DD263774A5 - Verfahren zur herstellung eines neuen 1h,3h-pyrrolo-1,2-c-thiazol-derivates - Google Patents

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DD263774A5
DD263774A5 DD87304535A DD30453587A DD263774A5 DD 263774 A5 DD263774 A5 DD 263774A5 DD 87304535 A DD87304535 A DD 87304535A DD 30453587 A DD30453587 A DD 30453587A DD 263774 A5 DD263774 A5 DD 263774A5
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Jean-Louis Fabre
Claude James
Daniel Lave
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Abstract

Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel (I) hergestellt. In den Verbindungen der Formel (I) bedeuten ArPyridyl, Quinolinyl, Isoquinolinyl, Naphthyridinyl, Pyrimidinyl, Quinazolinyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Thienyl, Benzothienyl oder Naphthyl ist, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder die Radikale Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, CF3, NH2, Alkylamino, Dialkylamino, OH, CN, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Sulfamido, Alkylsulfamido, Dialkylsulfamido, Alkylcarbonyl, Benzoyl, Alkyloxycarbonyl, C6H5-CONH, C6H5, C6H5CH2, C6H5O oder C6H5S, unter der Bedingung, dass Ar notwendigerweise substituiert ist, wenn es Pyridyl darstellt, und mit der Massgabe, dass i) die Alkylradikale und Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, ii) die Phenylradikale und Phenylteile unsubstituiert oder durch ein oder mehrere Halogenatome oder die Radikale Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, CF3, NH2, Alkylamino, Dialkylamino, OH, CN, Phenyl oder Benzyl substituiert sein koennen, iii) die Erfindung die racemischen Produkte, die Enantiomeren und deren Mischungen, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze umfasst. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuon 1H, 3H-Pyrrolc [1,2-cl-thiazol-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Inhibitor-Wirkung gegenüber PAF-Acether. Die erfind'jngsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von allergischen Reaktionen/Asthma und Bronchitis und Entzündungsreaktionen der gastrische, und intestinalen Schleimhaut.
Charakteristik des bekannten-Standes der Technik
Aus dem EP-PS 0115979 sind bereits Pyrrolothiazole bekannt, die eine gewisse Inhibitor-Wirk-jng gegenüber PAF-Acether aufweisen.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Boreitstellung neuer Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung mit höherer Aktivität. .
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue 1H, 3H-Pyrrolo[1,2-c)-thiazol-Derivate der allgemeinen Formel I
GONH - Ar
hergestellt, in der Ar ein Pyridyl-, Quinolinyl-, Isoquinolinyl-, Naphthyridinyl-, Pyrimidinyl-, Quinazolinyl-, Thiazolyl-, Benzothiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Oxazolyl-, Benzoxazolyl-, Thionyl-, Benzothienyl- oder Naphthyl-Radikal darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-Cyano-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamido-, Alkylsulfamido-, Dialkylsulfamido-, Alkyicarbor.yl-, Benzoyl-, Alkyloxycarbonyl-, Carboxy-, Phenoxy-carbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Benzoyloxy-, Alkylcarbonylamino, Benzamido-, Phenyl-, Benzyl-, Phenoxy- oder Phenylthio-Radikalc, unter der Bedingung, daß Ar notwendigerweise substituiert ist, wenn es ein Pyridylradikal darstellt, und mit der Maßgabe, daß i) die Alkylradikale und Alkylteilc 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, ii) die Phenylradikale oder Phenylteile substituiert oder durch ein oder mehrere Halogenatume oder Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-Amino-, Alkylamino-, Uialkylamino-, Hydroxy-, Cyano-, Phenyl- oder Benzyl-Radikale substituiert sein
können, iii) die Erfindung die racemischen Produkte, die Enantiomeren und deren Mischungen, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen
Salze betrifft Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I durch Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel Il
ArNH2 (II)
in der Ar wie vorstehend definiert ist, mit einer Säure der Formel III
COOH
oder eines reaktiven Derivats dieser Säure hergestellt werden.
Es ist nämlich insbesondere vorteilhaft, die Säure der Formel III in einer aktivierten Form zu verwenden, wie in Form des Säurechlorids, oder indem man die Säure mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder mit einem Chlorameisensäure-alkyiester umsetzt, bevor man sie mit dem Amin der allgemeinen Formel Il kondensiert.
Im allgemeinen ist es vorteilhaft, das Säurechlorid zu verwenden und die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenehlorid oder Oioxan durchzuführen, bei Temperaturen zwischen O0C und der Rückflußlemperatur der Reaktionsmischung und in Anwesenheit eines Säureakzeptors wie Triethylamin.
Die racemische Säure der Formel III kann nach der im europäischen Patent Nr.0115979 beschriebenen Methode hergestellt werden. Die Amine der allgemeinen Formel Il können durch Anwendung oder Anpassung der bereits in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in Position 3 des Pyrrolo (1,2-c]-thiazol-Ringes bewirkt, daß die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel I in racemischer Form oder in Form ihrer Enantiomeren existieren können. Im allgemeinen führt das vorstehend beschriebene Verfahren, zu racemischen Produkten, aber es vorsteht sich von selbst, daß man direkt die entsprechenden Enantiomeren erhalten kann, wenn man das Verfahren mit einer optisch aktiven Säure der Formel III durchführt.
Die optisch aktive Säure der Formel III kann nach der einen oder anc'eren der nachfolgenden Verfahren hergestellt werden:
A-Erstes Verfahren: Man verseift einen optisch aktiven Ester mit Drehvermögen, der der allgemeinen Formel IV entspricht
COOR1 '
(IV)
in der R' ein Alkyl-Radikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette darstellt und das Symbol χ das Zeichen + oder - bedeutet, je nach dem eingesetzten rechtsdrehenden oder linksdrehenden Produkt.
Im allgemeinen erfolgt die Verseifung nach allen dem Fachmann bekannten schonenden Methoden zur Überführung eines Esters in eine Säure, ohne die in dem Molekül vorhandenen chiralen Zentren zu racemisieren. Es ist insbesondere vorteilhaft, die Verseifung mit Hilfe eines Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bei einer Temperatur zwischen 200C und 5OX durchzuführen.
Der Ester der allgemeinen Formel IV kann erhalten werden, indem man das Reaktionsprodukt von p-Toluensulfonylchlorid, Triethylamin und der Säure der Formel V
(V)
in der das Symbol χ die gleiche Bedeutung wie in dem entsprechenden, vorstehend definierten Ester der Formel IV besitzt, mit dem Reaktionsprodukt von Triethylamin und einem 2,3-Dichlorpropionsäure-alkylester der allgemeinen Formel Vl
010H0-CH-COOR'
(Vl)
umsetzt, in der R' wie vorstehend definiert ist, in einem organischen Lösungsmittel wie 1,2-Dichlorethan oder Methylenehlorid und bei einer Temperatur zwischen 2O0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Die Säure der allgemeinen Formel V kann durch Reaktion einer Mischung von Ameisensäure und Essigsäurohydrid mit einer Säure der Formel VII
-^v* 00OH IiH
(VIl)
und spätere Trennung der rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen erhalten werden, wobei man nach üblichen Methoden arbeitet, beispielsweise Rekristallisation und/oder Bildung der Salze mit optisch aktiven Basen, wie a-Methylbenzylamin, Trennung dieser Salze und Freisetzung der entsprechenden Sau e.
B-Zweites Verfahren: Man trennt die Enantiomeren der Säure d jr Formel III nach einer dem Fachmann bekannten Methode, insbesondere durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Base, wie den optisch aktiven Formen von a-Methylbenzylamin, Rekristallisation des erhaltenen Salzes und dessen Zersetzung durch eine Säure wie Salzsäure, fcrfindungsgemäß können die rechtsdrehenden, linksdrehenden oder racemischen Produkte der allgemeinen Formel I ebenfalls hergestellt werden, indem man das Reaktionsprodukt von p-ToluenSulfonylchlorid, Triethylamin und der entsprechenden rechtsdrehenden, linksdrehenden oder racemischen Säure der Formel V mit dem Reaktionsprodukt von Triethylamin und einem Produkt der allgemeinen Formel VIII
01OH0-OH-CONHAr
οι (VIII)
umsetzt, in der Ar wie vorstehend definiert ist.
Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel wie 1,2-Dichlorethan oder Methylenchlcrid bei Temperaturen zwischen 200C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Die Produkte der allgemeinen Formel VIII können durch Anwendung oder Anpassung der aus der Literatur bekannten Methoden hergestellt werden, insbesondere durch Reaktion von 2,3-Dichlorpropionyl-Chlorid mit einem Arnin der wie vorstehend definierten allgemeinen Formel II, wobei man in Toluen und bei einer Temperatur zwischen 200C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung arbeitet.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß es be' der Durchführung das vorstehend beschriebenen Verfahrens erforderlich sein kann, Schutzgruppen bei einigen in dem Radikai Ar der verschiedenen verwendeten Produkte vorkommenden Funktionen einzuführen. Die Schutzgruppe kann dann anschließend im günstigen Moment der Synthese wieder entfernt werden. Wenn das Radikal Ar eine Amino- oder Alkylaminofunktion trägt, kann diese daher beispielsweise durch ein tert.-Butyloxycarbonyl-Radikal geschmilzt und anschließend nach der Reaktion mit Hilfe einer wäßrigen Säure wieder freigesetzt werden, beispielsweise durch eine wäßrige SaLsäurelösung oder Lesser durch eine Lösung von Chlorwasserstoffgas in Essigsäure.
Wenn das Radikal Ar eine Hydroxy-Funktion trägt, so kann diese vorteilhafterweise in Form des Tetrahydropyranyloxy-Radikals oder des Methoxymethyloxy-Radikals geschützt und nach der Reaktion durch Hydrolyse wieder freigesetzt werden. Wenn das Radikal Ar eine Carbonsäure-Funktion trägt, so kann diese vorteilhafterweise in Form des Alkylesters geschützt werden, den man dann verseifen kann, um nach üblichen Methoden die entsprechende Säure zuzugeben.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können in das Additionssalz mit Säuren umgewandelt werden, durch Einwirkung einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel. Das Salz fällt aus, im allgemeinen nach Konzentrieren seiner Lösung, es wird durch Filtration oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I, die in ihrem Molekül eine Säuregruppe enthalten, können in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffphasen umgewandelt werden, und zwar nach jeder dem Fachmann bekannten Methode zur Durchführung dieser Salzbildung, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen.
Wenn in der vorliegenden Beschreibung auf ein durch seinen chemischen Namen identifiziertes Produkt Bezug genommen wird, so versteht sich von selbst, daß bei Abwesenheit von besonderen, die Beschaffenheit der Isomeren betreffenden Spezifizierungen immer das entsprechende racemische Produkt gemeint ist.
Die erfindungsgemäßen neuen Produkte, sowie ihre Additionssalze, weisen interessante pharmakologische Eigenschafton auf, die mit einer geringen Toxozität verbunden sind. Sie· erweisen sirh bei Inhibitorkonzentrationen (Cl50) zwischen 1 und 100OnM aktiv beim Antagonismus-Test der Fixierung von [3Hj-0-Octadecyl-1 -O-aceOI^-ns-glycerophosphorylcholin-S (tritierter P.A. F.-Acether) an die Rezeptor-Bereiche der Blutplättchen, gemäß der folgenden Technik:
a) Herstellung der gewaschenen Plättchen vom Kaninchen
Neuseeländische, männliche Kaninchen (Hybrid HY 2000) mit einem Gemisch von etwa 2,5 kg werden an der Ohrarterie punktiert. Das Blut wird in einer Mischung von Citronensäure (1,9mM), Trinatriumcitrat (9mM), Mononatriumphosphal (1,75mM) und Dextrose (5,6mM) aufgefangen. Anschließend wird das Blut zu 150g 20 Minuten lang bei einer Temperatur von 150C zentrifugiert. Man erhält auf diese Weise ein an Plättchen reiches Plasma (PRP). Dieses Plasma wird zu 1000g 15 Minctenlang bei einer Temperatur von 150C zentrifugiert. Der auf diese Weise erhaltene Plättchen-Bodensatz wird ein erstes Mal mit v'iner modifizierten Tyrode-Lösung gewaschen, die 0,35% Rinder-Serumalbumin (BSA), 2 mMol MgCI2 und 0,2mMol EGTA enthält, und anschließend mit einer Tyrode-Lösung ohne EGTA. Die Plättchen werden schließlich in einem Versuchs-Puffer (Puffer A) der folgenden Zusammensetzung in Suspension gebracht:
NaCI (14OmM), KCI (2,7mM), NaH2PO4 (0,4mM),MgCI2(2mM),NaHCO3(12mM),Tris-Puffer, HCI (1OmM), Dextrose (6,2mM) und BSA (0,25%). Die Endkonzentration der Suspension wird mit Hilfe dieses Puffers auf 4,108 Plättchen/cm3 eingestellt.
b) Durchführung des eigentlichen Tests.
In ein Röhrchen von 5cm3 trägt man nacheinander den vorstehend beschriebenen Versuchspuffer A, das zu untersuchende Produkt, den tritierten PAF-Acether (0,5nMol, spezifische Aktivität: 80Ci (mMol) und die, wie vorstehend beschrieben, erhaltenen Plättchen ein 0,5 · 108 Plättchen), so daß man ein Endvolumen von 0,5cm? erhält und läßt die Mischung eine Stunde lang bei einer Temperatur von 2O0C inkubieren. Dann setzt man 2cm3 auf 40C gekühlten Puffer A hinzu, filtriert schnell den Inhalt des Röhrchens über ein WHATMAN-Filter CF/C (eingetragene Marke) und spült das Röhrchen sehr schnell dreimal mit 2 cm3 auf 40C gekühlten Puffer A durch. Der Filter wird getrocknet, in eine Phiole gebracht, die 4,5cm3 Szintillationsflüssigkeit RESDY SOLV.
MP (N. D. Beckmann) enthält und die Radioaktivität wird mit Hilfe eines Universalzählers RACK BETA 1218 LKB bemessen. Man bestimmt auf diese We;se die gebundene Gesamt-Radioaktivität.
Oie spezifische Fixierung des tritierten PAF-Acethers wird aus der Differenz der gebundenen Gesamt-Radioaktivität und der auf dem Filter verbliebenen Radioaktivität nach Zugabe von 1OnMoI N-(3-Methoxyphenyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo|1,2-c]-7-thiazolcarboxamid bestimmt.
Für jedes zu untersuchende Produkt wiederholt man den Versuch dreimal mit steigenden Konzentrationen von 10~'° bis 10" ' Mol. Für jedes Produkt bestimmt man graphisch die Cl60 durch Analyse, in log-Probit der Inhibierungskurve.
Es ist bekannt, daß PAF-Acether bei einer großen Anzahl von Erkrankungen und Störungen eine Rolle spielt, wie bei allergischen Reaktionen (Asthma und Bronchitis) und Entzündungsreaktionen der gastrischen und intestinalen Schleimhaut verschiedenen Ursprungs und insbesondere bei den Entzündungsreaktionen, die mit Ausstrahlungen und endotoxinischen Schocks einhergehen, sowie von Störungen, die mit einer Plättchenaggregation verbunden sind. Der im Verlf <if einer Störung freigesetzte PAF-Acether fixiert sich an den spezifischen Rezeptoren seines Vermittlers. Der vorstehend beschriebene Test der Bindung an die Blutplättchen-Rezeptoren ist eines der möglichen mentalen Versuchsmodelle zur Überprüfung der Fähigkeit der Produkte, sich an diese Rezeptoren zu fixieren.
Die erfindungsgemäßen Produkte verdrängen PAF-Acether von dessen Bindungsstellen. Sie treten daher in Konkurrenz zu diesem und antagonisieren dabei die Auswirkungen. Daher ist es vorhersehbai. daß die erfindungsgemäßen Produkte eine therapeutische Rolle bei der Behandlung der oben aufgezählten Erkrankungen und Zustände spielen werden.
Aus dem europäischen Patent 0115979 sind bereits Pyrrolothiazole bekannt, die eine gewisse InhibKor-Wirkung gegenüber PAF-Acether aufweisen, jedoch die erfindungsgemäßen Produkte fixieren sich an den Rezeptoren der Plättchen in geringeren Dosen und sind daher besser geeignet, die Wirkungen von PAF-Acether zu inhibieren.
Außerdem besitzen die erfindungsgemäßen Produkte eine geringe Toxizität. Ihre DL50 auf oralem Weg liegt im allgemeinen zwischen 300 und 900mg/kg bei der Maus auf oralem Weg.
Besonders interessant sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Ar ein Pyridylradikal oder ein Naphthylradikal darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl- oder Alkyloxy-Radikale, unter der Bedingung, daß Ar notwendigerweise substituiert ist, wenn es ein Pyridyl-Radikal darstellt und rtvt der Maßgabe, dais
i) die Alkylradikale und Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder bezweiflter Kette enthalten und daß ii) die betreffenden Produkte racemische Produkte, Enantiomere und deren Mischungen sind.
Noch interessanter sind die Produkte der allgemeinen Formell, in der Ar ein Pyridyl· Radikal darstellt, substituiert durch ein Halogenatom oder ein Alkylradikal.
Von ganz besonderem Interesse sind die folgenden Produkte:
N-(6-Chlor-2-pyridyl)-3-(3-pyiidyl)-iH,3H-pyrrolo (1 ,i-cl-
N-(4-Chlor-2-pyridyi;-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [1 ^-cl^-thiazolcarboxamid.
Im allgemeinen kann gesagt werden, daß die interessantesten erfindungsgemäßen Produkte diejenigen sind, die in racemischer Form vorliegen und als optische Isomere in der lechtsdrehenden Form.
Für die therapeutische Anwendung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I so eingesetzt werden, wie sie sind, oder gegebenenfalls in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, das heißt nicht toxisch in Salze bei den angewendeten Dosierungen.
Als pharmazeutisch akzeptablen Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate oder organische Säuren, wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoale, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, Isothionate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate oder den Substitutionsderivaten dieser Verbindungen angegeben werden.
Wenn sie existieren können, so kann man auch die Salze mit Alkalimetallen nennen, wie die Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze, mit Erdalkalimetallen, wie die Calcium- oder Macnesiumsalze und die Additionssalze mit organischen Basen, wie die Ethanolamin- oder Lysin-Salze.
Ausführungsbebpiol
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert. Die folgenden, als nicht einschränkend angegebenen Beispiele zei ien, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann.
Beispiel 1
Zu einfir Lösuny von 3,9 g 2-Amino-6-chlorpyridin und 6,1 g Triethylamin in 200cm3 Dioxan, erhitzt auf eine Temperatur von nahe 60°C, gibt man innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 6O0C und 68°C 9 g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [1 ^-cJ-ihiazcl-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren 5 Stunden 45 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 1000C erhitzt und anschließend bei einer Temoeratur von nahe20°C 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60°C verdampft. Der Rückstand wird in 500cm3 Methylenchlorid gelöst. Anschließend wird die erhaltene Lösung zweimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm3 einer wäßrigen 2N-Natriumhydroxid-Lösung, zweimal mit insgesamt 300cm1 destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50cC bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 9,5g rohes Produkt, das man in 140cm3 siedendem 1-Butanol löst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und diese wird in der Wärme filtriert.
Das Filtrat wird dann 16 Stunden lang auf eine Temperatur von 4°C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30cm3 1 -Butanol und dreimal mit insgesamt 150cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,(ig N-(6-Chlor-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo |1,2-c)-7-thiazolcarboxamid in Form von cremfarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 186°C.
Das 2-Amino-6-chlor-pyridin kann gemäß J.P.WIBAUT und J.R.NICOLAI, Rec. Trav. Chim , 58, 709 (1939) hergestellt werden. Das 7-ChI irformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [1 ^-cJ-thiiizol-Hydrochlorid kann gemäß der im europäischen Patent Nr.0115979 beschrieb 3nen Methode hergestellt werden.
Beispiel 2
Zu e.ner Lösung von 4,5g 1-Amino-6-fluor-pyridin und 8,1 g Triethylamin in 250cm3 Dioxan, erhitzt auf eine Temperatur von nahe 6O0C, gibt man innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 600C und 70"C 12g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo (i^-cl-thiazol-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspe ision wird 6 Stunden 45 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 1000C erhitzt und anschließend 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mmHg, 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahs 60=C verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in 500cm3 Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösunc zweimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm3 einer wäßri en 2 N-Natriumhydroxid- .ösiing, zweimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserf. 3iem Magnesiumsulfat g 3tro :knet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, wonach die Lösung filtriert und unter vermindertem )ruck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei ainer Temperatur von nahe 5O0C eingedampft wird. Man erhält auf diese Weise 11,4g rohes Produ11, das man in7Gcm3siedi!nd£m 1-Butanol löst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugesetzt ur d man filtriert in der Wärrr e. Das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtrat on abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45cm3 1-Butanol, zweimal mit
insgesamt 90cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastilleri bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,3g N-(6-Fluor-i.pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c)-7-thiazolcarboxamid in Form von beigefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 1980C Das 2-Amino-S-fluor-pyridin kann gemäß der in dem GB-Patent Nr. 2078738 beschriebenen Methode hergestellt λ 3rdon. Das 7-Chlorformy! 3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [1,2-cI-thiazol-Hydrochlorid kann gemäß der in dem europäischen Pö.ent Nr. 0115979 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 2,2g 2-Amino-6-picolin und 4,05g Triethylamin in 130cm3 Dioxan, erhitzt auf eine Temperatur von nahe 6O0C, gibt man innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 6O0C und 66°C 6g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo i^-c-thiazol-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird 7 Stunden 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 1000C gerührt und anschließend nahe 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 6O0C verdampft. Dann wird der Rückstanu in 300cm3 Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit insgesamt 300cm3 einer wäß':gen 2 N-Natriumhydroxid-Lösung und zweimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahci 6O0C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 5,6g rohes Produkt, das man in 60cm3 siedendem Acetonitril löst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und man filtriert in der Wärme. Das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 4"C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20cm3 Acetonitril, gekühlt a jf eine Temperatur von 4°C, und dann zweimal mit ingesamt 50cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,5g N-te-Metliyl^-pyridyD-S-OMvridyD-IH.aH-pyrrolofi^-cJ^-thiazolcarboxamid in Form von hellen beigefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 1620C.
Das 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo (1 ^-cl-thiazol-Hydrochlorid kann gemäß der im europäischen Patent Nr.0115979 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 2,5g 2-Amino-6-methoxy-pyridin und 4,1 g Triethylamin in 80cm3 Dioxan, erhitzt auf eine Temperatur von nahe 40°C, gibt man innerhalb von 15 Minuten und bei einer Temperatur von nahe 4O0C 6g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird bei einer Temperatur von nahe 1000C 6 Stunden lang gerührt und anschließend 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 20°C. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 6O0C verdampft. Der Rückstand wird in 300cm3 Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Losung zweimal mit insgesamt 200cm3 destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm3 einer wäßrigen 2 N-Natriumhydroxid-Lösung und fünfmal mit insgesamt 500cm3 destilliertem Wasser gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 500C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 5,6g Produkt, das man über eine Kolonne von 6cm Durchmesser, die 480g Kieselerde (0,04-0,063 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit einer Mischung von Ethylacetat und Methanol (95/5, Vol.) unter einem Druck von 0,4bar (41 kPa), indem man Fraktionen zu 75cm3 sammelt. Die ersten 9 Fraktionen werden verworfen. Die folgenden 6 Fiaktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) boi einer Temperatur von nahe 50°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 3,6g rohes Produkt vom Schmelzpunkt 1510C. Dieses Produkt wird in 50cm3 siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugesetzt und man filtriert in der Wärme. Das erhaltene Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 4X gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 Ethanol, gekühlt auf eine Temperatur von nahe 40C und zweimal mit insgesamt 20 cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3g N-(6-Methoxy-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolcarboxamid in Form von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 1540C.
Das 2-Amino-6-methoxy-pyridin kann gemäß A. F. BICKEL und J. P. WIBAUT, Rec. Trav. Chim. 65,65 (1946) hergestellt werden. Das7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo i^-c-thiazol-Hydrochlorid wird gemäß d(;r im europäischen Patent Nr0115979 beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 2,9g 1-Naphthylamin und 4,1 g Triethylamin in 109cm3 Dioxan, erhitzt auf eine Temperatur von nahe 6O0C, gibt man innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 600C un i 65°C 6g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [1,2-c)-thiazol-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird 5 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 1000C gerührt und anschließend 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O0C. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 6O0C verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in 300cm3 Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit insgesamt 200cm3 destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm3 einer wäßrigen 2 N-Natriumhydroxid-Lösung und zweimal mit insgesamt 200cm3 destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 7,5g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 50cm3 siedendem Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und man filtriert in der Wärme. Das Filtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von 4°C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden m'ttels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20cm3 Ethanol und dreimal mit insgesamt 90cm3 Diethylethe." gewaschen und unter vermindertem Druck (20mrr Hg, 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,9g Produkt vom Schmelzpunkt 1350C. 3,7g dieses Produktes werden in 55 cm3 siedendem Isopropanol gelost. Die erhall ie Lösung wird in der Wärme filtriert und das Filtrat 16 Stunden lang auf eine Temperatur von 40C gekühlt.
Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 Isopropanol, dann dreimal mit insgesamt 45cm3 Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaüumhydroxid-Pastillen bei cinerTemperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,3g (N-(1-Naphthyl)-3-(3- pyridyD-l H,3H-pyrrolo (I ^.-cl^-thiazolcarboxamia in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt I36°C. Das 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo 11,2-c!-\fiiazol-Hydrochlorid wird gemäß der im europäischen Patent Nr.0115979 beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 6
Zu ainer Lösung von 2,6g 2-Amino-4-chlor-pyridin und 4,05g Triethylamin in 150cm3 Dioxan, erhitzt auf eine Temperatur von nahe 670C, gibt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur von nahe67oC6g7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo (i^-cl-thiazol-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird 7 Stunden 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 1000C gerührt und 16 Stunden lang bei einer Temperatur von r,ahe20°C. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) bei einerTemperatur von nahe 6O0C verdampft. Der Rückstand wird in 350cm3 Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 200cm3 destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm3 einer wäßrigen N-Natriurrhvdroy'd-Lösung und dreimal mit insgesarr ι -'Ου er· !"destilliertem Wasser gewaschen, dann überwasserireiem Magnesium«;· 'fat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur νοτ nahe 5O0C bis zur Trockne eingedampft.
Man erhält auf diese W"'se 5g rohes Produkt, das man in 200 cm3 siedendem Acetonitril löst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und man filtriert in der Wärme. Das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur vor nahe 40C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 Acetonitril, gekühlt auf eine Temperatur von nahe 40C, und zweimal mit insgesamt 20cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 rnm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,6g N-(4-Chlor-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolcarboxamid in Form von cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 19O0C.
Das 2-Amino-4-ch!or-pyridin kann gemäß R.GRAF, Chem. Ber., 64,21 (1931) erhalten werden.
Das7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid wird gemäß der im europäischen Patent Nr.0115979 beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 2,45g 2-Amino-6-ethyl-pyridin und 4,05g Triethylamin in 150cm3 Dioxan, erhitzt auf eine Temperatur von nahe 680C, gibt man innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 68°C und 750C 6g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-
1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazolrHydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird 6 Stunden 15 Minuten lung bei einer Temperatur von nahe 1000C gerührt und 16 Stunden lang bei einerTemperatur von nahe20°C. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa] bei einer Temperatur von nahe 600C verdampft. Der Rückstand wird in 300cm3 Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 300cm3 destilliurtem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm3 einer wäßrigen
2 N-Natriumhydroxid-Lösung, zweimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60 DC bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 6,5 g rohes Produkt, das man in 75 cm3 siedendem Acetonitril löst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und man filtriert in der Wärme. Das Filtrat wird 16 Stund 3n lang auf eine Temperatur von nahe 40C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10cm3 Acetonitril, gekühlt auf eine Temperatur von nahe 40C, und dreimal mit insgesamt 90cm3 Diethylether gewiischen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,3 g N-(6-Ethyl-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolcarboxamid in Form cremefarbener Kristalle vom Schmelzpunkt 1500C.
Da. 2-Amino-6-ethy py-din kann gemäß S. J.CHILDRESS und J.V. SCUDI, J. Org. Chem., 23 67 (1958) hergestellt werden. Oas7-Chlorformyl-..-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid wird gemäß der im europäischen Patent Nr0115979 leschriebenen Methode hergestellt.
Beispiele
Zu einer Lösung von 3,9g 3-Methyl-1-naphthylamin und 6,1 g Triethylamin in 200cm3 Dioxan, erhitzt auf eineTemperatur von nahe 700C, gibt man innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 705Cund76°C6g7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)1 H,3H-pyrrolo-[i ,2-c]-thiazol-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird 7 Stunden lang bei einerTemperatur von nahe 1000C gerührt und 16 Stunden lang bei einer Temperatur von 2O0C. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPs) bei einerTemperatur von 60°C verdampft. Der Rückstand wird ir. 500cm3 Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit insgesamt 400cm3 destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 4COcm3 einer wäßrigen 2 N-Natriumhydroxid-Lö3ung, zweimal mit insgesamt 400cm3 destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60cC bis zur Trockne eingedampft.
Man erhält auf diese Weise 7,6g Produkt, das man über eine Kolonne von 6cm Durchmesser, die 480g Kieselerde (0,02-0,045mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit Mischungen von Ethylacetat und Cylohexan unter einem Druck von 0,4 bar (41 kPa), indem man Fraktionen zu 200cm3 sammelt. Die ersten 14 Fraktionen, die aus der Elution mit einer Mischung von Ethylacetat und Cyclohexan (80/20, vol.) stammen, und die weiteren 7 Fraktionen, die aus der Elution mit Ethylacetat stammen, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 6O0C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 6,8g rohes Produkt vom Schmelzpunkt 17O0C. Dieses Produkt wird in 50cm3 siedenden Acetonitril gelöst. Der erhaltenen Lösung weiden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und man filtriert in der Wärme. Das erhaltene Filtrat wird 16 Stunden lang auf ein 3 Temperatur von 40C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden
mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 30cm3 Aceto.Mril und dreimal mit insgesamt 90cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Mg, 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2C0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,5g N-(3-Methyl-1-naphthyl)-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo [1,2-c]-7-thiazolcarboxamid in Form von blaßgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 172°C.
Das 3-Methyl-1-naphthy;dmin kann gemäß N. P. BUU-HOI, M. MANGANF und P. JACQUIGNON, J. Chem. Soc, C, 662 (1967) hergestellt werden.
Das7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazol-Hydrochlorid wird gemäß der im europäischen Patent Nr.0115979 beschriebenen Methode hergestellt.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 2,15g 2-Amino-4-rtethyl-pyridin und 4,05g Triethylamin in 100cm3 Dioxan, erhitzt auf eine Temperatur von nahe 65°C, gibt man innerhalb von 20 Min· ten bei einer Temperatur zwischen 650C und 720C 6g 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo[1,2-c]-thiazolHydrochlcr!d.Oie erhaltene Suspension wird 5 Stunden und 45 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 1000C gerührt und 16 Stunden hng bei einer Temperatur von nahe 2O0C. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg. 2,7 kPav bei einer Temperatur von nahe 600C verdampft. Der Rückstand wird in 250crr.3 Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene ' ι jung wird mit 100cm3 destilliertem Wasser, mit 100cm3 einer wäßrigen 4 N-Natriumhydruxid-Lösung und dreimrl mit insgesamt 450cm3 destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, C,bg Fntfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPaj bei einer Temperatur von nahe 50°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise4,8g rohes Produkt, das man in 50cm3 siedendem Aceonitril löst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und man filtriert in der Wärme. Das Filtral wird 1 Stunden lang auf eine Temperatur von 4°C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration aogetrenn', zweimal mit insgesamt 10cm3 Acetonitril, gekühlt auf eine Temperatur von nahe 4°C, gewaschen und anschließend unter vermir dertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von kaliumhydroxid Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 1,5g N-(4-Methyl-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo |1,2-cl-7-thiazolcarboxamid in Form cremefarbener Kristalle vom Schmelzpunkt 163°C.
Das 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo[l,2-ci'hiazol-Hydrochlorid wird gemäß der im europäischen Patent Nr. 0115979 beschriebenen Methode hergestellt
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 4,3g 2-Amino-4-methyl-pyriain und 8,1 g Triethylamin in 300cm3 Dioxan, erhitzt auf eine Temperatur von nahe6O0C, gibt man innerhalb von 5 Minuten bei einer Temperatur zwischen 650C und 720C 12g (+)3-(3-Pyridyl)-1 H,3 H-pyrrolo-[1,2-c]-thiazol-7-carbonsäure-chlorid-Hydrochlorid.
Die erhaltene Suspension wird 7 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 100°C gerührt und 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20°C. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 6O0C verdampft. Der Rückstand wird in 500cm3 Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300cm3 einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung und zweimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 6O0C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 13,3g rohes Produkt, das man in 140cm3 siedenden Acetonitril löst. Der erhaltenen Lösung wurden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und man filtriert in der Wärme. Das Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 2O0C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75cm3 Acetonitril und dreimal mit insgesamt 90cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,1g (+)N-(4-Methyl-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1 H-3H-pyrrolo 1,2-c-7-thiazolcarboxamid in Form cremefarbener Kristalle vom Schmelzpunkt 174°C.
([α]ο° = +82" ± 0,9°; c = 1,09 Dimethylformamid).
Das (+)3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [1,2-c]-thiazol-7-carbonsäure-chlorid-Hydrochlorid wird auf die folgende Art und Weise hergestellt:
Eine Suspension von 20,9g (+) 3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [1,2-cJ-thiazol-7-carbonsäure in einer Mischung von 52,1 g Thionylchlorid, 0,1 cm1 Dimethylformamid und 290cm31,2-Dichlorethan wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 80"C erhitzt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20"C werden die Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150cm3 1,2-Dichlorethan und dreimal mit insgesamt 150cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 24,5g (+)3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo-[1,2-c]-thiazol-7-carbonsäurechlorid-Hydrochlorid in Form cremefarbener Kristalle vom Schmelzpunkt 175CC.
Die (+)3-(3-Pyridyl)-1 H,3h pyrrolo [1,2-c]-thiazol-7-carbonsäure kann gemäß dem einen oder anderen der folgenden Verfahren erhalten werden: A-Erstes Verfahren:
Man erhitzt eine Lösung von 19,5g ( + )3-(3-°yridyl)-1 H,3H-pyr.-olo [1,2-c]-thiazol-7-carbonsäure-ethylester und 11,9g Kaliumhydroxid-Pastillen in einer Mischung von 70cm3 Ethanol und 70cm3 destilliertem Wasser 14 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4O0C. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 4O0C verdampft. Der Rückstand wird in 200cm3 destilliertem Wasser gelöst, die erhaltene Lösung durch Zugabe von 250 cm3 N-Salzsäure auf einem pH-Wert von nahe 4 eingestellt und 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 200C gerühn. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, fünfmal mit insgesamt 250cm3 destilliertem Wasser, fünfmal mit insgesamt 150cm3 Ethanol und dreimal mit insgesamt 90cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20"C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 14,1g rohes Produkt vom Schmelzpunkt 2100C. Dieses Produkt wird in 420cm3 siedendem
Ethanol gelöst, der erhaltenen Lös'ing werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und man filtriert in der Wärme. Das Filtrat wird 16 Sunden lang auf eine Temperatur von 40C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 90cm3 Ethanol und dreimal mit inigesamt 150cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 200C getrocknet. M jn erhält auf diese Weiso 10,3g (+)3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [1,2-c|-thiazol-7-carbonsäure in Form cremefarbener Kristalle vom Schmelzpunkt 21C0C.
[alä° = H63° ± 1,6° (c = 1,08; N-Natriumhydroxid-Isg.)
Der (+)3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrro!o (1,2-c]-thia7ol-7-carbonsäureethylester kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Suspension von 23,8g N-Formyl-2-(3-pyridy!)-thiazolidin-4-(2R,4R)-carbonsäure in 90cm31,2-Dichlorethan gibt man innerhalb von 2 Minuten bei einer Temperatur zwischen 20°Curtd27°C 11,2g Triethylamin. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde hng bei einer Temperatur von nahe 20cC gerührt und die schließlich erhaltene Lösung innerhalb von 50 Minuten und bei einerTemperatur von nahe 2O0C zu einer Lösung von 21 g p-Toluensulfonylchlorid in 110cm31,2-Dichlorethan gegeben. Λίβιι erhält eine trübe Lösung (Lösung A).
Außerdem werden zu einer Lösung von 18,6g 2,3-Dichlorpropionsäure-etliylester in 100cm31,2-Dichlorethan innerhalb von 15 Minuten bei einer T - ieratur zwischen 20 C und 300C 33,4g Triethylamin gegeben. Zu der erhaltenen Suspension (Suspension B), die man be einer Temperatur von nahe 2O0C 50 Minuten lang rührt, gibt man innerhalb von 50 Minuce.i bei einer Temperatur zwischen 2O0C und J6°C die zuvor hergestellte Lösung A. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde und 40 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 4O0C gerührt und dann 20 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 6O0C. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 2O0C werden zu der erhaltenen Suspension 100 cm3 destilliertes Wasser gegeben. Die organische Phase wird abget' ennt, dreimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 300Cm3 einer wäßrigen, gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und dann zweimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 60°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält 25,6g roh- a Produkt, das man in 250cm3 Ethylacetat löst. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit insgesamt 300cm3 ZN-Salzsäure extrahiert. IVie wäßngen Extrakte werden vereinigt, mit 250cm3 Ethylacetat gewaschen und durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von nahe 8 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird ein erstes Mal mit einer Mischung von 250cm3 Diethylether und 250cm3 Ethylacetat extrahiert und dann dreimal mit insgesamt 450cm3 Ethylether. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockner, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert, 30g Kieselerde (0,020-0,045mm) zubegeben, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 60~C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 19,6g (+)3-(3-Pyridyl)-1 H.SH-pyrrolo-li^-cJ-thiazol^-carbonsäure-ethylester in Form eines orangefarbenen Öls. Rf = 0,5 (Dünnschichtchromatographie auf Silicagel; Elvent: Ethylacetat);
[α|έ° = +115° ± 1°(c - 1,51; Dimethylformamid).
Der 2,3-Dichlor-propionsäure-ethylester kann nach der in dem japanischen Patent Nr.8187531 (Chem. Abstr., 95,203, Ί35, (1981 ]) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die N-Formyl-2-(3-pyridyl)-thiazolidin-4-(2R,4R)-carbonsäure kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden: Zu 420cm3 Ameisensäure gibt man innerhalb von 25 Minuten bei einer Temperatur von nahe 1O0C 340g Essigsäureanhydrid. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 10cC gerührt und dann werden inner halb von 50 Minuten ebenfalls bei einerTemperatur von nahe 10cC 233 g (2-(3-Pyridyl)-thiazolidin-4-|2RS,4R)-carbonsäure zugegeben. Die jetzt erhaltene Lösung wird wiederum 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe Iu0C gerührt und dann 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 200C. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 6O0C verdampft. Dann wird der erhaltene Rückstand in 2600cm3 siedendem Ethanol in Suspension gebracht und die erhaltene Suspension 2 Stunden lang auf eine Temperatur von , ahe 4CC gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 530cm3 Ethanol, gei ühlt auf eine Temperatur von nahe 40C, gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 245g Produkt vom Schmelzpunkt 23O0C. 60g dieses Produktes werden in 540cm3 wäßrigem Ethanol (50%) bis zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 100C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 300cm3 Ethanol und dreimal mit insgesamt 450cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält auf diesa Weise 48,2 g N-Formyl-2-(3-pyridyl)thiazolidin-4-(2R,4R)-carbonsäure in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 25O0C.
[aß0 = -100° ± 1°(c = 1,37, N-Natriumhydroxid-Isg.)
Die 2-(3-Pyridyl)-thi3zolin-4-(2RS,4 R)-carbonsäure kann gemäß A. BANASHEK und M. I.SHCHUKINA, J. Gen. Chem. U.S.S.R., 31,1374 (1961); Chem. Abstr. 55,24739h (1961) hergestellt werden
B-Zweites Verfahren:
200g (±) 3-(3-Pyridyl)-1 H^H-pyrrolo-i^-c-thiazol-Z-carbonsäure und 147g L (-)a-Methylbenzylamin werden in 1000cm3 siedendem Isopropanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugesetzt und man filtriert in der Wärme. Das Filtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 20cC gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 450cm3 Isopropanol, gekühlt auf eine Temperatur von nahe 40C, und dreimal mit insgesamt 600cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält 134,6 g Produkt, das in 500cm3 siedendem Isopropanol gelöst wird. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugesetzt und man filtriert in der Wärme. Das Filtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 200C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 300cm3 Isopropanol, gekühlt auf eine Temperatur von nahe 40C und zweimal mit 400cm3
Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20rnm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid · Pastillen bei einer Temooratur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält 88,3g Produkt, das man in 500cm3 siedenden Isopropanol löst. Die erhaltene Lösung wird in der Wärme filtriert und das Filtrat 16 Stunden lang auf eineTemperatur von nahe 40C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mii.'als Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100cm3 Isopropanol, gekühlt auf eine Temperatur von nahe 4°C und dreimal: nit insgesamt 300cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillon bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält 77,3g L(-)a-Methylbenzylamin-Salz der (+)-3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [1,2-c|-thiazol-7-Carbonsäure in Form cremefarbener Kristalle vom Schmolzpunkt 154°C.
Ia)I0= +110° ±2° (C= 101, Wasser).
Dieses Produkt wird bei einer Temperatur von nahe 650C in 600cm3 destilliertem Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird in .1er Wärme filtriert, auf eine Temperatur zwischen 10 "C und 15°C durch Zugabe von konzentrierter Salzsäur j auf einen pH-Wert >'on nahe 3,5 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 600cm3 destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 160cm3 Ethane1 und zweimal mit insgesamt 200cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck t'iOrnm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumliydroxid-Pastilien bei einer Temperatur von nahe 2O0C getrocknet. Man erhält 48g Produkt, das in 1000cm3 siedendem Ethanol gelöst wird. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und man filtriert in der Wärme. Das erhaltene Filtrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 40C Gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 60cm3 Ethanol, gekühlt auf eine Temperatur von nahe 40C und dann zweimal mit 200cm3 Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7kPa)in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 42,5g (+)3-(3-Pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo-[1,2-cl-7-thiazolcarboxamid in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 21O0C.
MS0= +168° ±2° (c= 1,02,N-NaOH).
Die (+)3-(3-Pyridyl)-1 H,3H)-pyrrolo [1,2-c)-thiazol-7-carbonsäure kann gemäß der im europäischen Patent Nr.0115979 beschriebenen Methode hergestellt werden.
Beispiel 11
In einer Lösung von 2,4g 2-Amino-4,6-dimethyl-pyridin und 4,1 g Triethylamin in 10Ocrn3 Dioxan, erhitzt auf eine Temperatur von nahe 6O0C, gibt man innerhalb von 25 Minuten bei einer Temperatur zwischen 60°C und 7O0C 6g 7-Chlorforrryl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [i^-cl-thiazol-Hydrochlorid. Die erhaltene Suspension wird 5 Stunden und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 1000C gerührt und dann 16 Stunden lang bei einer Temperatur von n3he20"C. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7kPa) bei einer Temperatur von nahe 5O0C verdampft. Der Rückstand wird in 400cm3 Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit 100cm3 destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 200cm3 einer wäßrigen N-Natriumhydroxid-Lösung und dreimal mit insgesamt 300cm3 destilliertem Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5g Entfärbungskohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg, 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe UO0C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 6,3g rohes Produkt, das in 140cm3 siedendem Acetonitril gelöst wild. Der erhaltenen Lösung werden 0,5g Entfärbungskohle zugegeben und man filtriert in der Wärme. Das Filtrat wird 1 Stunde lang ai'f eine Temperatur von nahe 20°C gekühlt. Die entstandenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20cm3 Acetonitril, gekühlt auf eine Temperatur von nahe 40C, gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg, 2,7 kPa) in Anwesenheit von kaliumhydro.xid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20°C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 3,9g N-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [1,2-cl-7-thiazolcarboxamid in Korm von weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 1710C. Das 7-Chlorformyl-3-(3-pyridyl)-1 H,3H-pyrrolo [1 ^-cJ-tPiazol-Hydrochlorid wird gemäß der in dem europäischen Patent Nr.0115979 beschriebenen Methode hergestellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Medikamente, die aus einem Produkt der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form des Additionssalzes mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure gebildet werden, und zwar in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, bei der es mit einem ganz anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt verbunden is·, das inert cder physiologisch aktiv sein kann. Die erfindungsgemäßen Medikamente können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Weg angewendet werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Piller., Pulver (insbesondere in Gelatinekapseln oder Briefchen) oder Granulate Anwendung finden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, gemischt, sowie Stärke, Zellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselsäure. Diese Kompositionen können gleichfalls andere Substanzen als Verdünnungsmittel enthalten, wie z. 3. c· ι oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talkum, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder eine olasur. Als flüssige Zusammensetzungen für did orale Verabreichung können pharmazeutische akzeptable Lösungen, Suspensioinen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwendet werden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerol, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren. Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise wäßrige oder nicht wäßrige Lösungsn, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Füllstoff kann man Wasser, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden.
Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, Isotonisierungsmittol, Emulgatoren, Disporgierungsmittel und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisierung kann auf mehrere Arten erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration unter Inkorporierung von Sterilisierungsmitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder Erhitzen. Sie können ebenfalls in Form fester, steriler Zusammensetzungen hergestellt werden, die man im Moment ihrer Anwendung in einem injizierbaren, sterilen Medium auflösen kann.
Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektal-Kapseln, die außer dem Wirkstoff Füllstoffe, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyseride oder Polyethylenglycole enthalten.
Oie Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Pomaden, Lotionen, Augentropfen, Mundwasser, Nasentropfen oder Aerosole sein.
In der Human-Therapeutik sind die erfindungsgemäßen Produkte insbesondere nützlich zur Behandlung aller pathologischen Zustände, bei denen PAF-Acether direkt oder indirekt verantwortlich gemacht werden Komm, insbesondere von allergischen Erkrankungen, Entzündungsprozessen und Erkrankungen des Verdauungsappaio'es, wie jlcera, Dickdarmentzündungen und intestinalen Läsionen, hervorgerufen durch Ausstrahlung oder endotoxine Schockzustände. Die Dosierungen richten sich nach der beabsichtigten Wirkung und der Dauer der Behandlung; sie betragen im allgemeinen zwischen 25 und 300mg pro Tag auf oralem Weg, intravenösem Weg oder durch Inhalation, beim Erwachsenen in p'r.ar oc*er in mehreren Gaben.
Im allgemein en wird der Arzt die Dosierung festlegen, ':e er für die geeignete hält, und zwcr in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und anderen Faktoren, die die zu behandelnde Person individuell verkörpert.
Die folgenden, als nicht einschränkend angegebenen Beispiele, veranschaulichen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.
Beispiel A
Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 25mg Wirkstoff in der folgenden Zusammensetzung her:
— N-(6-Chlor-2-pyridyl)-3-(3-pyridyl)-l H^H-pyrroloM^-cl-T-thiazolcarboxi-mid 25mg
— Stärke 60 mg
— Lactose 50 mg
— Magnesiumstearat 2 mg
Beispiel B
Man stellt nach üblicher Technik eine Injektions-Lösung mit 5mg Wirkstoff in der folgenden Zusammensetzung her:
— (+)N-(4-Methyl-2-pyridyl)-3-(3-pyridyi;-1 H,3H-pyrrolo[1,2-cl-7-thiazolcarboxamid 5mg
— 0,01 N Chlorwasserstoffsäure-Lösung 0,29 cm3
— Injektions-Lösung · 2 cm3

Claims (1)

  1. Verfahr&n zur Herstellung eines neuen 1H,3H-Pyrrolo 1.2-c-thiazoi-Derivates der allgemeinen Formel I
    GONH - Ar
    in der
    Ar ein Pyridyl-, Quinolinyl-, Isoquionolinyl-, Naphthyvidinyl-, Pyrimidinyl-, Quinazolinyl-, Thiazolyl-, Benzothiazonyl-, Imidazolyl, Benzimidazolyl-, Oxazolyl-, Benzoxazolyl-, Thienyl-, Benzothienyl- oder Naphthyl-Radikal darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, Cyano-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Sulfamido-, Alkylsulfamido-, Dialkylsulfamido-, Alkylcarbonyl-, Benzoyl-, Alkyloxycarbonyl-, Carboxy-, Phenoxycarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Benzoyloxy-, Alkylcarbonylamino-, Benzamido-, Phenyl-, Benzyl-, Phenoxy- oder Phenylthio-Radikale, unter der Beding^ ng, daß Ar notwendigerweise substituiert ist, wenn es ein Pyridylradikal darstellt, und mit der Maßgabe, daß
    i) die Alkylradikale und Alkylteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette
    enthalten,
    ii) die Phenyiradikale oder Phenylteile zusubstituiert oder durch ein oder mehrere Halogenatome oder Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-,
    Cyano-, Phenyl- oder Benzyl-Radikale substituiert sein können, iii) die Erfindung die racemischon Produkte, die Enantiomaren und deren Mischungen, sowie die
    pharmazeutisch akzeptablen Salze betrifft,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    A) ein Arnin der allgemeinen Formel N
    Ar-NH2 (ID
    in der Ar wie vorstehend definiert ist, mit einer racemischen oder optisch aktiven Säure der Formel III
    COOH
    oder mit einem reaktiven Derivat dieser Säure zur Reaktion bringt, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und dieses gegebenenfalls in ein pharmazeutisch kompatibles Säureadditionssalz umwandelt, oder dadurch, daß man
    B) das Reaktionsprodukt von q-Toluensulfonylchlorid, Triethylamin und der Säure der allgemeinen Formel V
    GOOH
    in der das Symbol χ das Zeichen ±, das Zeichen- oder das Zeichen + darstellt, gemäß denen man ein rechtsdrehendes, linksdrehendes oder racemisches Produkt verwendet, mit dem Reaktionsprodukt von Triethylamin und einem Produkt der allgemeinen Formel VIII
    01-0H0-OH-OOIIHAr (V|||)
    Cl
    umsetzt, in der Ar wie vorstehend definiert ist, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umwandelt.
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