DE602004003037T2

DE602004003037T2 - Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von emtricitabin

Info

Publication number: DE602004003037T2
Application number: DE602004003037T
Authority: DE
Inventors: Giorgio Bertolini; Maurizio Deleo; Marco Frigerio; Massimo Losa; Maurizio Velati
Original assignee: Archimica SpA
Current assignee: Archimica SpA
Priority date: 2003-03-24
Filing date: 2004-03-19
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2024-03-20
Also published as: DE602004003037D1; US7534885B2; ATE344259T1; JP2006521350A; KR101099824B1; EP1608644A1; US20090192310A1; ES2279356T3; KR20050115292A; US7939660B2; EP1608644B1; JP5255765B2; WO2004085432A1; ITMI20030578A1; EP1608644B8; US20060189805A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Emtricitabin und betrifft spezieller ein Verfahren zur Herstellung von Emtricitabin, das gekennzeichnet ist durch die Bildung und Isolierung von Zwischenproduktverbindungen in Salzform.
Emtricitabin ist ein bekannter antiviraler Wirkstoff der Formel Ia
welcher auch unter der Marke Coviracil^® oder FTC (Merck Index, Auflage 2001, Nr. 3597) bekannt ist.
Die Verbindung, welche in der Figur Ia gezeigt ist, ist das cis-Enantiomer mit der absoluten Konfiguration 2R, 5S mit dem chemischen Namen 4-Amino-5-fluor-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-2(1H)-pyrimidin-2-on (CAS). Die anderen optischen Isomeren, nämlich das cis-Enantiomer 2S, 5R (Ib) und die trans-Enantiomeren 2S, 5S (Ic) und 2R, 5R (Id), haben eine niedrigere therapeutische Aktivität und sind daher für eine Applikation weniger interessant.
Die EP 0 526 253 A1 offenbart Emtricitabin, Salze hiervon und deren Verwendung zur Behandlung von Vireninfektionen.
In der Literatur werden verschiedene Wege zur Synthese von Emtricitabin beschrieben.
So wird beispielsweise gemäß WO 92 014 743 (Emory University) das racemische Gemisch von cis-Isomeren hergestellt durch Standardreaktionen und durch Auftrennung, nämlich vorwiegend eine enzymatische Auftrennung, wodurch das gewünschte Enantiomer 2R, 55 erhalten wird.
Im Anschluss daran wurden stereoselektive Synthesewege entwickelt, die infolge der Verwendung chiraler Hilfsstoffe, wie Menthol, die Einleitung der gewünschten Stereochemie erlauben und auch ermöglichen, dass Emtricitabin direkt als einzelnes Enantiomer erhalten wird. In US 5 696 254 A (BioChem Pharma Inc.) wird gerade diese Art einer Synthese beschrieben und auf die Synthese von Enmtricitabin angewandt, wie sie beispielsweise im folgenden Schema 2B (Spalten 13 und 14) gezeigt ist: Schema 2B
Nach diesem Schema wird das trans Oxathiolan hergestellt (Stufe 1, VIII), das nach Acetylierung (Stufe 2, IX) und Kondensation mit 1-Menthol zu dem Gemisch aus Zwischenproduktdiastereoisomeren (Stufe 3, X) führt. Das gewünschte Diastereoisomer wird durch fraktionierte Kristallisation (Stufe 4) gereinigt und mit silyliertem 5-Fluorcytosin (III) gekuppelt (Stufe 5), wodurch sich das Derivat XI ergibt (welches hierin im Folgenden als XIa bezeichnet wird), welches schließlich durch reduktive Entfernung des Chiralhilfsmittels (Stufe 6) zu Emtricitabin führt (rechtsseitige Spalten 15 und 16, irrtümlich wiedergegeben mit einer Inversion der Konfiguration in Position 5 des Oxathiolans).
Das verwendete Chiralhilfsmittel ist 1-Menthol (II), dessen Chiralitätszentren die absolute Konfiguration 1'R, 2'S, 5'R haben und das der folgenden Formel entspricht
Im experimentellen Teil dieses Patents sind aber Diskrepanzen bezüglich der Stereochemie der zum Erhalt von Emtricitabin verwendeten Zwischenprodukte zu beobachten.
Das Beispiel 21 (Spalte 43) zeigt in der Tat, dass zur Herstellung von Emtricitabin, dessen Formel eindeutig am Anfang des Beispiels angegeben ist, die abschließende Reduktion anhand der Verbindung (1'R, 2'S, 5'R)-Menthyl-5S-(5''-fluorcytosin-1-yl)-1,3-oxathiolan-2R-carboxylat durchzuführen ist, nämlich unter Verwendung des Zwischenprodukts XIa im obigen Schema 2B, wie dies im Folgenden gezeigt wird:
Die korrekte Stereochemie dieser Sequenz, nämlich die Verwendung von L-Menthol zur Induktion der gewünschten Chiralität, die Emtricitabin entspricht, wurde durch den Patentinhaber experimentell bestätigt und dann bestärkt, wie dies in US 6 051 709 (Glaxo) beschrieben wird, welche später diskutiert werden wird.
Im experimentellen Teil von US 5 696 254 (BioChem Pharma Inc.) erscheint das gewünschte Zwischenprodukt XIa (welches am Menthol die Chiralität 1'R, 2'S, 5'R hat und am Oxathiolan die Chiralität 2R, 5S aufweist) aber nicht, da sich das Beispiel 18 auf das Derivat XI bezieht, welches am Oxathiolan invertiert ist (XIb, 1'R, 2'S, 5'R-2S, 5R), und das daher zur Herstellung von Emtricitabin ungeeignet ist, wohingegen sich das Beispiel 19 auf das Derivat XI bezieht, das am Menthol invertiert ist (XIc, 1'S, 2'R, 5'S–R2, 5S).
Auch die oben erwähnte US 6 051 709 (Glaxo) beschreibt ein stereoselektives Verfahren zur Synthese von cis-Nukleosiden, wobei sich dieses Verfahren aber vom obigen Verfahren im Wesentlichen durch die Verwendung von Abgangsgruppen (L) unterscheidet, die etwas anderes als Acetat sind, wie Halogen, Cyano oder Sulfonat, bei der Kupplungsreaktion des Zwischenprodukts X mit dem aktivierten 5-Fluorcytosin III.
Die experimentelle Darstellung ist aber auf die Herstellung des nicht Fluor Analogs von Emtricitabin beschränkt, welches als Lamivudin (Merck Index, Auflage 2001, Nr. 5367) bekannt ist, wie dies im Schema 1, Spalten 9 und 10, gezeigt ist, ohne dass irgendwie Angaben über die tatsächlichen Verfahrensausbeuten gemacht werden. Das Beispiel 1 beschreibt die Herstellung des erforderlichen 5-Hydroxyoxathiolans durch Umsetzung von 1-Menthylglyoxalat und Dithiandiol (Teil a, Spalte 10), und die anschließende Bildung des Chlorderivats (Teil b, Spalte 10) und dessen Kupplungsreaktion mit Cytosinsilylat (letzter Abschnitt von Spalte 10 bis erster Abschnitt von Spalte 11). Das dabei erhaltene Produkt, welches aus dem Reaktionsmedium ausfällt, wird durch eine einfache Filtration gewonnen und dann einer reduktiven Entfernung des Chiralhilfsmittels unterzogen, wodurch man das rohe Lamivudin erhält, das nicht durch direkte Kristallisation der Base, sondern der Salzform hiervon gereinigt wird, insbesondere in Form des Salicylats. Es versteht sich von selbst, dass bei diesem Verfahren eine anschließende Basenbehandlung notwendig ist, um die Base von Lamivudin aus ihrem Salz freizusetzen.
Dieses Verfahren, welches im Falle von Lamivudin keine besonderen Implementationsschwierigkeiten zu zeigen scheint, wird aber völlig unanwendbar, wenn es zur Herstellung von Emtricitabin verwendet wird.
Insbesondere konnte experimentell verifiziert werden, dass das Produkt XIa, welches aus der Kupplungsreaktion des aktivierten 4-Fluorcytosins III mit dem geeigneten Acetat X resultiert (Schema 28 von US 5 696 254 A ) oder mit dem entsprechenden Analogen der folgenden Formel
die eine andere Abgangsgruppe (L) anstelle des Acetats ( US 6 051 709 A ) enthält, überhaupt kein filtrierbarer Feststoff wie im Fall von Lamivudin ist, sondern ein Gel, das sich aus Mutterlaugen nicht durch einfache Filtration abtrennen lässt und das lediglich durch Chromatographie gereinigt werden kann.
Die gesamte und oben diskutierte stereoselektive Synthese wird daher bei einer Anwendung auf Emtricitabin schwierig für eine industrielle Anwendung infolge der Probleme einer isolation und Reinigung des Schlüsselzwischenprodukts XIA.
Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, das sich für die stereoselektive Herstellung von Emtricitabin industriell anwenden lässt und das den Erhalt des gewünschten Produkts in guter Ausbeute und ohne Verwendung chromatographischer Techniken ermöglicht, die von einem praktischen Gesichtspunkt aus besonders nachteilig sind.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Emtricitabin der Formel Ia
durch Versalzung des in einem geeigneten Lösemittel gelösten Zwischenprodukts der Formel XIa
durch Behandlung mit organischen Säuren oder Mineralsäuren unter Bildung des entsprechenden Salzes, das in diesem Lösemittel unlöslich oder partial unlöslich ist, in einer leicht isolierbaren festen Form. Diese Salze sind in der Literatur bisher nicht bekannt.
Die Zwischenproduktverbindung der Formel XIa kann durch eines der oben diskutierten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Kondensation des Zwischenprodukts X (Acetat) mit dem aktivierten 5-Fluorcytosin III in Analogie zur in US 5 696 254 angegebenen Beschreibung (Beispiele 18 und 19, worin jeweils die Zwischenprodukte XIb und XIc hergestellt werden), wie dies im Folgenden gezeigt ist:
oder wie dies in US 6 051 709 A gezeigt ist, durch die gleiche Kupplungsreaktion, bei welcher anstelle des Acetats aber andere Abgangsgruppen L (VII) verwendet werden:
In diesem Fall kann die Stereochemie des Kohlenstoffs in Position 5 des Oxathiolanrings der Verbindung VI schwanken in Abhängigkeit von der Art der Abgangsgruppe und dem Mechanismus der nukleophilen Substitutionsreaktion, wie dies dem Fachmann geläufig ist, wobei eine solche Auswahl vorgenommen wird, dass sich die korrekte Chiralität der Verbindung XIa (5S) ergibt.
Die nun illustrierte Kondensationsreaktion kann daher allgemein durch das folgende Schema dargestellt werden:
worin die Gruppe LG irgendeine Abgangsgruppe ist, mit der Maßgabe, dass sich diese für die in Betracht gezogene Kondensationsreaktion eignet.
Vorzugsweise wird LG ausgewählt aus Acetat, Halogen, Cyano, optional halogeniertem Alkylsulfonaten oder Arylsulfonaten, wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Methansulfonat, Triflat, Tosylat und Benzolsulfonat, und bevorzugter aus Chlor und Acetat.
Die Verbindung der Formel VI kann allgemein hergestellt werden nach dem oben beschriebenen Stand der Technik oder durch Standardreaktionen zur Umwandlung der OH Gruppe des 2'S-Isopropyl-5'R-methyl-1'R-cyclohexylesters von (2R,5R)-5-Hydroxy[1,3]oxathiolan-2-carbonsäure V (beschrieben im Beispiel 1a von US 6 051 709 A ) in die geeignete Abgangsgruppe LG entsprechend dem folgenden Schema:
Bei der oben gezeigten Kondensationsreaktion kann das 5-Fluorcytosin III unter den in US 5 696 254 A und US 6 051 709 A beschriebenen Bedingungen aktiviert werden oder unter Anwendung sonstiger Silylierungsbedingungen, beispielsweise durch Behandlung mit Trialkylsilylhalogeniden, wie Trimethylsilylchlorid, oder mit Gemischen von Silylierungsmitteln in Gegenwart von Katalysatoren, wie Ammoniumsulfat, und durch Kondensation mit dem geeigneten Zwischenprodukt VI unter Bildung der gewünschten Verbindung XIa.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von Emtricitabin, das gekennzeichnet ist durch die Bildung des oben beschriebenen Salzes und das weiter umfasst die Kondensation zwischen dem 5-Fluorcytosin der Formel III
in einer geeignet aktivierten Form und der Verbindung der Formel VI
worin LG für eine Abgangsgruppe steht, die ausgewählt ist aus Acetat, Halogen, Cyano, optional halogenierten Alkylsulfonaten oder Arylsulfonaten, unter Bildung der Verbindung der Formel XIa.
Es konnte nun experimentell bestätigt werden, dass sich unabhängig vom jeweiligen Herstellungsweg die Verbindung XIa weder durch Zusatz von Hexan, wie dies für den Fall des nicht Fluor Analogs (Beispiel 1, Spalte 11, Zeilen 9 bis 11) gilt, oder durch Zentrifugation, wie dies für die Diastereoisomeren XIb und XIc (Beispiele 1 und 19 von US 5 696 254 A ) der Fall ist, sondern vielmehr in der Form eines nicht filtrierbaren Gels.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird dieses rohe Zwischenprodukt XIa, das nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unter Standardbedingungen erhalten wird, in einem geeigneten Löse mittel gelöst und einer Versalzung unterzogen, wodurch sich ein unlösliches oder teilweise unlösliches Salz der Verbindung XIa in leicht isolierbarer fester Form ergibt.
Unter einer leicht isolierbaren festen Form wird eine amorphe oder kristalline, vorzugsweise kristalline, feste Form verstanden, die sich sauber aus dem Reaktionsgemisch ohne Einschluss signifikanter Mengen an Lösemittel oder Verunreinigungen abtrennt und die dann leicht isolierbar ist durch Filtration oder ähnliche herkömmliche Techniken.
Das zur Versalzungsreaktion verwendete Lösemittel muss zu einer Auflösung des Zwischenprodukts XIa und nicht des Salzes hiervon befähigt sein, wobei dieses Salz im Allgemeinen spontan aus dem Medium ausfällt.
Geeignete Lösemittel sind im Allgemeinen Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Kohlenwasserstoffe, Toluol, Ester, wie Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat und Isobutylacetat, und Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, chlorierte Lösemittel, wie Methylenchlorid, oder Gemische dieser Lösemittel, vorzugsweise Alkohole, Ester oder Ether oder Gemische hiervon, wobei Methanol, Isopropanol und Ethylacetat sogar stärker bevorzugt sind.
Als Säuren können allgemein organische Säure verwendet, beispielsweise Monocarbonsäuren, Polycarbonsäuren oder Sulfonsäuren, sowie Mineralsäuren, sofern diese zu einer Versalzung der Aminogruppe der Formel XIa befähigt sind, beispielsweise Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Weinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Oxalsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, 2-Naphthalensulfonsäure, Benzolsulfonsäure und 4-Chlorbenzolsulfonsäure, vorzugsweise Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure und Chlorwasserstoffsäure, und stärker bevorzugt Oxalsäure.
Die Menge an verwendeter Säure ist wenigstens gleich zur stöchiometrischen Menge.
Die Ausfällung des Salzes der Verbindung XIa kann optional durch herkömmliche Techniken promoviert werden, wie Abkühlung der Lösung, Initiation durch Zusatz von Kristallen des gleichen Salzes oder andere Verfahren, die dem einschlägigen Fachmann wohl bekannt sind.
Das ausgefallene Salz der Verbindung der Formel XIa wird im Allgemeinen gewonnen durch Filtration, Zentrifugation oder Decantation, vorzugsweise durch Filtration, wobei aber auch andere herkömmliche Verfahren verwendet werden können, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Filtration wird durchgeführt unter Anwendung üblicher Mittel zur Filtration, wie Pressfilter, statische Filter, Zentrifugen und sonstige übliche industrielle Filtrationstechniken.
Das Salz der Verbindung XIa mit den erwähnten organischen oder mineralischen Säuren stellt ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Dieses Salz kann erhalten werden durch Versalzung der Verbindung XIa mit Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Weinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Oxalsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, 2-Naphthalensulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder 4-Chlorbenzolsulfonsäure, vorzugsweise mit Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure, und noch bevorzugter mit Oxalsäure.
Das Salz der Verbindung XIa wird wie oben beschrieben weiter gereinigt, beispielsweise durch Kristallisation oder durch eine übliche basische Behandlung, wodurch die Verbindung XIa als freie Base gebildet wird oder vorzugsweise direkt bei der anschließenden Reaktion eingesetzt wird.
Die so erhaltene Verbindung XIa hat allgemein eine sehr hohe Reinheit, was einen weiteren Vorteil der vorliegenden Erfindung gegenüber den Verfahren des Standes der Technik bedeutet.
Die Verwendung des Zwischenprodukts XIa des vorliegenden Verfahrens bei der anschließenden reduktiven Passage erlaubt speziell den Erhalt von Emtricitabin Ia in einer Reinheit, die eine direkte Auskristallisation als freie Base ermöglicht, so dass die Durchführung der Stufen einer Versalzung/Umkristallisation/Freisetzung der Base – wie sie für Lamivudin in US 6 051 709 A beschrieben werden – nicht mehr nötig sind, oder sogar eine chromatographische Reinigung der Emtricitabinbase unterbleiben kann, wie sie gemäß US 5 696 254 A (Beispiel 21) erfolgen muss.
Der letzte Aspekt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist besonders dann vorteilhaft, wenn eine finale Freisetzung des Emtricitabinsalzes in Betracht gezogen wird, die entsprechend dem Stand der Technik ursächlich sein kann für die Bildung organischer oder mineralischer Salze, die sich nur schwer entfernen lassen, beispielsweise Triethylaminhydrochlorid, das das Aktivitätsprinzip kontaminieren kann. Das vorliegende Verfahren betrifft ja ein medizinisches Produkt, so dass in einem solchen Fall dann die Durchführung weiterer Reinigungsstufen notwendig ist, um den erforderlichen hohen Standard an Reinheit mit all den begleitenden operativen und ökonomischen Nachteilen zu gewährleisten.
Beim vorliegenden Verfahren wird das durch die folgende reduktive Reaktion erhaltene Emtricitabin Ia
jedoch als Rohprodukt unter den üblichen Bedingungen zur Aufarbeitung durch reduktive Reaktionen dieser Art isoliert und dann aus geeigneten Lösemitteln kristallisiert, wie Methylenchlorid, Alkoholen, wie Isopropanol, oder Estern, wie Ethylacetat oder Isopropylacetat, oder Gemischen hiervon, wie beispielsweise Methanol und Isopropoylacetat, vorzugsweise einem Gemisch aus Methanol und Isopropylacetat, wodurch Emtricitabin direkt in hoher Reinheit und mit guten Ausbeuten gewonnen wird.
Die abschließende Reduktionsreaktion kann durchgeführt werden, wie diese beispielsweise in US 5 696 254 A (Beispiel 21) beschrieben ist oder aus US 6 051 709 A (Beispiel 1c) hervorgeht, oder unter analogen und dem Fachmann bekannten Bedingungen.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird diese Reduktion vorzugsweise durchgeführt durch eine in situ Freisetzung der Base der Verbindung XIa aus dessen Salz (Eintopfverfahren) über eine übliche Basenbehandlung.
Es ist für den einschlägigen Fachmann selbstverständlich, dass das Verfahren, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, in allen seinen Varianten auch anwendbar ist auf die Herstellung des anderen cis Isomers von Emtricitabin, nämlich der (2S,5R)-Verbindung Ib. In diesem Fall wird die Versalzungsreaktion am Schlüsselzwischenprodukt der Formel XId durchgeführt, das wiederum durch die gleichen Reaktionen erhalten werden kann, wie sie oben für die Herstellung von Emtricitabin diskutiert worden sind, mit der Ausnahme, dass das chirale Hilfsmittel dann D-Menthol sein muss.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens wird eine Verbindung V (2'S-Isopropyl-5'R-methyl-1'R-cyclohexyl(2R,5R)-5-hydroxy[1,3]-oxathiolan-2-carboxylat) in das entsprechende Chlorderivat (VI, LG = CI) überführt und dieses dann mit silyliertem 5-Fluorcytosin (III) umgesetzt, bis die Kondensation beendet ist.
Alternativ kann eine Verbindung X (2S-Isopropyl-5R-methyl-1R-cyclohexyl(2R,5S)-5-acetoxy[1,3]oxathiolan-2-carboxylat) auch mit silyliertem 5-Fluorcyotsin (III) in Gegenwart von Lewis-Säuren umgesetzt werden, bis die Kondensationsreaktion beendet ist.
Das nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltene Rohprodukt (XIa) wird in Methanol gelöst und die Lösung mit Oxalsäure versalzt. Die dabei erhaltene Oxalatverbindung XIa wird durch Filtration abgetrennt und in der gleichen Form zur anschließenden Reduktionsreaktion mit Natriumborhydrid verwendet. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ergibt sich ein Rohprodukt, das durch Kristallisation aus Methanol/Isopropylacetat direkt Emtricitabin (Ia) ergibt.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand einer Reihe praktischer Beispiele weiter erläutert.
Experimenteller Teil
Beispiel 1
2'S-Isopropyl-5'R-methyl-1'R-cyclohexyl(2R,5S)-5-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)[1,3]oxathiolan-2-carboxylatoxalat

A. Man gibt Thionylchlorid (24,5 g) langsam bei etwa 8 °C zu einer Lösung von 2'S-Isopropyl-5'Rmethyl-1'R-cyclohexylester(2R,5R)-5-hydroxy[1,3]oxathiolan-2-carboxylat (V) (50 g) und Methansulfonsäure (0,2 ml) in Methylenchlorid (500 ml) und Dimethylformamid (15 ml). Das Reaktionsgemisch wird etwa 4 h bei 15 °C gerührt, worauf ein Teil des Methylenchlorids (etwa 350 ml) durch Destillation unter Vakuum entfernt wird. Hierauf wird weiteres Methylenchlorid (150 ml) zugegeben und wiederum ein Teil hiervon (etwa 50 ml) unter Vakuum verdampft.
B. In einem anderen Kolben erhitzt man ein Gemisch von 5-Fluorcytosin (20 g), Hexamethyldisilazan (43 ml) und Methansulfonsäure (0,2 ml) in Toluol (75 ml) etwa 3 h auf Rückflusstemperatur. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum bis zu einem Rückstand destilliert, worauf Methylenchlorid (etwa 100 ml) zugegeben werden und das Gemisch erneut unter Vakuum destilliert wird. Hierauf wird der Rückstand wiederum in Methylenchlorid (250 ml) gelöst und die Lösung tropfenweise bei 20 bis 25 °C mit Triethylamin (28 ml) versetzt. Das dabei erhaltene 5-Fluorcytosinsilylatgemisch wird auf Rückflusstemperatur erhitzt und tropfenweise während 2 bis 3 h unter Beibehaltung der Rückflusstemperatur mit der gemäß Punkt A erhaltenen Lösung versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird etwa 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf 20 bis 25 °C gekühlt und mit Wasser (150 ml) versetzt.

Die wässrige Phase wird abgetrennt, und die organische Phase wird 5 mal mit angesäuertem Wasser (5 × 150 ml) und dann mit Wasser (150 ml) gewaschen. Das Lösemittel wird unter Vakuum verdampft, der Rückstand in Methanol (220 ml) gelöst und die Lösung mit Oxalsäuredihydrat (20 g) versetzt. Die erhaltene Suspension wird 3 h bei 20 bis 25 °C gerührt, worauf der Feststoff abfiltriert, mit Methanol (30 ml) gewaschen und getrocknet wird, wodurch man 31,5 g 2'S-Isopropyl-5'R-methyl-1'R-cyclohexyl(2R,5S)-5-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)[1,3]oxathiolan-2-carboxylatoxalat mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 153 °C erhält.
In ähnlicher Weise werden auch die folgenden Salze hergestellt:

• 2'S-Isopropyl-5'R-methyl-1'R-cyclohexyl (2R,5S)-5-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)[1,3]oxathiolan-2-carboxylatmaleat (Smp. 155 bis 156 °C)
• 2'S-Isopropyl-5'R-methyl-1'R-cyclohexyl (2R,5S)-5-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)[1,3]oxathiolan-2-carboxylatsuccinat (Smp. 196 bis 197 °C)
• 2'S-Isopropyl-5'R-methyl-1'R-cyclohexyl (2R,5S)-5-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)[1,3]oxathiolan-2-carboxylatmethansulfonat (Smp. 183 bis 184 °C)
• 2'S-Isopropyl-5'R-methyl-1'R-cyclohexyl (2R,5S)-5-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)[1,3]oxathiolan-2-carboxylat-4-chlorbenzolsulfonat (Smp. 212 bis 213 °C)
• 2'S-Isopropyl-5'R-methyl-1'R-cyclohexyl (2R,5S)-5-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)[1,3]oxathiolan-2-carboxylathydrochlorid (Smp. 208 bis 209 °C).

(2R,5S)-4-Amino-5-fluor-1-(2-hydroxymethyl[1,3]oxathiolan-5-yl)-1H-pyrimidin-2-on (Emtricitabin)
2'S-Isopropyl-5'R-methyl-1'R-cyclohexyl(2R,5S)-5-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)[1,3]oxathiolan-2-carboxylat (31,5 g) wird in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (140 ml), Methanol (28 ml) und Wasser (46,6 g) suspendiert. Sodann wird Kaliumbicarbonat (6,5 g) und Kaliumhydrogenphosphat (14 g) zugegeben. Die Suspension wird auf 0 bis 5 °C gekühlt und eine Lösung von Natriumborhydrid (11,2 g) und 30 %igem Natriumhydroxid (1,1 ml) in Wasser (112 ml) langsam während etwa 2 bis 3 h zugegeben. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 1 h bei 20 bis 25 °C gerührt. Anschließend wird der pH Wert mit 37 %iger Chlorwasserstoffsäurelösung auf 4,0 gebracht, worauf die organischen Lösemittel unter Vakuum verdampft werden. Die zurückbleibende organische Phase wird dreimal mit Toluol (3 × 70 ml) extrahiert, worauf der pH Wert der wässrigen Lösung mit 30 %igem Natriumhydroxid auf 7,3 bis 7,4 gebracht wird und das Wasser unter Vakuum verdampft wird. Hierauf wird der Rückstand in Isopropanol (100 ml) aufgenommen und das Ganze unter Vakuum eingedampft, worauf der Rückstand erneut in Isopropanol (200 ml) aufgenommen wird. Die Mineralsalze werden abfiltriert, und das Filtrat wird unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird in Methanol (15 ml) gelöst und durch Zusatz von Isopropylacetat (35 ml) kristallisiert. Die Suspension wird über Nacht bei 20 °C gerührt, worauf der Feststoff abfiltriert und unter Bildung von 5 g Emtricitabin getrocknet wird.
Beispiel 2
2'S-Isopropyl-5'R-methyl-1'R-cyclohexyl (2R,5S)-5-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)[1,3]oxathiolan-2-carboxylatoxalat
Ein Gemisch aus 5-Fluorcytosin (3,8 g), Hexamethyldisilazan (8,1 ml) und Methansulfansäure (0,02 ml) in Toluol (27 ml) wird etwa 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne destilliert, worauf nach Zusatz von Methylenchlorid (etwa 15 ml) erneut unter Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand wird wiederum in Methylenchlorid (30 ml) gelöst, worauf eine Lösung von 2S-Isopropyl-5R-methyl-1R-cyclohexyl (2R,5S)-5-acetoxy[1,3]oxathiolan-2-carboxylat (12,1 g) in Methylenchlorid (30 ml) zugesetzt wird. Sodann wird langsam Trimethyliodsilan (5,3 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch etwa 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid (400 ml) versetzt, worauf die wässrige Phase zuerst mit einer gesättigten Natriummetabisulfitlösung (100 ml) und anschließend mit Wasser (100 ml) sowie mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen wird.
Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand in Methanol (100 ml) gelöst und mit Oxalsäuredihydrat (4,7 g) versetzt. Die erhaltene Suspension wird 3 h bei 20 bis 25 °C gerührt, worauf der Feststoff abfiltriert, mit Methanol (10 ml) gewaschen und unter Bildung von 9,2 g 2'S-Isopropyl-5'R-methyl-1'R-cyclohexyl(2R,5S)-5-(4-amino-5-fluor-2-oxo-2H-pyrimidin-1-yl)[1,3]oxathsolan-2-carboxylatoxalat getrocknet wird (Smp. 152 bis 153 °C).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Emtricitabin der Formel
bei dem man das in einem geeigneten Lösungsmittel gelöste Zwischenprodukt der Formel
durch Behandeln mit organischen Säuren oder Mineralsäuren zum entsprechenden Salz versalzt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenprodukt der Formel XIa durch Behandeln mit organischen Säuren oder Mineralsäuren in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird, wodurch man das entsprechende Salz in leicht isolierbarer Form erhält.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt ist aus Alkoholen, Kohlenwasserstoffen, Estern, Ethern und chlorierten Lösungsmitteln oder Mischungen davon.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt ist aus Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol, Essigsäureethylester, Essigsäurepropylester, Essigsäureisopropylylester, Essigsäurebutylester, Essigsäureisobutylester, Tetrahydrofuran, Dioxan und Methylenchlorid oder Mischungen davon, vorzugsweise aus Methanol, Isopropanol und Essigsäureethylester oder Mischungen davon.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure ausgewählt ist aus Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Oxasäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, 2-Naphtalinsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und 4-Chlorbenzolsulfonsäure.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure ausgewählt ist aus Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure und Salzsäure und vorzugsweise Oxasäure ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz durch Filtrieren isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man weiterhin 5-Fluorcytosin der Formel
in einer geeigneten aktivierten Form und die Verbindung der Formel
in welcher LG für eine Abgangsgruppe ausgewählt aus Acetat, Halogen, Cyano, gegebenenfalls halogenierten Alkylsulfonaten, oder Arylsulfonaten steht, zur Verbindung der Formel XIa kondensiert.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei LG für eine Abgangsgruppe ausgewählt aus Acetat, Chlor, Brom, Iod, Methansulfonat, Triflat, Tosylat und Benzolsulfonat steht und vorzugsweise aus Chlor und Acetat ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 8, bei dem man weiterhin die Verbindung XIa zu Emtricitabin (Ia) reduziert.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion erfolgt, indem man die Base der Verbindung XIa aus ihrem isolierten Salz durch Behandlung mit einer Base in situ freisetzt.
Verwendung eines Salzes der Verbindung XIa als Zwischenprodukt für die Herstellung von Emtricitabin (Ia).
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
bei dem man das in einem geeigneten Lösungsmittel gelöste Zwischenprodukt der Formel
durch Behandeln mit organischen Säuren oder Mineralsäuren zum entsprechenden Salz, das in dem Lösungsmittel unlöslich ist, in leicht isolierbarer fester Form versalzt.