DE2112724A1

DE2112724A1 - Arabinofuranosylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE2112724A1
Application number: DE19712112724
Authority: DE
Inventors: Russell Alan F; Moffatt John G
Original assignee: Roche Palo Alto LLC
Current assignee: Roche Palo Alto LLC
Priority date: 1970-03-19
Filing date: 1971-03-17
Publication date: 1971-11-18
Also published as: SE399558B; FR2085721A1; GB1335493A; GB1335492A; US3709874A; CH559205A5; DE2166717A1; ES389383A1; CH559206A5; CH567032A5; CA1024983A; FR2085721B1

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. dannenberg D R. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI NHOLD · DR. D. G UDEL

6 FRANKFURT AM MAIN

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39 ΞΚ/SK

PA-443

Syntex Corporation Apartado Postal 7386 Panama / Panama

Arabinofuranosylverbindungen und Verfahren zur ihrer Herstellung vod- Verwendung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Arabinofuranosylverbindungen auf Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung. Sie bezieht sich weiterhin auf 2,2^l-Anhydro-1'-(3^l-0-acyl-ß-0-arabinofuranosyl)-cytosin und (S) 2,2^I-Anhydro-1-(3' -0—acyl-ß,D-arabinofuranosyl)-2-thiocyatosinhalogenidsalzderivate und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben und auf Verfahren zur Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen. Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-azacytosinderivatEi und 1-(2'-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin und pharmazeutisch annehmbare Salze desselben und auf Verfahren zur Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen. Schließlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Herstellung von 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosinverbindungen. ·

109847/1951

Seit Bekanntwerden der antiviralen und cytotoxischen Eigenschaften von i-ß-D-Arabinofuranosylcytosin ist diese Verbindung, insbesondere bezüglich der Schaffung eines besseren Verfahrens zu ihrer Herstellung, untersucht worden. Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung erfolgt über ein Drei-Stufen-Verfahren, bestehend aus (1) der Behandlung von Cytidin mit PoIyphophorsäure zur Bildung eines 3',5'-Diphosphate von 2,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin; (2) der Dephosphorylierung dieses Produktes unter Verwendung von prostatischer Phosphatase zur Bildung eines Chloridsalzes von 2,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin; und (3) der Umwandlung dieses Produktes durch Alkalihydrolyse in 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin (vgl. Proc.Chem. Soc, 84 (1959)). Erfindungsgemäß wurde nun ein vereinfachtes Zwei-Stufen-Verfahren gefunden, bei dem ein neues 2,2'-Anhydro— 1-(3'-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhalogenidsalz als Zwischenprodukt hergestellt wird, das dann durch Alkalihydrolyse als zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosin umgewandelt werden kann. Weiterhin wurde gefunden, daß das neue Zwischenprodukt, nämlich das 2,2'-Anhydro-1-(3^l-Q-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhalogenidsalz auch per se eine antivirale und cytotoxische Wirksamkeit von sich aus sowie über eine mögliche intrazellulare Hydrolyse in das entsprechende Arabinosid zeigt. Außerdem wurde festgestellt, daß aufgrund der physikalischen Eigenschaften und chemischen Stabilität der Cyclonukleoside diese 3'-0-Acylderivate nicht leicht aus der 2,2'-Anhydro-Stammverbindung hergestellt werden können, obgleich sie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht herstellbar sind.

Es wurde auch gefunden, daß die neuen (S) 2,2'-Anhydro-1-(3'-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thio-cytosin-, 1-(ß-D-Afabinofuranosyl)-5-azacytosin- und 1-(2'-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinverbindungen als antivirale und cytotoxische Mittel verwendbar sind und erfindungsgemäß nach einem einfacheren Verfahren hergestellt werden können.

OnrGiNAL JNSPECTEO

1 O ^; < L 7 / 1 9 5 1 ·'

Die erfindungsgemäßen Cyclocytidinverbindungen können durch die folgende Formel dargestellt werden:

YCH

(D

1 2

in welcher R und R unabhängig voneinander für H, niedrig Alkyl, Aryl oder niedrig Alkylaryl stehenϊ R bedeutet niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl,

-en
Cycloalkyl oder eir/heterocyclischen Rest,

X steht für Halogen oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Anion; Y ist

die -gruppe/ H, Hydroxy, Halogen, niedrig Acyloxy/Äther/[z.bi. und vorzugsweise Benzyloxy) Amino, niedrig Alkylaeino oder Azido, und vorzugsweise H, Hydroxy, Halogen, niedrig Alkoxy, Amino, niedrig Alkylamino oder Azido; Z steht für die Gruppe

Il

C - R^v

oder "

, wobei R Halogen, H, niedrig Alkyl,

niedrig Hydroxyalkyl, niedrig Alkylhalogenid, Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino oder Acylamido bedeutet und R H oder Methyl ist; und wenn Z

^N ^XC-R⁵

für „ oder ,, steht, bedeutet Y Hydroxy, Chlor oder Brom

¹S

109847/1951

1-2

und R und R sind unabhängig voneinander H oder niedrig Alkyl; und W steht

1 2

fur Oxa oder Thia,. wobei - wenn W für Thia steht - R und R H bedeuten, Y für Hydroxy steht und Z für ^N _c /^H

steht.

Die erfindungsgemäßen 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-azacytosinverbindungen und 1—(2¹—Thio-ß-O-Arabinofuranosyl)—cytosinverbindungen können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

OH

(VI)

1¹ 2¹

in welcher R und R unabhängig voneinander für H oder niedrig Alkyl stehen;

2
Y bedeutet Hydroxy, Chlor oder Brom; Z¹ steht für die Gruppe H oder

C und W ist die Gruppe Oxa oder Thia;, wobei - wenn W für Thia steht Y Hydroxy bedeutet, Z¹ für _Q/^H steht und R¹' und R²' jeweils H bedeuten,

Il

und - wenn W für Oxa steht*-Z' " ist.

109847/1951

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze der obigen Stammverbindung.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Chlorid-, Bromid- und Jodidsalz-verbindungen der Formel (i) ist dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Cytosinribonukleoside oder geeigneten Derivate derselben mit einem geeigneten ,X-Acyloxysäurehalogenid behandelt. Die erhaltenen Produkte der Formel/können nach geeigneten Verfahren, wie z.B. Flüssigkeits/ Flüssigkeits-Extraktion, Chromatographie und/oder Umkristallisation getrennt und weiter gereigt werden und als antivirale oder cytotoxische Mittel verwendet werden; oder sie können als Zwischenprodukte zur erfindungsgemäßen Herstellung der Arabinofuranosylcytosinderivate verwendet werden. Die Fluoridsaizverbindungen und vorzugsweise auch die Jodidsalzverbindungen der Formel (i) werden aus den entsprechenden Chlorid- oder Bromüsalzverbindungen der Formel (i) durch Ionenaustausch mit dem gewünschten Fluorid- oder Jodidion hergestellt. In ähnlicher Weise können auch andere pharmazeutisch ann^Mbare Salze durch Ionenaustausch mit dem besonderen gewünschten, pharmazeutisch annehmbaren Ion hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (i) können über eine alkalische HydröVse durch Behandlung mit einer geeigneten basischen Lösung in die entsprechenden Arabinofuranoeylverbindungen umgewandelt werden. Diese Behandlung kann mit oder ohne Trennung oder Isolierung der Produkte der Formel (i) von der Reaktionsmasse erfolgen. Auch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Vl) können in dieser Weise hergestellt werden. Erfindungsgemäße, pharmazeutisch annehmbare Salze der Formel (Vl) können durch Behandlung der Stammverbindung der Formel (Vl) mit einer Säure des besonderen gewünschten, pharmazeutisch annehmbaren Salzes hergestellt werden.

109847/1951

Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden näher veranschaulicht, wobei der Einfachheit halber die 2,2^I-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinderivate mit ihren Cyclocytidin-Trivialnamen bezeichnet werden.

Die erfindungsgemäßen Cyclocytidinverbindungen können durch die folgenden Unterformeln dargestellt werden:

© V

YCH

5'²> 4¹

3'2

R³COO

IIJ

R³COO

III;

. X

3^

N"⁵ C'

r^0>k

3¹ 2'

R³COO

IV; und

Η © JI

N^j ^C H₂ ,6Ϊ

HOCH-

3'2'

R³COO

I¹

(V)

109847/1951

1 2

in denen R und R unabhängig voneinander für H, niedrig Alkyl, Aryl oder

3 ·

niedrig Alkylaryl stehen; R bedeutet niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl, Cycloalkyl oder einen heterocyclischen Rest,

X steht für Halogen oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Anion; Y bedeutet H, Hydroxy, Halogen, eine Äthergruppe (z.B. una vorzugsweise Benzyloxy), niedrig Acyloxy, Amino, niedrig Alkylamino oder N₃; Y steht

4
für Hydroxy, Chlor oder Brom; R ist H, Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Hydroxy-alkyl, niedrig Alkylhalogenid, Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkyl-

5 1* 2¹

amino oder Acylamido; R ist H oder Methyl; und R und R sind unabhängig voneinander H oder niedrig Alkyl.

Die erfindungsgemäßen 1-(ß-D-Arabittofuranosyl)-5-azacytosinverbindungen können durch die folgenden Formeln darstellt werden:

OrL

VII

Y²CH₂

H ^ X

CH

R=

VIIa

1' 2' 2
j.n welchen R , R , X und Y die obige Bedeutung haben.

109RA7/1951

Die i-fZ'-Thio-ß-D-arabinofuranasylJ-cytasinverbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:

HOCH,
5¹

P¹

OH

VIII

HOCH,

5¹

'4· SH

3'2^f

OH

in welcher X Halogen oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Anion bedeutet.

Die hier verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf gerade, verzweigkettige und cyclische Alkylgruppen mit etwa 1-20 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf Gruppen mit einem aromatischen Ring, wie Phenyl, mit etwa 6-15 Kohlenstoffatomen; die Bezeichnung "Aryloxy" bezieht sich auf Äthergruppen mit mindestens einem Arylsubstituenten. Die Bezeichnung "heterocyclische Reste" bezieht sich auf gesättigte und ungesättigte cyclische Verbindungen mit einem oder mehreren Nicht-Kohlenstoff ringatomen; z.B. Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel, mit 3-10 Ringatomen. Typische heterocyclische Gruppen umfassen z.B.

109847/1951

Thionyl, Pyrrolyl, Furyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Isothiazolyl, Indolyl usw. Die Bezeichnung "niedrig Alkylaryl" bezieht sich auf Gruppen mit einem aromatischen Ring mit einem oder mehreren niedrigen Alkylsubstituenten und insgesamt (Ring + Alkylgruppe) 6-30 Kohlenstoffatomen. Die Bindung der Alkylarylgruppe an die Nukleosidgruppe kann über den Arylkern oder über eine Bindung an den Alkylsubstituenten erfolgen. Die Bezeichnung "niedrig Alkyl halogen" bezieht sich auf niedrige Alkylgruppen mit einem oder mehreren Halogensubstituenten. Die Bezeichnung "niedrig Hydroxyalkyl" bezieht sich auf niedrige Alkylgruppen mit einem oder mehreren Hydroxysubstituertten. Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Bezeichung "Äther" bzw. "niedrig Acyloxy" bezieht sich auf die in der Nukleosid-Nukleotid— Chaaiie üblicherweise verwendeten Äther- und Estergruppen, vorzugsweise mit etwa 1-12 Kohlenstoffatomen. Typische Äthergruppen umfassen z.B. die Gruppe RO, in welcher R z.B. für Methyl, Trityl, Benzyl, Tetrahydropyranyl usw. steht. Die bevorzugte Äthergruppe ist Benzoyloxy. Typische Estergruppen (d.h. RCO in RCOO-) umfassen z.B. Acetyl, Chloracetyl, Butyryl, Hexanoy], Benzoyl usw. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Anion"bezieht sich auf pharmazeutisch annehmbare Anionen, die üblicherweise in der pharmazeutischen Technik verwendet werden, wie sie z.B. von anorganischen oder organischen Säuren, .wie Fluorwasserstoff-, Chlorwasserstoff—, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Milch-, Benzoe—, Essigsäure—, Propion-, Malein-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Bernstein- oder Ascorbinsäure usw., hergeleitet werden. Bevorzugte pharmazeutisch annehnw bare Anionen umfassen das Brdmid, Chlorid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Lactat usw.

109847/1351

Typische Verbindungen den Formel (il) umfassen z.B.:

S'-O-Acetyl-D ^'-cyclocytidinhydrochlorid,

2 3¹-O-Butyryl-5-fluor-Q ,2'-cyclocytidinhydrochlorid,

2 5'-DeOXy-G¹-O-pröpionyl-O ^'-cyclocytidinhydrobromid,

ρ S'-O-Acetyl-S'-chlor-S'-deoxy-O ^'-cyclocytidinhydrojodid,

2 S'-O-Acetyl-S'-methoxyi-O ^'-cyclocytidinhydrochlorid,

2 S'-Q-Acetyl-S'-benzoyl-Q ^'-cyclocytidinhydrobromid,

2 3^f-0-Acetyl-5'-benzyloxy-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

2 S'-^O-Acetyl-S'-amino-O ,Z'-cyclocytidinhydrojodid, ·

2 3'-0-Acetyl-5'.*niethylaniino-0 ^'-cydocytidinhydrofluorid,

2 S'-O-Acetyl-S'-azido-O ,Z'-cyclocytidinhydrobromid,

4-2 "

3'-0-Acetyl-N -methyl-0 ^'-cyclocytidinhydrofluorid, 4

3'-0iAcetyl-N -dimethyl-Q ^'-cyclocytidinhydrochlorid,

2 3'-O-Acetyl-5-methyl-O ,2¹-cyclocytidinhydrobromid,

2 '

3'-O-Acetyl-S-hydroxymethyl-O ,2'-cyclocytidinhydrochlorid,

2 S'-O-Acetyl-S-nitro-O ^'-cyclocytidinhydrojodid,

2 S'-O-Benzoyl—S'-deoxy-S'-fluor-O ,2'-cyclocytidinhydrobrαπlid₁ 4

3'-0-benzcyl-N -phenyl-0 ^'-cyclocytidinhydrofluorid,

2 3'-0-Acetyl-0 ^'-cyclocytidinsulfat,

3'-0-Butyryl-0 ^'-cyclocytidinphosphat,

2 * 3'-0-Acetyl-0 ^'-cyclocytidinacetat,

2 3'-0-Acetyl-0 ^'-cyclocytidinlactat usw.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel (il) sind 3'-0-Acetyl-0 ,2'—

2 cyclocytidinhydrochloridj 3'-G-Butyryl-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid und

2 3'-0-Acetyl-5-fluor-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid.

Typische Verbindungen der Formel (Hl) umfassen:

3'-0-Acetyl-0 ,2'-CyCIo-5-azacytidinhydrochlorid,

2 3' -O-Butyryl-G , 2¹ -cyclo-fj-azacytidinhydrochlorid.,

2 3»-O-Acetyl-0 12'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid,

2 3'-O-Butyryl-O ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid,

4 3'-0-Acetyl-N -mBthyl-0 ,2·-cyclo-S-azacytidinhydrochlorid,

109847/ 195

3·-0-Butyryl-N -methyl-0 ,2·-cyclo-ö-azacytidinhydrochlorid,

2
3· -O-Acetyl-5'-chlor-5·-deoxy-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid,

3·-0-Acetyl-N -dimethyl-0 ^'-cyclo-S-azacytidinhydrofluorid,

2
3»-O-Senzoyl-O %2'—cyclo—S-azacytidinhydrochlorid, 3'-0-Benzoyl-N⁴-dimethyl-0 ^'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid usw.

ο Die bevorzugte Verbindung der Formel (ill) ist 3'-0-Acetyl-0 ,2'-cyclo-5-

azacytidinhydrochlorid.

Typische Verbindungen der Formel (iv) umfassen z.B.;

2
3¹-O-Acetyl-0 ,2'-cyclo-ö-azacy^idinhydrochlorid,

3'-O-Acetyl-0 ,2'-cyclo-G-azacytidinhydrobromid,

2
3¹-O-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrochlorid,

' 2
3' -O-Benzo>3-O , 2' -cyclo-ö-azacytidinhydrobromid;

2
3*-O-Acetyl-0 ,2'-cyclo—5-methyl-6-azacytidinhydrochlorid,

2
3'-0W\cetyl-0 ^'-cyclo-S-methyl-e-azacytidinhydrabromid,

4 2
3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ^'-cyclo-e-azacytidinhydrofluorid,

4 2
3'-0-Benzoyl-N -dimethyl-0 _t2*-cyclo-6-azacytidinhydrojodid,

2
3'-0-Acetyl—5*—chlor-5¹-deoxy-0 ^'-cyclo-S-azacytidinhydrochlorid usw.

Die bevorzugte Verbindung der Formel (IV) ist =3*-O-Acetyl-0 ,2·-cyclo-6-azacytidinhydrochlorid.

Typische Verbindungen der Formel (v) umfassen z.B.:

(S) 2,2·-Anhydro--1-(3"-O-acetyl-B-D-arabinofuranosyl}-2-thiocytosinhydro -

Chlorid,

(S) 2_l2'-Anhydro-1-(3^I-0-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytosinhydro-

bromid,

(S) 2,2'-Anhydro-1-(3'-0-butyryl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytosinhydro-

jodid;

(S^-* 2,2·-^Anhydro-1-( 3' -O-propionyl-ß-O-arabinofuranosyl)-2-thiocytosinhydro-

fluorid,

(S) 2,2'-Anhydro-1-(3'-0-acetyl-ß-O-arabinofuranosyl)-2-thiocytosinhydro-

acetat usw.

109847/1951

Die bevorzugten Verbindungen der Formel (V) sind (s) 2,2'-AnHyDrO-I-(S'-0-acetyl-ß-D-arabinqfuranosylJ^-thiocytosinhydrochlorid und (s) 2,2^l-nAnhydro-1-(3' -O-butyryl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thio-cy tosinhydrochlorld.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel (VIl) sind 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)~ 5-azacytosin, i-fS'-Chlor-fl-D-arabinofuranosylJ-o-azacytosin und 1-(5'-Brom-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosin. Typische Salze der Formel (VlJa) sind z.B.:
1—(ß-D-Arabinofuranosyl)-S-azäcytosinhydrochlorid, 1-(5'-Chlor-ß-O-arabinofuranosyl)-5-azacytosinhydrobromid,

!-(S'-Brom-ß-D-arabinofuranosylj-rS-azacytosinhydrofluorid,

1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-azacytosinhydrojodid,

1-(5'-Ghlor-ß-D-arabinofuranosyl)-5—azacytosinphosphat,

1-(5*-Brom-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosinsulfat,

1-(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-azacytosinacetat usw.

Typische Salze der Formel (Villa) umfassen z.B.:

1-(2'-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid, 1-(2'-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrobromid_l 1-(2¹-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinphosphat, 1-(2'-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinacetat.

Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (i) und zur Umwandlung dieser Verbindungen in die entsprechenden Arabinofuranosylcytidinverbindungen können durch das folgende Reaktionsschema d=argestellt werden:

109847/1951

R¹ R²

0>

■ν

OH OH

CO-]

(B)

(a)

R¹ J?

Y'CHn

HIi

OH

(C)

OH

(b)

■yen

Ω χ'¹

fs.-

2/0

R³-C0-0

(D

109847/1951

ung g ₇
In obiger Glei-/bedeuten R und R unabhängig voneinander niedrig Alkyl,

Aryl oder Alkylaryl, wobei - wenn einer der Substituenten R oder R für Aryl oder Alkylaryl steht—der andere H sein kann; X¹ steht für Chlorid,

1 5
Bromid oder Jodid; und R bis R , W, Y und Z haben die oben angegebene Bedeutung; wo das Cyclocytidinprodukt (Formel i) jedoch durch alkalische Hydrolyse zur Bildung der entsprechenden Arabinofuranosylcytosinverbindung

■ 4 5

(Formel C) behandelt werden soll, können R oder R nicht Halogen sein und Y¹ ist H, Hydroxy, Halogen, niedrig Alkoxy, Amino, niedrig Alkylamino oder Azido, jedoch nicht Acyloxy (da solche Gruppen gewöhnlich durch die Hydro= lysestufe (Stufe (b) abgespalten werden); wenn Z für N oder C

M Il

C N

steht, ist Y Hydroxy, Chlor oder Brom, und wenn W für Thia steht, ist Y

1-2
Hydroxy und R und R bedeuten H.

Beim oben·Verfahren werden die Halogenidsalzverbindungen der

Formel (i) außer den F,luoridsalz-verbindungen erfindungsgemäfl durch Behandlung des entsprechenden Cytidins oder Cytidinderivate oder-Analogen (Formel A) mit einem (χ —Acyloxyacylchlorid, —bromid ader —jodid der Formel B hergestellt. Diese Behandlung erfolgt gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0-150°C. für etwa 5 Minuten bis 10 Stunden, wobei man die besten Ergebnisse bei Temperaturen zwischen etwa 20-100⁰C. und einer Behandlungsdauer zwischen etwa 5 Minuten und 1 Stunde erzielt. Eine längere Behandlungsdauer erfordert gewöhnlich . niedrigere Behandlungstemperaturen. Das relative Verhältnis der Reaktionsteilnehmer liegt gewöhnlich zwischen etwa 1—5 Mol ^C -Acyloxyacylhalogenid (Formel B) pro Mol der Cytidinverbindung von Formel A₁ obgleich auch Mol-Verhältnisse über oder unter diesen Werten angewendet werden können.

109847/1951

Die besten Ergebnisse erzielt man mit Mol-Verhältnissen zwischen etwa 2-4 Mol d -Acyloxyacyl-halogenid (Formel B) pro Mol Cytidinverbindung (Formel A). Bezüglich der leichten Herstellung und einfachen Isolierung der Cyclocytidinprodukte wurden erfindungsgemäß die besten Ergebnisse durch Herstellung der Chlorid- oder Bromidsalze der Formel (i) erzielt. Geeignete verwendbare, inerte organische Lösungsmittel sind z.B. Acetonitril, Nitromethan, Eisessig, Äthylacetat, Chloroform, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, Dimethylform- amid, Dimethylcarbonat usw. Besonders gute Ergebnisse erzielt man durch Verwendung von Acetonitril, insbesondere, wo eine Abtrennung oder Isolierung des Cyclocytidinhalogenidsalzproduktes (Formel I) gewünscht wird, da festgestellt wurde, daß viele Cyclocytidinhalogenidsalze typischerweise aus diesem Lösungsmittel auskristallisieren und so die leichte Abtrennung von den verbleibenden Reaktionsteilnehmern und Nebenproduktes durch einfaches Dekantieren oder Filtrieren ermöglichen. Ungeachtet ob nun ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet wird oder nicht, so kann das Cyclocytidinhalogenidsalzprodukt in jedem Fall von der Reaktionsmasse a"bgetrennt und/oder durch geeignete Verfahren, wie Flüssigkeits-Flüssigkeits-Extraktion, Chromatographie, Kristallisation usw., gereinigt werden; diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Die Flüssxgkeits-Flüssigkeits-Extraktion mit einem wässrigen organischen Zwei-Phasen-Lösungsmittelextraktionsmedium ist gewöhnlich ein zweckmäßiges Abtrennungsverfahren, da viele Verbindungen der Formel (i) in der wässrigen Phase löslich und in der organischen Phase im Vergleich zu den Reaktionsteilnshmer und Nebenprodukten praktisch unlöslich sind, während viele der Reaktionsteilnehmer und Nebenprodukte üblicherweise in der organischen Phase löslich und im Vergleich zu den Verbindungen der Formel (i) in der wässrigen Phase praktisch unlöslich sind.

109°47/1951

Das Cytidin oder die Cytidinanalogen und/oder -Derivatausgangsmaterialien sind bekannt und können aus handelsüblichen Quellen erhalten oder nach geeigneten Verfahren hergestellt werden. Zur Information über die Ausgangsmaterialien und ihre Herstellung sind z.B. in der Literatur viele Verfahren bekannt, die speziell genannt oder für den Fachmann offensichtlich sind, wie z.B. "The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides"A.M.Michelson, Academic Press (1963); "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry", Bd. 1, Zarbach und Tipson, John Wiley and Sons (1968); "Collection of Czechoslovakian Chemical Communications", Bd. 30, Seite 205 (1965) und

^ die US-Patentschrift 3 282 921. Geeignete Cytidin-oder Cytidinanaloge-

und/oder -derivatausgangsmaterialien umfassen z.B. Cytidin, 5-Azacytidin, 6-Azacytidin, 5-Chlorcytidin, 5-Bromcytidin, 5-Jodcytidin, 5-Trifluormethyl— cytidin, 5-Nitrocytidin, 5-Methyl-6-azacytidin, 2-Thiocytidin usw. Wo das Cytidinausgangsmaterial eine freie Hydroxygruppe in der 5¹-Stellung (vgl. Y in Formel i) hat, da kann, wie festgestellt wurde, die Gruppe gegebenenwie eine7€&DtsS9BJ^Pto7*-

falls mit einem üblichen Schutzmittel, wie eine7€&DtsS9BJ^Pto7*-^~4k>j<i^wqBpe mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcarbonatgruppe, geschützt werden. Der Schutz der Hydroxygruppe ist jedoch nicht erforderlich, und bei der Herstellung von i-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosin oder 1—(2-Thio-ß-D-arabinofuransoyl)-cytosin wäre die Verwendung der S'-Acylgruppe weitgehend überflüssig, da diese Gruppen gewöhnlich durch die Hydrolysestufe abgespalten werden.

Die ck -Acyloxyacyl-halogenidausgangsmaterialien der Formel (B) können z.B. durch Acetylierung der entsprechenden freien X -Hydroxysäure hergestellt werden. Diese kann z.B. durch Behandlung der freien C^ -Hydroxysäure mit einem

⁰ 3

Säurechlorid der Formel F)S_-^_-01 > in welcher R die obige Bedeutung hat, allein oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol usw., das wahlweise eine tertiäre Base, wie Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin,

1 0Γ ' Ll / 195"!'

usw., enthalten kann, erfolgen.

Das oi-Acyloxyacylchlorid kann z.B. durch Behandlung der entsprechenden p(-Acyloxysäure mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid allein oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform usw., bei einer Temperatur von etwa 25 C. für eine Dauer von 1-12 Stunden hergestellt werden. Man kann die freiB Säure auch mit Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff bei einer Temperatur von etwa 25 C. für die Dauer von etwa 1-12 Stunden, vorzugsweise 10-12 Stunden, behandeln.

Die C^ -Acyloxyacylbromide können z.B.*durch Behandlung der entsprechenden freien^ -Acyloxysäure mit überschüssigem Phosphortribromid bei Rückflußtemperatur für etwa 4 Stunden hergestellt werden. Ein \'-Acyloxyacylchlorid kann auch mit einem Alkalimetallbromid, vorzugsweise Lithiumbromid, oder einem quaternären Ammoniumbromid, wie Tetramethylammoniumbromid, Tetraäthylammoniumbromid usw., vorzugsweise jedoch mit dem Alkalimetallbromid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Dioxan usw., bei einer Temperatur von etwa 25°C, für etwa eine halbe Stunde behandelt werden.

Das _t"{ -Acyloxyacyljodid kann z.B. durch Behandlung des entpsrechenden l\-Acyloxyacylchlorid mit einem Alkalimetalljodid, vorzugsweise Lithiumjodid, oder einem quaternären Ammoniumjodid, wie Tetraäthylammoniumjodid, Tetramethylammoniumjodid usw., vorzugsweise jedoch mit dem Alkalimetalljodid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Dioxan, Dimethylformamid usw., bei einer Temperatur von etwa 25 C. für etwa eine halbe Stunde hergestellt werden.

109847/1951

Geeignete 0( -Hydroxysäuren, die zur Herstellung der )( -Acyloxyacylhalogenidausgangsmaterialien der Formel (B) verwendet werden können, können durch die folgende Formel dargestellt werden:

R⁶ »

V^C-°^{H (p)}

R⁷' ^N OH

in'welcher R und R die angegebene Bedeutung haben. Sie umfassen z.B. Milchsäureanaloge, wie 2-Methylmilchsäure, Atromilchsäure, 2-Hyd-roxy-2-methylbuttersäure, 2-Hydroxy-2-methylvaleriansäure, 2-Hydroxy-2-äthylbuttersäure, 2-Hydroxy-2-methylhexansäure_f 2,3-Diphenylmilchsäure, 2-Methyl-3-phenylmilchsäure usw.; Mandelsäure und ihre Analoge, wie z.B. .{ -Äthylmandelsäure, el -Propylmandslsäure, >(. -Isopropylmandelsäure, \-Butylmandelsäure, ^ -Isobutylmandelsäure, ?_v -see -Buty!mandelsäure, -"\ -Isopentylmandelsäure, ■/-Hexylmandelsäure, m-Methylmandelsäure, p-Isopropyliendelsäure,^-Cyclopropylmandelsäure, ^-Cyclobutylmandelsäure, >, -Cyclopentylmandelsäure, \ -Cyclohexylmandelsäure usw.; und Benzilsäure und ihre Analoge, wie 3-Methylbenzilsäure, 4-Methylbenzilsäure, 2,3-Dimethylbenzilsäure, 2,4—Dimethylbenzilsäure, 2,5-Dimethylbenzilsäure, 2,6-Dimethylbenzilsäure, 3,4-Dimethylbenzilsäure, 3,5-Dimethylbenzilsäure, 2,2¹-Dimethylbenzilsäure, 3,3' -Dimethylbenzil-. säure, 4,4'-Dimethylbenzilsäure, 2,3,4,6-Tetramethylbenzilsäure, 2,3,5,6-Tetramethylbenzilsäure,/3,3',5,5'-Tetramethylbenzilsäure usw.

Wie aus dem obigen Reaktionsschema ersichtlich, bestimmt die besondere verwendete Halogenidform des ^ -Acyloxyacylhalogehids die besondere erhaltene quaternär^ Halqgenidsalzform des Produktes von Formel (i). Bai Verwendung eines o[ -Acyloxyacylchlorids erhält man somit die quatßrnäre Chloridsalzform der Verbindungen der Formel (i). Die quaternären Halogenidsalze

in
der Formal (i) können auch/die verschiedenen Halogenisalze umgewandelt

/* 3,3',4_f4»-Tetramethylbenzil-säure

1098 4 7/1951

warden, und zwar nach jedem geeigneten Verfahren zum Ersetzen oder Austauschen eines Halogenids mit einem anderen (z.B. Austausch des Chlorids durch Fluorid). Wie festgestellt wurde, werden insbesondere die erfindungsgemäßen Jodid- und speziell die Fluoridsalze in dieser Weise gebildet. Der Ionenaustausch erfolgt z.B. zweckmäßig durch Behandlung einer Lösung des Halogenid—(gewöhnlich des Chlorid- oder Bromid-»)-salzes der Formel (i) mit einem Ionenaustauscherharz in der gewünschten Halogenidform (gewöhnlich das Fluorid oder Jodid).

Auch andere pharmazeutisch annehmbare Salze können nach jedem geggneten Verfahren zum Austausch des Salzions (d.h. X ) der Verbindung von Formel (i) durch das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Ion hergestellt werden. Dies erfolgt wiederum zweckmäßig durch Behandlung einer Lösung' des Salzes der Formel (i) mit einem Ionenaustauscherharz in der gewünschten Anionenform.

Bezüglich der Umwandlung der Verbindungen von Formel (i) in die entsprechenden Arabinofuranosy!verbindungen wurde festgestellt, daß die Halogenidsalze der Formel (i), in welchen R für H₁ niedrig Alkyl, niedrig Alkylhydroxy, niedrig Alkylhalogenid, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino steht, erfindungsgemäß durch Hydrolyse unter Verwendung einer alkalischen Lösung in die entsprechenden Arabinofuranosylcytosinderivate umgewandelt werden können. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Cyclocytidinverbindungen der Formel (i), in welchen R für Halogen steht, nicht leicht mit einer alkalischen Lösung ohne wesentliche Zerstörung des Cytosinringes behandelt werden können und somit keine geeigneten Reaktionsteilnehmer für diese Behandlung sind. Diese Hydrolyse kann durch das folgende Reaktions-Unterschema dargestellt werden, das die typische Cyclocytidinumwandlung und die Umwandlung in (S) 2,2'-Anhydro-1-(3^f^O-acyl-ß-D-arabinafuranosyl)-2-thiocyatoGin wiedergibt.

R¹® R²

YCH

R³CCO

on

(I-A)

Y'CH

R¹ R²

Ύ.

(C¹)

HOCH

(b") ' HOCH

R³COO

SH

OH

(VI)

109847/1951

1 5
In den obigen Formeln haben R bis R , Χ·, Y₁ Y¹ und Z die bereits angegebene Bedeutung, jedoch können R und/oder R nicht für Halogen stehen. Bezüglich einer leichten Herstellung und Isolierung der Produkte werden die besten Ergebnisse mit ,Verbindungen erzielt, in welchen X oder X¹ für Chlor oder Brom steht.

Die Hydrolyse (Stufe b¹ oder b") erfolgt zweckmäßig durch Behandlung der Verbindungen von Formel (IA) oder (v),in welchen R und/oder R nicht für Halogen stehen, mit einer alkalischen Lösung, vorzugsweise einer wässrigen Alkalilösung, wie z.B. wässriges Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Tetramethylammoniumhydroxyd usw. Die besten Ergebnisse erzielt man und die Nebenprodukte werden auf einem Minimum gehalten, wenn man die Cyclocytidinprodukte vor der Hydrolysebehandlung von der Reaktionsmasse abtrennt. Die Isolierung kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Flüssigkeits/Flüssigkeits-Extraktion mit Wasser und einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel oder sogar durch einfaches Waschen mit einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform, Äthylacetat usw. Die Hydrolyse erfolgt gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa 0-100 C. für etwa .1-24 Stunden. DiB besten Ergebnisse erzielt man durch Verwendung von Temperaturen zwischen etwa 20-50°C. und einer Behandlungsdauer von etwa 1-10 Stunden. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer liegt gewöhnlich zwischen 0,1-0,5 Mol der Verbindung von Formel (l) pro Mol aktiveSHydroxyl.

Cbgleich auch Mol-Verhältnisse oberhalb oder unterhalb dieser Werte verwendet werden können. Die relative Menge und Konzentration der alkalischen Lösung wird gewöhnlich so eingestellt, daß man eine Reaktionslösung mit einem pH-Wert zwischen etwa 10-14 erhält. Die erhaltenen Arabinofuranosyl-

109847/1951

cytosinverbindungen können von der Reaktionsmasse abgetrennt und nach geeigneten Verfahren, wie Ionenaustausch—Chromatographie, Cellulosechromatographie und Kristallisation, weiter gereinigt werden. Bei Verwendung einer flüchtigen Base, wie Ammoniumhydroxyd, können die i-ß-O-rArabinofuranosylcytosinverbindungen oder 1-(2-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinverbindungen zweckmäßig durch Vakuumverdampfung der alkalischen Lösung von der Reaktionsmasse getrennt werden, und das verbleibende Produkt wird gegebenenfalls durch Lösen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, und chromatographische Reinigung der Lösung weiter gereinigt. Bei Verwendung einer nichtflüchtigen Base, wie z.B. eine Alkalimetallösung, sollte die Lösung vor dem Verdampfen mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz auf einen pH-Wert von etwa 8 neutralisiert werden.

Pharmazeutisch annehmbare Salze der 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-azacytosinverbindungen und deren 5*-Chlor- oder EM3romderivate und von 1-(2'-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin können nach jedem geeigneten Verfahren zur Umwandlung von 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosinverbindungen in deren pharmazeutisch annehmbare Salze hergestellt werden. Ein zweckmäßiges Verfahren besteht in der Behandlung einer Lösung der Verbindungen von Formel (VIl) oder (VIII) in einem Lösungsmittel, in dem das gewünschte Salz unlöslich ist, mit einer löslichen Säure oder mit einem geeigneten löslichen Salz des gewünschten Anions, wodurch das gewünschte, pharmazeutisch annehmbare Salz der Formel (Vila) bzw. (Villa) ausfällt. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze können auch zweckmäßig aus anderen Salzen durch Ionenaustausch hergestellt werden, wobei man z.B. die entsprechende Ionenaustauscherharze™ verv/endet. Einzelheiten dieser Verfahren sind dem Fachmann bekannt, und optimale Bedingungen können durch Routine-Versuche festgestellt werden.

1 0 9 0 4 7 / 1 9 5 1

Die 1-B-D-Arabinofuranosylverbindungen sind bekanntlich aufgrund ihrer antiviralen und insbesondere anti-Herpes und cytotoxischen Wirksamkeit wertvoll. Weitere Einzelheiten über die pharmazeutische Verwendung dieser Verbindungen finden sich z.B. in der US-Patentschrift 3 412 415 (insbesondere Spalte 5-6 und 19-20). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (i), (VIl), (VIIa), (VIII) und (Villa) zeigen ebenfalls antivirale und insbesondere anti-Herpes und cytotoxische Wirksamkeit bei Mensch und Tier und können zur Behandlung von Viruserkrankungen verwendet werden. Die Verbindungen werden oral oder intravenös in einem geeigneten pharmazeutischen Träger verwendet. Gewöhnlich werden diese Verbindungen in derselben Weise wie I-B-O-Arabinofuranosylcyto— sin verabreicht. Die besondere Dosis hängt selbstverständlich vom Patienten und der zu behandelnden Erkrankung ab.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Dieses Beispiel zeigt ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Chloridsalzverbindungen.

660 mg 2-Acetoxy-2-methylpropionylchlorid wurden zu einer Suspension aus 243 mg Cytidin in 5 ecm wasserfreiem Acetonitril bei 80°C. unter heftigem Rühren zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt,

ρ
und das erhaltene kristalline S'-O-Acetyl-O ,2'-cyclocytidinhydrochloridprodukt wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dann wurde das als Bückstand erhaltene Produkt weiter durch Umkristallisation aus Methanol durch langsame Zugabe von Aceton gereinigt.

10SiU7/1951

Nach dem obigen Verfahren wurden die folgenden Cytidinderivate in die entsprechenden Cyclocytidinhydrochloridsalze umgewandelt:

2 5'-Chlor-5'-deoxycytidin in S'-O-Acetyl-o'-chlar-S'-deoxy-O ,2·-

2 5'-Deoxy-5'-fluorcytidin in S'-O-Acetyl-S'-deoxy-S'-fluor-O ,2'-

cyclocytidinhydrochlorid;

5'-DeOXy-O¹-fluorcytidin : cyclocytidinhydrochlorid;

2 o'-Brom-S¹-deoxycytidin in S'-O-Acetyl-S'-brom-S'-deoxy-O ,2·- cyclocytidinhydrochlorid\

5'-Deoxy-5'-jodcytidin in 3'-0-Acetyl-5'-deoxy-5'-jod-0 |2·- cyclocytidinhydrochlorid; _t

* 5'-Methoxycytidin in 3'~»0-Acetyl-5'-methoxy-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

2 5'-0-Benzoylcytidin in 3'-0-Acetyl-5'-0-benzoyl-0 ,2·- cyclocytidinhydrochlorid;

5'-0-Benzylcytidin in 3'-0-Acetyl-5'-0-benzyl-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

2 5*-iAmino-5'-deoxycytidin in 3'-0-Acetyl-5'-amino-5'-deoxy-0 ,2?- cyclocytidinhydrochlorid;

5*-Oeoxy—5'—methylaminocy cyclocytidinhydrochlorid;

5'-Oeoxy-5¹-methylaminocytidin in G'-O-Acetyl-S'-deoxy-S'-methylamino-O _r2'-

5'-Azido-5'-deoxy-cytidin in a'-O-Acetyl-S'-azido-o'-deoxy-O ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;

4 4

N -Methylcytidin in 3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2·-cyclocytidinhydrochlorid; N⁴-Dimethylcytidin in S'-O-^cetyl-N -dimethyl-0 ,2·-cyclocytidinhydrochlorid;

4 4

N -Phenylcytidin in 3'-O-Acetyl-N -phenyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;

2 5-Methylcytidin in 3'-0-fAcetyl-5-methyl-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

2 5-Hydroxymsthylcytidin in 3'-0-Acetyl-5~hydroxymBthyl-Q _f2'-cyclocytidinhydrochlorid;

5-Fluorcytidin in 3'-0-Acetyl-5-fluor-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

5-Chlorcytidin in a'-O-Acetyl-ö-chlor-O ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

109847/1951

5-Bromcytidin in 3'-O-Acetyl-5-brom-O ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

5-Jod.cytidin in 3'-0-Acetyl-5-jod-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

? 5-Nitrocytidin in 3'-O-Acetyl-5-nitro-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

2 5-Aminocytidin in S'-O-Acetyl-B-amino-O ^'-cyclocytidin-hydrochlorid;

5'-0-Benzo)l-5-fluorcytidin in S'-O-Acetyl-S'-Q-benzojl-S-fluor-O ,2'-

cyclacytidinhydrochlorid;

5* -Amino-S-chlor-B¹-deoxycyctidin in 3¹-O-Acetyl-5¹-amino-S-chlor^-S¹-deoxy-

2
0 ,2'->cyclocytidinhydrc)chlorid;

5' -Azido-5·-deoxy—5-nitrocytidin in 3*-Q-Acetyl-5¹-azido-5¹-deoxy-5-nitra-

0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

6-Azacytidin in 3'-0-Acetyl-0 ^'-Oyclo-S-azacytidinhydrochlarid}

2 ö'-Chlor-S'-dBOxy-e-azacytidin in S'-O-Acetyl-S'-chlor-S'-deoxy-O ,2·-

o'-Brom-S'-deoxy-S-azacytidin in S'-O-AcBtyl-B^brom-S'-deoxy-O ,2'-cyclo-

N⁴-Methyl-6-azacytidin in 3' -0-Acetyl-N⁴-methyl-0² _f2'

N⁴-Dimethyl-6-azacytidin in 3^l-O-Acetyl-N⁴-dimethyl-0²,-2^l-cyclo-

5-Methyl-6-azacytidin in S'-O-Acetyl-S-methyl-e-· azacytidinhydrochlorid;

ö^-Chlor-S'-dBOxy-S-azacytidin :
cyclo-6-azacytidinhydrachlorid;

5¹-Brom-5¹-deoxy-6-azacyt: 6-azacytidinhydrochlorid; N⁴-Methyl-6-azacytidin : azacytidinhydrochlorid;

N -Dimethyl-6-azacytidii 6-azacytidinhydrochlorid;

2
5-Azacytidin in 3'-0-Acetyl-0 ^'-cyclo-ö-azacytidinhydrochlorid;

o'-^hlor-o'-deoxy-Ei-azacytidin in S'-G-Acetyl-S'-chlor-S'-deoxy-O _f2'-cyclo-

5-ezacytidinhydrochloridj

5'-Brom-5·-deoxy-S^azacyt: 5-azacytidinhydrochlorid j

4
N -Methyl-5-azacytidin in 5-azacytidinhydrochlorid; N⁴-0imethyl-5-azacytidin : S-azacytidinhydrochlorid.

5'-Brom-5·-deoxy-S^azacytidin in S'-O-Acetyl-S'-Drom-S'-deoxy-O ,2'-

-4 4 2

N -Oimethyl-S-azacytidin in 3'-O-Acetyl-N -dimsthyl-0 ,2'-cyclo-

109847/1951

Nach dem obigen Verfahren wurden unter Verwendung von 2-Butyryloxy-2-methylpropionylchlorid anstelle von 2-Acetoxy_T2-methylpropionylchlorid die entsprechenden 3^l-0-Butyrylderivate der obigen Verbindungen hergestellt.

Beispiel 2

Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Bromidsalzverbindungen. Nach diesem Beispiel fügte man 836 mg 2-Acetoxy-2-methylpropionylbromid einer Suspension, die 243 mg Cytidin in 5 ecm wasserfreiem Acetonitril enthielt,während 30 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur (etwa 20⁰C) zu. Die erhaltene Lösung dampfte man zur Trockne ab und der Rückstand wurde in Wasser und Äther verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und abge-

dampft, worauf manuals Rückstand 3'-O-Acetyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid erhielt, das durch Umkristallisation aus Methanol durch langsame Zugabe von Aceton weiter gereinigt wurde.

Unter Verwendung der in Beispiel 1 als Ausgangsverbindungen genannten entsprechenden Cytidinderivate wurden nach dem obigen Verfahren die folgenden Cyclocytidinhydrobromide hergestellt.

ρ
3'-O-Acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

ο
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ,2·-cyclocytidinhydrobromid;

2
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-jod-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3'-O-Acetyl-5'-methoxy-0,2'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3»-O-Acetyl-5·-O-benzoyl-0 ,2·-cyclocytidinhydrobromid;

ρ
3'-O-Acetyl-5'-O-benzyl-0,2'-cyclocytidinhydrobromid;

109847/1951

31-O-Acetyl-5'-amino-5'-deoxy-0 _f 2'-cyclocytidinhydrobromid;

31-0-Acetyl-5'-deoxy-5·-methylamino-0 ,2«-cyclocytidinhydrobromid;

2
3'-O-Acetyl-5'-azido-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

A. O

3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

/L 2

3'-O-Acetyl-N -dimethyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

3'-O-Acetyl-N -pheny1-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

ρ
3i-O-Acetyl-5-chlor-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

ρ
3 *-O-Acetyl-5-brom-O ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

ρ
3'-O-Acetyl-5-dod-O ,2·-cyclocytidinhydrobromid;

ρ
31-O-Acetyl-5-nitro-O ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3«-O-Acetyl-5-amino-O ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3'-0-Acetyl-5^f-0-benzoyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

3'-O-Acetyl-5'-amino-S-chlor-S'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

31-0-Acetyl-5'-azido-5'-deoxy-5-nitro-O ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3'-0-Acetyl-0 ^'-cyclo-e-azacytidinhydrobromid;

2
3'-O-Acetyl-5-methyl-O ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrobromid;

2
3'-O-Acetyl-5'-cnlor-5'-deoxy-0 ^'-cyclo-e-azacytidinhydro-

bromid;

2
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-G-azacytidinhydro-

broFid;

3¹ O-Acetyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-o-azacytidinhydrobromid; 3' -O-Acetyl-N^dimethyl-O²,2' -cyclo-6-azacy tidinhydrobromid;

1 098A7/1951

-28- 211272A

2 '

3'-O-Acetyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid;

ο
3^t-0-Acetyl-5'-chlor-5^t-deoxy-0 ,2^f-cyclo-5-azacytidinhydro-

bromid;

ρ
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclop-az acy tidinhydrobromid;

3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid; 3'-0-Acetyl-N -dimethyl-0 ^'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid.

• Nach dem obigen Verfahren wurden unter Verwendung von 2-Butyryloxy-2-methylpropionyl anstelle von 2-Acetoxy-2-methylpropionylbromid die entsprechenden 3'-0-Butyrylderivate der obigen Verbindungen hergestellt.

Beispiel 3

Dieses Beispiel erläutert ein erfindung'sgemäßes Verfahren zur Herstellung der Fluoridsalzverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, indem man durch Ionenaustausch die entsprechenden, erfindungsgemäßen Bromidverbindungen in die Fluoridverbindungen überführt. Nach diesem Beispiel führte man 20 ecm einer wäss-

2
rigen Lösung, die 1 g 3'-0-Acetyl-0 ,2^l-cyclocytidinhydro- .„ Chlorid enthielt, durch eine mit 50 ecm eines quarternären

ionen
Ammoniuniaustauscherharzes in der Fluoridsalzform (d.h.Dowex

(-1)) gefüllte Kolonne. Der.erhaltene Ablauf und die wässrigen

im Vakuum
Abflüsse wurden/zur Trockne abgedampft und der Rückstand

wurde aus Methanol unter Zugabe von Aceton umkristallisiert,

2
worauf man 3'-0-Acetyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid erhielt.

109847/1951

Unter Verwendung■der entsprechenden erfindungsgemäßen Chloridsalzverbindungen nach Beispiel 1 wurden gemäß dem obigen Verfahren die folgenden Verbindungen hergestellt:

3'-O-Acetyl-5·-chlor-5^f-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

2
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;·

3·-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2·-cyclocytidinhydrofluorid;

2
3'-0-Acetyl-5'-deoxy-5'-jod-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

2
3'-O-Acetyl-5'-methoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

ρ
3'-O-Acetyl-5'-O-benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

3'-O-Acetyl-5'-O-benzy1-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

2
3'-O-Acetyl-5'-amino-5'-deoxy-0 ,2Cyclocytidinhydrofluorid;

3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-methy1amino-0 ,2'-cyclocytidinhydro-

fluorid;

3'-O-Acetyl-5'-azido-5'-deoxy-0²,2'-cyclocytidinhydrofluorid; 3·-O-Acetyl-N^-methyl-0 ,2♦-cyclocytidinhydrofluorid; 31_o-Acetyl-N^-dimethyl-O²,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

3'-O-Acetyl-N -phenyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

3'-O-Acetyl-5-methyl-O,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

2
3'-0-Acetyl-5-hydroxymethyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

3^f-0-Acetyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

2
3'-0-Acetyl-5-chlor-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

2
3'-O-Acetyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

3'-0-Acetyl-5-jod-0,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

2
3'-O-Acetyl-5-nitro-O ,2·-cyclocytidinhydrofluorid;

2
3^l-0-Acetyl-5-amino-0 ,2·-cyclocytidinhydrofluorid;

2
3·-O-Acetyl-5^f-O-benzoyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;

2 3«-O-Acetyl-5'-amino-5-chlor-5kleoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid

109847/1951

- 30 - 2=12724

3'-O-Acetyl-5'-azido-5'-deoxy-5-nitro-0 ,2'-cyelocytidinhydrofluorid;

ρ
3i_0-Acetyl-0 ,2'-cyclo-ö-azacytidinhydrofluorid;

3'-O-Acetyl-5-methyl-O ,2'-cyclo-o-azacytidinhydrofluorid

2
3»-0-Acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2^l-cyclo-6-azacytidinhydrofluorid;

2
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2·-cyclo-6-azacytidinhydrofluorid;

3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-ö-azacytidinhydrofluorid; 3'-O-Acetyl-N -dimethy1-0 ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrofluorid;

ρ
3»_0-Acetyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrofluorid;

2
3'-O-Acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2^f-cyclo-6-azacytidinhydrofluorid;

3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrofluorid;

A ?

3'-O-Acetyl-N -dimethyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrofluorid;

gleichen Die gleichen Verbindungen können auch nach dem/lonenaustauscherverfahren aus den entsprechenden, erfindungsgemäßen Bromidsalsverbindungen gemäß Beispiel 2 hergestellt werden.

Beispiel 4

Gemäß dem obigen Verfahren wurden unter Verwendung der entsprechenden Jodidsalzform des Ionenaustauscherharzes und der nach Beispiel 1 hergestellten Produkte die folgenden Verbindungen erhalten:

1 0 0 ; A 7 / 1 9 5 4

2
3'-O-Acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2·-cyclocytidinhydrojodid;

2
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrojodid;

3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'cyclocytidinhydrojodid;

2
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-jod-0 ,2'-cyclocytidinhydrojodid;

3'-O-Acetyl-5^f-methoxy-0 ,2*-cyclocytidinhydrojodid;

3'-O-Acetyl-5'-O-benzoyl-0 ,2·-cyclocytidinhydrojodid;

3«-O-Acetyl-5'-O-benzyl-0 ,2^f-cyclocytidinhydro^odid;

3'-O-Acetyl-5'-amino-5^f-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrojodid;

2 3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-methylamino-0 ,2·-cyclocytidinhydro-

jodid;

2
3'-O-Acetyl-5^f-azido-5^f-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrooodidj

3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2^f-cyclocytidinhydrojodid; 3'-O-Acetyl-N^-dimethyl-O²,2»-cyclocytidinhydrojodid;

3^f-O-Acetyl-N -pheny1-0 ,2 *-cyclocytidinhydrojodidj

3'-O-Acetyl-5-methyl-O ,2'-cyclocytidinhydrojodid;

2
3'-O-Acetyl-5-hydroxymethyl-O ,2'-cyclocytidinhydrojodid;

2
3«-O-Acetyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrojodid;

2
31-O-Acetyl-5-chlor-O ,2·-cyclocytidinhydrojodid;

2
3'-O-Acetyl-5-brom-O ,2'-cyclocytidinhydrojodid;

2
3«-O-Acetyl-5-dod-O ,2^f-cyclocytidinhydrojodid;

2 .

3'-0-Acetyl-0 ,2^l-cyclo-5-nitro-cytidinhydrojodid;

2
3'-O-Acetyl-5-amino-O ,2'-cyclocytidinhydrojodidj

3'-O-Acetyl-5'-0-benzoyl-5-fluor-0 ,2»-cyclocytidinhydrojodid;

2 3'-O-Acetyl-5'-amino-5-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydro-

Jodid;

3'-O-Acetyl-5'-azido-5'-deoxy-5-nitro-O ,2'-cyclocytidinhydro-

109847/1951

3'-O-acetyl-5i-chlor-5'^deoxy-O*,2'-cyclo-ö-azacytidin; 3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2^l-cyclo-6-azacytidinhydrojodid;

3^f-0-Acetyl-N^-dimethyl-0 ,2'-cyclo-o-azacytidinhydrojodid;

ο
3'-O-Acetyl-0 ,2'-cyclo-ij-azacytidinhydro jodid;

3'-O-Acetyl-5'-cJilor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrojodid;

ρ
-O ,2^f-cyclo-5-azacytidinhydrojodid;

3'-O-Acetyl-N^-methyl-O ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrooodid; 3^f-0-Acetyl-N^-dimethyl-0²,2^l-cyclo-5-azacytidinhydrojodid;

Die obigen Verbindungen können4uch nach der gleichen Ionenaustauschermethode aus den entsprechenden, erfindungsgemäßen Bromidsalζverbindungen gemäß Beispiel 2 hergestellt werden.

Beispiel 5

Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 3 und unter Verwendung der in Beispiel 3 als Ausgangsverbindungen aufgeführten Hydrofluoridsalze und unter Verwendung der entsprechenden Sulfat-, Phosphat-, Acetat- oder Lactatsalzform. des Ionenaustauscherharzes werden die entsprechenden Sulfat-, Phosphat-, Acetat- bzw. Lactatsalze der Verbindungen gemäß Beispiel 3 erhalten.

Beispiel 6

Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung des 3'-0-Benzoylderivats der erfindungsgemäßen Verbindungen. Gemäß diesem Beispiel fügt man 908 mg 2-Benzoyl-

1 ü :■■■ U 7 / 1 9 5 1

oxy-2-methylpropionylchlorid einer Suspension, die 243 mg Cytidin und 5 ecm wasserfreies Acetonitril enthielt, unter lebhaftem Rühren bei 75⁰C während etwa einer Stunde zu. Die Reaktionsmischung wurde mit Äther verdünnt und man erhielt

einen Niederschlag, der 3'-0-Benzoyl-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid enthielt; der Niederschlag wurde durch Abfiltern entfernt. Durch Auflösen in heißem Methanol und nachfolgendem langsamen Zugeben von Aceton wurde dieser Niederschlag weiter

2 * gereinigt und ergab 3'-0-Benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid.

Gemäß dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Cytidinverbindungen, wie sie in Beispiel 1 verwendet wurden, stellte man die folgenden Cyclocytidinhydrochloridsalze her:

2
31-o-Benzoyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;

3'-O-Benzoyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ,2'cyclocytidinhydrochlorid;

2
3'-O-Benzoyl-5'-brom-5^f-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;

2
3'-O-Benzoyl-5^f-deoxy-5 '-öod-O ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;

2
3ι-O-Benzoyl-5'-methoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;

2
3»,5*-Di-0-benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;

2
3^f-O-Benzoyl-5'-O-benzyl-0 ,2·-cyclocytidinhydrochlorid;

2
3'-O-Benzoyl-5^J-amino-5'-deoxy-0,2'-cyclocytidinhydrochlorid;

3^f-O-Benzoyl-5 *-deoxy-5'methylamino-0 ,2·-cyclocytidinhydrochlorid;

3'-O-Benzoyl-5'-azido-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid; 3'-O-Benzoyl-N -methyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid; 3^f-O-Benzoyl-N -dimethyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid; 3ι-O-Benzoyl-N^-phenyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;

109847/1951

- 34 - 2 '! 1 2 7 2 4

3'-0-Benzoyl-5-methyl-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

3'-O-Benzoyl-5-hydroxymethyl-O ,2'-cyclocytidinhydroehlorid;

2
3'-0-Benzoyl-5-fluor-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

2
3'-0-Ben2Dyl-5-chlor-0 ,2·-cyclocytidinhydrochlorid;

2
3^f-0-Benzoyl-5-brom-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

2
3'-0-Benzoyl-5-jod-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

2
3'-0-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-5-nitro-cytidinhydrochlorid;

ρ
5-Amino-3'-0-benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;

2
3¹,5^f-Di-0-benzoyl-5-fluor-0 ,2"-cyclocytidinhydrochlorid;

5'-Amino-3'-O-benzoyl-S-chlor-i'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;

5^l-Azido-3'-0-benzoyl-5^l-deoxy-5-nitro-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;

2
3^f-O-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrochlorid;

^x 2
3t_o-Benzoyl-5-methyl-0 ^'-cyclo-ö-azacytidinhydrochlorid;

2
3'-0-Benzpyl-5'-chlor-5^!-deoxy-0 ,2'-cyclo-6-azacytidinhydro-

2 chlorid; 3^l-0-Benzoyl-5'-brom-5^l-deoxy-0 ^'-cyclo-o-azacyti-

dinhydrochlorid;

3»-0-Benzoyl-N -methyl-0 ^'-cycl-ö-azacytidinhydrochlorid;

4. 2 "^

3'-0-Benzoy,l-N -dimethyl-0 ,2'-cycloAazacytidinhydrochlorid;

3·-O-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrochlorid;

3'-O-Benzoyl-S'-chlor-?'-deoxy-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrochlorid;

3'-O-Benzpyl-5'-brom-5·-deoxy-0 ,2·-cyclo-5-azacytidinhydrochlorid;
3'-O-Benzoyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrochlorid;

A O

3·-O-Benzoyl-N -dimethyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrochlorid.

109847/19St

Beispiel 7

Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der 3'-0-Benzoylbromidsalzformen der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Gemäß diesem Beispiel fügte man 908 mg 2-Benzoyloxy-2-methylpropionylbromid einer Suspension aus 243 mg Cytidin und 5 ecm wasserfreiem Acetonitril unter lebhaften Rühren während einer Stunde bei 40⁰C zu. Die erhaltene Lösung wurde zur -Trockne abgedampft und der Rückstand wurde in Äther und Wasser Verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, abgedampft und der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol, das eine Spur Bromwasserstoff enthielt, unter langsamer Zugabe von Chloroform umkristallisiert; man erhielt da-

2
raufhin 3'-0-Benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid.

Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung von den " Cytidinderivaten, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden die entsprechenden Cyclocytidinhydrobromidsalze hergestellt:

3'-O-Benzoyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3'-O-Benzoyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ^'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3'-O-Benzoyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3'-O-Benzoyl-5'-deoxy-5'-jod-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3'-O-Benzoyl-5'-methoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3¹,5'-Di-0-Benzoyl-0 ^'-cyclocytidinhydrobromid;

3'-O-Benzoyl-5'-O-benzyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3'-O-Benzoyl-5'-amino-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid; 3'-O-Benzoyl-5'-deoxy-5'-methylamino-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

1 '· ' /7/19^1

ρ 3'-0-Benzoyi-5'-azido-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

31-O-Benzoyl-N -methyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid; 3ι-O-Benzoyl-N -dimethyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid; 3·-O-Benzoyl-N -phenyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

31-O-Benzoyl-5-methyl-O²,2·-cyclocytidinhydrobromid;

ρ 31-O-Benzoyl-5-hydroxymethyl-O , 2' -cyclocytidinhydrobromid;

ο
3'-O-Benzoyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

ρ
3'-O-Benzoyl-5-chlor-0 ^'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3'-0-Benzoyl-5-jod-0 , 2'-cyclocytidinhydrobromid;

2
3'-O-Benzoyl-5-nitro-0 ^'-cyclocytidinhydrobromid;

3'-O-Benzoyl-5-amino-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

3',5'-Di-O-benzoyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

3'-O-Benzoyl-5'-amino-5-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;

3'-O-Benzoyl-5'-azido-5'-deoxy-5-nitro-O , 2'-cyclocytidinhydrobromid;

3'-0-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrobromid;

2
3»-O-Benzoyl-5-methyl-O ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrobromid;

2 3'-O-Benzoyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-e-azacytidinhydro-

bromid; * ·

2 3'-O-Benzoyl-5^!-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-ö-azacytidinhydrobro-

3'-O-Benzoyl-N -methyl-0 ·, 2'-cyclo-G-azacytidinhydrobromid;

4 2

3«-O-Benzoyl-N -difflethy1-0 _f 2'-cyclo-ö-azacytidinhydrobromid;

2
3'-O-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid;

3' -O-Benzoyl-5'-chlor-5·-deoxy-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrobromid;

1 0 P U 7 / 1 9 5 1

ρ
3'-O-Benzoyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid;

3'-O-Benzoyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid; 3^f-0-Benzoyl-N -dimethyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidin hydrobromid.

Beispiel 8

Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Überführung von Cytidinverbindungen in die entsprechenden 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosinverbindungen. Gemäß diesem Beispiel wurde eine Mischung, die 247 mg Cytidin und 660 mg 2-Acetoxy-2-methylpropionylchlorid in 5 ecm wasserfreiem Acetonitril bei 80⁰C 15 Minuten lang lebhaft gerührt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 75 ecm Äthyläther geschüttet. Die Mischung wurde dann zentrifugiert und die überstehend Flüssigkeit entfernt. Der Feststoff wurde dann in 50 ecm Äthyläther gewaschen und zentrifugiert. Der erhaltene gewaschene Feststoff wurde in 5ccm Wasser aufgelöst. Dann wurden 5 ecm konzentrierte Ammoniaklösung zugefügt und die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde sie im Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand wurde in 10 ecm 30-$igem wässrigen Methanol gelöst und in eine Kolonne gefüllt, die Dowex AG 1-X2 (OH~-Form) in 30-#igem Methanol enthielt. Die Kolonne wurde zuerst mit 30-^igem Methanol, dann mit einer Mischung aus 30 #-igem wässrigen Methanol und einer wässrigen 0,1 molaren Triäthylammoniumbicarbonnatlösung (Volumverhältnis 100 : 35) eluiert bis das Produkt aus der Kolonne eluiert worden

109B47/1951

war. Die vereinigten Fraktionen,die die 1-ß-D-Arabinofuranosyl-

enthielten,
cytosinprodukte/wurden im Vakuum zur Trockne abgedampft und noch einige Mal mit Methanol abgedampft,um das restliche Salz zu entfernen. Dann wurde das Produkt durch Umkristallisation aus 3 ecm Methanol/Aceton weiter gereinigt.

Nach dem obigen Verfahren wurden unter Verwendung der in Beispiel 1 als Ausgangsverbindungen erwähnten Cytidinderivate die • entsprechenden 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosine hergestellt:

1_(5«-Chlor-5^l-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin; 1-(5'-Deoxy-5'-fluor-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin; 1- (5' -Brom-5 · -deoxy-ß-D-arabinofurariosyl )-cytosin; 1-(5»-Deoxy-S'-dod-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin; 1-(5'-Methoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin; 1-(5'-Amino-5'-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinj 1-(5'-Deoxy-5'-methylamine-ß-D-arabinOfuranosyl)-cytosin; i-dj'-Azido-iP-deoxy-ß-D-arabinofuranosylJ-cytosin; N -Methyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin; P N -Dimethyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin; N -Phenyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin; 5-Methy1-1-(ß-ß-arabinofurano syl)-cyto s in; 5-Hydroxymethyi-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinj 5-Nitro-1-(ß-&-arabinofuranosyl)-cytosin; 5-Amino-1-(ß*D^arabinofüranosyl)-cytosin; 5-Nitro-1-(5'-azido-5'-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin; 1_(ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytidin; 5-Methyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytidinj

1 0 Γ - U 7 / 1 9 5 1

1_(5'-Chlor-5^l-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-6-a25acytidin; 1-(5'-Brom-5'-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytidin; N -Methyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytidin; N -Dimethyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytidin; 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-azacytidin; 1_(5«_Chlor-5'-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytidin;_i 1_(5·-Brom-5'-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytidin; N -Methyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytidin; N -Dimethyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytidin.

In den Fällen, in denen die obigen Verbindungen nicht leicht aus Methanol/Aceton umkristallisiert werden können, kann man das Produkt als Hydrochloridsalz leicht durch Zugabe .eines kleinen Überschusses von konzentrierter Salzsäure zu einer lösung des Produktes in Methanol,mit darauffolgender langsamer Zugabe von Aceton, auskristallisieren.

Beispiel 9

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der Arabinofuranosylverbindungen gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung eines Qt-Acyloxysäurebromids. Gemäß diesem Beispiel wurde eine Mischungj die 243 mg Cytidin und 836 mg 2-Acetoxy-2-metnylpropionylbromid in 5 ecm wasserfreiem Acetonitril enthielt, 30 Minuten lang bei 2O⁰C lebhaft gerührt; dann wurde sie in 75 ecm Äthyläther gegossen. Die Mischung wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abgegossen. Der erhaltene feste Rückstand wurde mit 50 ecm Äthyläther gewaschen und

1 0 ' U 7 / 1 9 5 1

zentrifugiert. Der erhaltene feste Rückstand wurde dann in 5 ecm Wasser .gelöst, 5 ecm einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung wurden zugefügt und die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde die Lösung im Vakuum abgedampft; der erhaltene Rückstand wurde in 10 ecm eina? wässrigen 30-^igen Methanollösung gelöst und dann in eine Kolonne gefüllt, die Dowex AG 1-X2 (OH~-Form) in wässrigen 30- ?£igem Methanol enthielt. Die Kolonne wurde erst mit wässrigem ■ 30~#igem Methanol, dann mit einer Mischung aus 30~#igem Metha-

einer wässrigen

nol und/O,1 molaren Triäthylammoniumbicarbonnatlösung (Volumverhältnis 100:35) eluiertjbis das Produkt aus der Kolonne eluiert ist. Die vereinigten Fraktionen wurden dann im Vakuum aur Trockne abgedampft und zur Entfernung von restlichen Salzen durch wiederholtes Abdampfen mit Methanol gewaschen. Das erhaltene 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin wurde durch Umkristallisation aus Methanol/Aceton, gegebenenfalls durch Umwandlung des Produktes in sein Hydrochloridsalz, wie in Beispiel 8 beschrieben, weiter gereinigt.

Die restlichen Verbindungen nach Beispiel 7 wurden entsprechend hergestellt, indem man das obige Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Cytidinderivate als Ausgangsmaterial durchführte.

Beispiel 10

Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung der Arabinofuranosylverbindungen nach Beispiel 7 aus den entsprechenden erfindungsgemäßen Fluoridverbindungen, wie sie gemäß Beispiel 3 hergestellt wurden. Nach diesem Beispiel wurden 300 mg

1 0 0 ? 4 7 / 1 9 5 1

" ⁴¹ " 211272_s4

3^l-0-Acetyl-0 ,^'-cyclocytidinhydrofluorid in 5 ecm Wasser gelöst. 5 ecm konzentrierter wässriger Ammoniaklösung· wurden zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurden dann im Vakuum abgedampft, das erhaltene Produkt in 10 ecm wässrigem 30-^igen Methanol gelöst und dann in eine Kolonne gefüllt, die Dowex AG 1-X2 (0H~- Form) in wässrigem 30-$igen Methanol enthielt. Die Kolonne wurde erst mit wässrigem 30-$igen Methanol, dann mit einer Mischung aus diesem mit einer 0,1 molaren Triäthylammoniumbicarbonnat- j lösung (Yolunrverhältnis 100:35) eluiert, bis das Produkt aus der Kolonne eluiert worden war. Die vereinigten Fraktionen wurden dann unter Vakuum zur Trockne abgedampft und zur Entfernung von restlichen .Salzen durch wiederholtes Abdampfen mit Methanol gewaschen. Das erhaltene 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin wurde durch Umkristallisation aus Methanol/Aceton weiter gereinigt.

Die restlichen.Verbindungen nach Beispiel 8 wurden gemäß dem obigen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Cyclocyti- | dinhydrofluoridsalze als Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 11

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der Arabinofuranosylverbindungen gemäß Beispiel 7 unter Verwendung eines öC-Acyloxysäurejodids. Nach diesem Beispiel wurde eine Mischung, die 243 mg Cytidin und 1024 mg 2-Acetoxy-2-methylpropionyljodid in 5 ecm

109847/1951

wasserfreiem Acetonitril 1 Stunde lang bei 30⁰C lebhaft gerührt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 75 ecm Äthyläther gegossen. Die Mischung wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abgegossen. Der erhaltene feste Rückstand wurde in 50 ecm Äthyläther gewaschen und zentrifugiert. Der erhaltene Rückstand wurde dann in 5 ecm Wasser gelöst, 5 ecm konzentrierter wässriger Ammoniaklösung wurden zugefügt und die Mischung '^:. wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde dann unter Vakuum abgedampft, der erhaltene Rückstand in 10 ecm wässrigem 30-^igen Methanol gelöst und dann in eine Kolonne gefüllt, die Dowex AG 1-X2 (OH~"-Form) in wässrigem 30-$igen Methanol enthielt. Die Kolonne wurde erst mit wässrigem 30-^igen Methanol, dann mit einer Mischung aus wässrigem 30-^igen Methanol und einer wässrigen 0,1 molaren Triäthylammoniumbicarbonnatlösung (Volumverhältnis 100:35) eluiert, bis das Produkt aus der Kolonne eluiert worden war. Die vereinigten Fraktionen, die das Produkt enthielten,wurden-dann im Vakuum zur Trockne abgedampft und zur Entfernung von restlichen Salzen durch wiederholtes Abdampfen mit Methanol gereinigt. Das erhaltene 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin wurde durch Umkristallisation aus Methanol weiter gereinigt.

Die restlichen Verbindungen nach Beispiel 9 wurden nach dem obigen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Cytidinverbindungen als Ausgangsmaterialien hergestellt.

109847/1951

B e i s pi e 1 . 12

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der Arabinofuranosylverbindungen nach Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von a-Benzoyloxy-Z-methylpropionylchlorid. Nach diesem Beispiel wurde eine Mischung, die 243 mg Cytidin und 908 mg 2-Benzoyloxy-

2-methylpropionylchlorid in 5 ecm wasserfreiem Acetonitril entlebhaft
hielt, eine Stunde lang/bei 80 C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 75 ecm Äthyläther gegossen. Die Mischung wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abgegossen. Dar feste Rückstand wurde mit 50 ecm Äthyläther gewaschen und zentrifugiert. Der erhaltene Rückstand wurde dann in 5 ecm Wasser gelöst, 5 ecm konzentrierte wässrige Ammoniaklösung wurden zugefügt und die Mischung wurde bei 50⁰C über Nacht stehen gelaseen. Die Lösung wurde dann unter Vakuum zur Trockne abgedampft, das erhaltene Produkt in 10 ecm einer wässrigen 30-#igen Methanollösung gelöst und dann in eine Kolonne gefüllt, die Dowex AG 1-X2 (0H~-Form).in wässrigem 30-^igen Methanol enthielt. Die Kolonne wurde erst mit wässrigem 30-$igen Methanol, dann mit einer Mischung aus wässrigem 30-#igen Methanol und einer 0,1 molaren Triäthylammoniumbicarbon-atlösung (Volumenverhältnis 100:35) eluiert, bis das Produkt aus der Kolonne eluiert worden war. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter Vakuum zur Trockne abgedampft und zur Entfernung restlicher Salze durch wiederholtes Abdampfen mit Methanol gereinigt. Das erhaltene 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin wurde durch Umkristallisation aus Methanol/Aceton weiter gereinigt.

1 0 S 8 A 7 / 1 9 5 1

Die restlichen Verbindungen nach Beispiel 10 wurden nach dem obigen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Cytidinderivate als Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 13

Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der (S) 2,2^lAnhydro-1-(3'-0-acTl-ß-D-arabinofura-

-2 '

nosyl y-thiocytosinhalogensalze gemäß der vorliegenden Erfindung. Nach diesem Beispiel wurde eine Mischung aus 2,5 g 2-Thiocytidin und 6,6 g öC-Acetoxyisobutyrylchlorid in 50 ecm Acetonitril 30 Minuten lang auf 80⁰C erhitzt. Das Acetonitril wurde im Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand in Wasser und Äther verteilt. Die wässrige Phase wurde dann abgedampft und man erhielt einen Rückstand,der aus Methanol/Chloroform, das eine Spur Salzsäure enthielt, umkristallisiert wurde, und (S) 2,2^f-Anhydro-1-(3'-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytosinhydrochlorid ergab.

In der gleichen Art wurde 2-Thiocytidin mit O^-Butyroxyisobutyrylchlorid, O^-Benzoyloxyisobutyrylchlorid, ä(-Acetoxyisobutyrylbromid, c'(_>~^:Bu'^ty^ry^loxy^isot)U'^fcy^ryl^1::)romi^ci oder (?6-Benzoyloxyisobutyrylbromid zu den entsprechenden 3'-0-Acylderivaten von· (S) 2,2'-Anhydr.o-1-(ß-D-arabinofuranosy])-2-thiocytosinhydrochloridsalzen bzw. -hydrobromidsalzen umgesetzt.

108847/1951

Beispiel 14

Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der Fluorid-, Jodid-und anderer pharmazeutisch annehmbarer (S) 2,2^t-Anhydro-1-(3^t-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytidinsalze gemäß der vorliegenden Erfindung. Nach diesem Beispiel wurden 20 ecm einer wässrigen Lösung, die 1 g (S) 2,2'-Anhydro-1-(3'.-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytidinhydrochlorid enthielt, . : durch eine' Kolonne, gefüllt mit 50 ecm eines quarternären Ammonium-Ionenaustauscherharzes in der Fluoridsalzform (d.h. Dowex (-1)) geführt. Der erhaltene Ablauf und dessen wässrige Waschphasen wurden vereinigt und zur Trockne abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol unter Zugabe von Aceton umkristallisiert und ergab (S) 2,2^f-Anhydro-1-(3'-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytosinhydrofluorid.

Nach dem obigen Verfahren wuden unter Verwendung der in Beispiel 13 aufgeführten Chlorid- und Bromidsalze die entsprechenden Hydrofluoridsalze hergestellt.

Gemäß dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung der Jodid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat- oder Lactatsalzformen des Austauscherharzes und der in Beispiel 13 aufgeführten Hydrochlorid- und Hydrobromidsalzprodukte können die entpsrechenden Hydrojodid-, Sulfat-, Phosphat-Acetat und lactatsalze dieser Verbindungen hergestellt werden.

109847/1951 .

Beispiel. 15

Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Nach diesem Beispiel wurde ein lösung von 500 mg (S) 2,2'-Anhydro-1-(3^l-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytosin in 5 ecm Methanol mit 5 ecm konzentrierten Ammoniumhydroxyd vermischt und über Nacht bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen. Das Lösungsmittel würde dann abgedampft, der Rückstand in 5 ecm 3O-S6igem wässrigen Methanol, das 1 % 2-Mercaptoäthanol enthielt, gelöst und die Lösung wurde in eine Kolonne gegeben, die mit Dowex AG-1 (X2)-Harz in der Hydroxydform gefüllt war. Die Kolonne wurde zuerst mit 30-$igem Methanol, und dann mit Triäthylammoniumbicarbonat in 30-$igem Methanol, das 1 $ 2-Mercaptoäthanol enthielt, eluiert. Die verschiedenen, das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zur Trockne abgedampft, dann zur Entfernung von überschüssigem Bicarbonat einige Male mit Methanol abgedampft und dann wieder in 20 ecm Methanol gelöst. Der Einfachheit halber wurde das 1-(2-Thio-ß-D-arabinofuranosil)-cytidinprodukt als das Hydrcchloridsalz durch Zugabe von einem leichten Überschuß an konzentrierter Salzsäure ausgefällt und es ergab sich ein Niederschlag von 1-(2-TbJLoß-D-arabinofuranosyl J-cytidinhydrochlorid. Der Niederschlag wurde in zwei Teile geteilt. Ein Teil wurde zur Gewinnung des gereinigten Hydrochloridsalzes aus Methanol/Aceton umkristallisäert; der zweite Teil wurde mit einer verdünnten wässrigen Ammoniumhydroxydlösung behandelt und ergab die freie Base.

109847/1951

Nach dem gleichen Verfahren kann 1-(2-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin aus den Hydrochlorid- und Hydrobromidsalzen gemäß Beispiel 13 hergestellt werden.

Beispiel 16

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von N -niedrig-Alkyl-5-azacytidinen gemäß dem Verfahren in "Coll.Czech.Chem.Comm., 29, 2060 (1964). Nach diesem Beispiel wurden 3,85g 1-(2,3,5-Tri-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-4-methoxy-2-0X0-1,2-dihydro-1,3,5-triazin 30 ecm einer Methanollösung, die 2g wasserfreies Methylamin enthielt, zugefügt,und die erhaltene Mischung wurde eine Stunde lang auf 30⁰C gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab N -Methyl-5-azacytidin.

obigen
Bei genauen Einhalten des/Verfahrens, jedoch unter Verwendung anderer niedriger Alkylamine anstelle von Methylamin (z.B. Äthylamin, Dimethylamin) können die entsprechenden N -niedrig-Alkyl-5-azacytidinverbindungen hergestellt werden.

Beispiel 17

Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren 2ur Herstellung von 5^ti)eoxy-5'-halogen-5-azacytidin und -6-azacytidin-Ausgangsmaterialien. Nach diesem Beispiel wurden 0,5 ecm Essigsäureanhydrid einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus 2 Millimol 5· Azacytidin in 50 ecm Methanol unter Rühren zugegeben. Während

1tH^l{U7/1951

des Rückflusses wurden stündlich 5·zusätzliche Portionen von 0,5 ecm Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach der letzten Zugabe wurde die erhaltene Lösung noch eine weitere Stunde zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde sie abgekühlt und unter reduziertem Druck bei 3O⁰C auf etwa 10 ecm Volumen konzentriert. Darauf wurde Äther zugefügt bis die Lösung leicht trüb war und die Mischung wurde dann über Nacht bei 5°C stehen gelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen

en .
und ergab/N -Acetyl-5-azacytidin. Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 6-Azacytidin anstelle von 5-Azacytidin, wird N -Acetyl-6-azacytidin hergestellt.

1 Millimol N -Acetyl-5-azacytidinprodukt wurde in 10 ecm Dimethylformamid, das 1 Millimol Triphenylphosphin enthielt, aufgelöst. 1,1 Millimol Kohlenstofftetrachlorid wurden dieser Lösung zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 24 Stunden lang bei 20⁰C stehen gelassen; dann wurde sie durch Zugabe von Methanol abgeschreckt. Die Lösungsmittel wurden zur Trockne abgedampft und der erhaltene Rohsyrup wurde mittels preparativer Dünnschichtchromatographie (Kohlenstofftetrachlorid:Aceton - 6:4) gereinigt und ergab N -Acetyl-5¹-chlort¹-deoxy-5-azacytidin, das durch Umkristallisation aus Chloroform/n-Hexan weiter gereinigt wurde.

Nach dem gleichen Verfahren jedoch unter Verwendung von N-Acetyl-6-azacytidin (anstelle von N -Acetyl-5-azacytidin) stellte man N -Acetyl-S'-chlor-S'-deoxy-ö-azacytidin her.

109847/1951

Gemäß den obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Kohlenstofftetrabromid anstelle von Kohlenstofftetrachlorid,wurden
N -Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-5-azacytidin und N -Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-6-azacytidin hergestellt.

Die obigen Produkte wurden dann durch Behandlung mit einer Mi-" schung aus Methanol und wässrigem Ammoniumhydroxyd bei Zimmertemperatur (20⁰C) während 24 Stunden deacyliert und ergaben
S'-Chlor-S'-deoxy-S-azacytidin,^'-Chlor-S'-deoxy-ö-azacytidin, 5^Brom-S¹-deoxy-5-azacytidin und S'i-Brom-S'-deoxy-ö-azacytidin.

109847/1951

Claims

Patentansprüche
1.- Verbindungen der Formel:

YCH,

R³COO

(D

1 2
in welcher R und R unabhängig voneinander für H, niedrig Alkyl, Aryl oder

3
niedrig Alkylaryl stehen; R steht für niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl, Cycloalkyl und gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3-10 Ringatoraen; X ist ein pharmazeutisch annehmbares Anion; Y steht für H, Hydroxy, Halogen, niedrig Acyloxy, Benzoyloxy, Amino, niedrig

Alkylamino und Azido; Z steht für eine der Gruppen \ 5

• ^R , ^N

r> ■ 'Ii

oder

in welchen R für H, Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Hydroxyalkyl,

niedrig Alkylhalogenid, Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino und Acylamido

5 ^ \ 5

und R für H oder Methyl stehen; und wobei — wenn Z für N oder C-R

Il H

C —H ^H

1 2

steht -Y Hydroxy, Chlorid oder Bromid bedeutet und R und R unabhängig voneinander für H oder niedrig Alkyl stehen; und W steht für Oxa oder Thia,

1 2
wobei - wenn W für Thia steht - R und R jeweils H bedeuten, Y für Hydroxy

steht und Z die Gruppe

Il

,C

ist.

109 847/1951

5Λ

2.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für H₁ niedrig Alkyl, niedrig Hydroxyalkyl, niedrig Alkylhalogenid, Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino oder Acylamido steht.

3.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein pharmazeutisch annehmbares Anion aus der Gruppe van Halogenidanionen, SuIfatanionen, Phosphatanionen, Acetatanionen und Lactatanionen steht.

4,— Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein HaIogenidanion aus der Gruppe von Chloridanionen und Bromidanionen steht.

5,- Verbindungen nach Anspruch 1 8er Formell

YCII

¹®

_N 3 5,

R³COO

(II)

in welcher R, R , R , R , R und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung h iben.

103847/1951

6,- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Y für H_f Hydroxy, Halogen, niedrig Alkoxy, Amino _t niedrig Alkylamina oder Azido steht.

7.- Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie

2 2

3'-0-Acetyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid, 3'-0-Butyryl-0 ^'-cyclocytidin-

2
hydrochlorid oder 3-0-Acetyl-O ^'-cyclo-B-fluorcytidinhydrochlorid ist. 8.- Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel:

.0

CH.

3¹ 2

R³COO

I¹

(III)

in welcher R und R unabhängig voneinander für H oder niedrig Alkyl stehen;

2 ^id 3

Y bedeutet Hydrowy, Chlor/oder Bromid und R hat die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.

9,- Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3'-0-Acetyl-

2 '
O ,2'-CyCIo-S-BZaCytidinhydrochlorid ist.

109847/1951

10.— Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel:

5C-

2 I_n NT

R³COO

.R"

(IV)

1'2'
in welcher R und R unabhängig voneinander für H oder niedrig Alkyl stehen;

2 ' > 3

Y Hydroxy, Chlorid oder. Bromid bedeutet und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben..

11,- Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie G'

2
0 ^'-cyclo-e-azacytidinhydrochlorid ist* 12.— Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel

109847/1951

s»

H Φ JI

HOCH 5'

3¹ 2'

R COO

(V)

hat, in welcher R° und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

13.- Verbindungen der Formeln:

OfI

VII

HOCH

VIII

10 3 8 4 7/1951

1· 2*

in welchen R und R unabhängig voneinander für H oder niedrig Alkyl stehen, und Y Hydroxy, Chlorid oder Bromid bedeutet, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.

14.- Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Halogenid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat- oder Lactatsalz ist.

15,- Die Verbindung der Formel VII von Anspruch

1¹ 16,- Die Verbindung gemäß Anspruch 15, in welcher R ' und R jeweils H bedeuten.

2 1?.- Die Verbindung gemäß Anspruch 16, in welcher Y Hydroxy bedeutet.

18,- Die Verbindung der Formel VIII von Anspruch

19,- Verfahren zur Herstellung der Cyclocytidinverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Cytidinverbindung aus der Gruppe von Cytidin, 5-Azacytidin, 6-Azacytidin, 2-Thiocytidin und Derivaten derselben mit einem oC-Acyloxyacylhalogenid der Formel:

R⁶ °

C-C-X'

?/ 3 R 0 - CO - R

3 *

in welcher R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, X⁺

ß für Chlorid, Bromid oder Jodid steht, und R und R unabhängig voneinander für niedrig Alkyl, Aryl oder Alkylaryl stehen, wobei, wenn einer der Substituenten R und R Aryl oder Alkylaryl bedeutet, der andere H sein kann, unter Reaktionsbedingungen zur Bildung der entsprechenden Verbindung gemäß Anspruch 1 behandelt.·

101-847/1951

20,- Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß·man eine Cytidinverbindung der Formel:

YCH2

OH OH

(A)

12
verwendet, in welcher R und R unabhängig voneinander für H, niedrig Alkyl,

Aryl oder niedrig Alkylaryl stehen; Y steht für H, Hydroxy, Halogen, Arylpxy,

niedrig Alkoxy, niedrig Acylpxy, Amino, niedrig Alkylaminoctier Azido; und Z

» • " ^{V V} 5 4

bedeutet die Gruppe C , N oder C-R · , in welcher R

I/ -H "

" C N

für H, Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Alkylhydroxy, niedrig Alkylhalogenid,

5 Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino und Acy.lsmido steht, und R H oder

Methyl bedeutet, wobei, wenn Z für

N H oder C-R Il Il C N /

steht, Y Hydroxy,

12
Chlorid oder Bromid bedeutet und R . und R unabhängig voneinander für H oder

niedrig Alkyl stehen.

109847/1951

21.— Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Cytidinver— bindung 2-Thiocytidin mit der Formel:

H H

HOCH

OH OH

22,- Verfahren nach Anspruch 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0-150°C. für etwa 5 Minuten bei 10 Stunden erfolgt.

23.- Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organisches Lösungsmittel Acetonitril verwendet wird.

24,— Verfahren nach Anspruch 19 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als ^-Acyloxyacylhalogenid zur Bildung der entsprechenden Halogenidsalzverbindung ein d. -AcyiLoxyacylchlorid oder cL -Acyloxyacylbromid verwendet.

25,— Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man mit dem Halogenidsalz einen Ionenaustausch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Anion zur Bildung des entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Salzes vornimmt.

10984771951

-4Γ-

26,- Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutisch annehmbares Anion ein Fluorid-, jodid-, Sulfat—, Phosphat—, Acetat- . oder Lactatanion oder eine Mischung derselben verwendet wird.

27.- Verfahren zur Herstellung von 1,ß-D-Arabinofuranosylcytösinverbindungen der Formel:

R¹ R²

<f

HQ

OH

(C)

1 2
in welcher R und R unabhängig voneinander für H, niedrig Alkyl, Aryl oder niedrig Alkylaryl stehen; Y¹ für H, Hydroxy, Halogen, niedrig Alkoxy, Amino-

^{4 x}

niedrig Alkylamino oder Azido steht; und Z für die Gruppe ^x

C-R

4
steht, in welchen R für H, niedrig Alkyl, niedrig Hydroxy-

alkyl, niedrig Alkylhalogenid, Azido, Amino, niedrig Alkylaraino oder Acyl-

5 V

amido steht und R H oder Methyl bedeutet, wobei, wenn Z für N- oder

5 12

,C-R steht, Y¹ Hydroxy, Chlorid oder Bromid bedeutet und R und R unab-

1098 47/1951

hängig voneinander H oder niedrig Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Cytidinverbindung der Formel:

YCH.

2^0

(A¹)

1 2

in welcher R₁R und Z die obige Bedeutung haben und Y für H, Hydroxy, niedrig Alkoxy, Aryloxy, niedrig Acyloxy, Amino, niedrig Alkylamino oder Azido steht,

mit einem ^-Acyloxyacylhalogenid der Formel:

,6 0

"-^s -^x; (β)

R' 0 - CO - R

in welcher R für niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl, Cycloalkyl oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-10 Ringatomen steht; X¹ Chlorid, Bromid odar Jodid bedeutet, und R und

R unabhängig voneinander für niedrig Alkyl, Aryl oder Alkylaryl stehen, wo-

ß 7 bei, wenn einer der Substituenten H oder H für aryl oder Alkylaryl steht, der andere H sein kann,

unter Reaktionsbedingungen zur Bildung der entsprechenden 3'-0-Acyl-

2
0 ,2·-cycloctidinverbindung behandelt; und

109847/1951

(b) die Cyclocytidinverbindung mit einer alkalischen Lösung unter .Reaktionsbedingungen zur Bildung der entsprechenden 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosinverbindungen behandelt.

28,- Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclocytidinverbindungen aus Stufe (a) vor der Behandlung von Stufe (b) isoliert werden.

29,- Verfahren nach Anspruch 27 und 28, dadurch gekennzeichnet, daß man als ö(-Acyloxyacylhalogenid ein r<-Acyloxyacylchlorid oder -bromid verwendet.

3Q.- Verfahren nach Anspruch 27 bis 29," dadurch gekennzeichnet, daß Stufe (a) in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0-150⁰C. für etwa 5 Minuten bis 10 Stunden erfolgt.

31.- Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organischen Lösungsmittel Acetonitril verwendet wird.

32,- Verfahren nach Anspruch 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (b) mit ausreichend Alkalilösung einer genügenden Stärke durchgeführt wird, um den pH-Wert zwischen etwa 10 bis 14 aufrechtzuerhalten.

33.- Verfahren nach Anspruch 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung der Stufe (b) bei einer Temperatur zwiechen etwa 0-100°C. für etwa 1-24 Stunden erfolgt.

34,- Verfahren zur Herstellung von ß-DW\rabinofuranosylcytosinvarbindungen der Formel:

10 9 8 4 7/1951

R¹ R²

N-

OH

OH

(A¹)

1 2
in welcher R , R und Z die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und Y¹ für H, Hydroxyl, Halogen, niedrig Alkoxy, Amino, niedrig Alkylamino oder
Azido steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher W für Oxa steht, mit einer Alkalilösung unter Reaktionsbedingungen zur Bildung der entsprechenden ß-D-Arabinofuranosylcytosinverbin.dung behandelt.

35,- Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die alkalische Lösung in ausreichender Menge und ausreichender Konzentration verwendet wird, um einen pH—Wert zwischen etwa 10 bis 14 aufrechtzuerhalten.

36.- Verfahren nach Anspruch 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung bei Temperaturen zwischen etwa 0-100 C. für etwa 1-24 Stunden erfolgt,

37.- Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VIII von Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) eine Cytidinverbindung der Formel:

. 109847/1951

HOCH

2/0·

OH OH

3
in welcher R für niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl, Cycloalkyl oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Kohlenwasserstoff mit 3-10 Ringatomen steht,

mit einem (^-Acyldxyacylhalogenid

„6

Il

- C - X¹
0 - CO - R³

(B)

in welcher R für niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl,· Cycloalkyl oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Kohlenwasserstoff mit 3-10 Ringatomen steht, X·· für Chlorid, Bromid oder Jodid steht und R

und R unabhängig voneinander für niedrig Alkyl, Aryl oder Alkylaryl stehen,

U₆₇

wobei, wenh einer der SUbstii^nten R oder R Aryl oder Alkylaryl bedeutet, der andere Wasserstoff sein kann#

unter Reaktiünsbedingungen zur Bildung der entsprechenden (S) 2,2"-Anhydro-1-(.3*-O-^Acyl-ß-^D-äräbihofuranosyl)-2-thiocytosinverbindung behandelt; Und (b) die (S) Sjg'-Anhydro-i-fS'-C-^cyl-ß-O-arabinofuranosylJ^-thiocytosinverbindung mit einer alkalischen Lösung unter Reaktionsbedingungen zur BiI-

9-3/47/1951

dung der entsprechenden 1-(2-ThicH-ß-ö-itirabinafuransoyl)~cytasinverbindungen behandelt.

38,- Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclocytidinverbindungen aus Stufe (a) vor Behandlung in Stufe (b) isoliert werden.

39.— Verfahren nach Anspruch 37 und 38, dadurch gekennzeichnet, daß als ^C-Acyloxyacylhalogenid ein <k -Acyloxyacylchlorid oder -bromid verwendet wird.

40.— Verfahren nach Anspruch 37 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß Stufe (a) in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0-150°C. für

*
etwa 5 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt wird.

41.- Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organischen Lösungsmittel Acetünitril verwendet wird.

42.- Verfahren nach Anspruch 37 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß Stufe (b) mit ausreichend Alkalilösung genügender Stärke durchgeführt wird, um einen pH-Wert zwischen etwa 10 bis 14 aufrechtzuerhalten.

43.— Verfahren nach Anspruch 37 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung von Stufe (b) bei einer Temperatur zwischen etwa 0-100°C. für etwa 1-24 Stunden erfolgt. ' ' "

44,- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel VIII von Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:

109817/1951

HOCH

R COÖ

(ν)

in welcher X für Halogen steht und R niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl₈ Cycloalkyl oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-10 Ringatomen bedeutet_s mit einer alkalischen Lösung unter Reaktionsbedingungen zur Bildung der Ver— bindung von Formel VIII umsetzt.

45,- Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die alk-alische Lösung in ausreichender Menge und von ausreichender Konzentration verwendet sard, um einen pH-Wert zwischen etwa 10 bis 14 aufrechtzuerhalten.

46,- Verfahren nach Anspruch 44 und 45, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung bei Temperaturen zwischen etwa 0=100 C, für etwa 1-24 Stunden erfolgt.

ORIGINAL INSPECTED

109847/1951