PT85236B

PT85236B - Processo de preparacao de derivados do 1h, 3h-pirrolo {1,2-c} tiazol

Info

Publication number: PT85236B
Application number: PT85236A
Authority: PT
Inventors: Claude James; Daniel Lave; Jean-Louis Fabre
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1986-07-04
Filing date: 1987-07-02
Publication date: 1990-03-30
Also published as: ZA874815B; PL266581A1; JP2517725B2; FI872932A; HU196414B; NO872780L; KR880001680A; KR950012680B1; ES2016375B3; FI872932A0; EP0252823B1; DD263774A5; FR2601016B1; DE3763630D1; DK340187A; HUT44790A; MX173699B; NO170583B; MX7190A; SU1510719A3

Description

C presente invento refere-se ao processo de ©repa ração de novos derivados de fórmula geral

na qual AR é piridilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, tiazolilo, benzotia zolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxazolilo, benzoxa zolilo, tienilo, benzotienilo ou naftilo, eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogénio ou radicais alquilo, alquiloxi, alquiltio, CF^, EE₂, alquilamino, dialquilamino, CH, CH, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamido, alquilsulfamido, dialquilsulfamido , alquilcarbonilo, benzoílo, alcoxicarbonilo, C^Ej-CCC, ?1quilcarboniloxi, CCCE, CgE^CCC-, alquilcarbonilamino, C₆E₅CONH, C₆H₅, C₆H₅CH₂, C_ôH₅C ou C₆H₅S com a condição de, quando áR é piridilo, este ser necessáriamente substituído e estando entendido que i) os grupos alquilo con

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-2têm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramifica da, ii) os grupos fenilo podem ser não substituídos ou substituídos por um ou vários átomos d.e halogénio, grupos alquilo, alquiloxi, alquiltio, CF-,, alquilamino, dialquilamino, CH, CN, fenilo ou benzilo e que iii) o in vento se refere também aos produtos racémicos, aos enantiómeros e às suas misturas assim como aos seus sais ce ácidos, farmacêuticamente aceitáveis, processo esse que compreende:

A - fazer reagir uma amina de

com um ácido racémico ou opticamente formula geral;

(ΣΙ) activo de fórmula:

(III)

COOH

ou um derivado reactivo deste ácido, em seguida isolar o produto obtido e eventualmente, transformá-lo em sal de adição farmaceuticamente compatível ou

B - fazer reagir o produto de reacção do cloreto de p-tolueno-sulfonilo, da trietilamina e do ácido de fór mula: ___________________......._ _____________

(V) com o produto de reacção da trietilamina e dum produto de fórmula geral;

C1CH- - CH - CCVEAr (VIII) ² I

Cl em seguida isolar o produto obtido e transicrmá-lo, even tualmente, num sal farmaceuticamente aceitável.

Os produtos preparados de acordo com o invento são úteis no tratamento de por exemplo reacções alérgi

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LG/KP n2831/87 cas (asma ou bronquite) de reacçces inflamatórias das mu cosas gástrica e intestinal de diversas origens e nomeadamente das reacções inflamatórias devidas a radiações e a choques endotoxínicos, assim como de perturbações liga das à agregação plaquetária.

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-4MBMÓRIA DESCRITIVA

Ar (D na qual AR representa um radical piridilo, quinolilo, isoquinqliie', , naftirídinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tienilo, benzotienilo ou naftilo, eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogénio ou radicais alquilo, alquíloxi, al quiltio, trifluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, ciano, alquilsulfiKilo, alquilsulfonilo , sulfamido, alquilsulfamido, dialquilsulfamido, alquilcar bonilo, benzoílo, alquiloxicarbonilo, carboxi, fenoxicar bonilo, alquj|parboniloxi, benzoíloxi, alquilcarbonilamiηο^ benzamido, fenilo, benzilo, fenóxi ou feniltio com a condição de que quando AR representar um radical piridilo este é necessariamente substituído e pressupondo-se que i) os radicais alquilo e porções alquilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada, ii) os indicais fenilo ou porçSes fenilo podem ser não substituídas ou substituídas por um ou vários átomos de halogénio ou radicais alquilo, alquiloxi, alquiltio, tri fluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, ciano, fenilo ou benzilo e que iii) o invento refere-se aos produtos racémicos, enantiómeros e suas misturas, a_s sim como os seus sais aceitáveis.

Í3 íB ΐΙ

77|

II

ArNH₂ /14 (II)

De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (I) podem ser preparados por reacção duma amina de fórmula geral:

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-5na qual Ar é definido como anteriormente, fórmulai

(III) ou coi» um derivado reactivo deste ácido.

Com efeito, é particularmente vantajoso utilizar o ácido de fórmula (III) sob uma forma activada tal como o cloreto de ácido ou fazé-lo reagir com o N, N’-carbo nll-dlirtidazol ou com um cloroformiato de alquilo antes de condensar a amina de fórmula geral (II).

Ôeralmente, é preferível usar o cloreto de ácido

e efectuar a reacção num solvente orgânico tal como o clorofórmio, o cloreto de metileno ou o dioxano a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de re fluxo da mistura reaccional, na presença dum aceitador de ácido tal como a trietilamina.

ácido de fórmula (III) racémico pode ser preparado de acordo com o processo descrito na patente Euro peia η® O 115 979.

AS aminas de fórmula geral (li) podem ser prepara das por aplicação ou adaptação dos processos já descri tos na literatura.

A presença na posição 3 do anel pirrolo /1,2-ç/ tiazol de um carbono assimétrico permite que os produtos de fórmula geral (I), de acordo com o invento, possam existir sob a forma de misturas racémicas ou sob a forma de enantiómeros. Geralmente o processo descrito anterior mente conduz a produtos racfmicos mas é evidente que se podem obter directamente os enantiómeros correspondentes se se realizar o processo trabalhando com um ácido de fórmula (III) opticamente activo.

ácido de fórmula (III) opticamente activo pode

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-6ser preparado de acordo com um ou outro dos seguintes processas:

A w Primeiro processo: Saponifica-se um éster opticamente activo Com poder rotatório correspondente de fórmula ge ral:

na qual R* representa um radical alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada e o simbolo $ representa o sinal + ou o sinal - quando o produto en questão é dextrógiro ou levógiro.

Geralmente, a saponificação efectua-se por todos os processos suaves, conhecidos do homem da especialidade, para transformar um éster em ácido sem racemizar os cen tros qulraís presentes na molécula. É particularmente van tajoso, efectuar a saponificação por intermédio dum hidró xido de metal alcalino tal como a soda caústica ou a po tassa caústica a uma temperatura compreendida entre 20 e 50°C.

éster de fórmula geral (IV) pode ser obtido fa zendo reagir o produto de reacção do cloreto de p-tolueno -sulfonilo, da trietilamina e do ácido de fórmula:

(V) na qual o simbolo X tem o mesmo significado que no éster (IV) correspondente definido de reacçSo da trietilamina e alíyíIbLo de fórmula geral:

anteriormente, com o produto dum 2,3-dicloropropionato de

C1CH_O - CH - COOR' ² li ci (VI) na qual R’ é definido como anteriormente, no seio dum sol

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-7vente orgânico Wetilend a uma temperatura de ácido como o 1,2-dicloroetano ou o cloreto de temperatura compreendida entre 20°C e a refluxo da mistura reaccional.

de fórmula geral (V) pode ser obtido por reacção duma mistura de ácido fórmico e anidrido acético com um ácido de fórmula:

COOH (VII) des e por séparação posterior das formas dextrógira e levógira de acordo com processos habituais, por exemplo por recristálização e/ou formação de sais com bases opticamente activas como a «W-metilbenzilamina, separação ses sai^ e libertação do ácido correspondente.

B - Segundo processo: separam-se os enantiómeros do do de fórmula (III) por qualquer processo conhecido homem dá especialidade, nomeadamente por formação dum sal com uma base opticamente activa, tal como as formas opticamente activas da ^-metilbenzilamina, recristalizações do sal obtido e decomposição deste com um ácido tal como o ácido clorídrico.

áe_i do

De acordo com o invento, os produtos de fórmula geral (I), dextrógiros, levógiros ou racémicos, podem iguálmente ser preparados fazendo reagir o produto de reacção do cloreto de p-tolueno-sulfonilo, da trietilamina e do ácido dextrógiro, levógiro ou racémico corres pondente de fórmula (V) com o produto de reacção da trietilamina e de um produto de fórmula geral:

C1CH₂ - CÇ - CONHAr (VIII) d

na qual Ar é definido como anteriormente.

Trabalha-se geralmente no seio dum solvente orgâ nico ta^ como o 1,2-dicloroetano ou o cloreto de metile

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no a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Os produtos de fórmula geral (VIII) podem ser preparados por aplicação ou adaptação de processos conhecidos na literatura, nomeadamente por reacção do cio reto de 2,3-dicloropropionilo com uma amina de fórmula geral (II), definida como anteriormente, trabalhando em tolueno a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo da mistura, reaccional.

Ê compreensível para o homem da especialidade que, para a realização do processo descrito anteriormen te, pode ser necessário introduzir grupos protectores ao nivel de certas funções presentes no radical Ar dos diferentes produtos com os quais se trabalha. 0 grupo protector poderá ser seguidamente eliminado no momento mais propicio para a síntese. Assim, quando o radical Ar é portador duma função amino ou alquilamino, esta po derá ser protegida por exemplo, por um radical terc-butiloxicarbonilo depois libertado após reacção por meio dum ácido aquoso, por exemplo por meio duma solução a quosa de ácido clorídrico ou melhor, por meio duma solu ção acética de gás clorídrico. Quando o radical Ar é portador duma função hidroxi, esta poderá ser vantajosa mente protegida sob a forma de radical tetra-hidropiraniloxi ou metoximetiloxi, depois libertado após reacção por hidrólise. Quando o radical Ar é portador duma função carboxilica, esta poderá ser vantajosamente protegi da sob a forma de éster de alquilo que poderá ser saponifiçado para dar o ácido correspondente, de acordo com os processos habituais.

Os novos produtos de fórmula geral (I) podem ser transformados em sal de adição com os ácidos, por reacção dum ácido num solvente orgânico tal como um álcool, uma cetona, um éter ou um solvente clorado. 0 sal precipita, geralmente após concentração da solução ele é separado por filtração ou decantação.

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-9fórmula geral (i) contendo ácido, podem ser transforma sais de adição com as bases

Os novos produtos de nas suas moléculas um grupo dos em sais metálicos ou em azotadas, por qualquer processo conhecido do especialis ta> para efectuar essa salificação sem tocar no resto da molécula.

Quando,na presente descrição, nos referimos a um produto identificado pelo seu nome químico entende-se que, na ausência de especificações particulares referen tes à natureza dos isómeros, nos referimos ao produto racémico correspondente.

Os novos produtos de acordo com o invento, assim como os seus sais de adição, apresentam propriedades farmacológicas interessantes associadas a uma toxidade fraca. Eles mostraram-se activos a concentrações inibidoras (CI_5o) compreendidas entre 1 e 1000 nM no teste de antagonismo da fixação da /³h/ l-0-octadecil-2-0-ace til-3-ns-glicerofosforilcolina (P.A.F,-acéter tritiado) em centros receptores das plaquetas sanguíneas, de acor do com a técnica seguinte:

a) preparação das plaquetas de coelho purifica das.

Coelhos machos neozelandeses (híbrido Hy 2000) com um peso de aproximadamente 2,5 Kg são puncionados na artéria da orelha. 0 sangue é recolhido numa mistura de áci do cítrico (1,9 mM), de citrato trissódico (9 mH), de fosfato monossódico (1,75 mM) e de dextrose (5,6 mM). 0 sangue é centrifugado a 150g durante 20 minutos a 15°c. 0bte'm-se assim o plasma rico em plaquetas (PRP). Este plasma é centrifugado a 1000 g durante 15 minutos a 15°C. 0 resíduo plaquetário obtido assim é lavado, uma primeira vez, com uma solução de Tyrode modificada, con tendo 0,35% de albumina de soro bovino (BSA) , 2 mMole de MgCl₂, 0,2 mMole de 3GTA e depois com uma solução de Tyrode sem EGTA. As plaquetas são finalmente postas em suspensão num tampão de ensaio (tampão A) possuindo a seguinte composição: NaCl (14o mM), KC1 (2,7 mM),

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LG/MB n⁹831/87 S l

-10NaH₂PO₄ (0,4 mM), MgCl₂ (2 mM), NaHC0₃ (12 mM), tampão Tris, HC1 (10 mM), dextrose (6,2 mM) e BSA (0,25'0. A

Q concentração final da suspensão é ajustada a 4x10 plaquetas/crn por meio deste tampão.

' b) realização do teste propriamente dito.

Num tubo de 5 cm , introduz-se sucessivamente, o tam pão de ensaio A, descrito anteriormente, o produto a es. tudar, o PAF-acéter tritiado (0,5 nMole-actividade espe cífica: 80 Ci/mMole) e as plaquetas obtidas como se des

Q crevett anteriormente (0,5x10 plaquetas), de maneira a

obter um volume final de 0,5 cm e deixa-se a mistura incubar durante uma hora a 20°C. Adicionam-se então o

cm de tampão A arrefecido a 4 c, filtra-se rapidamen te o conteúdo do tubo num filtro WHATMAN CF/C (marca re gistada) e lava-se o tubo muito rápidamente, por três vezes com 2 cm³de tampão A arrefecido a 4°C. 0 filtro é _____________ „_____. _r _ 3„_ seco e colocado num frasco contendo 4,5 cm de líquido cintilante RSADY SOLV. MP (N.D. BECKMÀN) e a radioactividade é medida por um contador universal RACK BETA 1218 LKB. Determlna-se assim a radioactividade associada total.

A fixação específica do PAF-acéter tritiado é de terminada subtraindo da radioactividade associada total, a radioactividade que fica no filtro após adição de

10/*Mole de N-(3-metoxifenil)-3-(3-piridilo)-1H,3H-pirrolo Zl,2-ç7 tiazolcarboxamida-(7).para cada produto a estudar, reproduz-se o ensaio três vezes com concentrações crescentes que vão de 10“^° a lo^-^ M. Determina-se graficamente a CI_5o para cada produto, por análise em log Probit da curva de inibição.

Sabe-se que o PAF-acéter intervém em grande núme ro de doenças e perturbações, tais como as reacções alérgicas (asma ou bronquite) ou as reacções inflamató rias das mucosas gástricas e intestinais de diversas origens e nomeadamente as reacções inflamatórias devidas a radiações e a choques endotoxínicos, assim como a per

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turbações associadas à agregação das plaquetas. 0 PAFacéter libertado no decurso destas desordens fixa-se em receptores específicos deste mediador. 0 teste de ligação aos receptores das plaquetas sanguíneas descrito an teriormente é um dos modelos experimentais possiveis pa ra o estudo da capacidade dos produtos para fixarem-se nesses receptores.

Os produtos de acordo com o invento deslocam o PAF-acéter dos seus centros de ligação. Eles entram, portanto, em competição com ele e antagonizam-lhe os efeitos. Assim, é previsível que os produtos de acordo com o invento terão um papel terapêutico no tratamento das doenças e dos estados enumerados acima.

Conhecem-se já. através da Patente Europeia

115-979. pirrolotiazoles que têm uma certa acção inibidora relativamente ao PAF-acéter. mas os produtos de acordo com o presente invento fixam-se aos receptores das plaquetas em doses mais baixas e estão pois mais aptos a inibir os efeitos do PAF-acéter.

Por outro lado os produtos de acordo com o inven to apresentam uma toxidade fraca. 0 seu DL_5o por via oral está geralmente compreendido entre 300 a 900 mg/Kg | era ratos.

São particularmente interessantes os produtos de fórmula geral (I). na qual Ar representa um radical piridilo ou naftilo. eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogénio ou radicais alquilo ou alqui. loxi. com a condição de que. quando Ar representar piri dilo. este seja necessáriamente substituído e estando entendido que i) os radicais alquilo e porções alquilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou rami ficada e que ii) os produtos a que nos referimos são os produtos racémicos. os enantiómeros e suas misturas.

São mais particularmente interessantes os produtos de fórmula geral (i) na qual Ar representa um radi66 270

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cal piridilo substituído por um átomo de halogénio ou um radical alquilo.

De interesse muito particular são os produtos se guintes:

- (+)N-(4-metil-2-piridil)-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo zfl,2-q7 tiazolcarboxamida-7

- N-(4-meti1-2-piridil)-3-(3-piridil)-IH,

Ζ1,2-ς7 tiazolcarboxamida-7

- N-(6-cloro-2-piridil)-3-(3-piridil)-IH,

Zl,2-ç7 tiazolcarboxamida-7

- n-(4-cloro-2-piridil)-3-(3-piridil)-1H,

ZI#2-q7 tiazolcarboxamida-7.

3H-pirrolo

Duma forma geral, os produtos de acordo com o in vento que são mais interessantes são aqueles que se apresentam sob a forma racémica e os isómeros ópticos de forma dextrógira.

, pode fazer-se uso , tal como estão ou, disso, no estado de sais farmacêuticamente ou seja, não tóxicos nas doses de utiliza para utilização terapêutica dos produtos de fórmula geral (I) se fôr caso aceitáveis, çSo.

Como sais farmacêuticamente aceitáveis podem ci tar-se os sais de adição com os ácidos minerais tais como Cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos ou orgâni cos tais como acetatos, propionatos, succinatos, benzoatos, fumaratos, maleatos, metanossulfonatos, isetionatos, teofilinoacetatos, salicilatos, fenoftalinatos, metileno -bis- ^5 -oxinaftoatos ou derivados de substituição des tes compostos.

os as de

Quando puderem existir, podem ainda citar-se os sais com metais alcalinos tal como os sais de sódio, potássio ou litío, com metais alcalino-terrosos, tal como sais de cálcio ou de magnésio e os sais de adição com bases orgânicas tais como os sais de etanolamina ou lisina.

apresentados a titulo pôr -se em prática o in

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-13Os exemplos que se seguem, nSo limitativo, mostram como pode vento.

EXEMPLO 1

A uma solução de 3,9 g de 2-amino-6-cloropiridina e de 1,6 g de trietilamina em 200 cm de dioxano aquecido a uma temperatura próxima de 60°C, adicionam-se duran te 5 minutos a uma temperatura compreendida entre 60 e 68°C, 9 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo /1,2-ç/ tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de aproximadamen te 100°C durante 5 horas e 45 minutos e em seguida é agi. tada a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mmHg ·

2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. 0 resíduo é dissolvido em 500 cm de cloreto de metileno. A solução obtida 6 lavada duas vezes com 300 cm no total, de á3 gua destilada, 2 vezes com 300 cm no total duma solução aquosa de soda 2 N e 2 vezes com 300 cm , no total, de á gua destilada, em seguida seca em sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mmHg ; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 50°C. Obtêm-se assim 9,5 g de produto bruto que se dis 3 solvem em 140 cm de butanol-(l) em ebulição. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura próxima de 4°c durante 16 horas. Os cristais que aparecem sSo separados por filtração, lavados 3 vezes com

3 cm no total, de butanol-(l) e 3 vezes com 150 cm no total, de éter dietílico e depois secos sob pressão redu zida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 20°C em presença de potassa em pastilhas. Obtêm-se assim 5,6 g de N-(6-cloro-2-piridil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pÍrrolo /l,2-ç7 tiazolcarboxamida-7 sob a for

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-14ma de cristais créme fundindo a 186°c.

A 2-amino-6-cloropiridina pode ser preparada de acordo com J.R.WIBAUT e J.R. NICOLAI, Rec. Trav. Chim., 58, 709 (1939).

cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H -pirrolo Zl,2-ç7 tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia te 0 115 979.

EXEMPLO 2 fe^: ir I Ii £

i.

Γ _;s<fc.

A.uma solução de 4,5 g de 2-amino-6-fluoropiridina 3 e de 8,1 g de trietilamina em 250 cm de dioxano aquecido a uma temperatura de aproximadamente 60°C, adicionam-se, em 5 minutos, a uma temperatura compreendida entre 60 e 70°C, 12 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piri dil)-1H,3H-pirrolo /l,2-ç7 tiazol. A suspensão obtida é aquecida a uma temperatura próxima de 100°c durante 6 ho ras e 45 minutos e depois é agitada a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante 16 horas, o solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 60°C . 0 resíduo . 3 obtido e dissolvido em 500 cm de cloreto de metileno e a solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 300 . 3 cm de agua destilada, 2 vezes com um total de 300 cm duma solução aquosa de soda 2 N e 2 vezes com um total de 300 cm de água destilada, depois é seca sobre sulfa to de magnésio anidro, adicionam-se-lhe 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura, sob pressão reduzida (20 mmHg; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtém-se assim 11,4 g de produto bruto 3 que se dissolve em 70 cm de butanol-(l) em ebulição. A solução obtida adiciona-se 0,5 g de negro descorante e filtra-se a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma tempe ratura de aproximadamente 4°c durante 2 horas. Os cris tais que surgem são separados por filtração, lavados 3 vezes com 45 cm , no total, de butanol-1, 2 vezes com um

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LG/MB n⁸831/87 fc ífe |R

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-153 3 total de 50 cm de etanol e 3 vezes com um total de 90 cm de éter dietílico depois seco sob pressão reduzida (20 mmHg; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C em presença de potassa em pastilhas. Obte'm-se assim 5,3 g de N-(6-fluoro-2-piridil)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo Zl,2-ç7 tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais creme que fundem a 198°C.

A 2-amino-6-fluoropiridina pode ser preparada de acordo com o processo descrito na Patente Britânica ns 2 078 738.

cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH , 3H-pirrolo tiazol pode ser preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia n² 0 115 979. EXEMPLO 3

A uma solução de 2,2 g de 2-amino-6-picolina e de 3

4,05 g de trietilamina em 150 cm de dioxano aquecido a uma temperatura de aproximadamente 60°C, adicionam-se em minutos a uma temperatura compreendida entre 60 e 66°C, g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H -pirrolo /l,2-ç7 tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de aproximadamente 100°C durante 7 horas e 30 minutos e em seguida é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas, o solvente é evaporado sob pressão reduzida (2C mmHg; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. 0 resíduo é dissolvi- do em 300 cm de cloreto de metileno e a solução obtida □

é lavada 2 vezes com um total de 300 cm de água destila ”

da, 2 vezes com um total de 300 cm duma solução aquosa de soda 2 N e 2 vezes com um total de 300 cm de água destilada e depois é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adiciona-se-lhe 0,5 g de negro descorante^ filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mmHg; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 60°C. 0btem-se assim 5,6 g de produto bruto que se dissolve em

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-163 cm de acetonitrilo em ebulição. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°c durante 2 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um 3 total de 20 cm de acetonitrilo arrefecido a uma tempera tura de aproximadamente 4°C e em seguida com 2 vezes um total de 50 cm de éter dietílico e secos sob pressão reduzida (20 mmHg; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 20°C em presença de potassa em pastilhas. 0btem-se assim 2,5 g de N-(6-metil-2-piridil)-3-(3-piri dil)-IH,3H-pirrolo /l,2-ç7 tiazolcarboxamida-7 sob a for ma de cristais creme claro fundindo a 162°c.

cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H -pirrolo zfl,2-ç7 tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia n? 0 115 979.

EXgjMPLO 4

A uma solução de 2,5 g de 2-amino-6-metoxipiridina e de 4,1 g de trietilamina'em 80 cm de dioxano aquecido a uma temperatura de aproximadamente 40°C adicionam-se em 15 minutos a uma temperatura de próximo de 40°C, 6 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-IH, 3H-pirrolo /l,2-ç7 tiazol. Λ suspensão obtida é aquecida sob agità ção a uma temperatura de aproximadamente 100°C durante 6 horas e em seguida agitada a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante 12 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mmHg; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 60°C. 0 resíduo .é dissolvido em 300 cm^ de clore to de metileno e a solução obtida é lavada 2 vezes com um 3 total dé 200 cm de água destilada, 2 vezes com um total 3 de 200 Çm duma solução aquosa de soda 2 N e 5 vezes com 3 um total de 500 cm de água destilada e em seguida seco sobre sulfato de magnésio anidro , sendo adicionado com

0,5 g de negro descorante, filtrado e concentrado até à

X

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-17secura, sob pressão reduzida (20 mmHg; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 50°C. Obtém-se assim 5,6 g de pro duto que se cromatográfa numa coluna de 6 cm de diâmetro contendo 480 g de silica (0,04-0,063 mm). Elui-se com uma mistura de acetato de etilo e de metanol (95-5 em vo lume) sob uma pressão de 0,4 bar (41 KPa), recolhendo-se fracçSes de 75 cm . As 9 primeiras fracções são eliminadas. As 6 fracções seguintes reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzida (20 mmHg; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 50°C. Obtém-se assim 3,6g de produto bruto fundindo a 151°C . Este produto é dis 3 solvido em 50 cm de etanol ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado obtido é arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°C durante 2 horas. Os cristais que surgiram são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 10 cm de etanol arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C e 2 vezes com um total de 20 cn? de éter dietílico e em seguida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 20°C na presença de potassa em pastilhas. Obtém-se assim 3 g de N-(6-metoxi-2-piridil)-3-(3-piri dil)-lH_# 3H-pirrolo Zl,2-ç7 tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais brancos fundindo a 154°c.

A 2-amino-6-metoxipiridina pode ser preparada de acordo com A.F. BICKEL e J.P. WIBAUT, Rec. Trav. Chim. 65 65 (1946).

cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H -pirrolo /1,2-ç/ tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na patente Europeia n^ 0 115 979.

EXEMPLO 5

A uma solução de 2,9 g de 1-naftilamina e de 4,1 g 3 de trielamina em 100 cm de dioxano aquecido a uma tem peratura de cerca de 60°C, adicionam-se em 5 minutos, a

5·?

fc *· fe^;

270 /7A-^·

Ref: SC 4878 J1

LG/MB n⁵831/87 *

Λ

-18uma temperatura compreendida entre 60 e 65°C, 6 g de cio ridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo /1,2-0/ tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de cerca de 100°C durante 5 horas e em seguida é agitada a uma temperatura de aproximada mente 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida ( 20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma tem peratura de aproximadamente 60°C. C resíduo obtido é dis solvido em 300 cm de cloreto de metileno e a solução o3 btida é lavada 2 vezes com um total de 200 cm de água destilada, 2 vezes com um total de 200 cm duma solução aquosa de soda 2 N e 2 vezes com um total de 200 cm de água destilada, seguidamente 4 seco sobre sulfato de magnésio anidro, adicionado com 0,5 g de negro descorante, filtrado e concentrado até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproxi^ madamente 60°C. Obtém-se assim, 7,5 g de produto bruto.

, 3

Este produto e dissolvido em 50 cm de etanol ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro desco rante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°c, durante 16 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 20 cm de etanol, 3 vezes com um total de 90 cm de éter dietílico e secos sob pressão re duzida (20 mmHg; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 20°C em presença de potassa em pastilhas, obtém-se assim 3,9 g de produto que funde a 135°c. 3,7 g des- te produto são dissolvidos em 55 cm de isoprapanol ebuliente»· A solução obtida é filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°c du rante 16 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 10 cm de iso “

propanol depois 3 vezes com um total de 4o cm de éter dietílico e secos sob pressão reduzida (20 mmHg; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de potassa em pastilhas. Obtém-se assim 3,3 g de N-(1-naftil)-3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo /1,2-c/ tiazolcarboxamida-7

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Ref: SC 4878

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-19sob a forma de cristais creme fundindo a 136°C.

cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H -pirrolo /1.,2-0/ tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na patente Europeia n$ 0 115 979.

EXEMPLO 6

A uma solução de 2,6 g de 2-amino-4-cloropiridina 3 e de 4,05 g de trietilamina em 15o cm de dioxano aqueci^ do a uma temperatura de aproximadamente 67°c adicionam-se em 15 minutos a uma temperatura de cerca de 67°C, 6g de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo /I,2-ç7 tia zol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de aproximadamente 100°C durante 7 horas e 30 minutos e depois é agitada a uma temperatura de cerca de 20 C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pres são reduzida (20 mm Hg; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 60°C. 0 resíduo é dissolvido em 350 cm³de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada 2 vezes com um total de 200 cm de água destilada, 2 vezes 3 com um total de 200 cm de solução aquosa de soda N, e 3 3 vezes com 300 cm no total de água destilada e depois se co sobre sulfato de magnésio anidro, adiciona-se-lhe 0,5 g de negro descorante, filtrado e concentrado a seco sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 50°C. Obtêm-se assim 5 g de produto bruto que se dissolve em 200 cm de açetonitrilo ebulienté. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de ne gro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°C durante 2 horas. Os cristais que surgem são separados por filtra 3 ção, lavados duas vezes com um total de 10 cm de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°C e duas vezes com um total de 20 cm ae éter dietílico, depois secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;

2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de potassa em pastilhas. Obtém-se assim 2,6 g de N-(4-cloro-2-piridil)-3-(3-piridil)-1H, 3H - pirrolo /1,2-ç/ tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais cre-

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me fundindo a 190°C.

A 2-amino-4-cloropiridina pode ser obtida de acor do com R, GRÀF, Chem. Ber., 64. 21 (1931).

cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H.3H -pirrolp Z1.2-ç7 tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia n⁹ 0 115 979.

EXEMPLO 7

A uma solução de 2.45 g de 2-amino-6-etilpiridina e de 4.05 g de trietilamina em 150 cm de dioxano aqueci, do a uma temperatura de cerca de 68°c. adicionam-se em minutQs a uma temperatura compreendida entre 68 e 75°c.

g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H. 3H-pirrolo Zl#2-ç7 tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de aproximadamente 100°C durante 6 horas e 15 minutos e depois é agitada a uma temperatura de 20°C durante 16 horas, o solvente é evapo rado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2.7 KPa) a uma temperatura de cerca de 60°C, 0 resíduo é dissolvido èm 300 cm de cloreto de metileno, A solução obtida é la vada 2 vezes com água destilada, num total de 300 cm . 2 vezes com solução aquosa de soda 2 N. num total de 300cm e 2 vezes com água destilada num total de 300 cm . depois é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0.5 g de negro descorante. filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2.7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 6C°C, Obtém-se assim

6,5 g de produto bruto que se dissolvem em 75 cm de ace tonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 de negro descorante e filtrada a quente, 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura de cerca de 4°c durante 16 horas. Os cristais que surgem são separados por fil tração, lavados 2 vezes com um total de 10 cm de acetonitrilò>arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4 Ç e 3 vezes com um total de 90 cm de éter dietílico e depois secos sob pressão reduzida ( 20 mm

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LG/MB ηδ831/87 de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamen te 20°C em presença de potassa em pastilhas. Obtêm-se as. sim 2,3 g de N-(6-etil-2-piridil)-3-(3-piridil)-lH,3Hpirrolo ZI,2-ç/' tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 150°C.

A 2-amino-6-etilpiridina pode ser preparada de acordo com S.J. CHILDRESS e J.V. SCUDI, J. Org. Chem., 23, 67 (1958).

cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H -pirrolo /l,2-ç7 tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia n? 0 115 979.

EXEMPLO 8

A uma solução de 3,9 g de cloridrato de 3-metil-naftilamina-1 e de 6,1 g de trietilamina em 20C cm³ de dioxano aquecido a uma temperatura de aproximadamente 70°C, adicionam-se, em 5 minutos a uma temperatura com preendida entre 70 e 76°c, 6 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo Zl,2-c/ tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatu ra de aproximadamente 100°C durante 7 horas e depois é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 ho ras. 0 solvente 4 evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 6o°C. 0 resíduo é dissolvido em 500 cm de cloreto de metileno e a solução obtida é lavada 2 vezes com 400 cm , no to O tal# de água destilada, 2 vezes com um total de 400 cm de uma Solução aquosa de soda 2 N e 2 vezes com um total de 400 cm de água destilada, depois seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzidq (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 6o°C. Obtêm-se assim 7,6 g de produto que se cromatográfa sobre uma coluna de 6 cm de diâmetro conten do 480 g de sílica (0,02-0,045 mm). Elui-se com misturas de acetato de etilo e de ciclo-hexano sob uma pressão de

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-223

0,4 bar (41 KPa), recolhendo fracções de 200 cm . As pri meiras 14 fracções resultantes da eluição com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (80-20 em volume) sSo eliminadas. As 11 fracções seguintes, resultan tes da eluição com uma mistura de acetato de etilo e de ciclo-hexano (80-20 em volume), e as 7 fracções seguin tes, resultantes da eluição com acetato de etilo, são reunidas e concentradas até à secura, sob pressão reduzi^ da (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. Obtêm-se assim 6,8 g de produto bruto fundin do a 170°C. Este produto é dissolvido em 50 cin de aceto nitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com

0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado obtido é arrefecido a uma temperatura próxima de 4°c durante 16 horas. Os cristais que aparecem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 30 cm de acetonitrilo e 3 vezes com um total de 90 cm de éter dietílico e depois secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C na presença de potassa em pastilhas. Obtêm-se assim, 3,5 g de N-(3-metil-l-naftil)-3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo /1,2-c/ tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais amarelo claro fundindo a 172°c.

cloridrato de 3-metil-naftilamina-1 pode ser preparado de acordo com N.P. BUU-HOI, M. MANGANE e P. JACQUIGNON, J. Chem. Soc., C, 662 (1967).

O cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H,3H -pirrolo /T.,2-ç/ tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na patente Europeia ns o 115 979.

EXEMPLO 9

A uma solução de 2,15 g de 2-amino-4-metilpiridi3 na e 4,05 g de trietilamina em 100 cm de dioxano aqueci, do a umâ temperatura próxima de 65°c, adicionam-se em 20 minutos a uma temperatura compreendida entre 65 e 72°C, g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H, 3H-

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-23-pirrolo Zl,2-ç7 tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a· uma temperatura de aproximadamente 100°C durante 5 horas e 45 minutos e em seguida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 horas. 0 sol vente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercú rio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 60°C. 0 resíduo é dissolvido em 250 cm de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada com 100 cm de água destilada, 3 depois com 100 cm duma solução aquosa de soda 4 N e 3 vezes com um total de 450 cm de água destilada, em se guida seca sob sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g negro descorante, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. Obtém-se assim, 4,8 g 3 de produto bruto que se dissolvem em 50 cm de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é ar refecido a uma temperatura próxima de 4°c durante 1 hora. 0s cristais que surgem são separados por filtração, lava 3 dos 2 vezes com um total de 10 cm de acetonitrilo arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°C, depois secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 20°C na presença de potassa em pastilhas. Obtêm-se assim 1,5 g de N-(4-metil -2-piridil)-3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo /I,2-ç7 tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 163°C.

cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-lH,3H -pirrolo Zl,2-q/ tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia n^ o 115 979.

EXEMPLO 10

A uma solução de 4,3 g de 2-amino-4-metilpiridina e de 8,1 g de trietilamina em 300 cm de dioxano aquecido a uma temperatura próxima de 60°C, adicionam-se em 5 minutos a uma temperatura compreendida entre 65 e 72°C,

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LG/ΜΒ n2831/87 g de cloridrato do cloreto de ácido resultante do áci^ do ( + )3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo /1,2-ç/ tiazolcarboxi lico-7. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura de cerca de 20°C durante 16 horas. 0 solvente evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mércúrio;

2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente 60°C. 0 re síduo é dissolvido em 500 cm³ de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada 2 vezes com 300 cm , no total, de água destilada, 2 vezes com um total de 300 cm duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 2 ve 3 zes com um total de 300 cm de água destilada, em seguida é seca sobre sulfato de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e concentrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;

2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 60°C. Obtém-se a£j sim 13,3 g de produto bruto que se dissolvem em 140 cm de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. C fil. trado é arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 0

C durante 2 horas. 0s cristais que surgem são separa3 dos por filtração, lavados 3 vezes com um total de 75cm de acetonitrilo e 3 vezes com um total de 90 cm de éter dietílico, em seguida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de potassa em pastilhas. Obtêm-se assim 3,lg de ( + ) N-(4-metil-2-piridil)-3(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo /1,2-ç/ tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais creme funditido a 174°c = +82 t 0,9°;C = 1,09; dimetilformamida) cloridrató do cloreto de ácido resultante do ácido (♦) 3-(3-piridil)-IH, 3H-pirrolo /1,2-ç/ tiazolcarboxilico-7 é preparado da forma seguinte: uma suspensão de 20,9 g de ácido (+) 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo /1,2-ç/ tiazolcarboxilico-7 numa mistura de 52,1 g de cloreto de tionilo, de 0,1 cm de dimetilformamida e de

290 cm de 1,2-dicloroetano é aquecida a uma temperatura de cerca de 80°C durante 3 horas. Após arrefecimento a

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uma temperatura próxima de 20°C, os cristais são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de

150 cm de 1,2-dicloroetano, 3 vezes com 150 cm de éter dietílico, em seguida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C. Obtêm-se assim 24,5 g de cloridrato do cloreto de ácido resultante do ácido (+) 3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo /l,2-ç7 tiazolcarboxilico-7 sob a forma de cristais creme fuftflfflhdQ a 175°C.

ácido (+) 3-(3-piridil-lH, 3H-pirrolo /1,2-ç/ tiazolcarboxílico-7 pode ser obtido da forma que se se gue de acordo com um ou outro dos processos seguintes:

A - Primeiro processo: Aquece-se a uma temperatura próxima de 40°C durante 14 horas, uma solução de

19,5 g de ( + ) 3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo /1,2-c/ tia zolcarboxílato-7 de etilo e de 11,9 g de potassa em pas3 3 tilhas numa mistura de 7o cm de etanol e de 70 cm de água deátilada. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 40 C. 0 resíduo é dissolvido em 200 cm de água destilada e a solução obtida é levada a um pH de cerca de 4, por adição de 250 cm duma solução aquosa de ácido clorídrico N e é agitada a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante 1 hora. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 5 vezes com um to tal de 250 cm de água destilada, 5 vezes com um total

3 de 150 cm de etanol e 3 vezes com um total de 90 cm de éter dietílico, em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cer ca de 20°C em presença de potassa em pastilhas. Obtêm-se assim 14,1 g de produto bruto fundindo a 210°C. Este pro duto é dissolvido em 420 cm de etanol ebuliente; a solu ção obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. O filtrado é arrefecido a uma tempera tura de cerca de 4°C durante 16 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 3 vezes com

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-263 3 um total de 90 cm de etanol e 3 vezes com 150 cm , no total, de éter dietílico, em seguida são secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C. Obtêm-se assim 10,3 g de ácido (+)

3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo Zl,2-ç7 tiazolcarboxílico-7 sob a forma de cristais creme fundindo a 210°C.

O = +163° -l,6°(c = 1,08; soda N) .

D (+) 3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo Zl,2-ç7 tiazol^ carboxiíato-7 de etilo pode ser preparado da seguinte forma: A uma suspensão de 23,8 g de ácido N-formil-2-(3-p±ridil)-tiazolidinocarboxílico-4-(2R, 4R) em 90 cm³de 1,2-dicloroetano, adicionam-se em 2 minutos, a uma temperatura compreendida entre 20 e 27°c, 11,2 g de trie tilamina. A suspensão obtida é agitada a uma temperatura de cerca de 20°C durante 1 hora e a solução obtida é adi cionada, em 5 minutos, a uma temperatura próxima de 2C°C, a uma solução de 21 g de cloreto de paratolmenossulfonilo em 110 cm de 1,2-dicloroetano. Obtém-se assim uma so lução turva (solução A). Por outro lado, a uma solução de 18,6 g de 2,3-dicloropropionato de etilo a 10C cm de 1,2-dicloroetano, adicionam-se em 15 minutos, a uma temperatura compreendida entre 20 e 30°c, 33,4 g de trie tilamina. A suspensão obtida (suspensão B) e agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 50 minutos, adiciona-se em 50 minutos a uma temperatura compreendida en tre 20 e- 36°C, a solução A preparada anteriormente. A suspensão obtida é agitada durante 1 hora e 40 minutos a uma temperatura de cerca de 4o°C e em seguida durante 2C minutos a uma temperatura próxima de 6C°C. Após arrefec_i mento a uma temperatura de aproximadamente 20°C, a sus pensão obtida é adicionada com 100 cm de água destilada. A fase orgânica é separada, lavada 3 vezes com um total de 300 cm de água destilada, 2 vezes com um total de

300 cm duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, em seguida 2 vezes com um total de 30C cm de água destilada, seca sobre sulfato de magnésio anidro , adicionada com 0,5 g de negro descorante, filtrada e con

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-27centrada até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mer cúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. Obtêm

-se 25,6 g de produto bruto que se dissolvem em 250 cm de acetato de etilo. A solução obtida é extraída 3 vezes β

com um total de 350 cm duma solução aquosa de ácido cio rídrico 2 N. Os extractos aquosos são reunidos, lavados com 250 cm de acetato de etilo e levados a um pH de cerca de 8, por adição de bicarbonato de sódio. A suspen são obtida é extractada uma primeira vez com uma mistura

3 de 250 cm de éter dietílico e de 250 cm de acetato de etilo e em seguida 3 vezes com úm total de 450 cm de acetato de etilo. Os extractos orgânicos são reunidos,la vados 2 vezes com um total de 300 cm de água destilada, secos sobre sulfato de magnésio anidro, adicionados com 0,5 g de negro descorante, filtrados, adicionados com g de silica (0,020-0,045 mm), filtrados e concentrados até à secura sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;

2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. Obtêm-se assim 19,6 g de (♦) 3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo /1,2-ç? tiazolcarboxilato-7 de etilo sob a forma dum óleo laranja. Rf=0,5 (cromatografia em camada fina de gel de sili- ca) elemento; acetato de etilo);

+2250 + 2^o (c = 1,51 ; dimetilformamida)

D '

2,3-dicloropropionato de etilo pode ser prepara do de acordo com o processo descrito na patente japonesa ns 81 87531 /Chem. Abstr., 95, 203335, (1981).7.

ácido N-formil-2-(3-piridil) tiazolidinocarboxi^ lico-4-(2R, 4R) pode ser obtido da forma seguinte: A 420 cm de ácido fórmico, adicionam-se em 25 minutos a uma temperatura de aproximadamente 10°C, 340 g de anidri do acético. A solução obtida é agitada a uma temperatura de cerca de 10°C durante 30 minutos, em seguida é adicio nada em 50 minutos a uma temperatura próxima de 10°C, com 233 g de ácido 2-(3-piridil) tiazolidinocarboxílico-4-(2RÇ, 4R) . A solução obtida é agitada a uma temperatia ra de cerca de 10°C durante 30 minutos e em seguida a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante 16 horas.

solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mer cúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 60°C. 0 resí^ 3 ' duo obtido é suspenso em 2600 cm de etanol ebuliente. A suspensão obtida é arrefecida a uma temperatura de aproxi^ madamente 4°C durante 2 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de fc 3 g_i 530 cm de etanol arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°C e secos ao ar. obtêm-se assim 245 g de produto fundindo a 230°C. 60 g deste produto são dissolvidos em 540 cm de etanol aquoso a 50%, em ebulição. A solução obtida e arrefecida a uma temperatura de aproximadamente 10°C durante 2 horas. Os cristais que surgem são separa - dos por filtração, lavados 3 vezes com um total de 300 cm de etanol e 3 vezes com um total de 450 cm de éter dietílico e depois secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de aproximadamente o

ϊ.ί 20 C em presença de potassa em pastilhas. Obtêm-se assim

48,2 g de.ácido N-formil~2-(3-piridil) tlazolidinocarboxí lieo-4-(2R, 4R) sob a forma de cristais brancos fundindo . a 250°.

Ζ^²⁰= +100° ±1° tc= 1,37; soda N) ί!'·' TJ ácido 2-(3-piridil) tiazolidinocarboxílico-4 <

t (2RS, 4R) pode ser preparado de acordo com A. BANASHEK e M.I. SHCHUKINA, J. Gen. Chem. U.S.S.R., 31, 1374 (1961); Chem. Abstr. 55, 24739h, (1961).

B - Segundo processo: 200 g de ácido (-) S-O-piri^ dil)-lH, 3H-pirrolo /1,2-ç7 tiazolcarboxílico-7 e 147 g de L (-)^-metilbenzilamina são dissolvidos em 1000 cm³de isopropanol ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma temperatura próxima de 20°C du rante 16 horas. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 450 cm de iso propanol arrefecido a uma temperatura de cerca de 4°C e 3 vezes com um total de 600 cm de éter dietílico e em se guida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 jÊ<|. ¹ ‘

KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de po

270

Ref: SC 4878

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tassa em pastilhas, que se dissolvem em

Cbtêm-se assim 134,6 g de produto

500 cm de isopropanol ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado 4 arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 20°C durante 16 horas, os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 300 cm de isopropanol arrefecio 3 do a uma temperatura próxima de 4 C e 2 vezes com 400cm de éter dietílico e depois secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20 C em presença de potassa em pastilhas. Obtêm-se 3

88,3 g de produto que se dissolvem em 500 cm de isopropa nol ebuliente; a solução obtida é filtrada a quente e o filtrado é arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C durante 16 horas. 0s cristais que surgem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 100 cm de isopropanol arrefecido a uma temperatura próxima de 4°C e 3 vezes com 300 cm³ no total de éter dietílico e depois secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio;

2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 20°C, em presença de potassa em pastilhas. Obtêm-se assim 77,3 g de sal L (-) metilbenzilamina do ácido ( + ) 3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrglo Zl,2-ç/ tiazolcarboxílico-7 sob a forma de Cristais creme fundindo a 154°c.

+110° -2° (c = 1,01; água).

D

Este produto é dissolvido em 600 cm de água destilada a uma temperatura de cerca de 65°C. A solução obtida é filtrada a quente e arrefecida a uma temperatura de cerca de 10 C e levada a um pH vizinho de 3,5, por adição de ácido clorídrico concentrado a uma temperatura compreendida entre 10 e 15°c. Os cristais que surgem são separados por filtração, lavados 3 vezes com um total de 600 cm de água destilada, 2 vezes com um total de

160 cm³ de etanol e 2 vezes com um total de 200 cm³/^ter dietíli co e secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de

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-30potassa em pastilhas. Obtêm-se assim 48 g de produto que 3 se dissolvem em 1000 cm de etanol ebuliente; a solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e fil

trada a quente. 0 filtrado obtido é arrefecido a uma tem peratura de aproximadamente 4°C durante 2 horas. Os cri£ tais que surgem são separados por filtração, lavados 2 vezes com um total de 60 cm de etanol arrefecido a uma temperatura de aproximadamente 4°C, depois 2 vezes com 200 cm de éter dietílico e em seguida secos sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 20°C em presença de potassa em pastilhas. 0 btêm-se assim 42,5 g de ácido (+) 3-(3-piridil)-IH, 3H

-pirrolo Zl,2-ç7 tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cri£ tais amarelos fundindo a 210°C.

+168° Í 2^o ; (c = 1,02; NaOH N) .

O ácido (-) 3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo /l,2-ç7 tiazôlcarboxílÍco-7 pode ser preparado de acordo com o processo descrito na patente Europeia n⁹ 0 115 979.

EXEMPLO 11

A uma solução de 2,4 g de 2-amino-4,6-dimetilpir£ dina e 4,1 g de trietilamina em 100 cm de dioxano aquecido a uma temperatura de cerca de 60°C, adicionam-se em 25 minutos a uma temperatura compreendida entre 60 e 70°C, 6 g de cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-IH, 3H-pirrolo /1,2-ç7 tiazol. A suspensão obtida é aquecida sob agitação a uma temperatura próxima de 100°C durante 5 horas e 30 minutos e depois é agitada a uma temperatura próxima de 20°C durante 16 horas. 0 solvente é evaporado sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura de cerca de 50°C. O resíduo é dissolvido em

400 cm de cloreto de metileno. A solução obtida é lavada com 100 cm de água destilada, 2 vezes com um total de

200 cm duma solução aquosa de soda N e 3 vezes com um to tal de 300 cm de água destilada, depois seca sobre sulfa

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Ref: SC 4878

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-31que com temredu próObtémto de magnésio anidro, adicionada com 0,5 g de negro des_ corante, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (20 mm de mercúrio? 2,7 KPa) a uma temperatura próxima de 50°C. Obtâm-se assim 6,3 g de produto bruto que se dissolvem em 140 cm de acetonitrilo ebuliente. A solução obtida é adicionada com 0,5 g de negro descorante e filtrada a quente. 0 filtrado é arrefecido a uma tempe ratura de cerca de 20°C durante 1 hora. Os cristais surgem são separados por filtração, lavados 2 vezes um total de 20 cm de acetonitrilo arrefecido a uma peratura de cerca de 4°c e depois secos sob pressão zlda (20 mm de mercúrio; 2,7 KPa) a uma temperatura xima de 20°C em presença de potassa em pastilhas, —se assim 3,9 g de N-(4,6-dimetil-2-piridil)-3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo /1,2-ç/ tiazolcarboxamida-7 sob a forma de cristais brancos fundindo a 171°C.

cloridrato de 7-cloroformil-3-(3-piridil)-1H , 3B«pirrolo ZX,2-ç7 tiazol é preparado de acordo com o processo descrito na Patente Europeia n^ 0

115 979 ao processo por um produou sob a for0 presente invento refere-se também preparação de medicamentos constituídos de fórmula geral (i), sob a forma livre de sal de adição com um ácido farmaceuticamente aceicomposição na farmacêuticaf isiologicamer^ o invento porectal ou de to me tável, no estado puro ou sob a forma duma qual ele está associado a outros produtos mente compatíveis, podendo ser inertes ou té Motivos. Os medicamentos de acordo com dem ser utilizados por via oral, parenteral, tópica.

Como composições sólidas para administração oral podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós (nomeada mente em cápsulas de gelatina ou hóstias) ou grânulos. Mestas composições, o produto activo de acordo com o invento é misturado com um ou vários diluentes, tais como amido, celulose, sacarose, lactose ou silica. Estas com66 270

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posições podem igualmente compreender outras substância para além dos diluentes, por exemplo um ou vários lubri ficantes tal como o estearato de magnésio ou o talco, um corante# um revestimento (drageias) ou um vernis.

Como composições liquidas para administração oral, podem usar-se soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires farmacêuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes tais como a água, o etanol, o glicerol, os óleos vegetais ou o óleo de parafina. Estas composições podem igualmente compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo produtos molhantes, edulcorantes, espessantes, aromatizantes ou estabilizantes.

As composições estéreis para administração parental podem ser de preferência soluções aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode empregar-se a água, o propilenogliol, um polietilenoglicol, óleos vegetais, em particular azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo oleato de etilo ou ou tros solventes orgânicos adequados.

As composições podem igualmente conter adjuvantes, em particular agentes molhantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes e estabilizantes. A esterilização pode fazer-se de várias formas, por exemplo por filtração asseptizante, incorporando agentes esterilizantes pa composição, por radiação ou por aquecimento. Elas podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento de u tilização num meio estéril injectável.'

As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contêm para além do produto activo excipientes tais como a manteiga de ca cau, glicéridos semi-sintéticos ou polietilenoglicóis.

As composições para administração tópica podem ser por exemplo cremes, pomadas, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aeróssóis.

-3366 270

Ref: SC 4878

LG/MB n2831/87 ϊ ·

V:

·.

II

Í4 fc It _:

Em terapia humana, os produtos de acordo com o in vento são particularmente úteis no tratamento de todas as condições patológicas nas quais o PAF-acéter possa ser incriminado, directa ou índirectamente, nomeadamente as afecções alérgicas, inflamatórias e do sistema digestivo tais como as úlceras, as colites e lesões intesti nais ocasionadas por radiações ou choques endotoxínicos. As doses dependem do efeito pretendido e da duração do tratamento; elas estão, em geral, compreendidas entre 25 e 300 mg por dia por via oral, intravenosa ou por inalação pará um adulto numa ou várias tomadas.

Duma forma geral, o médico determinará a posolo gia que ele pensa ser a mais apropriada em função da ida de, do peso e de todos os outros factores próprios do su jeito a tratar.

Os exemplos que se seguem dados a título não lirrà tativo, ilustram as composições do invento.

EXEMPLO A

Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, comprimidos doseados com 25 mg de produto activo e possuindo a seguinte composição:

- N-(6-cloro~2-piridil)-3-(3-piridil)-1H, 3H-pirrolo/1,2-ç/ tiazolcarboxamida-7................... 25mg

- amido......................................... 60mg

- lactose............ 5omg

- estearato de magnésio......................... 2mg

EXEMPLO B

Prepara-se, de acordo com a técnica habitual, uma solução injectável contendo 5 mg de produto activo e tendo a composição seguinte:

- (+)N-(4-metil-2-piridil)-3-(3-piridil)-IH, 3H-pirrolo4;

Zl,2-q7 tiazolcarboxamida-7................ 5mg

- solução de ácido clorídrico C,01N..........0,29^cm³

- soluto injectável ............................ 2cm

-7'

270

Claims

REIVIMDICAÇÃO

Processo de preparação dum novo derivado 1H, 3Hpirrolo ZI,2-ç7 tiazol, de fórmula geral;

K- |ί'ϊ ΐ ϊ· : *7·' |a

A

..

na qual Ar representa um radical piridilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, tiazolilo,benzotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, tienilo, benzotienilo ou nafti

10, eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogénio ou radicais alquilo, alquiloxi, alquiltio, trifluofometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hi droxi, Ciano, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamido, alquilsulfamido, dialquilsulfamido, alquilcarbonilo, benzoílo, alquiloxicarbonilo, carboxi, fenoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, benzoiloxi, alquilcarbonilamino, benzamido, fenilo, benzilo, fenoxi ou feniltio, com a condi^ ção de que, quando Ar representa um radical piridilo, es te está necessáriamente substituído e estando entendido que i) os radicais alquilo e porções alquilo contêm 1 a 4 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada,

11. ) os radicais fenilo ou porções fenilò podem ser não substituídos ou substituídos por um ou vários átomos de halogénio ou radicais alquilo, alquiloxi, alquiltio, tri fluorometilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, ciano, fenilo ou benzilo e que iii) o invento se refere também aos produtos racémicos, aos enantiómeros e às suas misturas assim como aos seus sais farmacêuticamente aceitáveis, caracterizado

A - se fazer reagir uma amina de fórmula geral:

Ar - NH₂ (II)

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LG/MB n 2 831/87 na qual Ar é definido como anteriormente, com um ácido racémico ou opticamente activo de fórmula: (III) ou um derivado reactivo deste ácido, em seguida isolar o produto obtido e transformá-lo eventualmente, num sal de adição farmacêuticamente compatível ou por

B - se fazer reagir o produto de reacção do cloreto â.0 p-tolueno-sulfonilo, da trietilamina e do ácido de fórmula: na qual o símbolo * representa o sinal +, o sinal - ou o sinal Í consoante se trata de um produto dextrógiro, levógiro ou racámico, com o produto de reacção da trietila mina e dum produto de fórmula geral:

C1CH, - CH - CONHAr (VIII)

I

Cl na qual Ar é definido como anteriormente, em seguida iso lar o produto obtido e transformá-lo eventualmente, num sal farmacêuticamente aceitável.