DE2112724A1 - Arabinofuranosylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung - Google Patents
Arabinofuranosylverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung und VerwendungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. dannenberg
D R. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI NHOLD · DR. D. G UDEL
6 FRANKFURT AM MAIN
PA-443
Syntex Corporation Apartado Postal 7386 Panama / Panama
Arabinofuranosylverbindungen und Verfahren zur ihrer
Herstellung vod- Verwendung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Arabinofuranosylverbindungen auf
Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung. Sie bezieht sich weiterhin auf 2,2l-Anhydro-1'-(3l-0-acyl-ß-0-arabinofuranosyl)-cytosin und (S) 2,2I-Anhydro-1-(3'
-0—acyl-ß,D-arabinofuranosyl)-2-thiocyatosinhalogenidsalzderivate und
pharmazeutisch annehmbare Salze derselben und auf Verfahren zur Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen. Außerdem bezieht sich die vorliegende
Erfindung auf 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-azacytosinderivatEi und 1-(2'-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
und pharmazeutisch annehmbare Salze desselben und auf Verfahren zur Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen. Schließlich bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Herstellung von
1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosinverbindungen. ·
109847/1951
Seit Bekanntwerden der antiviralen und cytotoxischen Eigenschaften
von i-ß-D-Arabinofuranosylcytosin ist diese Verbindung, insbesondere
bezüglich der Schaffung eines besseren Verfahrens zu ihrer Herstellung, untersucht worden. Ein bekanntes Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindung erfolgt über ein Drei-Stufen-Verfahren, bestehend aus (1) der Behandlung von Cytidin mit PoIyphophorsäure
zur Bildung eines 3',5'-Diphosphate von 2,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin;
(2) der Dephosphorylierung dieses Produktes unter Verwendung von prostatischer Phosphatase
zur Bildung eines Chloridsalzes von 2,2'-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin;
und (3) der Umwandlung dieses Produktes durch Alkalihydrolyse in 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin (vgl. Proc.Chem.
Soc, 84 (1959)). Erfindungsgemäß wurde nun ein vereinfachtes Zwei-Stufen-Verfahren gefunden, bei dem ein neues 2,2'-Anhydro—
1-(3'-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhalogenidsalz als
Zwischenprodukt hergestellt wird, das dann durch Alkalihydrolyse als zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosin
umgewandelt werden kann. Weiterhin wurde gefunden, daß das neue Zwischenprodukt, nämlich das
2,2'-Anhydro-1-(3l-Q-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhalogenidsalz
auch per se eine antivirale und cytotoxische Wirksamkeit von sich aus sowie über eine mögliche intrazellulare Hydrolyse
in das entsprechende Arabinosid zeigt. Außerdem wurde festgestellt, daß aufgrund der physikalischen Eigenschaften und chemischen
Stabilität der Cyclonukleoside diese 3'-0-Acylderivate
nicht leicht aus der 2,2'-Anhydro-Stammverbindung hergestellt
werden können, obgleich sie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht herstellbar sind.
Es wurde auch gefunden, daß die neuen (S) 2,2'-Anhydro-1-(3'-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thio-cytosin-,
1-(ß-D-Afabinofuranosyl)-5-azacytosin-
und 1-(2'-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinverbindungen
als antivirale und cytotoxische Mittel verwendbar sind und erfindungsgemäß nach einem einfacheren Verfahren
hergestellt werden können.
OnrGiNAL JNSPECTEO
1 O ; <
L 7 / 1 9 5 1 ·'
Die erfindungsgemäßen Cyclocytidinverbindungen können durch die folgende
Formel dargestellt werden:
YCH
(D
1 2
in welcher R und R unabhängig voneinander für H, niedrig Alkyl, Aryl oder
niedrig Alkylaryl stehenϊ R bedeutet niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl,
-en
Cycloalkyl oder eir/heterocyclischen Rest,
Cycloalkyl oder eir/heterocyclischen Rest,
X steht für Halogen oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Anion; Y ist
die -gruppe/ H, Hydroxy, Halogen, niedrig Acyloxy/Äther/[z.bi. und vorzugsweise Benzyloxy)
Amino, niedrig Alkylaeino oder Azido, und vorzugsweise H, Hydroxy, Halogen,
niedrig Alkoxy, Amino, niedrig Alkylamino oder Azido; Z steht für die Gruppe
Il
C - Rv
oder "
, wobei R Halogen, H, niedrig Alkyl,
niedrig Hydroxyalkyl, niedrig Alkylhalogenid, Azido, Nitro, Amino, niedrig
Alkylamino oder Acylamido bedeutet und R H oder Methyl ist; und wenn Z
^N XC-R5
für „ oder ,, steht, bedeutet Y Hydroxy, Chlor oder Brom
1S
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1-2
und R und R sind unabhängig voneinander H oder niedrig Alkyl; und W steht
1 2
fur Oxa oder Thia,. wobei - wenn W für Thia steht - R und R H bedeuten,
Y für Hydroxy steht und Z für N c /H
steht.
Die erfindungsgemäßen 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-azacytosinverbindungen und
1—(21—Thio-ß-O-Arabinofuranosyl)—cytosinverbindungen können durch die folgende
allgemeine Formel dargestellt werden:
OH
(VI)
11 21
in welcher R und R unabhängig voneinander für H oder niedrig Alkyl stehen;
2
Y bedeutet Hydroxy, Chlor oder Brom; Z1 steht für die Gruppe H oder
Y bedeutet Hydroxy, Chlor oder Brom; Z1 steht für die Gruppe H oder
C und W ist die Gruppe Oxa oder Thia;, wobei - wenn W für Thia steht Y
Hydroxy bedeutet, Z1 für Q/H steht und R1' und R2' jeweils H bedeuten,
Il
und - wenn W für Oxa steht*-Z' " ist.
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Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze
der obigen Stammverbindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Chlorid-, Bromid- und
Jodidsalz-verbindungen der Formel (i) ist dadurch gekennzeichnet, daß man
die entsprechenden Cytosinribonukleoside oder geeigneten Derivate derselben
mit einem geeigneten ,X-Acyloxysäurehalogenid behandelt. Die erhaltenen
Produkte der Formel/können nach geeigneten Verfahren, wie z.B. Flüssigkeits/
Flüssigkeits-Extraktion, Chromatographie und/oder Umkristallisation getrennt
und weiter gereigt werden und als antivirale oder cytotoxische Mittel verwendet werden; oder sie können als Zwischenprodukte zur erfindungsgemäßen
Herstellung der Arabinofuranosylcytosinderivate verwendet werden. Die Fluoridsaizverbindungen
und vorzugsweise auch die Jodidsalzverbindungen der Formel (i) werden aus den entsprechenden Chlorid- oder Bromüsalzverbindungen
der Formel (i) durch Ionenaustausch mit dem gewünschten Fluorid-
oder Jodidion hergestellt. In ähnlicher Weise können auch andere pharmazeutisch ann^Mbare Salze durch Ionenaustausch mit dem besonderen gewünschten,
pharmazeutisch annehmbaren Ion hergestellt werden. Die Verbindungen der
Formel (i) können über eine alkalische HydröVse durch Behandlung mit einer
geeigneten basischen Lösung in die entsprechenden Arabinofuranoeylverbindungen
umgewandelt werden. Diese Behandlung kann mit oder ohne Trennung oder Isolierung der Produkte der Formel (i) von der Reaktionsmasse erfolgen.
Auch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Vl) können in dieser
Weise hergestellt werden. Erfindungsgemäße, pharmazeutisch annehmbare Salze
der Formel (Vl) können durch Behandlung der Stammverbindung der Formel (Vl)
mit einer Säure des besonderen gewünschten, pharmazeutisch annehmbaren Salzes hergestellt werden.
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Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden näher veranschaulicht, wobei der
Einfachheit halber die 2,2I-Anhydro-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinderivate
mit ihren Cyclocytidin-Trivialnamen bezeichnet werden.
Die erfindungsgemäßen Cyclocytidinverbindungen können durch die folgenden
Unterformeln dargestellt werden:
© V
YCH
5'2>
41
3'2
R3COO
IIJ
R3COO
III;
. X
3^
N"5 C'
r0>k
31 2'
R3COO
IV; und
Η © JI
Nj ^C
H2 ,6Ϊ
HOCH-
3'2'
R3COO
I1
(V)
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1 2
in denen R und R unabhängig voneinander für H, niedrig Alkyl, Aryl oder
3 ·
niedrig Alkylaryl stehen; R bedeutet niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl,
Cycloalkyl oder einen heterocyclischen Rest,
X steht für Halogen oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Anion;
Y bedeutet H, Hydroxy, Halogen, eine Äthergruppe (z.B. una vorzugsweise
Benzyloxy), niedrig Acyloxy, Amino, niedrig Alkylamino oder N3; Y steht
4
für Hydroxy, Chlor oder Brom; R ist H, Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Hydroxy-alkyl, niedrig Alkylhalogenid, Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkyl-
für Hydroxy, Chlor oder Brom; R ist H, Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Hydroxy-alkyl, niedrig Alkylhalogenid, Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkyl-
5 1* 21
amino oder Acylamido; R ist H oder Methyl; und R und R sind unabhängig
voneinander H oder niedrig Alkyl.
Die erfindungsgemäßen 1-(ß-D-Arabittofuranosyl)-5-azacytosinverbindungen
können durch die folgenden Formeln darstellt werden:
OrL
VII
Y2CH2
H ^ X
CH
R=
VIIa
1' 2' 2
j.n welchen R , R , X und Y die obige Bedeutung haben.
j.n welchen R , R , X und Y die obige Bedeutung haben.
109RA7/1951
Die i-fZ'-Thio-ß-D-arabinofuranasylJ-cytasinverbindungen der vorliegenden
Erfindung können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
HOCH,
51
51
P1
OH
VIII
HOCH,
51
'4· SH
3'2f
OH
in welcher X Halogen oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares Anion
bedeutet.
Die hier verwendete Bezeichnung "niedrig Alkyl" bezieht sich auf gerade,
verzweigkettige und cyclische Alkylgruppen mit etwa 1-20 Kohlenstoffatomen.
Die Bezeichnung "Aryl" bezieht sich auf Gruppen mit einem aromatischen Ring, wie Phenyl, mit etwa 6-15 Kohlenstoffatomen; die Bezeichnung "Aryloxy" bezieht
sich auf Äthergruppen mit mindestens einem Arylsubstituenten. Die Bezeichnung "heterocyclische Reste" bezieht sich auf gesättigte und
ungesättigte cyclische Verbindungen mit einem oder mehreren Nicht-Kohlenstoff ringatomen; z.B. Sauerstoff und/oder Stickstoff und/oder Schwefel,
mit 3-10 Ringatomen. Typische heterocyclische Gruppen umfassen z.B.
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Thionyl, Pyrrolyl, Furyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Isothiazolyl, Indolyl usw.
Die Bezeichnung "niedrig Alkylaryl" bezieht sich auf Gruppen mit einem aromatischen
Ring mit einem oder mehreren niedrigen Alkylsubstituenten und insgesamt
(Ring + Alkylgruppe) 6-30 Kohlenstoffatomen. Die Bindung der Alkylarylgruppe
an die Nukleosidgruppe kann über den Arylkern oder über eine Bindung an den Alkylsubstituenten erfolgen. Die Bezeichnung "niedrig
Alkyl halogen" bezieht sich auf niedrige Alkylgruppen mit einem oder mehreren
Halogensubstituenten. Die Bezeichnung "niedrig Hydroxyalkyl" bezieht sich auf niedrige Alkylgruppen mit einem oder mehreren Hydroxysubstituertten.
Die Bezeichnung "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Bezeichung "Äther" bzw. "niedrig Acyloxy" bezieht sich auf die in der
Nukleosid-Nukleotid— Chaaiie üblicherweise verwendeten Äther- und Estergruppen,
vorzugsweise mit etwa 1-12 Kohlenstoffatomen. Typische Äthergruppen umfassen z.B. die Gruppe RO, in welcher R z.B. für Methyl, Trityl, Benzyl,
Tetrahydropyranyl usw. steht. Die bevorzugte Äthergruppe ist Benzoyloxy.
Typische Estergruppen (d.h. RCO in RCOO-) umfassen z.B. Acetyl, Chloracetyl,
Butyryl, Hexanoy], Benzoyl usw. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares
Anion"bezieht sich auf pharmazeutisch annehmbare Anionen, die üblicherweise in der pharmazeutischen Technik verwendet werden, wie sie z.B. von anorganischen
oder organischen Säuren, .wie Fluorwasserstoff-, Chlorwasserstoff—,
Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Milch-, Benzoe—,
Essigsäure—, Propion-, Malein-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Bernstein- oder
Ascorbinsäure usw., hergeleitet werden. Bevorzugte pharmazeutisch annehnw
bare Anionen umfassen das Brdmid, Chlorid, Sulfat, Phosphat, Acetat, Lactat
usw.
109847/1351
Typische Verbindungen den Formel (il) umfassen z.B.:
S'-O-Acetyl-D ^'-cyclocytidinhydrochlorid,
2 31-O-Butyryl-5-fluor-Q ,2'-cyclocytidinhydrochlorid,
2 5'-DeOXy-G1-O-pröpionyl-O ^'-cyclocytidinhydrobromid,
ρ S'-O-Acetyl-S'-chlor-S'-deoxy-O ^'-cyclocytidinhydrojodid,
2 S'-O-Acetyl-S'-methoxyi-O ^'-cyclocytidinhydrochlorid,
2 S'-Q-Acetyl-S'-benzoyl-Q ^'-cyclocytidinhydrobromid,
2 3f-0-Acetyl-5'-benzyloxy-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
2 S'-^O-Acetyl-S'-amino-O ,Z'-cyclocytidinhydrojodid, ·
2 3'-0-Acetyl-5'.*niethylaniino-0 ^'-cydocytidinhydrofluorid,
2 S'-O-Acetyl-S'-azido-O ,Z'-cyclocytidinhydrobromid,
4-2 "
3'-0-Acetyl-N -methyl-0 ^'-cyclocytidinhydrofluorid,
4
3'-0iAcetyl-N -dimethyl-Q ^'-cyclocytidinhydrochlorid,
2 3'-O-Acetyl-5-methyl-O ,21-cyclocytidinhydrobromid,
2 '
3'-O-Acetyl-S-hydroxymethyl-O ,2'-cyclocytidinhydrochlorid,
2 S'-O-Acetyl-S-nitro-O ^'-cyclocytidinhydrojodid,
2 S'-O-Benzoyl—S'-deoxy-S'-fluor-O ,2'-cyclocytidinhydrobrαπlid1
4
3'-0-benzcyl-N -phenyl-0 ^'-cyclocytidinhydrofluorid,
2 3'-0-Acetyl-0 ^'-cyclocytidinsulfat,
3'-0-Butyryl-0 ^'-cyclocytidinphosphat,
2 * 3'-0-Acetyl-0 ^'-cyclocytidinacetat,
2 3'-0-Acetyl-0 ^'-cyclocytidinlactat usw.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel (il) sind 3'-0-Acetyl-0 ,2'—
2 cyclocytidinhydrochloridj 3'-G-Butyryl-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid und
2 3'-0-Acetyl-5-fluor-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid.
Typische Verbindungen der Formel (Hl) umfassen:
3'-0-Acetyl-0 ,2'-CyCIo-5-azacytidinhydrochlorid,
2 3' -O-Butyryl-G , 21 -cyclo-fj-azacytidinhydrochlorid.,
2 3»-O-Acetyl-0 12'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid,
2 3'-O-Butyryl-O ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid,
4 3'-0-Acetyl-N -mBthyl-0 ,2·-cyclo-S-azacytidinhydrochlorid,
109847/ 195
3·-0-Butyryl-N -methyl-0 ,2·-cyclo-ö-azacytidinhydrochlorid,
2
3· -O-Acetyl-5'-chlor-5·-deoxy-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid,
3· -O-Acetyl-5'-chlor-5·-deoxy-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid,
3·-0-Acetyl-N -dimethyl-0 ^'-cyclo-S-azacytidinhydrofluorid,
2
3»-O-Senzoyl-O %2'—cyclo—S-azacytidinhydrochlorid, 3'-0-Benzoyl-N4-dimethyl-0 ^'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid usw.
3»-O-Senzoyl-O %2'—cyclo—S-azacytidinhydrochlorid, 3'-0-Benzoyl-N4-dimethyl-0 ^'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid usw.
ο Die bevorzugte Verbindung der Formel (ill) ist 3'-0-Acetyl-0 ,2'-cyclo-5-
azacytidinhydrochlorid.
Typische Verbindungen der Formel (iv) umfassen z.B.;
2
31-O-Acetyl-0 ,2'-cyclo-ö-azacy^idinhydrochlorid,
31-O-Acetyl-0 ,2'-cyclo-ö-azacy^idinhydrochlorid,
3'-O-Acetyl-0 ,2'-cyclo-G-azacytidinhydrobromid,
2
31-O-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrochlorid,
31-O-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrochlorid,
' 2
3' -O-Benzo>3-O , 2' -cyclo-ö-azacytidinhydrobromid;
3' -O-Benzo>3-O , 2' -cyclo-ö-azacytidinhydrobromid;
2
3*-O-Acetyl-0 ,2'-cyclo—5-methyl-6-azacytidinhydrochlorid,
3*-O-Acetyl-0 ,2'-cyclo—5-methyl-6-azacytidinhydrochlorid,
2
3'-0W\cetyl-0 ^'-cyclo-S-methyl-e-azacytidinhydrabromid,
3'-0W\cetyl-0 ^'-cyclo-S-methyl-e-azacytidinhydrabromid,
4 2
3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ^'-cyclo-e-azacytidinhydrofluorid,
3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ^'-cyclo-e-azacytidinhydrofluorid,
4 2
3'-0-Benzoyl-N -dimethyl-0 t2*-cyclo-6-azacytidinhydrojodid,
3'-0-Benzoyl-N -dimethyl-0 t2*-cyclo-6-azacytidinhydrojodid,
2
3'-0-Acetyl—5*—chlor-51-deoxy-0 ^'-cyclo-S-azacytidinhydrochlorid usw.
3'-0-Acetyl—5*—chlor-51-deoxy-0 ^'-cyclo-S-azacytidinhydrochlorid usw.
Die bevorzugte Verbindung der Formel (IV) ist =3*-O-Acetyl-0 ,2·-cyclo-6-azacytidinhydrochlorid.
Typische Verbindungen der Formel (v) umfassen z.B.:
(S) 2,2·-Anhydro--1-(3"-O-acetyl-B-D-arabinofuranosyl}-2-thiocytosinhydro -
Chlorid,
(S) 2l2'-Anhydro-1-(3I-0-benzoyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytosinhydro-
bromid,
(S) 2,2'-Anhydro-1-(3'-0-butyryl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytosinhydro-
jodid;
(S-* 2,2·-^Anhydro-1-( 3' -O-propionyl-ß-O-arabinofuranosyl)-2-thiocytosinhydro-
fluorid,
(S) 2,2'-Anhydro-1-(3'-0-acetyl-ß-O-arabinofuranosyl)-2-thiocytosinhydro-
acetat usw.
109847/1951
Die bevorzugten Verbindungen der Formel (V) sind (s) 2,2'-AnHyDrO-I-(S'-0-acetyl-ß-D-arabinqfuranosylJ^-thiocytosinhydrochlorid
und (s) 2,2l-nAnhydro-1-(3'
-O-butyryl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thio-cy tosinhydrochlorld.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel (VIl) sind 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)~
5-azacytosin, i-fS'-Chlor-fl-D-arabinofuranosylJ-o-azacytosin und 1-(5'-Brom-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosin.
Typische Salze der Formel (VlJa) sind z.B.:
1—(ß-D-Arabinofuranosyl)-S-azäcytosinhydrochlorid, 1-(5'-Chlor-ß-O-arabinofuranosyl)-5-azacytosinhydrobromid,
1—(ß-D-Arabinofuranosyl)-S-azäcytosinhydrochlorid, 1-(5'-Chlor-ß-O-arabinofuranosyl)-5-azacytosinhydrobromid,
!-(S'-Brom-ß-D-arabinofuranosylj-rS-azacytosinhydrofluorid,
1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-azacytosinhydrojodid,
1-(5'-Ghlor-ß-D-arabinofuranosyl)-5—azacytosinphosphat,
1-(5*-Brom-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytosinsulfat,
1-(ß-D-Arabinof uranosyl)-5-azacytosinacetat usw.
Typische Salze der Formel (Villa) umfassen z.B.:
1-(2'-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrochlorid,
1-(2'-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinhydrobromidl
1-(21-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinphosphat,
1-(2'-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinacetat.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(i) und zur Umwandlung dieser Verbindungen in die entsprechenden Arabinofuranosylcytidinverbindungen
können durch das folgende Reaktionsschema d=argestellt werden:
109847/1951
R1 R2
0>
■ν
OH OH
CO-]
(B)
(a)
R1 J?
Y'CHn
HIi
OH
(C)
OH
(b)
■yen
Ω χ'1
fs.-
2/0
R3-C0-0
(D
109847/1951
ung g 7
In obiger Glei-/bedeuten R und R unabhängig voneinander niedrig Alkyl,
In obiger Glei-/bedeuten R und R unabhängig voneinander niedrig Alkyl,
Aryl oder Alkylaryl, wobei - wenn einer der Substituenten R oder R für
Aryl oder Alkylaryl steht—der andere H sein kann; X1 steht für Chlorid,
1 5
Bromid oder Jodid; und R bis R , W, Y und Z haben die oben angegebene Bedeutung; wo das Cyclocytidinprodukt (Formel i) jedoch durch alkalische Hydrolyse zur Bildung der entsprechenden Arabinofuranosylcytosinverbindung
Bromid oder Jodid; und R bis R , W, Y und Z haben die oben angegebene Bedeutung; wo das Cyclocytidinprodukt (Formel i) jedoch durch alkalische Hydrolyse zur Bildung der entsprechenden Arabinofuranosylcytosinverbindung
■ 4 5
(Formel C) behandelt werden soll, können R oder R nicht Halogen sein und
Y1 ist H, Hydroxy, Halogen, niedrig Alkoxy, Amino, niedrig Alkylamino oder
Azido, jedoch nicht Acyloxy (da solche Gruppen gewöhnlich durch die Hydro= lysestufe (Stufe (b) abgespalten werden); wenn Z für N oder C
M Il
C N
steht, ist Y Hydroxy, Chlor oder Brom, und wenn W für Thia steht, ist Y
1-2
Hydroxy und R und R bedeuten H.
Hydroxy und R und R bedeuten H.
Beim oben·Verfahren werden die Halogenidsalzverbindungen der
Formel (i) außer den F,luoridsalz-verbindungen erfindungsgemäfl durch Behandlung
des entsprechenden Cytidins oder Cytidinderivate oder-Analogen (Formel
A) mit einem (χ —Acyloxyacylchlorid, —bromid ader —jodid der Formel B
hergestellt. Diese Behandlung erfolgt gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0-150°C. für etwa 5
Minuten bis 10 Stunden, wobei man die besten Ergebnisse bei Temperaturen
zwischen etwa 20-1000C. und einer Behandlungsdauer zwischen etwa 5 Minuten
und 1 Stunde erzielt. Eine längere Behandlungsdauer erfordert gewöhnlich . niedrigere Behandlungstemperaturen. Das relative Verhältnis der Reaktionsteilnehmer liegt gewöhnlich zwischen etwa 1—5 Mol ^C -Acyloxyacylhalogenid
(Formel B) pro Mol der Cytidinverbindung von Formel A1 obgleich auch Mol-Verhältnisse
über oder unter diesen Werten angewendet werden können.
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Die besten Ergebnisse erzielt man mit Mol-Verhältnissen zwischen etwa 2-4
Mol d -Acyloxyacyl-halogenid (Formel B) pro Mol Cytidinverbindung (Formel A).
Bezüglich der leichten Herstellung und einfachen Isolierung der Cyclocytidinprodukte
wurden erfindungsgemäß die besten Ergebnisse durch Herstellung der Chlorid- oder Bromidsalze der Formel (i) erzielt. Geeignete verwendbare,
inerte organische Lösungsmittel sind z.B. Acetonitril, Nitromethan, Eisessig, Äthylacetat, Chloroform, 1,2-Dimethoxyäthan, Benzol, Dimethylform-
amid, Dimethylcarbonat usw. Besonders gute Ergebnisse erzielt man durch Verwendung von Acetonitril, insbesondere, wo eine Abtrennung oder Isolierung
des Cyclocytidinhalogenidsalzproduktes (Formel I) gewünscht wird, da festgestellt wurde, daß viele Cyclocytidinhalogenidsalze typischerweise
aus diesem Lösungsmittel auskristallisieren und so die leichte Abtrennung von den verbleibenden Reaktionsteilnehmern und Nebenproduktes durch einfaches
Dekantieren oder Filtrieren ermöglichen. Ungeachtet ob nun ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet wird oder nicht, so kann das
Cyclocytidinhalogenidsalzprodukt in jedem Fall von der Reaktionsmasse a"bgetrennt
und/oder durch geeignete Verfahren, wie Flüssigkeits-Flüssigkeits-Extraktion,
Chromatographie, Kristallisation usw., gereinigt werden; diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Die Flüssxgkeits-Flüssigkeits-Extraktion
mit einem wässrigen organischen Zwei-Phasen-Lösungsmittelextraktionsmedium
ist gewöhnlich ein zweckmäßiges Abtrennungsverfahren, da viele Verbindungen der Formel (i) in der wässrigen Phase löslich und in der organischen
Phase im Vergleich zu den Reaktionsteilnshmer und Nebenprodukten praktisch
unlöslich sind, während viele der Reaktionsteilnehmer und Nebenprodukte üblicherweise in der organischen Phase löslich und im Vergleich zu den
Verbindungen der Formel (i) in der wässrigen Phase praktisch unlöslich sind.
109°47/1951
Das Cytidin oder die Cytidinanalogen und/oder -Derivatausgangsmaterialien
sind bekannt und können aus handelsüblichen Quellen erhalten oder nach geeigneten
Verfahren hergestellt werden. Zur Information über die Ausgangsmaterialien und ihre Herstellung sind z.B. in der Literatur viele Verfahren
bekannt, die speziell genannt oder für den Fachmann offensichtlich sind, wie z.B. "The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides"A.M.Michelson,
Academic Press (1963); "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry",
Bd. 1, Zarbach und Tipson, John Wiley and Sons (1968); "Collection of
Czechoslovakian Chemical Communications", Bd. 30, Seite 205 (1965) und
^ die US-Patentschrift 3 282 921. Geeignete Cytidin-oder Cytidinanaloge-
und/oder -derivatausgangsmaterialien umfassen z.B. Cytidin, 5-Azacytidin,
6-Azacytidin, 5-Chlorcytidin, 5-Bromcytidin, 5-Jodcytidin, 5-Trifluormethyl—
cytidin, 5-Nitrocytidin, 5-Methyl-6-azacytidin, 2-Thiocytidin usw. Wo das
Cytidinausgangsmaterial eine freie Hydroxygruppe in der 51-Stellung (vgl.
Y in Formel i) hat, da kann, wie festgestellt wurde, die Gruppe gegebenenwie
eine7€&DtsS9BJ^Pto7*-
falls mit einem üblichen Schutzmittel, wie eine7€&DtsS9BJ^Pto7*-^~4k>j<i^wqBpe mit
weniger als 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylcarbonatgruppe, geschützt
werden. Der Schutz der Hydroxygruppe ist jedoch nicht erforderlich, und bei der Herstellung von i-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosin oder 1—(2-Thio-ß-D-arabinofuransoyl)-cytosin
wäre die Verwendung der S'-Acylgruppe weitgehend
überflüssig, da diese Gruppen gewöhnlich durch die Hydrolysestufe abgespalten werden.
Die ck -Acyloxyacyl-halogenidausgangsmaterialien der Formel (B) können z.B.
durch Acetylierung der entsprechenden freien X -Hydroxysäure hergestellt
werden. Diese kann z.B. durch Behandlung der freien C^ -Hydroxysäure mit einem
0 3
Säurechlorid der Formel F)S-^-01
> in welcher R die obige Bedeutung hat, allein oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol
usw., das wahlweise eine tertiäre Base, wie Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin,
1 0Γ ' Ll / 195"!'
usw., enthalten kann, erfolgen.
Das oi-Acyloxyacylchlorid kann z.B. durch Behandlung der entsprechenden
p(-Acyloxysäure mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid allein oder in einem
inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform usw., bei einer Temperatur von etwa 25 C. für eine Dauer von 1-12 Stunden hergestellt
werden. Man kann die freiB Säure auch mit Triphenylphosphin in Tetrachlorkohlenstoff
bei einer Temperatur von etwa 25 C. für die Dauer von etwa 1-12 Stunden, vorzugsweise 10-12 Stunden, behandeln.
Die C^ -Acyloxyacylbromide können z.B.*durch Behandlung der entsprechenden
freien^ -Acyloxysäure mit überschüssigem Phosphortribromid bei Rückflußtemperatur
für etwa 4 Stunden hergestellt werden. Ein \'-Acyloxyacylchlorid
kann auch mit einem Alkalimetallbromid, vorzugsweise Lithiumbromid, oder
einem quaternären Ammoniumbromid, wie Tetramethylammoniumbromid, Tetraäthylammoniumbromid
usw., vorzugsweise jedoch mit dem Alkalimetallbromid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Dioxan usw., bei einer Temperatur
von etwa 25°C, für etwa eine halbe Stunde behandelt werden.
Das t"{ -Acyloxyacyljodid kann z.B. durch Behandlung des entpsrechenden
l\-Acyloxyacylchlorid mit einem Alkalimetalljodid, vorzugsweise Lithiumjodid,
oder einem quaternären Ammoniumjodid, wie Tetraäthylammoniumjodid, Tetramethylammoniumjodid
usw., vorzugsweise jedoch mit dem Alkalimetalljodid, in
einem inerten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, Dioxan, Dimethylformamid usw., bei einer Temperatur von etwa 25 C. für etwa eine halbe Stunde hergestellt
werden.
109847/1951
Geeignete 0( -Hydroxysäuren, die zur Herstellung der )( -Acyloxyacylhalogenidausgangsmaterialien
der Formel (B) verwendet werden können, können durch die folgende Formel dargestellt werden:
R6 »
VC-°H (p)
R7' N OH
in'welcher R und R die angegebene Bedeutung haben. Sie umfassen z.B. Milchsäureanaloge,
wie 2-Methylmilchsäure, Atromilchsäure, 2-Hyd-roxy-2-methylbuttersäure,
2-Hydroxy-2-methylvaleriansäure, 2-Hydroxy-2-äthylbuttersäure,
2-Hydroxy-2-methylhexansäuref 2,3-Diphenylmilchsäure, 2-Methyl-3-phenylmilchsäure
usw.; Mandelsäure und ihre Analoge, wie z.B. .{ -Äthylmandelsäure,
el -Propylmandslsäure, >(. -Isopropylmandelsäure, \-Butylmandelsäure, ^ -Isobutylmandelsäure,
?v -see -Buty!mandelsäure, -"\ -Isopentylmandelsäure, ■/-Hexylmandelsäure,
m-Methylmandelsäure, p-Isopropyliendelsäure,^-Cyclopropylmandelsäure,
^-Cyclobutylmandelsäure, >, -Cyclopentylmandelsäure, \ -Cyclohexylmandelsäure
usw.; und Benzilsäure und ihre Analoge, wie 3-Methylbenzilsäure,
4-Methylbenzilsäure, 2,3-Dimethylbenzilsäure, 2,4—Dimethylbenzilsäure,
2,5-Dimethylbenzilsäure, 2,6-Dimethylbenzilsäure, 3,4-Dimethylbenzilsäure,
3,5-Dimethylbenzilsäure, 2,21-Dimethylbenzilsäure, 3,3' -Dimethylbenzil-.
säure, 4,4'-Dimethylbenzilsäure, 2,3,4,6-Tetramethylbenzilsäure, 2,3,5,6-Tetramethylbenzilsäure,/3,3',5,5'-Tetramethylbenzilsäure
usw.
Wie aus dem obigen Reaktionsschema ersichtlich, bestimmt die besondere
verwendete Halogenidform des ^ -Acyloxyacylhalogehids die besondere erhaltene
quaternär^ Halqgenidsalzform des Produktes von Formel (i). Bai Verwendung
eines o[ -Acyloxyacylchlorids erhält man somit die quatßrnäre Chloridsalzform
der Verbindungen der Formel (i). Die quaternären Halogenidsalze
in
der Formal (i) können auch/die verschiedenen Halogenisalze umgewandelt
der Formal (i) können auch/die verschiedenen Halogenisalze umgewandelt
/* 3,3',4f4»-Tetramethylbenzil-säure
1098 4 7/1951
warden, und zwar nach jedem geeigneten Verfahren zum Ersetzen oder Austauschen
eines Halogenids mit einem anderen (z.B. Austausch des Chlorids durch Fluorid).
Wie festgestellt wurde, werden insbesondere die erfindungsgemäßen Jodid- und speziell die Fluoridsalze in dieser Weise gebildet. Der Ionenaustausch
erfolgt z.B. zweckmäßig durch Behandlung einer Lösung des Halogenid—(gewöhnlich
des Chlorid- oder Bromid-»)-salzes der Formel (i) mit
einem Ionenaustauscherharz in der gewünschten Halogenidform (gewöhnlich das Fluorid oder Jodid).
Auch andere pharmazeutisch annehmbare Salze können nach jedem geggneten
Verfahren zum Austausch des Salzions (d.h. X ) der Verbindung von Formel
(i) durch das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Ion hergestellt werden.
Dies erfolgt wiederum zweckmäßig durch Behandlung einer Lösung' des Salzes der Formel (i) mit einem Ionenaustauscherharz in der gewünschten Anionenform.
Bezüglich der Umwandlung der Verbindungen von Formel (i) in die entsprechenden Arabinofuranosy!verbindungen wurde festgestellt, daß die Halogenidsalze
der Formel (i), in welchen R für H1 niedrig Alkyl, niedrig Alkylhydroxy,
niedrig Alkylhalogenid, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino steht, erfindungsgemäß durch Hydrolyse unter Verwendung einer alkalischen Lösung in die entsprechenden
Arabinofuranosylcytosinderivate umgewandelt werden können. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Cyclocytidinverbindungen der
Formel (i), in welchen R für Halogen steht, nicht leicht mit einer alkalischen
Lösung ohne wesentliche Zerstörung des Cytosinringes behandelt werden können und somit keine geeigneten Reaktionsteilnehmer für diese Behandlung
sind. Diese Hydrolyse kann durch das folgende Reaktions-Unterschema dargestellt
werden, das die typische Cyclocytidinumwandlung und die Umwandlung in (S) 2,2'-Anhydro-1-(3f^O-acyl-ß-D-arabinafuranosyl)-2-thiocyatoGin
wiedergibt.
R1® R2
YCH
R3CCO
on
(I-A)
Y'CH
R1 R2
Ύ.
(C1)
HOCH
(b") ' HOCH
R3COO
SH
OH
(VI)
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1 5
In den obigen Formeln haben R bis R , Χ·, Y1 Y1 und Z die bereits angegebene Bedeutung, jedoch können R und/oder R nicht für Halogen stehen. Bezüglich einer leichten Herstellung und Isolierung der Produkte werden die besten Ergebnisse mit ,Verbindungen erzielt, in welchen X oder X1 für Chlor oder Brom steht.
In den obigen Formeln haben R bis R , Χ·, Y1 Y1 und Z die bereits angegebene Bedeutung, jedoch können R und/oder R nicht für Halogen stehen. Bezüglich einer leichten Herstellung und Isolierung der Produkte werden die besten Ergebnisse mit ,Verbindungen erzielt, in welchen X oder X1 für Chlor oder Brom steht.
Die Hydrolyse (Stufe b1 oder b") erfolgt zweckmäßig durch Behandlung der Verbindungen von Formel (IA) oder (v),in welchen R und/oder R nicht für Halogen
stehen, mit einer alkalischen Lösung, vorzugsweise einer wässrigen Alkalilösung,
wie z.B. wässriges Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Tetramethylammoniumhydroxyd usw. Die besten Ergebnisse erzielt man und die
Nebenprodukte werden auf einem Minimum gehalten, wenn man die Cyclocytidinprodukte
vor der Hydrolysebehandlung von der Reaktionsmasse abtrennt. Die Isolierung
kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Flüssigkeits/Flüssigkeits-Extraktion
mit Wasser und einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren inerten organischen Lösungsmittel oder sogar durch einfaches Waschen mit einem
geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform, Äthylacetat
usw. Die Hydrolyse erfolgt gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa
0-100 C. für etwa .1-24 Stunden. DiB besten Ergebnisse erzielt man durch Verwendung von Temperaturen zwischen etwa 20-50°C. und einer Behandlungsdauer von
etwa 1-10 Stunden. Das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer liegt gewöhnlich zwischen 0,1-0,5 Mol der Verbindung von Formel (l) pro Mol aktiveSHydroxyl.
Cbgleich auch Mol-Verhältnisse oberhalb oder unterhalb dieser
Werte verwendet werden können. Die relative Menge und Konzentration der alkalischen
Lösung wird gewöhnlich so eingestellt, daß man eine Reaktionslösung
mit einem pH-Wert zwischen etwa 10-14 erhält. Die erhaltenen Arabinofuranosyl-
109847/1951
cytosinverbindungen können von der Reaktionsmasse abgetrennt und nach geeigneten
Verfahren, wie Ionenaustausch—Chromatographie, Cellulosechromatographie
und Kristallisation, weiter gereinigt werden. Bei Verwendung einer flüchtigen Base, wie Ammoniumhydroxyd, können die i-ß-O-rArabinofuranosylcytosinverbindungen
oder 1-(2-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinverbindungen zweckmäßig
durch Vakuumverdampfung der alkalischen Lösung von der Reaktionsmasse getrennt werden, und das verbleibende Produkt wird gegebenenfalls durch Lösen
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, und chromatographische Reinigung der Lösung weiter gereinigt. Bei Verwendung einer nichtflüchtigen
Base, wie z.B. eine Alkalimetallösung, sollte die Lösung vor dem Verdampfen mit einem geeigneten Ionenaustauscherharz auf einen pH-Wert von
etwa 8 neutralisiert werden.
Pharmazeutisch annehmbare Salze der 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-azacytosinverbindungen
und deren 5*-Chlor- oder EM3romderivate und von 1-(2'-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
können nach jedem geeigneten Verfahren zur Umwandlung von 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosinverbindungen in deren pharmazeutisch
annehmbare Salze hergestellt werden. Ein zweckmäßiges Verfahren besteht in der Behandlung einer Lösung der Verbindungen von Formel (VIl) oder (VIII) in
einem Lösungsmittel, in dem das gewünschte Salz unlöslich ist, mit einer löslichen Säure oder mit einem geeigneten löslichen Salz des gewünschten Anions,
wodurch das gewünschte, pharmazeutisch annehmbare Salz der Formel (Vila) bzw.
(Villa) ausfällt. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze können auch zweckmäßig
aus anderen Salzen durch Ionenaustausch hergestellt werden, wobei man z.B. die entsprechende Ionenaustauscherharze™ verv/endet. Einzelheiten dieser Verfahren sind dem Fachmann bekannt, und optimale Bedingungen können durch Routine-Versuche
festgestellt werden.
1 0 9 0 4 7 / 1 9 5 1
Die 1-B-D-Arabinofuranosylverbindungen sind bekanntlich aufgrund ihrer antiviralen
und insbesondere anti-Herpes und cytotoxischen Wirksamkeit wertvoll.
Weitere Einzelheiten über die pharmazeutische Verwendung dieser Verbindungen finden sich z.B. in der US-Patentschrift 3 412 415 (insbesondere Spalte 5-6
und 19-20). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (i), (VIl), (VIIa),
(VIII) und (Villa) zeigen ebenfalls antivirale und insbesondere anti-Herpes
und cytotoxische Wirksamkeit bei Mensch und Tier und können zur Behandlung von Viruserkrankungen verwendet werden. Die Verbindungen werden oral oder
intravenös in einem geeigneten pharmazeutischen Träger verwendet. Gewöhnlich
werden diese Verbindungen in derselben Weise wie I-B-O-Arabinofuranosylcyto—
sin verabreicht. Die besondere Dosis hängt selbstverständlich vom Patienten und der zu behandelnden Erkrankung ab.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie
zu beschränken.
Dieses Beispiel zeigt ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Chloridsalzverbindungen.
660 mg 2-Acetoxy-2-methylpropionylchlorid wurden zu einer Suspension aus 243
mg Cytidin in 5 ecm wasserfreiem Acetonitril bei 80°C. unter heftigem Rühren
zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung auf Zimmertemperatur abgekühlt,
ρ
und das erhaltene kristalline S'-O-Acetyl-O ,2'-cyclocytidinhydrochloridprodukt wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dann wurde das als Bückstand erhaltene Produkt weiter durch Umkristallisation aus Methanol durch langsame Zugabe von Aceton gereinigt.
und das erhaltene kristalline S'-O-Acetyl-O ,2'-cyclocytidinhydrochloridprodukt wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Dann wurde das als Bückstand erhaltene Produkt weiter durch Umkristallisation aus Methanol durch langsame Zugabe von Aceton gereinigt.
10SiU7/1951
Nach dem obigen Verfahren wurden die folgenden Cytidinderivate in die entsprechenden
Cyclocytidinhydrochloridsalze umgewandelt:
2 5'-Chlor-5'-deoxycytidin in S'-O-Acetyl-o'-chlar-S'-deoxy-O ,2·-
2 5'-Deoxy-5'-fluorcytidin in S'-O-Acetyl-S'-deoxy-S'-fluor-O ,2'-
cyclocytidinhydrochlorid;
5'-DeOXy-O1-fluorcytidin :
cyclocytidinhydrochlorid;
2 o'-Brom-S1-deoxycytidin in S'-O-Acetyl-S'-brom-S'-deoxy-O ,2·-
cyclocytidinhydrochlorid\
5'-Deoxy-5'-jodcytidin in 3'-0-Acetyl-5'-deoxy-5'-jod-0 |2·-
cyclocytidinhydrochlorid; t
* 5'-Methoxycytidin in 3'~»0-Acetyl-5'-methoxy-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
2 5'-0-Benzoylcytidin in 3'-0-Acetyl-5'-0-benzoyl-0 ,2·-
cyclocytidinhydrochlorid;
5'-0-Benzylcytidin in 3'-0-Acetyl-5'-0-benzyl-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
2 5*-iAmino-5'-deoxycytidin in 3'-0-Acetyl-5'-amino-5'-deoxy-0 ,2?-
cyclocytidinhydrochlorid;
5*-Oeoxy—5'—methylaminocy
cyclocytidinhydrochlorid;
5'-Oeoxy-51-methylaminocytidin in G'-O-Acetyl-S'-deoxy-S'-methylamino-O r2'-
5'-Azido-5'-deoxy-cytidin in a'-O-Acetyl-S'-azido-o'-deoxy-O ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
4 4
N -Methylcytidin in 3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2·-cyclocytidinhydrochlorid;
N4-Dimethylcytidin in S'-O-^cetyl-N -dimethyl-0 ,2·-cyclocytidinhydrochlorid;
4 4
N -Phenylcytidin in 3'-O-Acetyl-N -phenyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
2 5-Methylcytidin in 3'-0-fAcetyl-5-methyl-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
2 5-Hydroxymsthylcytidin in 3'-0-Acetyl-5~hydroxymBthyl-Q f2'-cyclocytidinhydrochlorid;
5-Fluorcytidin in 3'-0-Acetyl-5-fluor-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
5-Chlorcytidin in a'-O-Acetyl-ö-chlor-O ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
109847/1951
5-Bromcytidin in 3'-O-Acetyl-5-brom-O ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
5-Jod.cytidin in 3'-0-Acetyl-5-jod-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
? 5-Nitrocytidin in 3'-O-Acetyl-5-nitro-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
2 5-Aminocytidin in S'-O-Acetyl-B-amino-O ^'-cyclocytidin-hydrochlorid;
5'-0-Benzo)l-5-fluorcytidin in S'-O-Acetyl-S'-Q-benzojl-S-fluor-O ,2'-
cyclacytidinhydrochlorid;
5* -Amino-S-chlor-B1-deoxycyctidin in 31-O-Acetyl-51-amino-S-chlor^-S1-deoxy-
2
0 ,2'->cyclocytidinhydrc)chlorid;
0 ,2'->cyclocytidinhydrc)chlorid;
5' -Azido-5·-deoxy—5-nitrocytidin in 3*-Q-Acetyl-51-azido-51-deoxy-5-nitra-
0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
6-Azacytidin in 3'-0-Acetyl-0 ^'-Oyclo-S-azacytidinhydrochlarid}
2 ö'-Chlor-S'-dBOxy-e-azacytidin in S'-O-Acetyl-S'-chlor-S'-deoxy-O ,2·-
o'-Brom-S'-deoxy-S-azacytidin in S'-O-AcBtyl-B^brom-S'-deoxy-O ,2'-cyclo-
N4-Methyl-6-azacytidin in 3' -0-Acetyl-N4-methyl-02 f2'
N4-Dimethyl-6-azacytidin in 3l-O-Acetyl-N4-dimethyl-02,-2l-cyclo-
5-Methyl-6-azacytidin in S'-O-Acetyl-S-methyl-e-· azacytidinhydrochlorid;
ö^-Chlor-S'-dBOxy-S-azacytidin :
cyclo-6-azacytidinhydrachlorid;
cyclo-6-azacytidinhydrachlorid;
51-Brom-51-deoxy-6-azacyt:
6-azacytidinhydrochlorid;
N4-Methyl-6-azacytidin :
azacytidinhydrochlorid;
N -Dimethyl-6-azacytidii
6-azacytidinhydrochlorid;
2
5-Azacytidin in 3'-0-Acetyl-0 ^'-cyclo-ö-azacytidinhydrochlorid;
5-Azacytidin in 3'-0-Acetyl-0 ^'-cyclo-ö-azacytidinhydrochlorid;
o'-^hlor-o'-deoxy-Ei-azacytidin in S'-G-Acetyl-S'-chlor-S'-deoxy-O f2'-cyclo-
5-ezacytidinhydrochloridj
5'-Brom-5·-deoxy-S^azacyt:
5-azacytidinhydrochlorid j
4
N -Methyl-5-azacytidin in 5-azacytidinhydrochlorid; N4-0imethyl-5-azacytidin : S-azacytidinhydrochlorid.
N -Methyl-5-azacytidin in 5-azacytidinhydrochlorid; N4-0imethyl-5-azacytidin : S-azacytidinhydrochlorid.
5'-Brom-5·-deoxy-S^azacytidin in S'-O-Acetyl-S'-Drom-S'-deoxy-O ,2'-
-4 4 2
N -Oimethyl-S-azacytidin in 3'-O-Acetyl-N -dimsthyl-0 ,2'-cyclo-
109847/1951
Nach dem obigen Verfahren wurden unter Verwendung von 2-Butyryloxy-2-methylpropionylchlorid
anstelle von 2-AcetoxyT2-methylpropionylchlorid die entsprechenden 3l-0-Butyrylderivate der
obigen Verbindungen hergestellt.
Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Bromidsalzverbindungen. Nach
diesem Beispiel fügte man 836 mg 2-Acetoxy-2-methylpropionylbromid
einer Suspension, die 243 mg Cytidin in 5 ecm wasserfreiem
Acetonitril enthielt,während 30 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur (etwa 200C) zu. Die erhaltene Lösung dampfte
man zur Trockne ab und der Rückstand wurde in Wasser und Äther verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und abge-
dampft, worauf manuals Rückstand 3'-O-Acetyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid
erhielt, das durch Umkristallisation aus Methanol durch langsame Zugabe von Aceton weiter gereinigt wurde.
Unter Verwendung der in Beispiel 1 als Ausgangsverbindungen genannten entsprechenden Cytidinderivate wurden nach dem obigen
Verfahren die folgenden Cyclocytidinhydrobromide hergestellt.
ρ
3'-O-Acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
ο
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ,2·-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ,2·-cyclocytidinhydrobromid;
2
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
2
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-jod-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-jod-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
2
3'-O-Acetyl-5'-methoxy-0,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Acetyl-5'-methoxy-0,2'-cyclocytidinhydrobromid;
2
3»-O-Acetyl-5·-O-benzoyl-0 ,2·-cyclocytidinhydrobromid;
3»-O-Acetyl-5·-O-benzoyl-0 ,2·-cyclocytidinhydrobromid;
ρ
3'-O-Acetyl-5'-O-benzyl-0,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Acetyl-5'-O-benzyl-0,2'-cyclocytidinhydrobromid;
109847/1951
31-O-Acetyl-5'-amino-5'-deoxy-0 f 2'-cyclocytidinhydrobromid;
31-0-Acetyl-5'-deoxy-5·-methylamino-0 ,2«-cyclocytidinhydrobromid;
2
3'-O-Acetyl-5'-azido-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Acetyl-5'-azido-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
A. O
3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
/L 2
3'-O-Acetyl-N -dimethyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Acetyl-N -pheny1-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
ρ
3i-O-Acetyl-5-chlor-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3i-O-Acetyl-5-chlor-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
ρ
3 *-O-Acetyl-5-brom-O ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3 *-O-Acetyl-5-brom-O ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
ρ
3'-O-Acetyl-5-dod-O ,2·-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Acetyl-5-dod-O ,2·-cyclocytidinhydrobromid;
ρ
31-O-Acetyl-5-nitro-O ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
31-O-Acetyl-5-nitro-O ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
2
3«-O-Acetyl-5-amino-O ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3«-O-Acetyl-5-amino-O ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
2
3'-0-Acetyl-5f-0-benzoyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-0-Acetyl-5f-0-benzoyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Acetyl-5'-amino-S-chlor-S'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
31-0-Acetyl-5'-azido-5'-deoxy-5-nitro-O ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
2
3'-0-Acetyl-0 ^'-cyclo-e-azacytidinhydrobromid;
3'-0-Acetyl-0 ^'-cyclo-e-azacytidinhydrobromid;
2
3'-O-Acetyl-5-methyl-O ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrobromid;
3'-O-Acetyl-5-methyl-O ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrobromid;
2
3'-O-Acetyl-5'-cnlor-5'-deoxy-0 ^'-cyclo-e-azacytidinhydro-
3'-O-Acetyl-5'-cnlor-5'-deoxy-0 ^'-cyclo-e-azacytidinhydro-
bromid;
2
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-G-azacytidinhydro-
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-G-azacytidinhydro-
broFid;
31 O-Acetyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-o-azacytidinhydrobromid;
3' -O-Acetyl-N^dimethyl-O2,2' -cyclo-6-azacy tidinhydrobromid;
1 098A7/1951
-28- 211272A
2 '
3'-O-Acetyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid;
ο
3t-0-Acetyl-5'-chlor-5t-deoxy-0 ,2f-cyclo-5-azacytidinhydro-
3t-0-Acetyl-5'-chlor-5t-deoxy-0 ,2f-cyclo-5-azacytidinhydro-
bromid;
ρ
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclop-az acy tidinhydrobromid;
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclop-az acy tidinhydrobromid;
3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid;
3'-0-Acetyl-N -dimethyl-0 ^'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid.
• Nach dem obigen Verfahren wurden unter Verwendung von 2-Butyryloxy-2-methylpropionyl
anstelle von 2-Acetoxy-2-methylpropionylbromid
die entsprechenden 3'-0-Butyrylderivate der obigen Verbindungen
hergestellt.
Dieses Beispiel erläutert ein erfindung'sgemäßes Verfahren zur Herstellung der Fluoridsalzverbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung, indem man durch Ionenaustausch die entsprechenden, erfindungsgemäßen Bromidverbindungen in die Fluoridverbindungen
überführt. Nach diesem Beispiel führte man 20 ecm einer wäss-
2
rigen Lösung, die 1 g 3'-0-Acetyl-0 ,2l-cyclocytidinhydro- .„ Chlorid enthielt, durch eine mit 50 ecm eines quarternären
rigen Lösung, die 1 g 3'-0-Acetyl-0 ,2l-cyclocytidinhydro- .„ Chlorid enthielt, durch eine mit 50 ecm eines quarternären
ionen
Ammoniuniaustauscherharzes in der Fluoridsalzform (d.h.Dowex
Ammoniuniaustauscherharzes in der Fluoridsalzform (d.h.Dowex
(-1)) gefüllte Kolonne. Der.erhaltene Ablauf und die wässrigen
im Vakuum
Abflüsse wurden/zur Trockne abgedampft und der Rückstand
Abflüsse wurden/zur Trockne abgedampft und der Rückstand
wurde aus Methanol unter Zugabe von Aceton umkristallisiert,
2
worauf man 3'-0-Acetyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid erhielt.
worauf man 3'-0-Acetyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid erhielt.
109847/1951
Unter Verwendung■der entsprechenden erfindungsgemäßen Chloridsalzverbindungen
nach Beispiel 1 wurden gemäß dem obigen Verfahren die folgenden Verbindungen hergestellt:
3'-O-Acetyl-5·-chlor-5f-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
2
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;·
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;·
3·-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2·-cyclocytidinhydrofluorid;
2
3'-0-Acetyl-5'-deoxy-5'-jod-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
3'-0-Acetyl-5'-deoxy-5'-jod-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
2
3'-O-Acetyl-5'-methoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-5'-methoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
ρ
3'-O-Acetyl-5'-O-benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-5'-O-benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-5'-O-benzy1-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
2
3'-O-Acetyl-5'-amino-5'-deoxy-0 ,2Cyclocytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-5'-amino-5'-deoxy-0 ,2Cyclocytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-methy1amino-0 ,2'-cyclocytidinhydro-
fluorid;
3'-O-Acetyl-5'-azido-5'-deoxy-02,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
3·-O-Acetyl-N^-methyl-0 ,2♦-cyclocytidinhydrofluorid;
31_o-Acetyl-N^-dimethyl-O2,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-N -phenyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-5-methyl-O,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
2
3'-0-Acetyl-5-hydroxymethyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
3'-0-Acetyl-5-hydroxymethyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
3f-0-Acetyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
2
3'-0-Acetyl-5-chlor-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
3'-0-Acetyl-5-chlor-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
2
3'-O-Acetyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
3'-0-Acetyl-5-jod-0,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
2
3'-O-Acetyl-5-nitro-O ,2·-cyclocytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-5-nitro-O ,2·-cyclocytidinhydrofluorid;
2
3l-0-Acetyl-5-amino-0 ,2·-cyclocytidinhydrofluorid;
3l-0-Acetyl-5-amino-0 ,2·-cyclocytidinhydrofluorid;
2
3·-O-Acetyl-5f-O-benzoyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
3·-O-Acetyl-5f-O-benzoyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid;
2 3«-O-Acetyl-5'-amino-5-chlor-5kleoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrofluorid
109847/1951
- 30 - 2=12724
3'-O-Acetyl-5'-azido-5'-deoxy-5-nitro-0 ,2'-cyelocytidinhydrofluorid;
ρ
3i_0-Acetyl-0 ,2'-cyclo-ö-azacytidinhydrofluorid;
3i_0-Acetyl-0 ,2'-cyclo-ö-azacytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-5-methyl-O ,2'-cyclo-o-azacytidinhydrofluorid
2
3»-0-Acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2l-cyclo-6-azacytidinhydrofluorid;
3»-0-Acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2l-cyclo-6-azacytidinhydrofluorid;
2
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2·-cyclo-6-azacytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2·-cyclo-6-azacytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-ö-azacytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-N -dimethy1-0 ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrofluorid;
ρ
3»_0-Acetyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrofluorid;
3»_0-Acetyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrofluorid;
2
3'-O-Acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2f-cyclo-6-azacytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2f-cyclo-6-azacytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrofluorid;
3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrofluorid;
A ?
3'-O-Acetyl-N -dimethyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrofluorid;
gleichen Die gleichen Verbindungen können auch nach dem/lonenaustauscherverfahren
aus den entsprechenden, erfindungsgemäßen Bromidsalsverbindungen gemäß Beispiel 2 hergestellt werden.
Gemäß dem obigen Verfahren wurden unter Verwendung der entsprechenden Jodidsalzform des Ionenaustauscherharzes und der nach
Beispiel 1 hergestellten Produkte die folgenden Verbindungen
erhalten:
1 0 0 ; A 7 / 1 9 5 4
2
3'-O-Acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2·-cyclocytidinhydrojodid;
3'-O-Acetyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2·-cyclocytidinhydrojodid;
2
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrojodid;
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrojodid;
3'-O-Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'cyclocytidinhydrojodid;
2
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-jod-0 ,2'-cyclocytidinhydrojodid;
3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-jod-0 ,2'-cyclocytidinhydrojodid;
3'-O-Acetyl-5f-methoxy-0 ,2*-cyclocytidinhydrojodid;
3'-O-Acetyl-5'-O-benzoyl-0 ,2·-cyclocytidinhydrojodid;
3«-O-Acetyl-5'-O-benzyl-0 ,2f-cyclocytidinhydro^odid;
3'-O-Acetyl-5'-amino-5f-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrojodid;
2 3'-O-Acetyl-5'-deoxy-5'-methylamino-0 ,2·-cyclocytidinhydro-
jodid;
2
3'-O-Acetyl-5f-azido-5f-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrooodidj
3'-O-Acetyl-5f-azido-5f-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrooodidj
3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2f-cyclocytidinhydrojodid;
3'-O-Acetyl-N^-dimethyl-O2,2»-cyclocytidinhydrojodid;
3f-O-Acetyl-N -pheny1-0 ,2 *-cyclocytidinhydrojodidj
3'-O-Acetyl-5-methyl-O ,2'-cyclocytidinhydrojodid;
2
3'-O-Acetyl-5-hydroxymethyl-O ,2'-cyclocytidinhydrojodid;
3'-O-Acetyl-5-hydroxymethyl-O ,2'-cyclocytidinhydrojodid;
2
3«-O-Acetyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrojodid;
3«-O-Acetyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrojodid;
2
31-O-Acetyl-5-chlor-O ,2·-cyclocytidinhydrojodid;
31-O-Acetyl-5-chlor-O ,2·-cyclocytidinhydrojodid;
2
3'-O-Acetyl-5-brom-O ,2'-cyclocytidinhydrojodid;
3'-O-Acetyl-5-brom-O ,2'-cyclocytidinhydrojodid;
2
3«-O-Acetyl-5-dod-O ,2f-cyclocytidinhydrojodid;
3«-O-Acetyl-5-dod-O ,2f-cyclocytidinhydrojodid;
2 .
3'-0-Acetyl-0 ,2l-cyclo-5-nitro-cytidinhydrojodid;
2
3'-O-Acetyl-5-amino-O ,2'-cyclocytidinhydrojodidj
3'-O-Acetyl-5-amino-O ,2'-cyclocytidinhydrojodidj
3'-O-Acetyl-5'-0-benzoyl-5-fluor-0 ,2»-cyclocytidinhydrojodid;
2 3'-O-Acetyl-5'-amino-5-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydro-
Jodid;
3'-O-Acetyl-5'-azido-5'-deoxy-5-nitro-O ,2'-cyclocytidinhydro-
109847/1951
3'-O-acetyl-5i-chlor-5'^deoxy-O*,2'-cyclo-ö-azacytidin;
3'-O-Acetyl-N -methyl-0 ,2l-cyclo-6-azacytidinhydrojodid;
3f-0-Acetyl-N^-dimethyl-0 ,2'-cyclo-o-azacytidinhydrojodid;
ο
3'-O-Acetyl-0 ,2'-cyclo-ij-azacytidinhydro jodid;
3'-O-Acetyl-0 ,2'-cyclo-ij-azacytidinhydro jodid;
3'-O-Acetyl-5'-cJilor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrojodid;
ρ
-O ,2f-cyclo-5-azacytidinhydrojodid;
-O ,2f-cyclo-5-azacytidinhydrojodid;
3'-O-Acetyl-N^-methyl-O ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrooodid;
3f-0-Acetyl-N^-dimethyl-02,2l-cyclo-5-azacytidinhydrojodid;
Die obigen Verbindungen können4uch nach der gleichen Ionenaustauschermethode
aus den entsprechenden, erfindungsgemäßen Bromidsalζverbindungen
gemäß Beispiel 2 hergestellt werden.
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 3 und unter Verwendung der in Beispiel 3 als Ausgangsverbindungen aufgeführten Hydrofluoridsalze
und unter Verwendung der entsprechenden Sulfat-, Phosphat-, Acetat- oder Lactatsalzform. des Ionenaustauscherharzes
werden die entsprechenden Sulfat-, Phosphat-, Acetat- bzw. Lactatsalze der Verbindungen gemäß Beispiel 3 erhalten.
Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung des 3'-0-Benzoylderivats der erfindungsgemäßen
Verbindungen. Gemäß diesem Beispiel fügt man 908 mg 2-Benzoyl-
1 ü :■■■ U 7 / 1 9 5 1
oxy-2-methylpropionylchlorid einer Suspension, die 243 mg
Cytidin und 5 ecm wasserfreies Acetonitril enthielt, unter lebhaftem Rühren bei 750C während etwa einer Stunde zu. Die
Reaktionsmischung wurde mit Äther verdünnt und man erhielt
einen Niederschlag, der 3'-0-Benzoyl-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid
enthielt; der Niederschlag wurde durch Abfiltern entfernt. Durch Auflösen in heißem Methanol und nachfolgendem
langsamen Zugeben von Aceton wurde dieser Niederschlag weiter
2 * gereinigt und ergab 3'-0-Benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid.
Gemäß dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Cytidinverbindungen,
wie sie in Beispiel 1 verwendet wurden, stellte man die folgenden Cyclocytidinhydrochloridsalze her:
2
31-o-Benzoyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
31-o-Benzoyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
3'-O-Benzoyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ,2'cyclocytidinhydrochlorid;
2
3'-O-Benzoyl-5'-brom-5f-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
3'-O-Benzoyl-5'-brom-5f-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
2
3'-O-Benzoyl-5f-deoxy-5 '-öod-O ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
3'-O-Benzoyl-5f-deoxy-5 '-öod-O ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
2
3ι-O-Benzoyl-5'-methoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
3ι-O-Benzoyl-5'-methoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
2
3»,5*-Di-0-benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
3»,5*-Di-0-benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
2
3f-O-Benzoyl-5'-O-benzyl-0 ,2·-cyclocytidinhydrochlorid;
3f-O-Benzoyl-5'-O-benzyl-0 ,2·-cyclocytidinhydrochlorid;
2
3'-O-Benzoyl-5J-amino-5'-deoxy-0,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
3'-O-Benzoyl-5J-amino-5'-deoxy-0,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
3f-O-Benzoyl-5 *-deoxy-5'methylamino-0 ,2·-cyclocytidinhydrochlorid;
3'-O-Benzoyl-5'-azido-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
3'-O-Benzoyl-N -methyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
3f-O-Benzoyl-N -dimethyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
3ι-O-Benzoyl-N^-phenyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
109847/1951
- 34 - 2 '! 1 2 7 2 4
3'-0-Benzoyl-5-methyl-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
3'-O-Benzoyl-5-hydroxymethyl-O ,2'-cyclocytidinhydroehlorid;
2
3'-0-Benzoyl-5-fluor-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
3'-0-Benzoyl-5-fluor-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
2
3'-0-Ben2Dyl-5-chlor-0 ,2·-cyclocytidinhydrochlorid;
3'-0-Ben2Dyl-5-chlor-0 ,2·-cyclocytidinhydrochlorid;
2
3f-0-Benzoyl-5-brom-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
3f-0-Benzoyl-5-brom-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
2
3'-0-Benzoyl-5-jod-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
3'-0-Benzoyl-5-jod-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
2
3'-0-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-5-nitro-cytidinhydrochlorid;
3'-0-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-5-nitro-cytidinhydrochlorid;
ρ
5-Amino-3'-0-benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
5-Amino-3'-0-benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
2
31,5f-Di-0-benzoyl-5-fluor-0 ,2"-cyclocytidinhydrochlorid;
31,5f-Di-0-benzoyl-5-fluor-0 ,2"-cyclocytidinhydrochlorid;
5'-Amino-3'-O-benzoyl-S-chlor-i'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid;
5l-Azido-3'-0-benzoyl-5l-deoxy-5-nitro-0 ^'-cyclocytidinhydrochlorid;
2
3f-O-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrochlorid;
3f-O-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrochlorid;
x 2
3t_o-Benzoyl-5-methyl-0 ^'-cyclo-ö-azacytidinhydrochlorid;
3t_o-Benzoyl-5-methyl-0 ^'-cyclo-ö-azacytidinhydrochlorid;
2
3'-0-Benzpyl-5'-chlor-5!-deoxy-0 ,2'-cyclo-6-azacytidinhydro-
3'-0-Benzpyl-5'-chlor-5!-deoxy-0 ,2'-cyclo-6-azacytidinhydro-
2 chlorid; 3l-0-Benzoyl-5'-brom-5l-deoxy-0 ^'-cyclo-o-azacyti-
dinhydrochlorid;
3»-0-Benzoyl-N -methyl-0 ^'-cycl-ö-azacytidinhydrochlorid;
4. 2 "^
3'-0-Benzoy,l-N -dimethyl-0 ,2'-cycloAazacytidinhydrochlorid;
3·-O-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrochlorid;
3'-O-Benzoyl-S'-chlor-?'-deoxy-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrochlorid;
3'-O-Benzpyl-5'-brom-5·-deoxy-0 ,2·-cyclo-5-azacytidinhydrochlorid;
3'-O-Benzoyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrochlorid;
3'-O-Benzoyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrochlorid;
A O
3·-O-Benzoyl-N -dimethyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrochlorid.
109847/19St
Beispiel 7
Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der 3'-0-Benzoylbromidsalzformen der Verbindungen
gemäß der vorliegenden Erfindung. Gemäß diesem Beispiel fügte man 908 mg 2-Benzoyloxy-2-methylpropionylbromid einer Suspension
aus 243 mg Cytidin und 5 ecm wasserfreiem Acetonitril unter lebhaften Rühren während einer Stunde bei 400C zu. Die
erhaltene Lösung wurde zur -Trockne abgedampft und der Rückstand
wurde in Äther und Wasser Verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, abgedampft und der erhaltene Rückstand wurde aus
Methanol, das eine Spur Bromwasserstoff enthielt, unter langsamer Zugabe von Chloroform umkristallisiert; man erhielt da-
2
raufhin 3'-0-Benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid.
raufhin 3'-0-Benzoyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung von den "
Cytidinderivaten, die in Beispiel 1 verwendet wurden, wurden die entsprechenden Cyclocytidinhydrobromidsalze hergestellt:
3'-O-Benzoyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
2
3'-O-Benzoyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ^'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-5'-deoxy-5'-fluor-0 ^'-cyclocytidinhydrobromid;
2
3'-O-Benzoyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
2
3'-O-Benzoyl-5'-deoxy-5'-jod-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-5'-deoxy-5'-jod-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
2
3'-O-Benzoyl-5'-methoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-5'-methoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
2
31,5'-Di-0-Benzoyl-0 ^'-cyclocytidinhydrobromid;
31,5'-Di-0-Benzoyl-0 ^'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-5'-O-benzyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
2
3'-O-Benzoyl-5'-amino-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid; 3'-O-Benzoyl-5'-deoxy-5'-methylamino-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-5'-amino-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid; 3'-O-Benzoyl-5'-deoxy-5'-methylamino-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
1 '· ' /7/19^1
ρ 3'-0-Benzoyi-5'-azido-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
31-O-Benzoyl-N -methyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3ι-O-Benzoyl-N -dimethyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3·-O-Benzoyl-N -phenyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
31-O-Benzoyl-5-methyl-O2,2·-cyclocytidinhydrobromid;
ρ 31-O-Benzoyl-5-hydroxymethyl-O , 2' -cyclocytidinhydrobromid;
ο
3'-O-Benzoyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
ρ
3'-O-Benzoyl-5-chlor-0 ^'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-5-chlor-0 ^'-cyclocytidinhydrobromid;
2
3'-0-Benzoyl-5-jod-0 , 2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-0-Benzoyl-5-jod-0 , 2'-cyclocytidinhydrobromid;
2
3'-O-Benzoyl-5-nitro-0 ^'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-5-nitro-0 ^'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-5-amino-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3',5'-Di-O-benzoyl-5-fluor-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-5'-amino-5-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-5'-azido-5'-deoxy-5-nitro-O , 2'-cyclocytidinhydrobromid;
3'-0-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrobromid;
2
3»-O-Benzoyl-5-methyl-O ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrobromid;
3»-O-Benzoyl-5-methyl-O ,2'-cyclo-6-azacytidinhydrobromid;
2 3'-O-Benzoyl-5'-chlor-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-e-azacytidinhydro-
bromid; * ·
2 3'-O-Benzoyl-5!-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-ö-azacytidinhydrobro-
3'-O-Benzoyl-N -methyl-0 ·, 2'-cyclo-G-azacytidinhydrobromid;
4 2
3«-O-Benzoyl-N -difflethy1-0 f 2'-cyclo-ö-azacytidinhydrobromid;
2
3'-O-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid;
3' -O-Benzoyl-5'-chlor-5·-deoxy-0 ,2'-cyclo-5-azacytidinhydrobromid;
1 0 P U 7 / 1 9 5 1
ρ
3'-O-Benzoyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-5'-brom-5'-deoxy-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid;
3'-O-Benzoyl-N -methyl-0 ,2'-cyclo-S-azacytidinhydrobromid;
3f-0-Benzoyl-N -dimethyl-0 ,2'-cyclo-5-azacytidin hydrobromid.
Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Überführung von Cytidinverbindungen in die entsprechenden 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosinverbindungen.
Gemäß diesem Beispiel wurde eine Mischung, die 247 mg Cytidin und 660 mg 2-Acetoxy-2-methylpropionylchlorid
in 5 ecm wasserfreiem Acetonitril bei 800C 15 Minuten lang lebhaft gerührt, dann auf Zimmertemperatur
abgekühlt und in 75 ecm Äthyläther geschüttet. Die Mischung wurde dann zentrifugiert und die überstehend Flüssigkeit entfernt.
Der Feststoff wurde dann in 50 ecm Äthyläther gewaschen und zentrifugiert. Der erhaltene gewaschene Feststoff wurde
in 5ccm Wasser aufgelöst. Dann wurden 5 ecm konzentrierte Ammoniaklösung zugefügt und die Mischung wurde über Nacht bei
Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde sie im Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand wurde in 10 ecm 30-$igem
wässrigen Methanol gelöst und in eine Kolonne gefüllt, die Dowex AG 1-X2 (OH~-Form) in 30-#igem Methanol enthielt. Die
Kolonne wurde zuerst mit 30-^igem Methanol, dann mit einer Mischung aus 30 #-igem wässrigen Methanol und einer wässrigen
0,1 molaren Triäthylammoniumbicarbonnatlösung (Volumverhältnis
100 : 35) eluiert bis das Produkt aus der Kolonne eluiert worden
109B47/1951
war. Die vereinigten Fraktionen,die die 1-ß-D-Arabinofuranosyl-
enthielten,
cytosinprodukte/wurden im Vakuum zur Trockne abgedampft und noch einige Mal mit Methanol abgedampft,um das restliche Salz zu entfernen. Dann wurde das Produkt durch Umkristallisation aus 3 ecm Methanol/Aceton weiter gereinigt.
cytosinprodukte/wurden im Vakuum zur Trockne abgedampft und noch einige Mal mit Methanol abgedampft,um das restliche Salz zu entfernen. Dann wurde das Produkt durch Umkristallisation aus 3 ecm Methanol/Aceton weiter gereinigt.
Nach dem obigen Verfahren wurden unter Verwendung der in Beispiel
1 als Ausgangsverbindungen erwähnten Cytidinderivate die • entsprechenden 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosine hergestellt:
1_(5«-Chlor-5l-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin;
1-(5'-Deoxy-5'-fluor-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin;
1- (5' -Brom-5 · -deoxy-ß-D-arabinofurariosyl )-cytosin;
1-(5»-Deoxy-S'-dod-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin;
1-(5'-Methoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin;
1-(5'-Amino-5'-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinj
1-(5'-Deoxy-5'-methylamine-ß-D-arabinOfuranosyl)-cytosin;
i-dj'-Azido-iP-deoxy-ß-D-arabinofuranosylJ-cytosin;
N -Methyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin;
P N -Dimethyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin;
N -Phenyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin;
5-Methy1-1-(ß-ß-arabinofurano syl)-cyto s in;
5-Hydroxymethyi-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinj
5-Nitro-1-(ß-&-arabinofuranosyl)-cytosin;
5-Amino-1-(ß*D^arabinofüranosyl)-cytosin;
5-Nitro-1-(5'-azido-5'-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin;
1_(ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytidin;
5-Methyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytidinj
1 0 Γ - U 7 / 1 9 5 1
1_(5'-Chlor-5l-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-6-a25acytidin;
1-(5'-Brom-5'-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytidin;
N -Methyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytidin;
N -Dimethyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-6-azacytidin;
1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-5-azacytidin;
1_(5«_Chlor-5'-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytidin;i
1_(5·-Brom-5'-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytidin;
N -Methyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytidin;
N -Dimethyl-1-(ß-D-arabinofuranosyl)-5-azacytidin.
In den Fällen, in denen die obigen Verbindungen nicht leicht aus Methanol/Aceton umkristallisiert werden können, kann man
das Produkt als Hydrochloridsalz leicht durch Zugabe .eines
kleinen Überschusses von konzentrierter Salzsäure zu einer lösung des Produktes in Methanol,mit darauffolgender langsamer
Zugabe von Aceton, auskristallisieren.
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der Arabinofuranosylverbindungen
gemäß Beispiel 7, jedoch unter Verwendung eines Qt-Acyloxysäurebromids. Gemäß diesem Beispiel wurde
eine Mischungj die 243 mg Cytidin und 836 mg 2-Acetoxy-2-metnylpropionylbromid
in 5 ecm wasserfreiem Acetonitril enthielt, 30 Minuten lang bei 2O0C lebhaft gerührt; dann wurde sie in
75 ecm Äthyläther gegossen. Die Mischung wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abgegossen. Der erhaltene
feste Rückstand wurde mit 50 ecm Äthyläther gewaschen und
1 0 ' U 7 / 1 9 5 1
zentrifugiert. Der erhaltene feste Rückstand wurde dann in 5 ecm
Wasser .gelöst, 5 ecm einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung
wurden zugefügt und die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wurde die Lösung im
Vakuum abgedampft; der erhaltene Rückstand wurde in 10 ecm eina?
wässrigen 30-^igen Methanollösung gelöst und dann in eine Kolonne
gefüllt, die Dowex AG 1-X2 (OH~-Form) in wässrigen 30-
?£igem Methanol enthielt. Die Kolonne wurde erst mit wässrigem ■ 30~#igem Methanol, dann mit einer Mischung aus 30~#igem Metha-
einer wässrigen
nol und/O,1 molaren Triäthylammoniumbicarbonnatlösung (Volumverhältnis
100:35) eluiertjbis das Produkt aus der Kolonne eluiert ist. Die vereinigten Fraktionen wurden dann im Vakuum
aur Trockne abgedampft und zur Entfernung von restlichen Salzen durch wiederholtes Abdampfen mit Methanol gewaschen. Das erhaltene
1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin wurde durch Umkristallisation
aus Methanol/Aceton, gegebenenfalls durch Umwandlung
des Produktes in sein Hydrochloridsalz, wie in Beispiel 8 beschrieben,
weiter gereinigt.
Die restlichen Verbindungen nach Beispiel 7 wurden entsprechend hergestellt, indem man das obige Verfahren unter Verwendung der
entsprechenden Cytidinderivate als Ausgangsmaterial durchführte.
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung der Arabinofuranosylverbindungen
nach Beispiel 7 aus den entsprechenden erfindungsgemäßen Fluoridverbindungen, wie sie gemäß Beispiel
3 hergestellt wurden. Nach diesem Beispiel wurden 300 mg
1 0 0 ? 4 7 / 1 9 5 1
" 41 " 211272s4
3l-0-Acetyl-0 ,^'-cyclocytidinhydrofluorid in 5 ecm Wasser gelöst.
5 ecm konzentrierter wässriger Ammoniaklösung· wurden zugegeben
und die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurden dann im Vakuum abgedampft,
das erhaltene Produkt in 10 ecm wässrigem 30-^igen Methanol gelöst
und dann in eine Kolonne gefüllt, die Dowex AG 1-X2 (0H~- Form) in wässrigem 30-$igen Methanol enthielt. Die Kolonne wurde
erst mit wässrigem 30-$igen Methanol, dann mit einer Mischung aus diesem mit einer 0,1 molaren Triäthylammoniumbicarbonnat- j
lösung (Yolunrverhältnis 100:35) eluiert, bis das Produkt aus
der Kolonne eluiert worden war. Die vereinigten Fraktionen wurden dann unter Vakuum zur Trockne abgedampft und zur Entfernung
von restlichen .Salzen durch wiederholtes Abdampfen mit
Methanol gewaschen. Das erhaltene 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin
wurde durch Umkristallisation aus Methanol/Aceton weiter gereinigt.
Die restlichen.Verbindungen nach Beispiel 8 wurden gemäß dem
obigen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Cyclocyti- | dinhydrofluoridsalze als Ausgangsmaterialien hergestellt.
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der Arabinofuranosylverbindungen
gemäß Beispiel 7 unter Verwendung eines öC-Acyloxysäurejodids.
Nach diesem Beispiel wurde eine Mischung, die 243 mg Cytidin und 1024 mg 2-Acetoxy-2-methylpropionyljodid in 5 ecm
109847/1951
wasserfreiem Acetonitril 1 Stunde lang bei 300C lebhaft gerührt,
dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 75 ecm Äthyläther
gegossen. Die Mischung wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abgegossen. Der erhaltene feste Rückstand wurde in
50 ecm Äthyläther gewaschen und zentrifugiert. Der erhaltene Rückstand wurde dann in 5 ecm Wasser gelöst, 5 ecm konzentrierter
wässriger Ammoniaklösung wurden zugefügt und die Mischung ':.
wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde dann unter Vakuum abgedampft, der erhaltene Rückstand
in 10 ecm wässrigem 30-^igen Methanol gelöst und dann in
eine Kolonne gefüllt, die Dowex AG 1-X2 (OH~"-Form) in wässrigem
30-$igen Methanol enthielt. Die Kolonne wurde erst mit wässrigem
30-^igen Methanol, dann mit einer Mischung aus wässrigem 30-^igen
Methanol und einer wässrigen 0,1 molaren Triäthylammoniumbicarbonnatlösung
(Volumverhältnis 100:35) eluiert, bis das Produkt aus der Kolonne eluiert worden war. Die vereinigten Fraktionen,
die das Produkt enthielten,wurden-dann im Vakuum zur Trockne
abgedampft und zur Entfernung von restlichen Salzen durch wiederholtes Abdampfen mit Methanol gereinigt. Das erhaltene 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin
wurde durch Umkristallisation aus Methanol weiter gereinigt.
Die restlichen Verbindungen nach Beispiel 9 wurden nach dem obigen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Cytidinverbindungen
als Ausgangsmaterialien hergestellt.
109847/1951
B e i s pi e 1 . 12
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung der Arabinofuranosylverbindungen
nach Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von a-Benzoyloxy-Z-methylpropionylchlorid. Nach diesem Beispiel wurde
eine Mischung, die 243 mg Cytidin und 908 mg 2-Benzoyloxy-
2-methylpropionylchlorid in 5 ecm wasserfreiem Acetonitril entlebhaft
hielt, eine Stunde lang/bei 80 C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 75 ecm Äthyläther gegossen. Die Mischung wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abgegossen. Dar feste Rückstand wurde mit 50 ecm Äthyläther gewaschen und zentrifugiert. Der erhaltene Rückstand wurde dann in 5 ecm Wasser gelöst, 5 ecm konzentrierte wässrige Ammoniaklösung wurden zugefügt und die Mischung wurde bei 500C über Nacht stehen gelaseen. Die Lösung wurde dann unter Vakuum zur Trockne abgedampft, das erhaltene Produkt in 10 ecm einer wässrigen 30-#igen Methanollösung gelöst und dann in eine Kolonne gefüllt, die Dowex AG 1-X2 (0H~-Form).in wässrigem 30-^igen Methanol enthielt. Die Kolonne wurde erst mit wässrigem 30-$igen Methanol, dann mit einer Mischung aus wässrigem 30-#igen Methanol und einer 0,1 molaren Triäthylammoniumbicarbon-atlösung (Volumenverhältnis 100:35) eluiert, bis das Produkt aus der Kolonne eluiert worden war. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter Vakuum zur Trockne abgedampft und zur Entfernung restlicher Salze durch wiederholtes Abdampfen mit Methanol gereinigt. Das erhaltene 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin wurde durch Umkristallisation aus Methanol/Aceton weiter gereinigt.
hielt, eine Stunde lang/bei 80 C gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 75 ecm Äthyläther gegossen. Die Mischung wurde zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit abgegossen. Dar feste Rückstand wurde mit 50 ecm Äthyläther gewaschen und zentrifugiert. Der erhaltene Rückstand wurde dann in 5 ecm Wasser gelöst, 5 ecm konzentrierte wässrige Ammoniaklösung wurden zugefügt und die Mischung wurde bei 500C über Nacht stehen gelaseen. Die Lösung wurde dann unter Vakuum zur Trockne abgedampft, das erhaltene Produkt in 10 ecm einer wässrigen 30-#igen Methanollösung gelöst und dann in eine Kolonne gefüllt, die Dowex AG 1-X2 (0H~-Form).in wässrigem 30-^igen Methanol enthielt. Die Kolonne wurde erst mit wässrigem 30-$igen Methanol, dann mit einer Mischung aus wässrigem 30-#igen Methanol und einer 0,1 molaren Triäthylammoniumbicarbon-atlösung (Volumenverhältnis 100:35) eluiert, bis das Produkt aus der Kolonne eluiert worden war. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter Vakuum zur Trockne abgedampft und zur Entfernung restlicher Salze durch wiederholtes Abdampfen mit Methanol gereinigt. Das erhaltene 1-ß-D-Arabinofuranosylcytosin wurde durch Umkristallisation aus Methanol/Aceton weiter gereinigt.
1 0 S 8 A 7 / 1 9 5 1
Die restlichen Verbindungen nach Beispiel 10 wurden nach dem
obigen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Cytidinderivate
als Ausgangsmaterialien hergestellt.
Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der (S) 2,2lAnhydro-1-(3'-0-acTl-ß-D-arabinofura-
-2 '
nosyl y-thiocytosinhalogensalze gemäß der vorliegenden Erfindung.
Nach diesem Beispiel wurde eine Mischung aus 2,5 g 2-Thiocytidin und 6,6 g öC-Acetoxyisobutyrylchlorid in 50 ecm
Acetonitril 30 Minuten lang auf 800C erhitzt. Das Acetonitril
wurde im Vakuum abgedampft und der erhaltene Rückstand in Wasser und Äther verteilt. Die wässrige Phase wurde dann abgedampft
und man erhielt einen Rückstand,der aus Methanol/Chloroform,
das eine Spur Salzsäure enthielt, umkristallisiert wurde, und (S) 2,2f-Anhydro-1-(3'-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytosinhydrochlorid
ergab.
In der gleichen Art wurde 2-Thiocytidin mit O^-Butyroxyisobutyrylchlorid,
O^-Benzoyloxyisobutyrylchlorid, ä(-Acetoxyisobutyrylbromid,
c'(>~:Bu'tyryloxyisot)U'fcyryl1::)romici oder (?6-Benzoyloxyisobutyrylbromid
zu den entsprechenden 3'-0-Acylderivaten von· (S) 2,2'-Anhydr.o-1-(ß-D-arabinofuranosy])-2-thiocytosinhydrochloridsalzen
bzw. -hydrobromidsalzen umgesetzt.
108847/1951
Beispiel 14
Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der Fluorid-, Jodid-und anderer pharmazeutisch annehmbarer
(S) 2,2t-Anhydro-1-(3t-0-acyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytidinsalze
gemäß der vorliegenden Erfindung. Nach diesem Beispiel wurden 20 ecm einer wässrigen Lösung, die 1 g
(S) 2,2'-Anhydro-1-(3'.-O-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytidinhydrochlorid
enthielt, . : durch eine' Kolonne, gefüllt mit 50 ecm eines quarternären Ammonium-Ionenaustauscherharzes
in der Fluoridsalzform (d.h. Dowex (-1)) geführt. Der erhaltene Ablauf und dessen wässrige Waschphasen wurden vereinigt
und zur Trockne abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol unter Zugabe von Aceton umkristallisiert und ergab
(S) 2,2f-Anhydro-1-(3'-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytosinhydrofluorid.
Nach dem obigen Verfahren wuden unter Verwendung der in Beispiel 13 aufgeführten Chlorid- und Bromidsalze die entsprechenden
Hydrofluoridsalze hergestellt.
Gemäß dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung der Jodid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat- oder Lactatsalzformen des Austauscherharzes
und der in Beispiel 13 aufgeführten Hydrochlorid- und Hydrobromidsalzprodukte können die entpsrechenden Hydrojodid-,
Sulfat-, Phosphat-Acetat und lactatsalze dieser Verbindungen
hergestellt werden.
109847/1951 .
Beispiel. 15
Dieses Beispiel erläutert ein erfindungsgemäßes Verfahren zur
Herstellung von 1-(2-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosinverbindungen
gemäß der vorliegenden Erfindung. Nach diesem Beispiel wurde ein lösung von 500 mg (S) 2,2'-Anhydro-1-(3l-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-2-thiocytosin
in 5 ecm Methanol mit 5 ecm konzentrierten Ammoniumhydroxyd vermischt und über Nacht bei
Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen. Das Lösungsmittel würde dann abgedampft, der Rückstand
in 5 ecm 3O-S6igem wässrigen Methanol, das 1 % 2-Mercaptoäthanol
enthielt, gelöst und die Lösung wurde in eine Kolonne gegeben, die mit Dowex AG-1 (X2)-Harz in der Hydroxydform gefüllt war.
Die Kolonne wurde zuerst mit 30-$igem Methanol, und dann mit Triäthylammoniumbicarbonat in 30-$igem Methanol, das 1 $ 2-Mercaptoäthanol
enthielt, eluiert. Die verschiedenen, das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zur Trockne abgedampft,
dann zur Entfernung von überschüssigem Bicarbonat einige Male mit Methanol abgedampft und dann wieder in 20 ecm Methanol gelöst.
Der Einfachheit halber wurde das 1-(2-Thio-ß-D-arabinofuranosil)-cytidinprodukt
als das Hydrcchloridsalz durch Zugabe von einem leichten Überschuß an konzentrierter Salzsäure
ausgefällt und es ergab sich ein Niederschlag von 1-(2-TbJLoß-D-arabinofuranosyl
J-cytidinhydrochlorid. Der Niederschlag wurde in zwei Teile geteilt. Ein Teil wurde zur Gewinnung des
gereinigten Hydrochloridsalzes aus Methanol/Aceton umkristallisäert;
der zweite Teil wurde mit einer verdünnten wässrigen Ammoniumhydroxydlösung behandelt und ergab die freie Base.
109847/1951
Nach dem gleichen Verfahren kann 1-(2-Thio-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin
aus den Hydrochlorid- und Hydrobromidsalzen gemäß
Beispiel 13 hergestellt werden.
Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von N -niedrig-Alkyl-5-azacytidinen
gemäß dem Verfahren in "Coll.Czech.Chem.Comm.,
29, 2060 (1964). Nach diesem Beispiel wurden 3,85g 1-(2,3,5-Tri-0-acetyl-ß-D-arabinofuranosyl)-4-methoxy-2-0X0-1,2-dihydro-1,3,5-triazin
30 ecm einer Methanollösung, die 2g wasserfreies Methylamin enthielt, zugefügt,und die erhaltene Mischung wurde
eine Stunde lang auf 300C gehalten. Das Lösungsmittel wurde
dann unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab N -Methyl-5-azacytidin.
obigen
Bei genauen Einhalten des/Verfahrens, jedoch unter Verwendung anderer niedriger Alkylamine anstelle von Methylamin (z.B. Äthylamin, Dimethylamin) können die entsprechenden N -niedrig-Alkyl-5-azacytidinverbindungen hergestellt werden.
Bei genauen Einhalten des/Verfahrens, jedoch unter Verwendung anderer niedriger Alkylamine anstelle von Methylamin (z.B. Äthylamin, Dimethylamin) können die entsprechenden N -niedrig-Alkyl-5-azacytidinverbindungen hergestellt werden.
Dieses Beispiel veranschaulicht ein Verfahren 2ur Herstellung von 5ti)eoxy-5'-halogen-5-azacytidin und -6-azacytidin-Ausgangsmaterialien.
Nach diesem Beispiel wurden 0,5 ecm Essigsäureanhydrid einer zum Rückfluß erhitzten Lösung aus 2 Millimol
5· Azacytidin in 50 ecm Methanol unter Rühren zugegeben. Während
1tHl{U7/1951
des Rückflusses wurden stündlich 5·zusätzliche Portionen von
0,5 ecm Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach der letzten Zugabe wurde die erhaltene Lösung noch eine weitere Stunde zum Rückfluß
erhitzt. Dann wurde sie abgekühlt und unter reduziertem Druck bei 3O0C auf etwa 10 ecm Volumen konzentriert. Darauf
wurde Äther zugefügt bis die Lösung leicht trüb war und die Mischung wurde dann über Nacht bei 5°C stehen gelassen. Die
erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und mit Äther gewaschen
en .
und ergab/N -Acetyl-5-azacytidin. Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 6-Azacytidin anstelle von 5-Azacytidin, wird N -Acetyl-6-azacytidin hergestellt.
und ergab/N -Acetyl-5-azacytidin. Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 6-Azacytidin anstelle von 5-Azacytidin, wird N -Acetyl-6-azacytidin hergestellt.
1 Millimol N -Acetyl-5-azacytidinprodukt wurde in 10 ecm Dimethylformamid,
das 1 Millimol Triphenylphosphin enthielt, aufgelöst. 1,1 Millimol Kohlenstofftetrachlorid wurden dieser Lösung
zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 24 Stunden lang bei 200C stehen gelassen; dann wurde sie durch Zugabe von Methanol
abgeschreckt. Die Lösungsmittel wurden zur Trockne abgedampft und der erhaltene Rohsyrup wurde mittels preparativer Dünnschichtchromatographie
(Kohlenstofftetrachlorid:Aceton - 6:4) gereinigt und ergab N -Acetyl-51-chlort1-deoxy-5-azacytidin,
das durch Umkristallisation aus Chloroform/n-Hexan weiter gereinigt
wurde.
Nach dem gleichen Verfahren jedoch unter Verwendung von N-Acetyl-6-azacytidin
(anstelle von N -Acetyl-5-azacytidin) stellte man N -Acetyl-S'-chlor-S'-deoxy-ö-azacytidin her.
109847/1951
Gemäß den obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Kohlenstofftetrabromid
anstelle von Kohlenstofftetrachlorid,wurden
N -Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-5-azacytidin und N -Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-6-azacytidin hergestellt.
N -Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-5-azacytidin und N -Acetyl-5'-brom-5'-deoxy-6-azacytidin hergestellt.
Die obigen Produkte wurden dann durch Behandlung mit einer Mi-"
schung aus Methanol und wässrigem Ammoniumhydroxyd bei Zimmertemperatur
(200C) während 24 Stunden deacyliert und ergaben
S'-Chlor-S'-deoxy-S-azacytidin,^'-Chlor-S'-deoxy-ö-azacytidin, 5^Brom-S1-deoxy-5-azacytidin und S'i-Brom-S'-deoxy-ö-azacytidin.
S'-Chlor-S'-deoxy-S-azacytidin,^'-Chlor-S'-deoxy-ö-azacytidin, 5^Brom-S1-deoxy-5-azacytidin und S'i-Brom-S'-deoxy-ö-azacytidin.
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Claims (1)
- Patentansprüche
1.- Verbindungen der Formel:YCH,R3COO(D1 2
in welcher R und R unabhängig voneinander für H, niedrig Alkyl, Aryl oder3
niedrig Alkylaryl stehen; R steht für niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl, Cycloalkyl und gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3-10 Ringatoraen; X ist ein pharmazeutisch annehmbares Anion; Y steht für H, Hydroxy, Halogen, niedrig Acyloxy, Benzoyloxy, Amino, niedrigAlkylamino und Azido; Z steht für eine der Gruppen \ 5• R , Nr> ■ 'Iioderin welchen R für H, Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Hydroxyalkyl,niedrig Alkylhalogenid, Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino und Acylamido5 ^ \ 5und R für H oder Methyl stehen; und wobei — wenn Z für N oder C-RIl HC —H ^H1 2steht -Y Hydroxy, Chlorid oder Bromid bedeutet und R und R unabhängig voneinander für H oder niedrig Alkyl stehen; und W steht für Oxa oder Thia,1 2
wobei - wenn W für Thia steht - R und R jeweils H bedeuten, Y für Hydroxysteht und Z die GruppeIl,Cist.109 847/19515Λ2.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für H1 niedrig Alkyl, niedrig Hydroxyalkyl, niedrig Alkylhalogenid, Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino oder Acylamido steht.3.- Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein pharmazeutisch annehmbares Anion aus der Gruppe van Halogenidanionen, SuIfatanionen, Phosphatanionen, Acetatanionen und Lactatanionen steht.4,— Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß X für ein HaIogenidanion aus der Gruppe von Chloridanionen und Bromidanionen steht.5,- Verbindungen nach Anspruch 1 8er FormellYCII1®N 3 5,R3COO(II)in welcher R, R , R , R , R und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung h iben.103847/19516,- Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Y für Hf Hydroxy, Halogen, niedrig Alkoxy, Amino t niedrig Alkylamina oder Azido steht.7.- Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie2 23'-0-Acetyl-0 ,2'-cyclocytidinhydrochlorid, 3'-0-Butyryl-0 ^'-cyclocytidin-2
hydrochlorid oder 3-0-Acetyl-O ^'-cyclo-B-fluorcytidinhydrochlorid ist. 8.- Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel:.0CH.31 2R3COOI1(III)in welcher R und R unabhängig voneinander für H oder niedrig Alkyl stehen;2 id 3Y bedeutet Hydrowy, Chlor/oder Bromid und R hat die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.9,- Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3'-0-Acetyl-2 '
O ,2'-CyCIo-S-BZaCytidinhydrochlorid ist.109847/195110.— Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel:5C-2 In NTR3COO.R"(IV)1'2'
in welcher R und R unabhängig voneinander für H oder niedrig Alkyl stehen;2 ' > 3Y Hydroxy, Chlorid oder. Bromid bedeutet und R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben..11,- Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie G'2
0 ^'-cyclo-e-azacytidinhydrochlorid ist* 12.— Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel109847/1951s»H Φ JIHOCH 5'31 2'R COO(V)hat, in welcher R° und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.13.- Verbindungen der Formeln:OfIVIIHOCHVIII10 3 8 4 7/19511· 2*in welchen R und R unabhängig voneinander für H oder niedrig Alkyl stehen, und Y Hydroxy, Chlorid oder Bromid bedeutet, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben.14.- Verbindungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Halogenid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat- oder Lactatsalz ist.15,- Die Verbindung der Formel VII von Anspruch11 16,- Die Verbindung gemäß Anspruch 15, in welcher R ' und R jeweils H bedeuten.2 1?.- Die Verbindung gemäß Anspruch 16, in welcher Y Hydroxy bedeutet.18,- Die Verbindung der Formel VIII von Anspruch19,- Verfahren zur Herstellung der Cyclocytidinverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Cytidinverbindung aus der Gruppe von Cytidin, 5-Azacytidin, 6-Azacytidin, 2-Thiocytidin und Derivaten derselben mit einem oC-Acyloxyacylhalogenid der Formel:R6 °C-C-X'?/ 3 R 0 - CO - R3 *in welcher R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, X+ß für Chlorid, Bromid oder Jodid steht, und R und R unabhängig voneinander für niedrig Alkyl, Aryl oder Alkylaryl stehen, wobei, wenn einer der Substituenten R und R Aryl oder Alkylaryl bedeutet, der andere H sein kann, unter Reaktionsbedingungen zur Bildung der entsprechenden Verbindung gemäß Anspruch 1 behandelt.·101-847/195120,- Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß·man eine Cytidinverbindung der Formel:YCH2OH OH(A)12
verwendet, in welcher R und R unabhängig voneinander für H, niedrig Alkyl,Aryl oder niedrig Alkylaryl stehen; Y steht für H, Hydroxy, Halogen, Arylpxy,niedrig Alkoxy, niedrig Acylpxy, Amino, niedrig Alkylaminoctier Azido; und Z» • " V V 5 4bedeutet die Gruppe C , N oder C-R · , in welcher RI/ -H "" C Nfür H, Halogen, niedrig Alkyl, niedrig Alkylhydroxy, niedrig Alkylhalogenid,5 Azido, Nitro, Amino, niedrig Alkylamino und Acy.lsmido steht, und R H oderMethyl bedeutet, wobei, wenn Z fürN H oder C-R Il Il C N / steht, Y Hydroxy,12
Chlorid oder Bromid bedeutet und R . und R unabhängig voneinander für H oderniedrig Alkyl stehen.109847/195121.— Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Cytidinver— bindung 2-Thiocytidin mit der Formel:H HHOCHOH OH22,- Verfahren nach Anspruch 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0-150°C. für etwa 5 Minuten bei 10 Stunden erfolgt.23.- Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organisches Lösungsmittel Acetonitril verwendet wird.24,— Verfahren nach Anspruch 19 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß man als ^-Acyloxyacylhalogenid zur Bildung der entsprechenden Halogenidsalzverbindung ein d. -AcyiLoxyacylchlorid oder cL -Acyloxyacylbromid verwendet.25,— Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man mit dem Halogenidsalz einen Ionenaustausch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Anion zur Bildung des entsprechenden, pharmazeutisch annehmbaren Salzes vornimmt.10984771951-4Γ-26,- Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß als pharmazeutisch annehmbares Anion ein Fluorid-, jodid-, Sulfat—, Phosphat—, Acetat- . oder Lactatanion oder eine Mischung derselben verwendet wird.27.- Verfahren zur Herstellung von 1,ß-D-Arabinofuranosylcytösinverbindungen der Formel:R1 R2<fHQOH(C)1 2
in welcher R und R unabhängig voneinander für H, niedrig Alkyl, Aryl oder niedrig Alkylaryl stehen; Y1 für H, Hydroxy, Halogen, niedrig Alkoxy, Amino-4 xniedrig Alkylamino oder Azido steht; und Z für die Gruppe xC-R4
steht, in welchen R für H, niedrig Alkyl, niedrig Hydroxy-alkyl, niedrig Alkylhalogenid, Azido, Amino, niedrig Alkylaraino oder Acyl-5 Vamido steht und R H oder Methyl bedeutet, wobei, wenn Z für N- oder5 12,C-R steht, Y1 Hydroxy, Chlorid oder Bromid bedeutet und R und R unab-1098 47/1951hängig voneinander H oder niedrig Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) eine Cytidinverbindung der Formel:YCH.2^0(A1)1 2in welcher R1R und Z die obige Bedeutung haben und Y für H, Hydroxy, niedrig Alkoxy, Aryloxy, niedrig Acyloxy, Amino, niedrig Alkylamino oder Azido steht,mit einem ^-Acyloxyacylhalogenid der Formel:,6 0"-s -x; (β)R' 0 - CO - Rin welcher R für niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl, Cycloalkyl oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-10 Ringatomen steht; X1 Chlorid, Bromid odar Jodid bedeutet, und R undR unabhängig voneinander für niedrig Alkyl, Aryl oder Alkylaryl stehen, wo-ß 7 bei, wenn einer der Substituenten H oder H für aryl oder Alkylaryl steht, der andere H sein kann,unter Reaktionsbedingungen zur Bildung der entsprechenden 3'-0-Acyl-2
0 ,2·-cycloctidinverbindung behandelt; und109847/1951(b) die Cyclocytidinverbindung mit einer alkalischen Lösung unter .Reaktionsbedingungen zur Bildung der entsprechenden 1-(ß-D-Arabinofuranosyl)-cytosinverbindungen behandelt.28,- Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclocytidinverbindungen aus Stufe (a) vor der Behandlung von Stufe (b) isoliert werden.29,- Verfahren nach Anspruch 27 und 28, dadurch gekennzeichnet, daß man als ö(-Acyloxyacylhalogenid ein r<-Acyloxyacylchlorid oder -bromid verwendet.3Q.- Verfahren nach Anspruch 27 bis 29," dadurch gekennzeichnet, daß Stufe (a) in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0-1500C. für etwa 5 Minuten bis 10 Stunden erfolgt.31.- Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organischen Lösungsmittel Acetonitril verwendet wird.32,- Verfahren nach Anspruch 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (b) mit ausreichend Alkalilösung einer genügenden Stärke durchgeführt wird, um den pH-Wert zwischen etwa 10 bis 14 aufrechtzuerhalten.33.- Verfahren nach Anspruch 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung der Stufe (b) bei einer Temperatur zwiechen etwa 0-100°C. für etwa 1-24 Stunden erfolgt.34,- Verfahren zur Herstellung von ß-DW\rabinofuranosylcytosinvarbindungen der Formel:10 9 8 4 7/1951R1 R2N-OHOH(A1)1 2
in welcher R , R und Z die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben und Y1 für H, Hydroxyl, Halogen, niedrig Alkoxy, Amino, niedrig Alkylamino oder
Azido steht,dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher W für Oxa steht, mit einer Alkalilösung unter Reaktionsbedingungen zur Bildung der entsprechenden ß-D-Arabinofuranosylcytosinverbin.dung behandelt.35,- Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die alkalische Lösung in ausreichender Menge und ausreichender Konzentration verwendet wird, um einen pH—Wert zwischen etwa 10 bis 14 aufrechtzuerhalten.36.- Verfahren nach Anspruch 34 und 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung bei Temperaturen zwischen etwa 0-100 C. für etwa 1-24 Stunden erfolgt,37.- Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel VIII von Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) eine Cytidinverbindung der Formel:. 109847/1951HOCH2/0·OH OH3
in welcher R für niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl, Cycloalkyl oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Kohlenwasserstoff mit 3-10 Ringatomen steht,mit einem (^-Acyldxyacylhalogenid„6Il- C - X1
0 - CO - R3(B)in welcher R für niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl,· Cycloalkyl oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Kohlenwasserstoff mit 3-10 Ringatomen steht, X·· für Chlorid, Bromid oder Jodid steht und Rund R unabhängig voneinander für niedrig Alkyl, Aryl oder Alkylaryl stehen,U67wobei, wenh einer der SUbstii^nten R oder R Aryl oder Alkylaryl bedeutet, der andere Wasserstoff sein kann#unter Reaktiünsbedingungen zur Bildung der entsprechenden (S) 2,2"-Anhydro-1-(.3*-O-^Acyl-ß-^D-äräbihofuranosyl)-2-thiocytosinverbindung behandelt; Und (b) die (S) Sjg'-Anhydro-i-fS'-C-^cyl-ß-O-arabinofuranosylJ^-thiocytosinverbindung mit einer alkalischen Lösung unter Reaktionsbedingungen zur BiI-9-3/47/1951dung der entsprechenden 1-(2-ThicH-ß-ö-itirabinafuransoyl)~cytasinverbindungen behandelt.38,- Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclocytidinverbindungen aus Stufe (a) vor Behandlung in Stufe (b) isoliert werden.39.— Verfahren nach Anspruch 37 und 38, dadurch gekennzeichnet, daß als ^C-Acyloxyacylhalogenid ein <k -Acyloxyacylchlorid oder -bromid verwendet wird.40.— Verfahren nach Anspruch 37 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß Stufe (a) in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0-150°C. für*
etwa 5 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt wird.41.- Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes organischen Lösungsmittel Acetünitril verwendet wird.42.- Verfahren nach Anspruch 37 bis 41, dadurch gekennzeichnet, daß Stufe (b) mit ausreichend Alkalilösung genügender Stärke durchgeführt wird, um einen pH-Wert zwischen etwa 10 bis 14 aufrechtzuerhalten.43.— Verfahren nach Anspruch 37 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung von Stufe (b) bei einer Temperatur zwischen etwa 0-100°C. für etwa 1-24 Stunden erfolgt. ' ' "44,- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Formel VIII von Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:109817/1951HOCHR COÖ(ν)in welcher X für Halogen steht und R niedrig Alkyl, Aryl, niedrig Alkylaryl8 Cycloalkyl oder einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-10 Ringatomen bedeutets mit einer alkalischen Lösung unter Reaktionsbedingungen zur Bildung der Ver— bindung von Formel VIII umsetzt.45,- Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die alk-alische Lösung in ausreichender Menge und von ausreichender Konzentration verwendet sard, um einen pH-Wert zwischen etwa 10 bis 14 aufrechtzuerhalten.46,- Verfahren nach Anspruch 44 und 45, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung bei Temperaturen zwischen etwa 0=100 C, für etwa 1-24 Stunden erfolgt.ORIGINAL INSPECTED109847/1951
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US3894000A (en) * | 1971-01-27 | 1975-07-08 | Upjohn Co | Ara-cytidine derivatives and process of preparation |
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US3998807A (en) * | 1972-03-03 | 1976-12-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Arabinofuranosyl cytosines and methods of making |
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US4704392A (en) * | 1985-04-30 | 1987-11-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Tricyclic derivatives of substituted pyrimidines |
US4914233A (en) * | 1988-03-01 | 1990-04-03 | Ethyl Corporation | Synthesis of beta-thymidine |
US5008384A (en) * | 1988-07-12 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Process for the production of O.sup. 2,2'-anhydro-1-(β-D-arabinofuranosyl)thymine |
JPH02256648A (ja) * | 1988-09-26 | 1990-10-17 | Occidental Chem Corp | 臭化2―アセトキシイソブチリルの製造方法 |
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Cited By (4)
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JPS4995998A (de) * | 1973-01-11 | 1974-09-11 | ||
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JPS5032187A (de) * | 1973-07-27 | 1975-03-28 | ||
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