fenoxilo, Ar representa um radical fenilo, naftilo, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, tieno[2,3-b]-2-tienilo ou tieno13,2-b]-2-tienilo, podendo estes radicais conter eventualmente um ou vãrios substituintes escolhidos entre os ãtomos de halogêneo ou os radicais alquilo, alquiloxilo, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo ou ciano, p representa um número inteiro igual a zero, um ou dois e

   A- Z representa uma ligação de valência e R^ representa um ãto mo de hidrogénio, ou

   Β- Z representa uma ligação de valência e R₂ representa um radical 2- ou 4-piridilo, 3-quinuclidinilo, 3-pirrolidinilo, 3- ou

   4-piperidilo, podendo estes dois últimos radicais estar eventualmente substituídos no ãtomo de azoto por um radical alquilo, hidroxialquilo, fenilo ou fenilalquilo, ou

   C— Z representa um radical alquileno contendo 1 a 4 ãtomos de carbono e R₂ representa um radical 2-, 3- ou 4-piridilo, 3-quinuclidinilo, 2- ou 3-pirrolidinilo, 2-, 3- ou 4-piperidilo, podendo estes dois últimos radicais estar substituídos no átomo de azoto por um radical alquilo, hidroxialquilo, fenilo ou fenilalquilo ou R₂ representa ainda um radical de fórmula geral:

   -CON (II)

   70 617

   ST 89008

   -70onde

   a) Rg e R^ formam, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, em ciclo de piperazina eventualmente substituído no segundo átomo de azoto por um radical alquilo, hidroxialquilo, pi ridilo, fenilo ou fenilalquilo, ou

   b) Rg representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, fenilo ou fenilalquilo ou um radical de fórmula geral:

   (_CH₂)_nN (III) ^XR6 onde n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 4 e Rg e Rg, iguais ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo, fenilo, fenilalquilo, ou então Rg e Rg formam, em conjunto com o ãtomo de azoto ao qual estão ligados, um ciclo morfolino, tiomorfolino, pirrolidino, piperidino ou piperazino cujo segundo ãtomo de azoto pode estar eventualmente substituído por um radical alquilo, hidroxialquilo, piridilo, fenilo, fenilalquilo ou fenilcarbonilo, e R₄ representa um radical de fórmula geral (III) definido como anteriormente, entendendo-se que as definições de n, Rg e Rg nos símbolos Rg e R₄ podem ser iguais ou diferentes, ou

   D- Z representa um radical alquileno contendo 1 a 4 átomos de carbono e R₂ representa um radical de fórmula geral:

   /^R5 onde Rg, R^, Rg e Rg são definidos como anteriormente em B-b), entendendo-se que os radicais alquilo e as partes alquilo contêm 1 a 4 ãtomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, bem como dos produtos racémicos, dos enantiómeros devidos â presença dum carbono assimétrico na posição 3- do ciclo pirrolotiazol, das misturas destes enantiómeros, dos diastereoisómeros puros ou em mistura devidos à presença eventual dum outro centro quiral, dos isómeros E e Z (também chamados sin- e anti-) e das suas misturas provenientes da presença da função oxima C=NO-Z-R2, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir um hidroxilamina de fórmula geral:

   h₂no-z-r₂ (VI)

   70 617

   ST 89008

   -71onde Z e R_n são definidos como anteriormente, com uma cetona de fórmula geral:

   (VII) onde os símbolos p, e Ar são definidos como anteriormente.
2. 2. - Processo de preparação de derivados da 1H,3H-pirrolo[1, 2-c]tiazol-7-carboxamida de fórmula (I), definida na reivindicação 1, cujos símbolos são definidos como em B ou D da reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um produto de fórmula geral:

   X-Z-R₂ (VIII) onde Z e Rj são definidos como na reivindicação 1 e X representa um átomo de halogéneo, com um produto de fórmula geral (I) definido como na reivindicação 1 em A, isto é, um produto de fórmula geral (I_A) :

   C—Ar

   II

   NOH onde p, R^ e Ar são definidos como na reivindicação 1.
3. 3. — Processo de preparação de derivados da lH,3H-pirroloI1,1 —c]tiazol-7-carboxamida de fórmula (I), definida na reivindicação 1, na qual p é igual a 0, caracterizado por se fazer reagir um pro duto de fórmula geral:

   na forma R ou S ou suas misturas, com uma oxima de fórmula geral:

   70 617

   ST 89008

   -72NjvvO-Z-Rq

   Al ,NH₂ ^R1 onde Ar, Z, R^ e R₂ são definidos como na reivindicação 1, sob a forma E ou Z ou suas misturas.
4. 4. - Processo de preparação de derivados da 1H,3H-pirroloI1,2 —c]tiazol-7-carboxamida de fórmula I, definida na reivindicação 1, na qual p é igual a 1, caracterizado por se oxidar um derivado de fórmula I, definido como na reivindicação 1, na qual p é igual a 0
5. 5. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica ca racterizado por compreender a associação de um composto preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, com um trans portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.