DE2552293A1 - Antileukaemische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler + 1973

Dr.-Ing. K. Schönwaid, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln

'Dipl.-Chem. Alek-von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

Pu/Ax

5 Köln τ 20. November 1975

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha, No. 25-1, Dojirnahamadori 1-chome, Kita-ku, Osaka-shi, Osaka (Japan).

Antileukämische Verbindungen , Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die als Mittel gegen Leukämie wirksam und wasserlöslich sind und dauerhafte Aktivität gegen Leukämie im lebenden Körper haben. Die Erfindung ist ferner auf Zwischenprodukte für die Herstellung dieser antileukamisehen Mittel , ein Verfahren zur Herstellung der letzteren und sie enthaltende Arzneimittel gerichtet.

Cytidin, 5-Halogencytidin, 2,2'-Anhydrocytidin, 2,2'-Anhydro-5-halogencytidin, Cytosinarabinosid, 5-Halogencytosinarabinosid, Uridin, 5-Halogenuridin, 2'-Desocyuridin und 2'-Desoxy-5-halogenuridin sind bekannt und im Handel erhältlich. Verschiedene Herstellungswege für diese Verbindungen sind in zahlreichen Veröffentlichungen des Standes der Technik beschrieben, so daß sie sich leicht nach den dort beschriebenen Verfahren herstellen lassen. Diese bekannten Verfahren v/erden beispielsweise von A.M.Michelson in "The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", herausgegeben von Academic Press 1963, und Zorback und Tipson in "Synthetic Procedure in Nucleic Acid Chemistry", herausgegeben von John Wiley & Sons 1968, beschrieben.

60 9823/089 7

Telefon: {0221) 23454T-4 · Telex: 8β82307 dopa d · Telegramm: Dompatent Köln

Monoacylverbindungen von Cytosinderivaten und Diacylver- ' bindungen von Cytosinderivaten mit den gleichen Acyl- j

resten werden in den US-PSen 3 309 359, 3 317 512 und

3 457 253, in Journal of Medicinal Chemistry, Band 15, ■ Seite Il6; Biochemical Pharmacology, Band 21, Seite 465; ι Cancer Chemotherapy Report, Teil 1, Band 58, Seite 451, in den japanischen Offenlegungsschriften 5977/72, 16481/72, 132084/74 und 18482/75 usw. beschrieben. Von diesen Ver- j bindungen sind die Acylderivate (die, so wird berichtet, sehr wirksam die Überlebensrate von Mausen, die von L-1210-i Leukämie befallen sind, verbessern) wasserlöslich, während im Gegensatz hierzu die in Wasser unlöslichen Acylderivate die Überlebensrate von Mäusen, die von L-1210-Leukämie befallen sind, nicht wirksam verbessern.

Monoacylverbindungen von Uracylderivaten mit 12 oder weniger C-Atomen in der Acylkomponente und Diacylverbindungen von Uracylderivaten mit den gleichen Acylresten mit 2 bis 18 C-Atomen werden in Biochemical Pharmacology, Band 14, Seite 1605, beschrieben. Diese bekannten Verbindungen sind wirksam gegen Adenocarcinoma 755, aber unwirksam zur Verbesserung der Überlebensrate von L-1210-Leukämie—Flausen .

Hauptgegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel

-(D

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,*, Z_^! und Z₄' für R, ein

worin einer der Reste Z^',
anderer dieser Reste für Z und die von den Resten Z^', Zp¹, Z_^! und. Z.¹ verbleibenden Reste für ein Wasserstoff— ι atom und/oder eine Schutzgruppe stehen, einer der Reste ; R und Z für A. und der andere für Ap steht, wobei A^. ein ^! Acylrest mit 14 bis 22 C-Atomen ist, der keine Carboxyl- ' gruppe enthält, und Ap ein Acylrest mit 2 bis 14 C-Atomen ist und eine Carboxylgruppe enthält,und X ein Wasser- [ stoffatom oder Halogenatom ist (Verbindung Ia); ein j 2,2·-Anhydroprodukt der Verbindung ta, worin Zp' ein : Wasserstoffatom ist (Verbindung Ib); ein Arabinosylierungsprodukt der Verbindung Ia (Verbindung Ic); ein '-'esaminierungsprodukt der Verbindung Ia (Verbindung Id); ein 2'-Desoxyprodukt der Verbindung Id, worin Zp' ein Wasserstoffatom ist (Verbindung Ie); Salze der Verbindungen Ia, Ib, Ic, Id oder Ie, die einen Rest Ap enthalten, mit einer Base (Verbindungen If) und Salze der Verbindungen Ia, Ib oder Ic, worin Z^' ein Wasserstoffatom ist, mit einer Säure (Verbindungen Ih). Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Wie bereits erwähnt, ist die Erfindung auf Verbindungen der vorstehenden Formel (I), die wasserlöslich und wertvoll als Mittel gegen Antileukämie mit beständiger Antileukämie-Aktivität im lebenden Körper oder wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Antileukämiemittel sind, gerichtet.

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

6 0 9 8 2 3/

(H)

in der einer der Reste Z^, VJ₂, W₃ und W₄ eine aktivierte funktionelle Gruppe sein kann, wobei in dem Fall, in dem Z,. eine aktivierte funktionelle Gruppe ist, VJ₂, VJ₃ und ! W- für OZp, OZ- bzw. OZ- stehen und einer der Reste Z₂, j Z_ und Z. für R mit der bereits genannten Bedeutung steht!

i und der verbleibende Rest von den Resten Z₂, Z₃ und Z- j ein Wasserstoffatom und/oder eine Schutzgruppe ist; in I dem Fall, in dem Wp eine aktivierte funktionelle Gruppe ; ist, W- und W- für OZ- bzw.OZ- stehen und einer der Reste! Z- , Z- und Z - für R steht und der verbleibende Rest von 1 den Resten Z,. , Z₃ und Z- ein Wasserstof fatom und/oder ' eine Schutzgruppe ist; in dem Fall, in dem W₃ eine akti- j vierte funktionelle Gruppe ist, W₂ und W. für OZ₂ bzw. OZ- stehen und einer der Reste Z-, Zp und Z -.für R mit der bereits genannten Bedeutung steht, während die verbleibenden Reste von Z-, Z₂ und Z- ein Wasserstoffatom und/oder eine Schutzgruppe sind; in dem Fall, in dem W-eine aktivierte funktionelle Gruppe ist, W₂ und W₃ für OZ₂ bzw. OZ₃ stehen, einer der Reste Z^,, Z₂ und Z- für R steht und die verbleibenden Reste Z^, Z₂ bzw. Z- ein Wasserstoffatom und/oder eine Schutzgruppe sind; in Fällen, in denen einer der Reste Z.-, W₂, W₃ und VJ- keine aktivierte funktionelle Gruppe ist, Wp, VJ₃ und VJ- für OZ₂, OZ₃ bzw. OZ- stehen, einer der Reste Z^, Z₂, Z₃ und Z- ein Wasserstoffatom ist und ein anderer dieser Reste für R steht und die verbleibenden für Wasserstoff und/ oder eine Schutzgruppe stehen; R für A- oder A₂ steht,

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wobei A₁ ein Acylrest mit 14 bis 22 C-Atomen ist, der keine Carboxylgruppe enthält, und Ap ein Acylrest mit 2 bis 14 C-Atomen ist und eine Carboxylgruppe enthält und X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist (Verbindung Ha), 2,2'-Anhydroprodukte der Verbindungen Ha, 'worin W₂ eine Hydroxylgrup-, pe ist (Verbindungen lib), Arablnosylierungsprodukte der Verbindungen Ha (Verbindungen lic), Desaminierungsprodukte der Verbindungen Ha (Verbindungen Hd), 2^!-Desoxyprodukte der Verbindungen Hd (Verbindungen He), Salze ^: der Verbindungen Ha, Hb, Hc oder Hd oder He, die eine Gruppe Ap enthalten, mit einer Base (Verbindungen I Hf) und Salze der Verbindungen Ha, Hb oder Hc, worin Z₁ ein Wasserstoffatom ist, mit Säuren (Verbindungen Hh) mit einem Acylierungsmittel der Formel ZW umsetzt, wobei ! als Acylierungsmittel Säuren, Säuresalze, Acylhml^girnifir, Säureanhydride, -amide und -ester verwendet werden, die die Komponente Z enthalten, worin Z ein Rest A₂ ist, wenn · die Verbindung II eine Gruppe A₁ enthält, oder Z eine _; Gruppe A₁ ist, wenn die Verbindung II eine Gruppe A₁ enthält, oder Z für eine Gruppe A₁ steht, wenn die Verbindung (II) ein Desaminierungsprodukt der Verbindung Ha,

worin Z-, für R steht, oder ein Z'-Desoxyprodukt des Des- ^: aminierungsprodukts ist, wobei A₁ und Ap die oben genann- j ten Bedeutungen haben, wobei diese Umsetzung in einem Verhältnis von 1,0 bis 1,3 oder 1,0 bis 100 Mol Acylie- ; rungsmittel pro Mol der Verbindung II und in einem Lösungsmittel erfolgt, wobei das Lösungsmittel aus der Klasse ~ basische Lösungsmittel, neutrale Lösungsmittel, die keine ! Hydroxylgruppen enthalten, neutrale Lösungsmittel, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthalten, und saure Lösungs-' mittel in der 10- bis lOOfachen Gewichtsmenge des Gesamt- ■ gewichts der Verbindung (II) und des Acylierungsmittels ! verwendet wird, und unter einem Druck von 1 bis 2 Atm. entweder bei einer Temperatur von etwa 0° bis 30°C für eine Zeit von etwa 5 Minuten bis 3 Stunden in den Fällen ^;

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gearbeitet wird, in denen die Verbindung (II) eine akti- j vierte funktioneile Gruppe enthält oder ein Kondensa- | tionsmittel und/oder ein basisches Lösungsmittel bei der Reaktion verwendet wird, bzw. in den übrigen Fällen bei einer Temperatur von etwa 20 bis 8o°C für eine Zeit von etwa 2 bis 20 Stunden gearbeitet wird, unter Bildung von Verbindungen der Formel (i) (Verbindungen I):

NHZ₁ '
ι 1

Ν'

Z₄ ¹OCH.

⁰V ⁰V

worin X die oben genannte Bedeutung hat und einer der j Reste Z₁', Z₂'> Z ' und Zu¹ für R mit der oben genannten ' Bedeutung, ein weiterer dieser Reste für Z mit der oben j genannten Bedeutung steht und die verbleibenden dieser Reste Z₁', Zp', Z^.' und Zh' für Wasserstoff und/oder einei Schutzgruppe stehen, und worin Z dem Rest Z des diesen Rest enthaltenden Acylierungsmittels der Formel ZW entspricht (Verbindungen Ia); 2,2'-Anhydroprodukten der Verbindungen Ia, worin Zp' ein Wasserstoffatom ist (Verbindungen Ib), Arabinosylierungsprodukten der Verbindungen Ia (Verbindungen Ic), Desaminierungsprodukten der Verbindungen Ia(Verbindungen Id), 2'-Desoxyprodukten der Verbindungen Id, worin Z₂' ein Wasserstoffatom ist (Verbindungen Ie), Salzen der Verbindungen Ia, Ib, Ic oder Id oder Ie, die eine Gruppe A₂ enthalten, mit einer Base (Verbindungen If) und Salzen der Verbindungen Ia, Ib oder Ic, worin Z-' ein Wasserstoffatom ist, mit einer Säure (Verbindungen Ih).

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Die Verbindungen Ia und Ic gemäß der Erfindung haben die Formel

«■■

worin Z^¹, Z₂ tungen haben.

¹ und X die oben genannten Bedeu-

Bei der vorstehend beschriebenen Reaktion variieren Art

und Menge des Acylierungsmittels und die Art des Lösungs-' mittels in Abhängigkeit davon, ob eine aktivierte funk- | tionelle Gruppe in der zu acylierenden Verbindung II anwesend oder abwesend ist, d.h. ob es sich um die Reaktion (1), in der einer der Reste Z^, Wp, W₃ und W₄ der Verbin-j •dung (II) eine aktivierte funktionelle Gruppe ist, oder um die Reaktion (2) handelt, in der keiner dieser Reste in der Verbindung II eine aktivierte funktionelle Gruppe ist.

In der Reaktion (1) können ein von Säuren oder Salzen abgeleitetes Acylierungsmittel in einer Menge von 1,0 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (II) und ein basisches oder neutrales Lösungsmittel, das frei von Hydroxylgruppen ist, verwendet werden.

In der Reaktion (2) können Art und Menge des Acylierungs-j

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mittels und die Art des Lösungsmittels, die verv/endet ι werden können, weiter in Abhängigkeit von der Art der zu , acylierenden Verbindung variieren, wobei zu unterscheiden· ist zwischen der Reaktion (2A), in der einer der Reste Z^ Zp, Ζ,, und Z. ein Wasserstoff atom ist, und der Reaktion (2B), in der zwei oder drei dieser Reste Wasserstoffatome: sind. Bei beiden Reaktionen (2A) und (2B) wird jedoch bei; Verwendung eines von Säuren und Salzen abgeleiteten Acy— j lierungsmittels ein Kondensationsmittel in Kombination j

mit dem Acylierungsmittel in einer Menge von 1,0 bis 100 Mol Kondensationsmittel pro Mol der Verbindung (II) verwendet.

In der Reaktion (2A) werden Säuren, Salze, Acylhalogenide,

Acylazide, Säureanhydride, -amide und -ester in einer Menge von 1,0 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung II verwendet. Bei dieser Reaktion (2A) wird ein basisches Lösungsmittel in Kombination mit einem Acylierungsmittel aus der aus Säuresalzen, Acylhalogeniden, Acylaziden, Säureanhydriden j -amiden und -estern bestehenden Gruppe zur Acylierung der

N -, 2·-, 3'- oder 5'-Stellung verwendet. Bei der Reaktion (2A) wird ein neutrales Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppe enthält, in Kombination mit einem Acylierungsmittel aus der aus Säuren, Säuresalzen, Acylaziden, Säureanhydriden, -amiden und -estern bestehenden Gruppe

4 _j

zur Acylierung der N -, 2¹-, 3·- oder 5'- teilung verwendet. Ein solches Lösungsmittel kann auch in Kombination mit einem Säurehalogenid als Acylierungsmittel zur Acylierung der 2'-) 3·- oder 5'-Stellung verwendet werden. Bei der Reaktion (2A) wird ein neutrales Lösungsmittel, das eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthält, in Kombination mit einem als Acylierungsmittel dienenden Säurean-

4
hydrid zur Acylierung der N -Stellung verwendet.

Bei der Reaktion (2B) variieren Art und Menge des Acylierungsmittels und die Art des Lösungsmittels in Abhängigkeit von der zu acylierenden Stellung der Verbindung II.

6 0 9 8 2 3/ 0 &&$■ Mf

Bei der Reaktion (2B) wird zur Acylierung der N -Stellung ^! die Kombination eines als Acylierungsmittel dienenden ' Säurehalogenids in einer Menge von 1,0 bis 100 Mol pro Mol der Verbindung (II) mit einem neutralen Lösungsmittel, das eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthält, verwendet, oder es kann als Alternative eine Kombination eines Acyl-

azids, Säureanhydrids, -amids oder -esters als Acylierungsmittel in einer Menge von 1,0 bis 1,3 Mol pro Mol der j Verbindung (II) mit einem basischen Lösungsmittel oder i einem neutralen Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppe enthält, verwendet werden. j

Zur Acylierung der 6'-Stellung der Verbindung (II) oder ι

der 2·- oder 3'-Stellung der Verbindung (II), deren 5'- <

Stellung durch einen Rest R oder eine Schutzgruppe ge- !

schützt ist, wird eine Kombination eines Acylierungsrnit- |

tels aus der aus Säuren, Salzen, Acylhalogeniden, Acyl- |

aziden, Säureanhydriden, -amiden und -estern bestehenden |

Gruppe in einer Menge von 1,0 bis 1,3 Mol pro Mol der I

Verbindung (II) mit entweder 1) einem basischen Lösungs- ',

mittel im Falle von Verbindungen Ha, Hb und Hc und im :

Falle von Salzen der Verbindungen Ha, Hb und lic mit |

einer Base, worin Z. der Rest R oder eine Schutzgruppe j

ist, und im Falle von Verbindungen Hd und He und Salzen j

der Verbindungen Hd und He mit einer Base, 2) einem j neutralen Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppe enthält, im vorstehend beschriebenen Fall und zusätzlich im Falle der Verbindung Hh oder 3) mit einem sauren Lösungsmittel

4
in dem Fall, in dem die N -Stellung der Verbindung II frei ist, verwendet.

Zur Acylierung der 3^f-Stellung der Verbindung (H), in der die 5^r-Stellung eine Hydroxylgruppe ist, wird eine Kombination eines cc-Acyloxyalcylhalogenids als Acylierungsmittel mit einem basischen Lösungsmittel verwendet.

Zur Acylierung der 2'-Stellung der Verbindung (II), in der die 5'-Stellung eine Hydroxylgruppe ist, wird die

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Verbindung (II) zuerst mit einer Schutzgruppe, z.B. einem Triphenylmethylrest, geschützt und dann in der oben beschriebenen Weise acyliert.

Auf die Verbindungen (I) und (II) sowie die Acylierungsmittel (ZVJ) und die Lösungsmittel, die für die Acylierung der Verbindungen (II) zu den Verbindungen (I) verwendet werden, wird nachstehend ausführlich eingegangen.

Als repräsentative Beispiele von Acylresten, die 14 bis ... 22 C-Atome, jedoch keine Carbonsäuregruppe, d.h. A^ enthalten, die in den Verbindungen (I), (II) oder im Acylierungsmittel, ZW vorhanden sein können, seien genannt: Aliphatische Acylreste, z.B. Myristoyl, Palmitoyl, Margaroyl, Stearoyl, n—Nonadecanoyl, Arachidoyl, n-Heneicosanoyl, Behenoyl, Oleoyl und Arachidonoyl, und aliphatische Acylreste, die mit Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, Hydroxy!resten, Mercaptogruppen, PhenyIresten,. Phenoxylgruppen, Thiophenoxy!gruppen, NitrophenyIresten, Cycloalkylresten mit 4 bis 7 C-Atomen, z.B. Cyclohexylresten, heterocyclischen Resten mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. 2-Thienylresten, 2-Tetrahydropyranyloxyresten, Alkyloxyresten mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methoxyresten, Thioalkyloxyresten mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Thiomethoxy', Carboxyalkylresten mit 2 bis 5 C-Atomen, z.B. Carboxy- ! methylresten, Epoxyresten, und Oxogruppen substituiert sind, z.B. 2-Chlorstearoyl, 18-Hydroxystearoyl, 2-Mer— captostearoyl, Phenyllauroyl, Phenoxylauroyl, p-Nitroiphenyllauroyl^ Thiophenoxylauroyl, Cyclohexyllauroyl, 14-(2-Th ieny1)myrystoy1, 14-(2-Tetrahydropyranyloxy)-myrystoyl, 18-Methoxystearoyl, 18-Thiomethoxystearoyl, 16-Carboxymethylpalmitoyl, 12,13-Epoxy-9-octadecanoyl und 4-Oxostearoyl, vorzugsweise Palmitoyl, Stearoyl, Nonadeca noyl, Arachidoyl, Heneicosanoyl und Behenoyl, wobei Stearoyl, Nonadecanoyl, Arachidoyl, Heneicosanoyl und Behenoyl besonders bevorzugt werden.

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Als repräsentative Beispiele von Acylresten, die 2 bis j 14 C-Atome und eine Carbonsäuregruppe enthalten, d.h. A2,; die in den Verbindungen (I), (II) oder im Acylierungs- 1 mittel ZW enthalten sein können, seien genannt: Acyl- . reste, die keine Substituentengruppe mit Ausnahme einer ;

- 1 Carbonsäure enthalten, Acylreste mit Substituentengruppen, z.B. Phenyl, Hydroxyl, Halogen wie Fluor, Chlor, Brom und j Jod, N-Carbobenzyloxyamino, Cycloalkyl mit 4 bis 7 C-Atomen, z.B. Cyclohexyl, Mercapto, Nitro, heterocyclische j Reste mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Furan und Pyridin, Oxo- 1 gruppen, Adamantan, Carbonsäuren, Oxyalkylcarbonsäuren mit 2 bis 4 C-Atomen, z.B. Oxymetheny!carbonsäure, Thioalkylcarbonsäure'mit 2 bis 4 C-Atomen, z.B. Thiomethenylcarbonsäure, beispielsweise Hemifumaroyl, 4-Carboxymethyl-

phenylacetyl, Hemitartroyl, Hemiterephthaloyl, Hemisucci-> nyl, Hemicitraconoyl, Hemihomophthaloyl, Hemibromsuccinoyl, Hemi—N-carbobenzyloxy—L-asparagyl, I¹-Carboxymethylcyclohexylacetyl, Hemidiglykoloyl, Hemihydroxytartroyl, : Hemiitaconoyl, Hemiglutaryl, Hemimercaptosuccinyl, Hemimucoyl, Heminitrosuccinyl, 1-Carboxycyclobutancarbonyl, j 4-Carboxyfuran-3-carbonyl, 5-Carboxypyridin—2—carbonyl, j S-Carboxyacetoncarbonyl, 3-Carboxymethyladamantanacetyl, 1 Hemichlormaleyl und Hemidithioglykoloyl. Bevorzugt wird j Hemisuccinyl.

Als repräsentative Beispiele von Schutzgruppen, die in . den Verbindungen (I) oder in den Verbindungen (II) an- ; wesend sein können, seien genannt: Alkyliden mit 2 bis 4 C-Atomen, z.B. Isopropyliden, Äthyliden, Benzyliden, cyclische oder acyclische Acetalgruppen, z.B. Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Äthoxyäthyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyi, Methoxyäthyl, Triphenylmethyl, 2,4—Dinitro— anilino, C.-C.-Alkyloxycärbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, Tri(halogen)-C^-C₄-alkyloxycarbonyl, z.B. Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Formyl, Trihalogenacetyl ,J

j. j

z.B. Trifluoracetyl und Trichloracetyl, Benzyl, Benzhy-

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drin, 2,4-Dinitrophenylsulfenyl, Propenyl, Borat, Vinylthioäther und Benzoylpropyl.

Als repräsentative Beispiele von aktivierten funktioneilen Gruppen, die in den Verbindungen (H) vorhanden

4 sein können, sind ein Trimethylsilylrest in N -Stellung, Chlor-, Brom- und Jodatome und Methansulfonyloxy- und p-Nitrotoluolsulfonyloxyreste in der 2'-, 3'- oder 5¹-Stellung zu nennen.

Als repräsentative Beispiele von Verbindungen If und Ih sowie Verbindungen Hf und Hh seien genannt:Alkalimetallsalze,ζ.B.Natriumsalze,Kaliumsalze,Erdalkalisalze,z.B. Calciumsalze, Ammoniumsalze, organische Aminsalze, z.B. Trimethylaminsalze, Triäthylaminsalze, Procainsalze, Dibenzylaminsalze, N-Benzyl-ß-phenäthylaminsalze, N,N¹-Dibenzyläthylendiaminsalze und Cholinsalze der Verbindungen Ia, Ib, Ic, Id und Ie und Verbindungen Ha, Hb, lic, Hd und He, und Salze mit Mineralsäuren, z.B. SaIz-I säure und Schwefelsäure, und Salze von C.-C,-Carbonsäuren' und Ameisensäure mit den Verbindungen Ia, Ib und Ic sowie| den Verbindungen Ha, Hb und Hc, worin Z^ ein Wasserstoffatom ist. Von diesen Salzen der Verbindungen If, Ih, Hf und Hh werden die Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Ammoniumsalze, Trimethylammoniumsalze, Triäthyl— ammoniumsalze, Procainsalze, Dibenzylammoniumsalze, N-Benzy1-p-phenäthy!ammoniumsalze, N,N'-Dibenzyläthylendiammoniumsalze und Cholinsalze auf Grund ihrer ausge- j zeichneten Wasserlöslichkeit bevorzugt. Ferner beeinflus-' sen Änderungen in den Resten A.. die pharmakologische Aktivität in einem größeren Maße als eine Variation der Gruppe A~.

Als repräsentative Beispiele von als Acylierungsmittel geeigneten Säuren seien genannt: Monocarbonsäuren mit 14 bis 22 C-Atomen, z.B. aliphatische Säuren sowie aliphatische Säuren, die mit Halogenatomen, z.B. Fluor,

Chlor, Brom und Jod, Hydroxylgruppen, Mercaptogruppen, Phenylresten, Phenoxyresten, Thiophenoxyresten, Nitro- . phenylresten, Cycloalkylresten mit 4 bis 7 C-Atomen, z.B. Cyclohexyl, heterocyclischen Resten mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. 2-Thienyl, 2-Tetrahydropyranyloxy, Alkyloxyresten mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methoxyresten, Thioalkyloxyresten mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Thiomethoxyresten, Carboxyalkylresten mit 2 bis 5 C-Atomen, z.B. Carboxymethyl, Epoxy und Oxogruppen substituiert sind, i z.B. Myristinsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, n-Nonadecansäure, Arachidinsäure, n-Heneicosansäure, Behensäure, Oleinsäure, Arachidonsäure, 2-Chlor- | Stearinsäure, 18—HydroxyStearinsäure, 2-Mercaptostearin- i säure,Phenyllaurinsäure,Phenoxylaurinsäure,p-Niferophenyllaurinsäure, Thiophenoxylaurinsäure, Cyclohexyllaurin- i

säure, 14-(2-Thienyl)myristinsäure, 14-(2-Tetrahydro- ^! pyranyloxy)-myristinsäure, 18-Methoxystearinsäure, 18- ,' thiomethoxystearinsäure, 16-Carboxymethylpalmitinsäure, j 12,13-Epoxy-9-octadecansäure und 4-Oxostearinsäure, und Dicarbonsäuren mit 2 bis 12 C-Atomen, z.B Säuren, die ^! keine Substituentengruppe enthalten, Säuren, die Substi- j tuentengruppen, z.B. Phenyl, Hydroxyl, Halogen wie Fluor,¹ Chlor, Brom und Jod, N-Carbobenzyloxyamino, Cycloalkyl ■ mit 4 bis 7 C-Atomen, z.B. Cyclohexyl, Mercapto, Nitro, j heterocyclische Reste mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Furan, j Pyridin, Oxo und Adamantan, enthalten, und Säuren, die j Heteroatome, z.B. Sauerstoff und Schwefel, in der Kohlenstoffkette enthalten, z.B. Fumarsäure, p-Phenylendiessigsäure, Weinsäure, Terephthalsäure, Bernsteinsäure, Citraconsäure, Homophthalsäure, Brombernsteinsäure, L-N-Carbobenzyloxyasparaginsäure, 1,1-Cyclohexandiessigsäure, Diglykol'säure, Dihydroxyweinsäure, Itaconsäure, Glutarsäure, Mercaptobernsteinsäure, Schleimsäure, Nitrobernsteinsäure, !,l-Cyclobutandicarbonsäure, 3,4-Furandicarbonsäure, 2,5-Pyridindicarbonsäure, 13-Acetondicarbonsäure, 1,3-Adamantandiacetyl, Chlormaleinsäure und

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Dithioglykolsäure.

Als repräsentative Beispiele von als Acylierungsmittel geeigneten Salzen seien genannt: Alkalisalze, Erdalkalisalze, Ammoniumsalze und Salze organischer Basen mit den J oben genannten Säuren, z.B. Lithium-18-hydroxystearat, i Natrium-2-mercaptostearat, Kaliumfumarat, Magnesiumtar- j trat, Calciumdihydroxytartrat, Diammoniumterephthalat, Trimethylaminmercaptosuccinat und Tetra(trimethyl)amino- J

I mucat.

Als repräsentative Beispiele von als Acylierungsmittel geeigneten Acylhalogeniden wie Acylchloriden und Acylbromiden sind die Chloride oder Bromide des für Z repräsentativen Acylrestes, z.B. Myristoylchlorid, Cyclohexyllauroylbromid, Fumaroylchlorid und Itaconylchlorid zu nennen.

Azide der für Z repräsentativen Acylreste wie Terephthaloylazid und Phenyllauroylazid sind repräsentative Beispiele von Acylaziden, die als Acylierungsmittel geeignet sind.

Als Beispiele von Säureanhydriden, die als Acylierungsmittel geeignet sind, seien genannt: Anhydride von Homo^- j. säuren, z.B. die Anhydride von Myristinsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, n-Nonadecansäure, A'rachidinsäure, n-Heneincosansäure, Behensäure, Oleinsäure, Arachidonsäure, 2-Chlorstearinsäure, Phenyllaurinsäure, Phenöxylaurinsäure, p-Nitrophenyllaurinsäure, Thiophenoxylaurinsäure, Cyclohexyllaurinsäure, Bernsteinsäure, Diglykol— säure, Glutarsäure, Nitrobernsteinsäure und Dithioglykolsäure, und Anhydride von gemischten Säuren, z.B. 14-(2-Thienyl)myristinsäure-Ameisensäure-Anhydrid, Terephthal— säure-Benzoesäure-Anhydrid, Stearinsäure-Athylphosphorsäure-Anhydrid , Behensäure-Benzylphosphorsäure-Anhydrid, Fumarsäure-Dimethylphosphit-Anhydrid und MyristinsMure-Benzol sul fonsaure- Anhydrid.

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Als Acylierungsmittel geeignete Amide sind beispielsweise' die 1-Imidazolderivate der für Z repräsentativen Acyl- j reste, z.B. 1-Phenyllauroylimidazol, 1-Phenoxylauroyl, l_(4_Carboxymethylphenyl)acetylimidazol und 1-Titraconoylimidazol. · . I

Als Beispiele von Estern, die als Acylierungsmittel ge- j eignet sind, sind die aus den vorstehend genannten repräsentativen Säuren und Alkoholen gebildeten Ester zu nennen, z.B. Cyanäthylpalmitat, p-Nitrophenylmargarat, Propargylarachidat, Biphenyloleat, Methoxymethyl-3,4-furandicarbonat, Pyranylchlormaleyl und N-Stearatsuccinimid.

Als repräsentative Beispiele von Kondensationsmitteln,

die in Kombination mit den als Acylierungsmittel verwen- j deten Säuren oder Salzen verwendet werden können, seien genannt: N₅N¹-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N¹- j morpholinoäthylcarbodiimld, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthyl- ; aminocyclohexyD-carbodimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, j N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthy1-N'-13-dimethylaminopropyDcarbodiimid, N,N'-Carbonyl-di-(2-methylimidazol), N-Cyclohexylimin und Diphenylketon-N-cyclohexylimin.

Die Lösungsmittel, die für die Reaktion gemäß der Erfindung geeignet sind, können in neutrale Lösungsmittel, basische Lösungsmittel und saure Lösungsmittel eingeheilt werden. Ferner können die neutralen Lösungsmittel in solche, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthalten, und solche, die keine Hydroxylgruppe enthalten, eingeteilt werden.

Als repräsentative Beispiele neutraler Lösungsmittel, die keine Hydroxylgruppen enthalten, seien genannt: Dioxan, Aceton, Acetonitril, Ν,Ν'-Dimethylacetamid (DMA), N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxyd (DMSO), Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphoramid, Tetramethylensulfon, Propylencarbonat, Nitrobenzol, Nitromethan,

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Dimethylcyanamid, Tetrahydrofuran (THF) und Chloroform.

Als repräsentative Beispiele neutraler Lösungsmittel, die. Hydroxylgruppen enthalten, sind Methanol und Äthanol
sowie Dioxan, DMA, DMF, DMSO und THF zu nennen, die ! Wasser, Methanol oder Äthanol in 1- bis 100-molarer Menge', bezogen auf die Menge des Acylierungsmittels, enthalten, zu nennen. ;

ι Als basische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise ^{ Pyridin und Dioxan, DMA, DMF, DMSO und THF, die Kalium- j bicarbonat, Natriumbicarbonat, Trimethylamin, Triäthyl- ! amin oder Pyridin in 1- bis 100-molarer Menge, bezogen ' auf die Menge des verwendeten Acylierungsmittels, enthal-j ten, zu nennen. '

Als saure Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Dioxan,

j DMA, DMF, DMSO und THF, die Salzsäure oder Schwefelsäure j in einer auf die Verbindung II bezogenen äquimolaren
Menge enthalten.

Eine bevorzugte Methode zur Isolierung des gewünschten
Produkts, der Verbindung (I) aus dem Reaktionsgemisch
nach Beendigung der Reaktion wird nachstehend ausführlich beschrieben. Falls nicht anders angegeben, wurden
alle Versuche bei Normaldruck und bei Raumtemperatur
(etwa 20 bis 25° C) durchgeführt.

Nach beendeter Reaktion werden etwaige unlösliche Materialien abfiltriert, wenn ein basisches Lösungsmittel
verwendet wird. Das Lösungsmittel wird vom Reaktionsgemisch unter einem Druck von etwa 0,1 bis 0,5 Atm. bei
einer Temperatur von etwa 40 bis 60⁰C abgedampft. Wenn
ein Säurehalogenid und ein neutrales Lösungsmittel verwendet werden, wird Natriumbicarbonat in einer dem Säurehalogenid äquimolaren Menge dem Reaktionsgemisch bei
einer Temperatur von etwa 5°C zugesetzt, um das ReaktionsL gemisch zu neutralisieren. Anschließend wird das Lösungs-

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mittel in der gleichen Weise, wie oben beschrieben, abgedampft. In anderen Fällen wird Eiswasser dem Reaktionsgemisch in einer auf das verwendete Acylierungsmittel bezogenen 10- bis 100-molaren Menge zugesetzt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der erhaltene Rückstand wird auf etwa 5°C gekühlt. Dem Rückstand wird Wasser, das auf etwa 5°C gekühlt ist, in der 10- bis 100-fachen Gewichtsmenge des Rückstandes zugesetzt. Das Gemisch wird dann etwa 10 Minuten bei etwa 5°C gerührt und filtriert. Die Zugabe von Wasser mit anschließender Filtration, wie vorstehend beschrieben, wird zweimal bis fünfmal wiederholt, um das Reaktionsgemisch zu waschen, das dann an der Luft getrocknet wird. Der hierbei erhaltene Feststoff wird in Benzol, Toluol, Äthylacetat usw., das in der 10— bis 100-fachen Gewichtsmenge des Feststoffs verwendet wird, 1 bis 4 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Gemisch wird dann der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und filtriert. Das Erhitzen in Benzol o.dgl. mit anschließender Filtration in der oben beschriebenen Weise wird dreimal wiederholt, um das Reaktionsgemisch zu waschen, worauf der erhaltene Feststoff an der Luft getrocknet wird. Diesem Feststoff wird dann Tetrahydrofuran in der 5- bis 20-fachen Gewichtsmenge des Feststoffs zugesetzt, worauf das Gemisch zur Auflösung des Feststoffs auf eine Temperatur von etwa 80°C erhitzt wird. Falls erforderlich wird dann Wasser in der gleichen Menge wie das Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf das Gemisch der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen wird. Hierbei wird die Verbindung I als weiße Fällung erhalten. Diese Fällung wird filtriert und an der Luft getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung I erhalten wird. Diese Verbindung I kann durch UV-Absorptionsspektralanalyse und die Infrarotanalyse identifiziert werden.

Wie bereits erwähnt, umfassen die Verbindungen (I) die Verbindungen Ia (Cytidinderivate), die Verbindungen Ib (2,2'-Anhydrocytidinderivate), die Verbindungen Ic

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(Cytosinarabinosidderivate), Die Verbindungen Id (Uridinderivate), die Verbindungen Ie (2¹-Desoxyurldinderivate), die Verbindungen If (Salze der Verbindungen Ia, Ib, Ic oder Id oder Ie, die eine Gruppe Ap enthalten, mit einer Base) und die Verbindungen Ih (Salze der Verbindungen Ia, Ib oder Ic, worin Z. ein Wasserstoffatom ist, mit einer Säure). Die Verbindungen Ia können in die Verbindungen Ib und die Verbindungen Ib in die Verbindungen Ic umgewandelt werden. Die Verbindungen Id oder Ie, deren 5-Stellung nicht halogeniert ist, können in die Verbindungen Id oder Ie, deren 5-Steilung bromiert ist, umgewandelt werden. Die Verbindung Ih kann in die Verbindung Ia, Ib oder Ic umgewandelt werden, und die Verbindungen Ia, Ib oder Ic oder die Verbindungen Id oder Ie, die einen Rest Ap enthalten, können in die Verbindung If umgewandelt werden.

Die vorstehend genannten Umwandlungen zwischen den Verbindungen I werden nachstehend ausführlicher beschrieben. . Falls nicht anders angegeben, wurden alle Verfahren bei Normaldruck und Raumtemperatur (etwa 20 bis 25°C) durchgeführt.

Die Umwandlung der Verbindung Ia in die Verbindung Ic über die Verbindung Ib ist unterschiedlich in Abhängigkeit von der Art der Gruppe Zp¹ in der Verbindung Ia, d.h. ob sie ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe oder ein Acylrest ist.

Wenn die Gruppe Zp¹ in der Verbindung Ia ein Wasserstoffatom ist, werden eine der Verbindung Ia äquimolare Menge Phosphoroxychlorid und eine äquimolare Menge tert.-Butylalkohol der Verbindung I zugesetzt, worauf 1 bis 2 Stunden gerührt wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann bei 0,1 bis 0,5 Atm. bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60°C eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird in Tetrahydrofuran, das in ungefähr der 10- bis 100-fachen Gewichtsmenge des Rückstandes verwendet wird, und Wasser in der gleichen Gewichtsmenge des Tetrahydrofurans zur Lösung

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gegeben. Die gebildete weiße Fällung wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei die Verbindung Ib als weißes Pulver erhalten wird. Die Verbindung Ib wird dann zu einer 2%igen äthanolischen Natriumbicarbonatlösung, die in ungefähr der 100-fachen Gewichtsmenge der Verbindung Ib verwendet wird, gegeben. Das Gemisch wird etwa 1 bis 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat bei 0,1 bis 0,5 Atm. bei einer Temperatur von etwa 40 bis 50°C eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Wasser in der oben beschriebenen Weise erneut ausgefällt, wobei die gewünschte Verbindung Ic erhalten wird.

Wenn die Gruppe Z-¹ in der Verbindung Ia eine Schutzgruppe ist, kann die Verbindung Ia in die Verbindung Ic über die Verbindung Ib auf die oben beschriebene Weise nach dem Abspalten der Schutzgruppe in der nachstehend beschriebenen Weise umgewandelt werden.

Wenn die Gruppe Zp¹ der Verbindung Ia ein Acylrest ist, werden Tetrahydrofuran in ungefähr der 10C-fachen Gewichtsmenge der Verbindung Ia und absolutes Methanol in ungefähr der 100-fachen Gewichtsmenge der Verbindung Ia zugesetzt, um sie zu lösen. Zur Lösung wird 2,5n-Natriummethoxyd in ungefähr der 15-fachen Gewichtsmenge der Verbindung Ia zugesetzt, worauf etwa 5 bis 10 Minuten gerührt■wird. Zum erhaltenen Reaktionsgemisch wird das Ionenaustauscherharz "Dowex-50" (Pyridinsalzform) in der 1- bis 10-molaren Menge, bezogen auf das Natriummethoxyd, zugesetzt, worauf etwa 10 Minuten gerührt wird. Dann wird das Ionenaustauscherharz abfiltriert und das Filtrat bei 0,1 bis 1,5 Atm. bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60°C eingeengt. Hierdurch wird der Acylrest in 2^f-Stellung der Verbindung Ia abgespalten, und die hierbei erhaltene Verbindung, die in der 2'-Stellung keinen Acylrest mehr enthält, kann der Arabinosylie-

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rung in der oben beschriebenen Weise unterworfen werden. Das erhaltene Arabinosylderivat kann nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erneut acyliert werden, wobei die Verbindung Ic erhalten wird.

Die Verbindung Id oder Ie, deren 5-Stellüng nicht halogeniert ist, kann an der 5-Stellung wie folgt bromiert werden: Der Verbindung Id oder Ie wird Dioxan in ungefähr der 10- bis 100-fachen Gewichtsmenge der Verbindung Id oder Ie zugesetzt, um die Verbindung zu lösen. Die erhaltene Lösung wird auf etwa 5°C gekühlt, worauf eine Lösung von Brom in Chloroform (10%ige Lösung), die Brom in einer Menge, die der Verbindung Id oder Ie äquimolar ist, der Verbindung Id oder Ie unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 5°C zugetropft wird. Nach erfolgter Zugabe wird eine weitere Stunde bei etwa 5°C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird Pyridin in einer dem verwendeten Brom äquimolaren Menge bei einer Temperatur von 5°C zugesetzt, um den während der Reaktion gebildeten Bromwasserstoff zu neutralisieren. Das Reaktionsgemisch wird bei 0,1 bis 0,5 Atm. bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60°C eingeengt. Dem Rückstand wird Tetrahydrofuran in etwa der 10- bis 100-fachen Gewichtsmenge des Rückstandes zugesetzt, worauf zur Auflösung des Rückstandes auf eine Temperatur von etwa 60⁰C erhitzt wird. Die erhaltene Lösung wird auf etwa 5°C gekühlt. Der Lösung wird Wasser in einer Menge, die dem verwendeten Tetrahydrofuran entspricht, zugesetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei die Verbindung Id oder Ie, die an der 5-Stellung bromiert ist, erhalten wird.

Die Verbindung Ih kann in die Verbindung Ia, Ib oder Ic wie folgt umgewandelt werden: Pyridin wird der Verbindung Ih in der auf die Menge der Verbindung Ih bezogenen 1- bls-10-molaren Menge zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird bei 0,1 bis 0,5 Atm. bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60⁰C eingeengt. Zum erhaltenen Rückstand wird Tetrahydrofuran

6 0 9 8 2 3 / 0 S=TF

in ungefähr der 10- bis 100-fachen Gewichtsmenge des Rückstandes gegeben, worauf zur Auflösung des Rückstandes auf etwa 6O⁰C erhitzt wird. Dann wird der Lösung Wasser in einer Menge, die der Gewichtsmenge des Tetrahydrofurans entspricht, zugesetzt. Das Gemisch wird auf etwa 5°C gekühlt. Die gebildete weiße Fällung wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung Ia, Ib oder Ic erhalten wird. Die Verbindung Ia, Ib oder Ic oder die Verbindung Id oder Ie, die eine Gruppe A~ enthält, können in die Verbindung If wie folgt umgewandelt werden: Die Verbindung Ia, Ib, Ic, Id oder Ie wird in Tetrahydrofuran, das in ungefähr der 10- bis 100-fachen Gewichtsmenge der Verbindung verwendet wird, bei einer Temperatur von etwa 8O⁰C gelöst. Die Lösung wird der Abkühlung bei Raumtemperatur überlassen, worauf eine äquimolare Menge (bezogen auf die Verbindung Ia, Ib, Ic, Id oder Ie) eines Bicarbonats oder Carbonats, z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Ammoniumbicarbonat, Trimethylannmoniumbicarbonat, Triathylar'noniumbicarbonat, Procaincarbonat, Dibenzylammoniumbicarbonat, N-Benzyl-ßphenäthylammoniumbicarbonat oder Cholincarbonat oder eine 0,5-molare Menge Calciumcarbonat oder N,N'-Dibenzyläthylendiammoniumbicarbonat der Lösung zugesetzt wird, worauf die Lösung gerührt wird, bis das Bicarbonat- oder Carbonatsalz sich gelöst hat (30 Minuten bis 4 Stunden). Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bei 0,1 bis 1,5 Atm. und einer Temperatur von etwa 40° bis 50°C eingeengt wird. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von -40°C gefriergetrocknet, wobei die gewünschte Verbindung If erhalten wird. Wenn die Verbindung I eine oder mehrere Schutzgruppen enthält, können diese Schutzgruppen nach dem Verfahren, das allgemein zur Entfernung von Schutzgruppen angewandt wird, entfernt werden. Ein typisches Verfahren zum Abspalten der Schutzgruppe wird

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nachstehend beschrieben. Hierbei wurden alle Maßnahmen bei Normaldruck und bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 25°C) durchgeführt, falls nicht anders angegeben.

Die Verbindung I, die eine Trichlorathoxycarbonylgruppe als Schutzgruppe enthält," wird mit Zinkpulver in einer Menge von etwa 5 Mol pro Mol Verbindung I in 80%iger Essigsäure, die in ungefähr der 5- bis 50-fachen Menge des Gesamtgewichts der Verbindung I und des Zinkpulvers verwendet wird, etwa 20 Stunden umgesetzt. Das Zinkpulver wird dann abfiltriert und das FiI trat unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60°C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird zu Tetrahydrofuran, das in ungefähr der 10-fachen Gewichtsmenge des Rückstandes verwendet wird, gegeben, worauf auf 80⁰C erhitzt wird, um den Rückstand zu lösen. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit einer äquivalenten Wassermenge versetzt. Die gebildete weiße Fällung wird abfiltriert, wobei die gewünschte Verbindung I erhalten wird, aus der die Trichloräthoxycarbonyl-Schutzgruppe entfernt worden ist.

Wenn die Schutzgruppe ein Triphenylmethylrest ist, wird Trifluoressigsäure mit der Verbindung I, die diese Schutzgruppe enthält, in einer auf die Verbindung I bezogenen 5-molaren Menge in Tetrahydrofuran in einer Menge, die dem 5- bis 50-fachen Gesamtgewicht der Verbindung I und der Trifluoressigsäure entspricht, etwa 4 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei etwa 0,1 bis 0,5 Atm. bei einer Temperatur von etwa 40 bis 60⁰C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in der oben beschriebenen Weise erneut aus Tetrahydrofuran ausgefällt, wobei die gewünschte Verbindung I, aus der die Triphenylmethyl-Schutzgruppe entfernt worden ist, erhalten wird.

Wenn die Schutzgruppe eine Tetrahydropyranylgruppe ist, wird die Verbindung I, die diese Schutzgruppe enthält, mit Salzsäure in einer Menge von etwa 0,1 Mol pro Mol der Ver-

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bindung I in Tetrahydrofuran, das in einer Menge, die dem 5- bis 50-fachen Gesamtgewicht der Verbindung I und der Salzsäure entspricht, etwa 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 80⁰C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0,1 bis 0,5 Atm. und einer Temperatur von etwa 40 bis 60⁰C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird aus Tetrahydrofuran in der oben beschriebenen Weise erneut ausgefällt, wobei die gewünschte Verbindung I erhalten wird, aus der die Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe entfernt worden ist.

Wenn die Schutzgruppe ein Benzylrest ist, wird die Verbindung I, die diese Schutzgruppe enthält, mit Wasserstoffgas in Gegenwart von Palladium in einer auf die Verbindung I bezogenen 0,1-molaren Menge in Tetrahydrofuran, dessen Menge dem 5- bis 50-fachen Gesamtgewicht der Verbindung I und des Palladiums entspricht, etwa 4 Stunden in Berührung gebracht. Das Palladium wird abfiltriert und das Filtrat bei 0,1 bis 0,5 Atm. und etwa 40 bis 60°C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird dann in der oben beschriebenen Weise aus Tetrahydrofuran erneut ausgefällt, wobei die gewünschte Verbindung I, aus der die Benzyl—Schutzgruppe entfernt worden ist, erhalten wird.

Von den in dieser Weise erhaltenen Verbindungen I, die keine Schutzgruppe enthalten, sind ein Salz der Verbindung Ic und eine Base wasserlöslich. Diese Verbindungen verbessern erheblich die Überlebensrate von L-1210-Leukämie-Mäusen. Die Verbindungen Ia und Ib eignen sich ferner als Zwischenprodukte für die Synthese der Verbindung Ic. Die 5-halogenierten Formen der Verbindungen Id und Ie verbessern ebenfalls sehr wirksam die Überlebensrate von L-1210-Leukämie-Mäusen. Die Verbindungen Id und Ie, die an der 5—Stellung nicht halogeniert sind, eignen sich ferner als Zwischenprodukte für die Synthese der 5-halogenierten Form der Verbindungen Ie und If.

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Die Verbindungen II oder die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbindungen II, d.h. Nucleoside wie Cyfcidin, 5-Habgencytidin, 2,2'-Anhydrocytidin, 2,2'-Anhydro-5-halogencytidin, Cytosinarabinosid, 5-Halogencytosinarabinosid, Uridin, 5-HaJogenuridin, 2'-Desoxyuridin, 2'-Desoxy-5-halog'enuridin, sind, wie bereits erwähnt, im Handel erhältlich oder können vom Fachmann leicht hergestellt werden.

Die Verbindungen II können nach den Verfahren, die in den oben genannten Veröffentlichungen beschrieben werden, durch Acylierung ihrer Nucleoside oder, falls erforderlich, Einführung von Schutzgruppen vor oder nach der Acylierung oder Einführung reaktionsfähiger Gruppen nach der Acylierung hergestellt werden. Eine typische Ausführungsform der Herstellung der Verbindungen II wird nachstehend beschrieben. Hierbei wurden alle Maßnahmen unter Normaldruck und bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 25°C) durchgeführt, falls nicht anders angegeben.

4
Ein N -Acylnucleosid kann hergestellt werden, indem ein Nucleosid mit einer 2-molaren Menge eines Säureanhydrids als Acylierungsmittel in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und Dioxan, das in ungefähr der 10- bis 100-fachen Menge des Gesamtgewichts des Nucleosids und des Säureanhydrids verwendet wird, bei einer Temperatur von etwa 80°C etwa 4 Stunden umgesetzt wird.

Ein 5'-O-Acylnucleosid kann hergestellt werden, indem ein Hydrochlorid des Nucleosids mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid als Acylierungsmittel in einer Menge von etwa 1,1 Mol Acylierungsmittel pro Mol Hydrochlorid in Dirnethylacetamid, dessen Menge etwa dem 10- bis 100-fachen Gesamtgewicht des Nucleosidhydrochlorids und des Acylierungsmittels entspricht, 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wird.

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Ein 2'- oder 3·—O-Acylnucleosid kann hergestellt werden, indem das Hydrochlorid eines 5'-O-Tritylnucleosids mit einem Säureanhydrid als Acylierungsmittel in einer Menge von etwa 1,2 Mol Acylierungsmittel pro Mol Hydrochlorid in Dimethylacetamid, dessen Menge ungefähr dem 10- bis 100-fachen Gesamtgewicht des Nucleosidhydrochlorids und des Acylierungsmittels entspricht, 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt, das Reaktionsprodukt der Chromatographie an Kieselgel unterworfen wird, um eine Fraktion abzutrennen, die das gewünschte 2'— oder 3'-O-Acyl-5'-tritylnucleosid enthält, abzutrennen, und die Tritylgruppe vom erhaltenen Acylat abgespalten wird.

4
Ein N -Trihalogenäthoxycarbonylnucleosid kann hergestellt werden, indem eine Nucleosid mit einem Trihalogenäthoxycarbonylhalogenid in einer Menge von 1,2 Mol Halogenid pro Mol Nucleosid in Pyridin, dessen Menge ungefähr dem 10- bis 100-fachen Gesamtgewicht des Halogenids und Nucleosids entspricht, 20 Stunden bei einer Temperatur von 5⁰C

4 umgesetzt wird. Umgekehrt kann das N -Trihalogenäthoxycarbonylnucleosid mit Zinkpulver in einer Menge von etwa 5 Mol pro Mol Nucleosid in 80%iger Essigsäure, deren Menge ungefähr dem 10- bis 100-fachen Gesamtgewicht des Zinkpulvers und des Nucleosids entspricht, 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt werden, wobei das Nucleosid erhalten wird, aus dem die Trihalogenäthoxycarbonylgruppe entfernt worden ist.

Ein Säureadditionssalz eines Nucleosids kann hergestellt werden, indem das Nucleosid mit einer anorganischen Säure in einer Menge von 1,0 Mol pro Mol Nucleosid in Dimethylacetamid, dessen Menge der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Nucleosid und anorganischer Säure entspricht, etwa 5 Stunden bei einer Temperatur von 5°C umgesetzt wird. Umgekehrt kann das Säureadditionssalz eines Nucleosids mit Pyridin in einer Menge von etwa 2 Mol pro Mol Salz etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt werden, wobei

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ein freies Nucleosid erhalten wird.

Ein 5'-0-Tritylnucleosid kann hergestellt werden, indem ein Nucleosid mit einem Triphenylmethylhalogenid in einer Menge von 1,1 Mol pro Mol Nucleosid in Pyridin, dessen Menge dem 10- bis 100-fachen Gesamtgewicht von Nucleosid und Halogenid entspricht, 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Umgekehrt kann das 5'-O-Tritylnucleosid mit Trifluoressigsäure in einer Menge von 5 Mol pro Mol Nucleosid in Chloroform, dessen Menge etwa dem 10- bis 100-fachen Gesamtgewicht von Nucleosid und Trifluoressigsäure entspricht, 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt werden, wobei das freie Nucleosid erhalten wird.

Ein 2'-, 3·- oder 5'-O-Tetrahydropyranylnucleosid kann hergestellt werden, indem ein Nucleosid mit 0,1 Mol einer anorganischen Säure und 10 Mol Dihydropyran pro Mol Nucleosid etwa 2 Stunden bei einer Temperatur von 80°C umgesetzt wird. Umgekehrt kann das 2¹-, 3'- oder 5'-O-Tetrahydropyranylnucleosid mit einer anorganischen Säure in einer Menge von 0,1 Mol pro Mol Nucleosid in Dimethylacetamid in einer Menge, die etwa der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Nucleosid und anorganischer Säure entspricht, etwa 2 Stunden bei etwa 80⁰C umgesetzt werden, wobei das Nucleosid erhalten wird.

Ein 2·-, 3'- oder 5'-O-Benzylnucleosid kann hergestellt werden, indem ein Nucleosid mit einem Benzylhalogenid in einer Menge von 1,2 Mol pro Mol Nucleosid in Pyridin, dessen Menge etwa der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Nucleosid und Benzylhalogenid entspricht, etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wird. Umgekehrt kann das 2'-, 3'- oder 5'-O-Benzylnucleosid mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einer Menge von 0,1 Mol Katalysator pro Mol Nucleosid in N,N-Dimethylacetamid in einer Menge, die etwa der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Nucleosid und Katalysator entspricht,

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etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt werden, wobei das Nucleosid erhalten wird.

Ein 2,2'-Anhydronucleosid kann hergestellt werden, indem ein Ribonucleosid mit Thionylchlorid in einer Menge von 2 Mol pro Mol Nucleosid in Ν,Ν-Dimethylacetamid in einer Menge, die etwa der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Nucleosid und Thionylchlorid entspricht, etwa 2 Stunden bei etwa 160°C umgesetzt wird. Umgekehrt kann das 2,2'-Anhydronucleosid mit hydratisiertem Pyridin in ungefähr der 10- bis 100-fachen Menge des Nucleosids etwa 10 Minuten bei O⁰C umgesetzt werden, wobei Arabinonucleosid erhalten wird.

In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, kann ein Acylnucleosid an Stelle des Nucleosids verwendet werden, um ein geschütztes Derivat des Acylnucleosids herzustellen. Umgekehrt kann das geschützte Nucleosid der Hydrolyse oder Reduktion in der oben beschriebenen Weise unterworfen werden, wobei das Acylnucleosid erhalten wird.

4
Ein N -Trimethylsilyl-acetylnucleosid kann hergestellt werden, indem ein Acylnucleosid mit Trimethylsilylchlorid in einer Menge von 1,1 Mol Trimethylsilylchlorid pro Mol Acylnucleosid in Pyridin, dessen Menge etwa der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Acylnucleosid und Chlorid entspricht, etwa 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 5°C umgesetzt wird.

Ein 5'-0-Tosyl- oder -mesylacylnucleosid kann hergestellt

4 4 '

werden, indem ein N -Acylnucleosid oder ein N -Trihalogenäthoxycarbonylacylnucleosid mit Tosylchlorid oder Mesylchlorid in einer Menge von 1,1 Mol Chlorid pro Mol Nucleosid in Pyridin in einer Menge, die etwa der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Nucleosid und Chlorid entspricht, etwa 20 Stunden bei etwa 5°C umgesetzt wird. Ein 2'- oder 3*'_0-Tosyl- oder -mesylacylnucleosid kann hergestellt

4 4

werden, indem ein N -Acy1-5·-O-trityl- oder N -Trihalogen-

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4
äthoxycarbonyl-S'-O-acyl- oder N -Trihalogenäthoxycarbonyl-5^T-trityl-2'- oder 3¹-O-acylnuoleosid in der oben beschriebenen Weise behandelt und das Produkt der chromatographischen Trennung an Kieselgel unterworfen wird.

Ein 2'-, 3·- oder 5·-Halogenacylnucleosid kann hergestellt werden, indem das oben genannte 2'-, 3^f- oder 5'-O-Tosyl- oder -mesyl-acylnucleosid mit Lithiumchlorid, Lithiurnbromid oder Natriumiodid usw. in einer Menge von etwa 10 Mol pro Mol Nucleosid in N,N-Dimethylacetamid in einer Menge, die etwa der 10- bis 100-fachen Gesamtmenge von Nucleosid und Lithiumchlorid, Lithiumbrornid oder Natriumiodid entspricht, etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt wird.

Die Verbindungen II können durch eine Kombination der vorstehend beschriebenen Verfahren aus entsprechenden Nucleosiden hergestellt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele ausführlicher erläutert. Falls nicht anders angegeben,wurden alle in den Beispielen beschriebenen Versuche bei Normaldruck und Raumtemperatur (etwa 20 bis 25°C) durchgeführt.

In diesen Beispielen geben die Zahlenwerte der UV-Absorptionen (UV) die in Äthanol bestimmten maximalen Absorptionen im UV-Absorptionsspektrum in mu an. Die Zahlenwerte der Infrarotabsorbtionen (IR) geben die auf eine Amidogruppe oder eine Estergruppe zurückzuführenden charakteristischen Absorptionen im Infrarotspektrum in cm , bestimmt nach der KBr-Methode,an.

Die Zahlenwerte nach den Bruttoformeln geben das Molekulargewicht des genannten Produkts an, und die aus der Bruttoformel berechneten Zahlenwerte der Elementaranalyse gelten als Prozentsätze.

982 3/08=93

Beispiel 1

10 mMol N⁴-TrimethYlsilyl-5'-Ο-£ΊΛ(2-tetrahydropyranyloxy)myristoyl/cytidin und 11 mMol Terephthalsäure wurden zu 400 ml Dioxan gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch v/urde dann bei 0,2 Atm. und 50⁰C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung des Rückstandes auf eine Temperatur von 80°C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser ver setzt. Die gebildete weiße Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 3,2 mMol (Ausbeute 32%)

4
N -Hemiterephthaloyl-5¹-0-/14-(2-tetrahydropyranyloxy)-

myristoy^cytidin als weißes Pulver erhalten wurden. Elementaranalyse: Berechnet für ^0^5] ^l 1/"'3 O¹^i

C 61.61; II 7.33; N. 5.99

Gefunden* C 61,73; Ii 7.55; N, 5.91

UV: 212, 265, 305 (Schulter)
IR: 1735, 1710, 1635, 1178

Beispiel 2

10 mMol N⁴-/l4-(2-Thienyl)myristoyl7-5'-0-p-nitrotoluolsulfonylcytosinarabinosid und 11 mMol Dihydroxyweinsäure wurden zu 600 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 Atm. und 40°C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung des Rückstandes auf 8O⁰C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung bei Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete weiße Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 2,8 mMol (Ausbeute 28%) N -Z"14-(2-Thienyl )myristoyl7-5 · -0-hemidihydroxytartaroylcytosinarabinosid als weißes Pulver erhalten wurden.

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Elementaranalyse: Berechnet für ^C3i^H4s^Ol3^N3'^Sl (⁶⁹⁹·'^/'⁶)^:

C 53.21; II 6.48; N. 6.00 Gefunden: C_: 55.25; H. 6.52;-N. 5.93.

UV: 215, 248, 300

IR: 1735, 1710, 1635, 117"8.

Beispiel 3

10 mMol N -Cyclohexyllauroyl-S¹-methansulfonyl-5-fluorcytidin und 11 mMol Mercaptobernsteinsäure wurden zu 200 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 Atm. und 60°C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurrle zu 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung des Rückstandes auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete weiße Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 3,1 mMol (Ausbeute 31%) N -Cyclohexyllauroyl-S'-0-hemimercaptosuccinyl-5-fluorcytidin als weißes Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C₃₁II₄₇O₉N₃FS (656.78):

C 56.69; H, 7.21 ; N 6.40 .

Gefunden: C 56.74; H 7.32; N 6.35 U.V.: 215, 248, 299
I.R. : .1735, 1710, 1635, 1178

Beispiel 4
4
11 mMol N -Trichloräthoxycarbonyl-S'-O-thiophenoxylauroyl-2 ·-desoxy-2¹-brom-5-chlorcytosinarabinosid und 10 mMol Schleimsäure wurden zu 200 ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 Atm. und 4Ö°C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das

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Gemisch wurde zur Auflösung des Rückstandes auf 8O⁰C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete weiße Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 3,2 mMol (Ausbeute 32%) N -Trichloräthoxycarbonyl-5^l-0-thiophenoxylauroyl-2^l-0-hemimucoyl-5-chlorcytosinarabinosid erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C II..,(), ,-N.,C] .S (9.35.66):

C. 4 6.21; II. 5.06; N 4.49 Gefunden: C 46.28; 11 5.10; N. 4.4 7

U.V.: 210, 248, 300

I.R.: 1735, 1710 , 1635, 1380

Beispiel 5

4
10 mMol N -p-Nitrophenyllauroyl-S'-desoxy-S'-jod-S-bromcytidin und 11 mMol 1,l-Cyclobutandicarbonsäure-dinatriumsalz wurden zu 600 ml Acetonitril gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde'dann bei 0,2 Atm. und 50°C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung des Rückstandes auf 8O⁰C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete weiße Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 2,9 mMol (Ausbeute 29%) N -p-Nitrophenyllaüroyl_5'-0-(1-carboxycyclobutancarbonyl)■ 5-bromcytidin-mononatriumsalz als weißes Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C₃₃II₄₂O₃₃N₄₁BrNa (773.62):

C 51.23; II, 5.47; N. 7.24

Gefunden: _ C, 51.26; II.. 5.51; N 7.23 'U.V.: 215, 248, 305

Beispiel 6

10 mMol 5'-0-Triphenylmethyl-3^f-0-phenoxylauroyl-2'-desoxy-2'-chlor-5-jodcytosinarabinosid und 11 mMol 3,4-Furandicarbonsäure-dikaliumsalz wurden zu 200 ml N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 Atm. und 60°C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung des Rückstandes auf 80°C erhitzt. Die Lösung v/urde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete weiße Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 3,2 mMol (Ausbeute 32%) 5'-O-Triphenylmethyl-3'-O-phenoxylauroyl-2'-0-(4-carboxyfuran-3-carbonyl)-5-jodcytosinarabinosidmonokaliumsalz als weißes Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse

Gefunden:.
"U.V.: 256, 272

I.R.: 1755, II80

Berechnet	58,	H	r	5	C52]I	5 3°	3.	!-IK	(1061	. 9	S):
C	58,	II	LO	.03;	N	3.	96
C.	.81;	.06;		92
.85;

Beispiel 7

10 mMol 2»,3'-0-Dibenzyl-5-bromuridin und 20 mMol 2-Mercaptostearinsäure wurden zu 400 ml Dimethylformamid gegeben, das 40 ml N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid enthielt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0,2 Atm. und 6O⁰C eingeengt. Zum H(jckstand wurden 200 ml Cyclohexan gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfluß auf 8O⁰C erhitzt. Der Rückstand wurde vom Reaktionsgemisch abfiltriert, dreimal mit Cyclohexan gewaschen und dann zu 100 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung des Rückstandes auf 8O⁰C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die

gebildete Weiße Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 5,6 mMol (Ausbeute 56%) 5*-O-(2-MercaptostearyD-2¹,3'-0-dibenzyl-5-bromuridin als weißes Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C Il ON BrS (801.87).·

C 61.41; H 7.16; N. 3.49 Gefunden: C 61.49; H. 7.21;. N. 3.4 S

U.V.: 265

I. R. : 1735, HSO

Beispiel 8

4
10 mMol N -Trichloräthoxycarbony1-3'-O-stearoy1-2,2·- anhydrocytidin und 20 mMol 1,3-Acetondicarbonsäure wurden zu 200 ml Dimethylsulfoxyd gegeben, das 40 mMol N-Cyclohexyl-N-morpholinoäthylcarbidiimid enthielt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0,2 Atm. und 60°C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 400 ml Chloroform gegeben und das Gemisch zur Auflösung des Rückstandes auf 60°C erhitzt. Die Lösung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die gebildete weiße Fällung wurde abfiltriert. Die Fällung wurde an der Luft getrocknet, wobei 4,7 mMol (Ausbeute 47%) N -Trichloräthoxycarbonyl-5^f-0-(3-carboxyacetoncarbonyl)-3'-0-stearoyl-2,2'-anhydrocytidin als weißes Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für ^35^50^11^3^3 (795.14):

C. 52.86; II 6.34; N 5.28 Gefunden: C 52.91; II 6.35; N 5.27

U.V.: 215, 248, 300

I.R.: 1735, 1710, 1635, 1178

609823/0897

Beispiel 9

10 mMol N⁴-Trichloräthoxycarbonyl-5'-0-oleoyl-2,2'-anhydrocytosinarabinosid und 15 mMol 1,3-Adamantandiacetylchlorid wurden zu 200 ml Tetramethylharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei. einer Temperatur von 80°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen, worauf 10 mMol Pyridin zugesetzt wurden. Die Lösung wurde dann bei 0,2 Atm. und 60⁰C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 100 ml Benzol gegeben und das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß bei 80⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und die gebildete Fällung abfiltriert. Die Fällung wurde zu 100 ml N,N-Dimethylformamid gegeben und das Gemisch zur Auflösung der Fällung auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml' Wasser versetzt. Die gebildete weiße Fällung v/urde abfiltriert und an der Luft . getrocknet, wobei 3,5 mMol (Ausbeute 35%) N -Trichloräthoxycarbony1-5'-O-oleoyl-3'-0-(3-carboxymethyladamantan) acetyl-2,2'-anhydrocytosinarabinosid als weißes Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C, „II,_nO, ,.jNLCI- (897.31):

14 öl) 10 3 .3

C. 58.89; H 6.74; N 4.68

Gefunden: C₁ 58.92; II 6.75; N 4.67

U.V.: 215, 24S, 300
I. R. : 177,5, 1710, 16 35, 1178

Beispiel 10

10 mMol 5¹,3'-Di-0-tetrahydropyranyl-5-chloruridin und 20 mMol Arachidonsäureanhydrid wurden zu 200 ml Hexamethylphosphoramid gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei einer Temperatur von 80°C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 Atm. und 60°C eingeengt.

609 82 3/0897

Zum erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Toluol gegeben, worauf das Gemisch am Rückfluß bei 80°C erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und die gebildete Fällung abfiltriert. Nach Zusatz von 200 ml Dioxan zur Fällung wurde das Gemisch auf 80°C erhitzt, um den "Rückstand -aufzulösen. Die Lösung wurde der Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Die gebildete weiße Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 3,9 mMol (Ausbeute 39%) 5·,3'-Di-0-tetrahydropyranyl-2¹-0—arachidonoyl-S-chloruridin als weißes Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C₁₉H₆₃O₁₁N₇Cl (739.37):

C 63.35; II 8.59; N, 3.79 Gefunden: C 63.42; Ii 8.61; N, 3.75

U.V.: 267

I.R.: 1735, 1178

609823/0897

- 56 -

Beispiel 11

10 mMol N -(18-Hydroxystearoyl)—5-ohlorcytosinarabinosid und 20 ml Glutarsäureanhydrid wurden zu einem Gemisch von 500 ml Dioxan und Wasser (Volumenverhältnis 90 : 10) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden der Reaktion bei einer Temperatur von 8o° C überlassen. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in 1 Liter Eiswasser gegossen und die gebildete. Fällung abfiltriert und an der Luft getrocknet. Die getrocknete Fällung wurde zu 500 ml Chloroform gegeben und das Gemisch zur Auflösung der Fällung auf 6o° C erhitzt. Die Lösung wurde der i Abkühlung auf Raumtemperatur überlassen. Die gebildete i weiße Fällung wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet,! wobei 8,5 mMol (Ausbeute 85 %) N -(l8-Hydroxystearoyl)~ ; 5'-0-hemiglutaroyl-5-chlorcytydinarabinosid als weißes Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: berechnet für C₃₂H₅^O₁₀N,Cl (674.22):

C. 5 7.00; Il 7.77; N. 6.2$ Gefunden: C 57.17; H 7.79; N 6.20

U.V.: 215, 248, 300 !

I. R. : 3 735, 1710, 1635, 1178 ;

Beispiel 12 ;

10 mMol N -Stearoylcytosinarabinosid und 11 mMol Bernsteinsäureanhydrid wurden zu 100 ml Ν,Ν-Diemthylformamid ^! gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 8o° C gerührt. ι Das Reaktionsgemisch wurde der Abkühlung auf 5° C überlassen und dann mit 100 ml Eiswasser versetzt. Die gebildete weiße Fällung wurde abfiltriert und zu 100 ml Chloroform gegeben, worauf das Gemisch auf 6o° C erhitzt wurde. Die Lösung wurde auf 5° C gekühlt und 20 Stunden stehengelassen! Die gebildete weiße Fällnng wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 6,7 mMol (Ausbeute 67 %) N -Stearoyl-5'-0-hemisuccinylcytosinarabinosid als weißes Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für C₃₃II₅₁O₉N₃ (609.74):

C. 61.06·, H 8.43; N. 6.90 Gefunden:C 60.73;" II 8.38; N 6.ST U.V.: 215, 249, 299
I.R.: 1735, 1710, 16*5, 1178

In der in Beispiel 12 beschriebenen Weise, jedoch unter

4
Verwendung von 10 mMol N -n-Nonadecanoylcytosinarabinosid,

4

10 mMol N -Arachidoylcytosinarabinosid, 10 mMol N -n-

4 Heneicosanoylcytosinarabinosid, 10 mMol N Behenoylcytosin

4 "

arabinosid bzw. 10 mMol N -Palmitoylcytosinarabinosid anstelle von 10 mMol des bei dem Beispiel 12 beschriebenen

4
Versuch verwendeten N -Stearoylcytosinarabinosids wurden die folgenden entsprechenden 5'-Hemisuccinylderivate jeweils als weißes Pulver erhalten.

N -n-Nonadecanoyl-5¹-O-hemisuccinylcytosinarabinosid (Ausbeute 67 %).

Elementaranalyse: Berechnet für: C,₉U 0_ςΝ, (623."6s£) :

C. 61.61; II. S. 56; N 6.74 Gefunden: TC 61.63; II 8.61; N 6.70 U.V.: 215, 248, 300

I.R.: 1735, 1710, 1635, 1180

4
N -Arachidoyl-S'-O-hemisuccinylcytosinarabinosid

(Ausbeute 65 %). ■
Elementaranalyse: Berechnet für: c H 0 N-, Γ637.79)·

OO j j *) O

C. 62.14; II, 8.69; N 6.59 Gefunden:C. 62.17; IK 8.71; N " 6.54 U.V.: 215, 249, 300
I.R. : 1735, 1710, 1635, 1180

·<%-■■■--■■

609823/0897

N -n-Heneicosanoyl-5'-O-hemisuccinylcytosinarablnosid (Ausbeute 6l %)

Elementaranalyse: Berechnet für: C^JIc-yOq¹^ (641.79):

C. 63.63; II 8.95; N -6.55 Gefunden: C 63.68; II 8.97; N 6.53

"U.V.: 215, 249, 300
I.R. : 1735, 1710, 1635, 1180

N -Behenoyl-5'-O-hemisuccinylcytosinarabinosid (Ausbeute 6j %)

Elementaranalyse: Berechnet für: for ^5¹¹SgOgN₃ (665.84):

C, 63.13; II. S. 93; N 6.31 Gefunden: C. 63.15; II. 8.97; N 6.30 U.V.: 215, 249, 300
I.R.: 1735, 1710, 1635, 1178

N -Palmitoyl-5^r-O-hemisuccinylcytosinarabinosid . (Ausbeute 64 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: ^C29^H47°9^N3

C. 59.88; U, 8.15; N 7.2 2 Gefunden: C. 59.89; H 8.21; N 7.20 .J.V.: 215, 248, 300
I.R.: 1735, 1710, 1635, 1178

609823/08

Beispiel 13 j

ι Auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise, jedoch unter ι

Verwendung von 10 mMol 5-Pluoruridin anstelle von 10 mMol ; h I

N -Stearoylcytosinarabinosid und unter Verwendung von

11 mMol Palmitinsäureanhydrid anstelle von 11 mMol Bernsteinsäureanhydrid wurden 6^1 mMol 5¹-O-Palmitoyl-5- « fluoruridin in einer Ausbeute von 6l % als weißes Pulver ; erhalten. '

Elementaranylse: Berechnet für: C_{7 r}II...O₇N₉F (500.60);

" ⁴¹ ' 1

C 59.98; II. 8.26; Il 5.60 !

Gefundene 59.99; H. 8.31; N. 5.55 i

U.V.: 266
I.R.: 1735, 1178

In der vorstehend beschriebenen Weise, jedoch unter Verwendung von 11 mMol Stearinsäureanhydrid,11 mMol Arachidinsäureanhydrid bzw. 11 mMol BehenSäureanhydrid anstelle von ^; 11 mMol Palmitinsäureanhydrid wurden die folgenden ent- [ sprechenden 5-Fluoruridinderivate erhalten:

5'-O-Stearoyl-5-fluoruridin (Ausbeute 63 %) \

Elementaranalyse: Berechnet für: ^C27^UAS°7^2^V (⁵²⁸·⁶⁵)^:

C. 61.34; II 8.58; N. 5.30
Gefunden: C 61.39; II 8.62; N 5.24.
U.V.: 266
I.R.: 1735, 1178

5'-O-Arachidoyl-5-fluoruridin (Ausbeute 6l %)

609823/0897

Elementaranalyse: Berechnet für: C₇₀I-KrO-N₇F (556.70): '

C 62.56; IK 8.87; N, 5.03

Gefunden: ^{c 62}'⁶¹> ^{n s}-⁹²> ^N· ⁵·'⁰¹ U.V.: 266

I.R.: 1735, 1178

5'-O-Behenoyl-5-fluoruridin (Ausbeute 6l %)

Elementaranalyse: Berechnet für C-,11,-,O₇N₇F (584.75)

"C. 63.67; H. 9.14; N 4.79 Gefunden: C. 63.72; H, 9.21; N 4.76 U.V.: 266
I.R.: 1735, 1178

Beispiel 14

Auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 10 mMol der folgenden 5'-Fluor-2'-desoxyuridine anstelle von 10 mMol 5-Pluoruridin, wurden die folgenden entsprechenden 5-Fluor-2'-desoxyuridinderivate erhalten:

5'-0-Palmitoyl-5-fluor-2'-desoxyuridin (Ausbeute 59 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: ^C ₂5^1I41^O6^N'''^F C4G4.60):

Z 61.96; H 8.53; N, 5.78 efunden: C 62.03; H 8.5Γ; N 5.76 U.V.: 266
I.R.: 1735, 1180 ■

6 0 98 2.3/0

5'-0-Stearoyl-5-fluor-2'-desoxyuridin (Ausbeute 58 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: ^C27^II45°6^N2^F (S1--65):

C 63.25; H 8.85; N 5.4 7 Gefunden: C 63.28; fi. 8.9J; N₁ 5.4 5 U.V.: 266
I.R.: 1735, 1180

5'_0-Araohidoyl-5-fluor-2'-desoxyuridin (Ausbeute 57 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: c_o H.qO.NUF (540.70).

c/~64.41; H 9.13; N_: 5.1S Gefunden: _c 54.52; H 9.21; N 5.15 U.V. ; 266
I-R.: 1735, 1180

5'-0-Behenoyl-5-fluor-2'-desoxyuridln (59 % Ausbeute)

Elementaranalyse: Berechnet für:. c_3]II₅₃0₆W₉r (568.75):

C 66.23; H 9.-39; N 4.93 Gefunden: C 66.29; H 9.42; N. 4.91

U.V.: 266

I.R.: 1755, 1180

Beispiel 15

Auf die in Beispiel lh beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 10 mMol 5-Jod-2'-desoxyuridin anstelle von mMol 5-Pluor-2'-desoxyuridin wurden die folgenden entsprechenden 5-Jod-2'-desoxyuridinderivate erhalten:

609823/0897

5'-0-Palmitoyl-5-jod-2'-desoxyuridin (Ausbeute 57

Elementaranalyse: Berechnet für: ^25^41^6^2* (592.52):

C 50.67; IL 6.98; N. 4.73

Gefunden: C- 50.71; H. 7.08; N. 4.72 U.V.: 266

1.R.: 1735, 1180
5'_0-stearoyl-5-<iod-2^f-desoxyuridin (Ausbeute 5²J- #)

Elementaranalyse: Berechnet für: C₂₇H₄₅O₅N₂I (620.57):

C, 52.25; H, 7.31; N.. 4.52

Gefunden,· C 52.39; II 7.45; N 4.50 U.V.: 266

¹^-·' 1735, 1180

5^I-0-Arachldoyl-5-jod-2^t-desoxyurldin (Ausbeute 55 %) ;

Elementaranalyse: Berechnet für:.^C29^Ii49°6^N2^I (^ß48-⁶²)^: '.

C. 53.70; H 7.65; N 4.32

Gefunden: C 53.78; II . 7. 71; N, 4.30 ^!

U.V.: 266 ■ :

I.R.: 1735, 1180 i

609823/0897

5'-0-Behenoyl-5-Jod-2'-desoxyuridin (Ausbeute 52 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: C₃₁Il₅₅O₆N₂I (676.67):

C 55.02; H 7.89; N. 4.14 Gefunden: C ' 55.15; II. 7.81; N. 4.12 U.V.: 266 ^ ' .

I.R.: 1735, 1180

Beispiel l6

Auf die in Beispiel 12 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von jeweils 10 mMol 5'-0-Arachidoyl-5-fluor-2'-desoxyuridin und 10 mMol"5'-0-Behenoyl-5-Jod-2^f-desoxyuridin anstelle von 10 mMol η -Stearoylcytosinarabinosid wurden die folgenden entsprechenden J'-O-Hemisuccinylderivate erhalten:

5'-O-Arachidoyl-^'-O-hemisuccinyl-S-fluor-a'-desoxyuridin (Ausbeute 5^ %)

Elementaranalyse: Berechnet für: C₃₃II₅₃O N₂F (640.77):

C 61.85; H. 8.34; N. 4.37 Gefunden: C, 61.91; II 8.42; N 4.35 U.V.: 266

I.R.: 1735, 1180

5' -O-Behenoyl-3'-O-hemisuccinyl-S-jod-^'-desoxyuridin (Ausbeute 52 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: C_7Cn_r.,O_c,N₉F (776.75):

(T 54.12; II. 7.40; N 3.61 Gefunden: C. 54.25; Π 7.52; N. 3.60 U'.V. : 267 . .

KR.: 1735, ¹¹⁸g Q 9 ₈ 2 3 / 0 8 9 7

Beispiel 17

10 mMol 2'-Methoxystearoyluridin und 11 mMol Fumaroylchlorid wurden zu 30 mMol Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 70° C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 atm. und 50° C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml ^: Chloroform bei 6o° C gelöst. Die Lösung wurde auf 5° C j gekühlt. Die gebildete weiße Fällung wurde abfiltriert ^: und an der Luft getrocknet, wobei 3*7 mMol (Ausbeute 37 $) ! 5'-O-Hemifumaroyl-2¹-0-methoxystearoyluridin als weißes j Pulver erhalten wurden.

- 1

Elementaranalyse: Berechnet für: C^II^O,,^ (638.74): ι

C 60.17; II, 7.89; N 4.39 Gefunden: C 60.27; H, 7.91; N 4.38 U.vT:" "265
I.R.: ]735, 1180

Beispiel l8 I

4 :

10 mMol N -Phenyllauroyl-S-bromcytosinarabinosid und 11 mMol Homophthaloylazid wurden zu 100 ml Pyridin gegeben. Das ■ Gemisch wurde 2 Stunden bei 8o° Cgerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0,2 atm. und 4o° C eingeengt. ^! Der erhaltene Rückstand wurde zu 200 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung des Rückstandes auf 6o° C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf 5° C überlassen. ^! Die gebildete weiße Fällung wurde abfiltriert und dann an ; der Luft getrocknet, wobei 3,8 mMol (Ausbeute 38 %) N -Phenyllauroyl-5'-0-hemiphthaloyl-5-bromcytosinarabinosid als weißes Pulver erhalten wurden. :

6 0 8*2*7

Elementaranalyse: Berechnet für: C₃₇Ii₄₆O₉K⁷^Rr (756.68):

C 58.73; H. 6.13; H.-5.55 Gefunden: C₁ 58.79; II 6.15; II_; 5.52 U.V.: 215, 250, 300
I.R.: 1735, 1730, 1635, 1180

Beispiel 19

10 mMol 5'-0-HeminitrosucGinyl-5-fluor-2,2^t-anhydrocytidin und 4o mMol 2-Behenoyloxy-2-methoylpropionylchlorid wurden j zu 20 ml Acetonitril.gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden ■■ bei 8o° C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 atm. und 60⁰C eingeengt. Der erhaltene Rückstand · wurde zu 200 ml Chloroform gegeben und das Gemisch zur Auslösung des Rückstandes auf 6o° erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf 5° C überlassen und die gebildete Fällung abfiltriert. Die Fällung wurde an der Luft getrocknet, wobei 3,9 mMol (Ausbeute j59 %) 5'-O-Heminitrosuceinyl-3'-0-behenoyl-5-fluor-2,2'-anhydrocytidin als weißes Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für ^s^ss⁰^^!¹⁷ (710.82): 1

Z 59.14"; H 7.80; N 7.88 i

Gefunden: C 59.23; Ii 7.82; N 7.86 U.V.: 215, 248, 300
I.K.: 1735, 1180

609823/0897

Auf die vorstehend beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 10 mMol 2^f-Desoxyuridin, 10 mMol 5-Chlor-2'-.desoxyuridin, 10 mMol 5-Brom-2'-desocyuridin bzw. 10 mMol 5-Joduridin anstelle von 10 mMol S'-O-Heminitrosuccinyl-5-fluor-2,2'-anhydrocytidin wurden die folgenden entsprechenden 3'-0-BenenoyIderivate erhalten

3'-0-Behenoyl-2^l-desoxyuridin (Ausbeute 32 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: C₃₁ ¹¹Ca⁰A^₂ '(550.76):

G 67.60; II. 9.88; N 5.09 Gefunden: C. 67.82; H 9.89; N 5.01 U.V.: 265
l.R.: 1735, 1180

3'-0-Behenoyl-5-chlor-2'-desoxyuridin (Ausbeute 33 %)

Elementaranylse: Berechnet für: C₇₁Hr,O_rN₇Cl (585.22):

C 63.62; II. 9. lj; N. 4.79 Gefunden: C 63.72; H, 9. UT; N.. 4.72

U.V.: 265

l.R. 1735, 1180

3^r-0-Behenoyl-5-brom-2^f-desoxyuridin (Ausbeute 35 ^)

Elementaranalyse: Berechnet für: C₃₁II₅₃O₆N₂Br (629.

G. 59.13; II, 8-49; N. 4.45 Gefunden:- C 59.29; H 8.51; N 4.47

U.V.: 265 ·
l.R.: 1735, 1178

609823/0897

3'-0-Behenoyl-5-Joduridin (Ausbeute 32 %)

Elementaranalyse: Berechnet für^c Π 0,N₉I (676.68):

•-ί -J- OO Kj it

C 55.02; H. 7.90; N. 4.14

Gefunden: C 55.15.; II, 7.93; -N 4.12 U.V.: 265

I.R.:1735, 1178

Beispiel 20

ΙΟπΜοΙ N^-^-OxostearoylJ-S'^'-O-dibenzyl-S-jodcytidin und| 20 mMol Brombernsteinsäureanhydrid wurden in 100 ml j Pyridin 2 Stunden bei einer Temperatur von ca. 4o° C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 atm. und 4o° C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 1 Liter W=isser suspendiert und die Fällung abfiltriert und der so erhaltene Peststoff wurde an der Luft getrocket und mit 500 ml Benzol gewaschen. Der Peststoff : wurde dann zu 400 ml Chloroform gegeben und das Gemisch zur Auflösung des Peststoffs auf 6o° C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde auf 5° C gekühlt und die gebildete j weiße Fällung abfiltriert. Die Fällung wurde an der Luft getrocknet, wobei 3*7 mMol (Ausbeute 37 %) N -(4-Oxostearoyl)· 5',3'-dibenzyl-2'-0-hemibromsuccinyl-5-jodcytidin als | weißes Pulver erhalten wurden.

Elementaranalyse: Berechnet für: C₄₅II₅₉O₁₀N₃IBr (1008.78) ,

C. 53.57; H 5.90; N 4.17 Gefunden: C 53.69; H 5.92; N 4.15 U.V.: 215, 250, 300
I.R.: 1735, 1710, 1635, 1180

609823/0897

Beispiel 21

4
10 mMol N -Stearoyl-5 -desoxy-5 -jodcytosinarabinosid und 20 mMol Weinsäure wurden zu 200 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben. Dem Gemisch wurden 200 ml Trimethylamin langsam unter Rühren zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden .bei 8o° C gerührt und der Abkühlung auf 5° C überlassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 20$iger Salzsäure, die auf 5° C gekühlt war, auf pH 7,0 eingestellt. Die gebildete Fällung wurde abfiltriert und zu 200 ml Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung der Fällung auf 6o° C erhitzt. Die Lösung wurde auf 5° C gekühlt und die gebildete Fällung abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 5*2 mMol N -Stearoyl-5'-0-hemitararoyicytosinarabinosid als weißes Pulver erhalten wurden.

In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, jedoch unter Verwendung von jeweils 20 mMol p-Phenylendiessig- ■ säure, 20 mMol L-N-Carbobenzyloxyasparaginsäure, 20 mMol 1,1-Cyclohexandiessigsäure, 10 mMol Diglykölsäure, lOmMol Itaconsäure,-10 mMol 2,5-Pyridin-dicarbonsäure, 10 mMol Chlormaleinsäure, bzw. 10 mMol Dithioglykolsäure anstelle von 20 mMol Weinsäure wurden die folgenden entsprechenden

h.
N -Stearoylderivate erhalten:

N -Stearoyl-5'-O-hemitartaroylcytosinarabinosid (Ausbeute 52 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: _c j_t_ ₍₎ ^- (6Ί1.74):

* J J_ J J. J. jL «J .

C 58. 02; H 8.01; -N_:. 6.55 Gefunden: _c s_8ilg; H 8.09; N 6.52 U.V.: 215, 248, 300
I. R. : 1735, 1710, 1635», 1178

B 09823/0 &&Φ <? <\

N -Stearoyl-5'-O-(4-carboxymethylphenyl)acetylcytosinarabinosid (Ausbeute 36 %)

Elementaranalyse: Berechnet tvc : C^₇Hq₁-OoN, (

C 64.77; II 8.08; N 6.] 2 Gefunden: C. 64.58; H S.05; N 6.10

U.V.: 215, 250, 300

I.R.: 1735, 1710, 1635, 1180

N -Stearoyl-5^f-0-(L-N-carbobenzyloxyasparaginoyl)cytosinarabinosid (Ausbeute yi %)

Elementaranalyse: Berechnet für:C₃₉II₅₇O₁JN₄ (757.88):

C 61.80; H. 7.58; N, 7.39 Gefunden: C. 61.87; H, 7.63; N 7.34 U.V.: 215, 248, 300
I.R.: 1735, 1710, 1635, 1180

N -Stearoyl-5^f -0-(l-carboxymethylcyclohexyl)acetyl-cytosinarabinosld (Ausbeute 33 %)

Elementäranalyse: Berechnet für: C,₇H_rQ0₀N, (689.86):

C 64.41; H S.62; N. 6.69 Gefunden: C 64.57; H. 8.65; N 6.62 U.V. : ~215,~24ir, 300
I.R.: 1735, 1710, 1635, 1170

N -Stearoyl-5¹-O-hemidiglykoloylcytosinarabinosid (Ausbeute JL $)

EleMentaranalyse: Berechnet für: C_x^H₅,0^ _Ql\, (625. 7A"

C 59.50; Ü 8.22; H_v 6.72

Gefunden: C 59.67; II_: 8.29: N 6.70

609823/0897

UV: 215, 248, 300

IR: 1735, 1710, l635, Il8o

N -Stearoyl-5'-O-hemiitaoonoylcytosinarabinosid (Ausbeute 28 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: C₃₂H₅₁O₉N₃ (621.75):

C 61.81; II 8.27; N 6.76

Gefunden: ^c 61.99; H S.31; N 6.74 U.V.: 215, 248, 300
I.R.: 1735, 1710, 1635, 1180

N^-Stearoyl-S'-O-iS-carboxypyridin-O-carbonylJ-cytosinarablnosid (Ausbeute 33 #)

Elementaranalyse: Berechnet für: "^34¹J₅₀O₉N₄ (658.77): '

C 61.96; H 7.65; N 8.49 Γ *7 Gefunden^ 61.92; II 7.69; N. 8.45 ^ ·**

N -Stearoyl-5'-O-hemichlormaleoylcytosinarabinosid (Ausbeute 32 %)

Elementaranalyse: Berechnet für: C₃₁II₄₉O₉N₃ (607.72)

C, 61.26; N- 8.12; N. 6.91

Gefunden: C_; 61.39; H_s 8.15; N 6.85 UV: 215, 248, 300 '

IR: 1735, 1710, I635, II80

■F UV > 2 4$ , Z Sl _r

609823/0897

N -Stearoyl-5'-O-hemidithioglykoloylcytosinarabinosid ί

(Ausbeute 31 %) ■

Elementaranalyse: Berechnet ;für: C^₁Il₅₁O₃N₇-S (643.80):

C, 58.01; Il B. 01.; N 6.55 !

Gefunden: C. 58.17; II 8.09; N. 6.54 j

U.V.: 215, 248, 300 j

1.31. : 1735, 1710, 1635, 1180 j

I Beispiel 22 ι

10 mMol 5'-O(l6-Carboxymethylpalmitoyl)-5-fluor-2,2'-anhydrocytidinhydrochlorid und 20 mMol 1-Glutaroylimidazol wurden zu 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 20 Std. bei 6o° C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in 1 Liter Eiswasser gegossen und das Gemisch gerührt, worauf die gebildete Fällung abfiltriert wurde. Der erhaltene Peststoff wurde zu 400 ml Chloroform gegeben und das Gemisch zur Auflösung des Peststoffes auf 6o° C erhitzt. Die Lösung wurde auf 5° C gekühlt und die gebildete

weiße Fällung abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 3*5 mMol 5'-0-(l6-Carboxymethylpalmitoyl)-3' -O-hemiglutaryl-S-fluor^^¹ -anhydrocytidinhydrochlorid erhalten wurden.

In der gleichen Welse wie vorstehend beschrieben wurden Jeweils 10 mMol 5'-0-(l8-Thiomethoxystearoyl)-5-chlor-2,2'-anhydrocytidinhydrochlorid, 10 mMol 5'-0-(12,13-Epoxy-9-octadecanoyl)-5-brom-2,2'-anhydrocytidinhydro-Chlorid und 10 mMol 5'-0-Behenoyl-5-jod-2,2'-anhydrocytidinhydrochlorid anstelle von 10 mMol 5'-0-( l6-Carboxymethylpalmitoyl)-5-fluor-2,2'-anhydrocytidinhydrochlorid verwendet, wobei die folgenden entsprechenden 3'-O-Glutarylderivate erhalten wurden.

609823/0897 - , _; * *

_ 52 -

5' -O- (l6-Carboxymethylpalmitoyl )-3' -O-hemiglutaryl-5- '■■ fluor-2,2'-anhydrocytidinmonohydrochloridsalz (35 % Ausbeute)

Elementaranalyse: Berechnet für;C_v,H₄₉O₁₀N.₅FCl (690.19.1

C."55.68: H₁ 7.16; N 6.09 Gefunden: C 55.77; H₁ 7.21; N .6.04

U.V. 215, 248, 300 \

LR. : 1735, 1710, 1635, 1180 '

5'-0-(18-Thiomethoxystearoyl)-3'-O-hemiglutaryl-5-chlor-2,2'-anhydrocytidinmonohydrochloridsalz (Ausbeute ]50 $>)

Elementaranalyse:Bereohnet für; ^C:33^1I53^O8^N3^C12^S (⁷²²

- C_ 54.84; II, 7.39; N 5.81 •Gefunden: C. 54.97; II 7.41; N 5.76 U.V.: 215, 248, 300,
I.R.: 1735, 1710, 1635, 1180

5'-0-(12,13-Epoxy-9-octadecanoyl)-3'-O-hemiglutaryl-5-: brom-2,2¹-anhydrocytidinmonohydrochloridsalz (Ausbeute 29 %)

Elementaranalyse: Berechnet für C₃₂II₄₉O₉N₃BrCl (735.11):

C, 52.28; II, 6.72; N, 5.72 Gefunden: C,. 52.36; II, 6.81; N, 5.70 J.V.: 215, 248, 300
I.R.: 1735, 1710, 1635, 1180

609823/0-8=93-

5^f-O-Behenoyl-3'-hemiglutary1-5-jod-2,2^f-anhydrocytidinmonochloridsalz (Ausbeute 30$)

Elementaranalyse: Berechnet für C^H^nOgN^JCl (824.23):

10 mMol N -(2-Chlorstearoyl)cytidinarabinosid und 11 mMol Cyanoäthylcitraconoyl wurden in 100 ml Ν,Ν-Dimethylacetaraid 20 Std. bei 6o° C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 0,2 atm. und 4o° C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde zu 300 ml Chloroform gegeben und das Gemisch zur Auflösung des Rückstandes auf 6o° C erhitzt. Die Lösung wurde der Abkühlung auf 5° C überlassen und die gebildete weiße Fällung abfiltriert und an der Luft getrocknet, wobei 2,4 mMol (Ausbeute 24 %) N -(2-Chlorstearoyl)-5'-0-hemicitra als weißes Pulver erhalten wurden.

	248,	C 52,	46; H	7,	22;	N	5	,20
den:	, 1710	C 52,	51; H	7,	25;	N	5	,10
215,		300	-
1735	, 1635,	1180
	Beispiel 23

N -(2-Chlorstearoyl)-5'-0-hemicitraconoylcytosinarabinosid j

Elementaranalyse: Berechnet für C,.H,-^OgN^Cl (648.22): j

C 57,44; H 8,40; N 6,48 j

Gefunden: C 57,46; H 8,52; N 6,42

U.V.: 215, 248, 300

I.R.: 1735, 1710, I635, 1178

Beispiel 24

10 mMol Natriumbicarbonat wurden zu 6OO ml einer äthanolischen Lösung von 10 mMol N-Stearoyl-5^f-0-hemisuccinylcytosinarabinosid gegeben, worauf das Gemisch zur Auflösung des Natriumbicarbonats bei 60°C gerührt wurde. Die erhaltene durchsichtige Lösung wurde bei 0,2 Atm. und 40°C eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde unmittelbar gefriergetrocknet, wobei 10 mMol N -Stearoyl-5¹-O-hemisuccinylcytosinarabinosid-natriumsalz als weißes Pulver erhalten wurden.

609823/0897

In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, wurden jeweils 10 mMol N -

dropyranyloxy)myristoylJ7cytidin und 10 mMol Kaliumcarbonat, 10 mMol N²ⁱ-^l4-(2-Thienyl)myristoyl7-5^l-0-hemidihydroxy- j tartaroylcytidinarabinosid und 10 mMol Ammoniumbicarbonat, j 10 mMol N -Cyclohexyllauroyl-^'-O-hemimercaptosuccinyl-S-fluorcytidin und 10 mMol Trimethy!ammoniumbicarbonat, 10 mMol N -(l8-Hydroxyste"äroyl)-5'-0-hemiglutaroyl-5-chlorcytosinarabinosid und 10 mMol Triäthylammoniumbicar- ; bonat i 10 mMol N -Stearoyl-5^l,-0-hemisuccinylcytosinarabi- j _nosjid_und 10 mMol Procaincarbonat; 10 mMol 5'-0-Hemifumaroyl-2'-0-methoxystearoyluridin und 10 mMol Dibenzylammonium- !

u
bicarbonat, 10 mMol N -Phenyllauroyl^'-O-hemiphthaloyl-5-bromcytosinarabinosid und 10 mMol N-Benzyl-ß-phenäthyl-

4
ammoniumbicarbonat, 10 mMol N -Stearoyl-5¹-0-hemitar.taroylcytosinarabinosid und 10 mMol Cholincarbonat, 10 mMol 5'-O-Arachidoyl-3'-O-hemisuccinyl-5-fluor-2'-desoxyuridin ' und 5 mMol Calciumcarbonat bzw. 10 mMol 5'-0-Behenoyl-3' -0-hemisuccinyl-^-^od-gJj-desoxyuridin und 5 mMol N,N'-Dibehzyläthylendiammoniumbicarbonat verwendeTTT¹ vjobei die folgenden Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- bzw. j substituierten Ammoniumsalze erhalten wurden. Diese Salze !

waren in einer Menge von 1 bis 10 mg Salz/ml Wasser lös- i

N ^Stearoyl-5' -O-hemisuccinylcytosinarabinosidnatriumsä.lz; N -Hemiterephthaloyl-5^t-0-/T4-(.2-tetrahydropyranyloxy)- ι myristoyl/cytidinkaliumsalz;

N - /X4-(2-Thienyl)myristoyl7-5'-0-hemidihydroxytartaroyl-^!

cytosinarabinosidammoniumsalz;

4 ■ '

N -Cyclohexyllauroyl-^'-O-hemimercaptosuccinyl-S-fluorcy-

tidin-trimethylammoniumsäz; ' ;

N -(l8-Hydroxystearoyl)-5^I-0-hemiglutaroyl-5-chlorcytosin- ; arabinosidtriäthylammoniumsalz. ,

609823/0897

. 55 .

η Ι

N -Stearoyl-5'-O-hemisuecinylcytosinarabinosidprocainsalz; 5^f-O-Hemifumaroyl-2'-O-methoxystearoyluridindibenzyl- : ammoniumsalzj

N -Phenyllauroyl-5'-O-hemiphthaloyl-S-bromcytosinarabinosid-N-Benzyl-ß-phenäthylammoniumsalzj ' :

N -Stearyl-5¹-O-hemitartaroylcytosinarabinosidcholinsalzj ; 5» -O-Arachidoyl-3' -O-hemisuccinyl-5-fluor-2' -desoxyuridincalciumsalz; '

5'-O-Behenoyl-3¹-O-hemisuccinyl-S-Jod^¹-desoxyuridin- j Ν,Ν'-dibenzyläthylendiamrniniumsalz;

' Beispiel 25

Um die Verlängerung der Lebensdauer (Verbesserung der Uberlebensrate bei Laukämie-Mäusen),die durch dieVerbindungen gemäß der Erfindung bei L-1210-Leukämie-Mäusen erzielt wird, zu untersuchen, wurden 100.000 L-1210-Leukämie-Zellen pro Maus durch intraperitoneale Injektion in weibliche Mäuse des Stammes CDP, (10 Mäuse pro Gruppe) transplantiert. Jeweils 2 und 6 Tage nach der Transplantation wurden die nachstehend genannten Testverbindungen den Mäusen intraperitoneal in einer Dosis von 100 mg/kg bzw. 200 mg/kg (Körpergewicht) injiziert. Alle Testverbindungen wurden als Suspension in physiologischer Kochsalzlösung, die 1 % des Tensids "Tween 8o" enthielt, verabreicht. Die gleiche physiologische Kochsalzlösung, die keine Testverbindung enthielt, wurde einer gleichen Gruppe von Mäusen, die als Vergleichstiere dienten, intraperitoneal ±n' der gleichen Weise injiziert*

Die Aktivität jeder Testverbindung hinsichtlich der Verlängerung der Lebensdauer der von Leukämie befallenen Mäuse wurde als T/C χ 100 {%>)angegeben, worin T die mittlere Überlebensdauer der mit der Testverbindung behandelten Gruppe und "C" die mittlere Überlebensdauer der Vergleichsgruppe bedeuteten.

609823/0897

Die beidenZahlenwerte in Klammern nach den nachstehend genannten Testverbindungen sind die T/C ($)-Werte bei · einer Dosis von 100 mg/kg (erster Wert) bzw. 200 mg/kg (zweiter Wert). Der Wert 100 bedeutet Wirkungslosigkeit, und ein Viert über 100 gilt als "wirksam" .-

! h i

N -Hemiterephthaloyl-5'-0-/T4-(2-tetrahydropyranyloxy)-myristoyl/cytidinnatriumsalz (100, 100); !

N -Hemiterephthaloyl-5'-0-/T4-(2-tetrahydropyranyloxy)- : myristoyl/cytosinarabinosidnatriumsalz (190, 24o);

N -/r4(2-Thienyl)myristoyl7-5'-O-hemidihydroxytartaroylcytosinarabinosidnatriumsalz (190, 24o);

N -Cyolohexyllauroyl-^' -O-hemimercaptosuccinyl-S-i'luorcytidinnatriumsalz (150, 200);

5'-O-Thiophenoxylauroyl-2¹-O-hemiraucoyl-S-chlorcytosinarabinosidnatriumsalz (l40, 190);

N -p-Nitrophenyllauroyl-5'-0-(l-carboxycyclobutancarbonyl)-5-bromcytidinnatriumsalz (l4o, 190);^N

3'-O-Phenoxylauroyl-2'~0-(4-carboxyfuran-3-carbonyl)-5-

jodcytosinarabinosidkaliumsalz (1^0, l8o)j-

5' -0-(2-Mercaptostearoyl)-5-bromuridin (l8o, 150); '■

5-0- (3-Carboxyacetoncarbonyl ).-5' -0-stearoyl-2,2' -anhydrocytidin (100, 200);

5'-0-01eoyl-3'-0-(3-Carboxymethyladamantan)acetyl-e,2'-anhydrocytosindarabinosid (100, 200);

2'-0-Arachidonoyl-5-chloruridin (170, 100); N -(l8-Hydroxystearoyl)-5'-O-hemiglutaroyl-5-chlorcytosinarabinosidnatriumsalz; (190, 24o)

N -Stearoyl-5¹-O-hemisuccinylcytosinarabinosidnatriumsalz (230, 280);

8-2 3/06=8=^

N -n-Nonadecanoyl^'-O-hemisuccinylcytosinarabinosidnatriumsalz (230, 280);

N -AraGhidoyl-5'-O-hemisuccinylcytosinarabinosidnatriumsalz (220, 280)j [

N -n-Heneicosanoyl-5'-O-hemisuccinyloytosinarabinosidnatriumsalz (220, 280);

N -Behenoyl-5^T-O-hemisuccinylcytosinarabinosidnafcriumsalz (220, 280);

N -Palmitoyl-S'-O-hemisuccinylcytosinarabinosidnatriunisalz ' (150, 200);

5»-0-Palmitoyl-5-fluoruridin (I70, I80);

5^r-0-Stearoyl-5-fluoruridin (170, I80); ^:

5'-o-Arachidoyl-5-fluoruridin (170, I80)? 5'-0-Behenoyl-5-fluoruridin (170, I80); 5'-0-Palmitoyl-5-fluor-2'-desoxyuridiri (I60, 170); 5'-0-Stearoyl-5-fluor-2^!-desoxyuridin (I60, 170); 5'-0-Arachidoyl-5-fluor-2'-desoxyuridin (160, 170); 5^t-0-Behenoyl-5-fluor-2'-desoxyuridin (I60, 170); 5^!-0-Palmitoyl-5-Jod-2'-desoxyuridirj (100, 150); 5^!-0-Stearoyl-5-jod-2'-desoxyuridin (100, 150); 5^t-0-Arachidoyl-5-jod-2'-desoxyuridin (100, 150); 5'-0-Behenoyl~5-Jod-2^t-desoxyuridin (100, 150); 5'-O-Arachidoyl-3¹-hemisucGinyl-5-fluor-2'-desoxyuridinnatriumsalz (100, 180);

5'-O-Behenoyl-3^f-O-hemisuccinyl-S-jod-2^f-desoxyuridinnatriumsalz (100, 170);
5'-O-Hemifuraaroyl-2¹-O-methoxystearoyluridinnatriumsalz (100, 100);
ij.

N -Phenyllauroyl-5'-O-hemiphthaloyl-5-bromcytosinarabinosLdnatriumsalz (190,2^0);

5'-O-Heminitrosuocinyl-^'-0-behenoyl-5-fluor-2,2'-anhydrocytidin (100, 150);

3'-0-Behenoyl-2'-desoxyuridin (100, 100); 5'_0-Behenoyl~5-Ghlor-2'-desoxyurIdin (150, 130); 3'-0-Behenoyl-5-brom-2'-desoxyuridin (l4o, 150);

609823/0897

3'-0-Behenoyl~5-Jod-2'-desoxyuridin (l4o, 150);

N-(4-Oxostearoyl)-2'-O-hemibromsucclnyl-S-3odcytidinnatriumsalz (130, l4o); !

N -Stearoyl-5'-O-hemitartaroylcytosinarabinosidnatriumsalz ! (190, 24o); !

N -Stearoyl-5'-0-(4-Garboxymethylphenyl)acetylcytosin- . arabinosidnatriumsalz (190, 24o); ·

4 ΐ

N -Stearoyl-5¹-0-(L-N-carbobenzyloxyasparaginoyl)cytosin-

arabinosidnatriumsalz (I80, 200); j

4 '

N -Stearoyl-5^f-O-Cl-carboxymethylcaclohexalJacetyloyto- \ sindarabinosidnatriurasalz (190, 240);

4 '

N -Stearoyl-5'-O-hemidiglykoloylcytosinarabinosidnatrium-

salz (190, 230); ;

N -Stearoyl-5'-O-hemiitaconoylcytosinarabinosidnatriumsalz (190, 220);

•4
N -Stearoyl-5' -0- (5-carboxypyridin-3-Ga-ronyl)oytosinarabinosid-natriurasalz (190, 220);

N -Stearoyl-5'-O-heraichloromaleoylcytosinarabinosidnatriumsalz (190, 230); I

4 !

N -Stearoyl-5'-O-hemidithioglykoloyloytosinarabinosidnatrium-

salz (190, 200); !

5' -0- (lo-Carboxyraethylpalmitoyl)-^' -O-hemiglutaryl-5-f luor-2,2'-anhydro0ytidin-hydrochloridsalz (150, l4o);

609823/0897

Claims (2)

1. Patentansprüche

   anderer dieser Reste für Z und die von den Resten

   ^Z3'

   und Z.¹ verbleibenden Reste für ein Wasserstoff-

   atom und/oder eine Schutzgruppe stehen, einer der Reste R und Z für A_-1 und der andere für Ap steht, wobei A^. ein Acylrest mit 14 bis 22 C-Atomen ist, der keine Carboxylgruppe enthält, und A_? ein Acylrest mit 2 bis 14 C-Atomen ist und eine Carboxylgruppe enthält, und X ein Wasserstof fatom oder Halogenatom ist (Verbindung Ia); ein 2,2¹-Anhydroprodukt der Verbindung Ia, worin Zp¹ ein Wasserstoffatom ist (Verbindung Ib); ein Arabinosylierungsprodukt der Verbindung Ia (Verbindung Ic); ein ^esaminierungsprodukt der Verbindung Ia (Verbindung Id); ein 2'-Desoxyprodukt der Verbindung Id, worin Zp¹ ein Wasserstoffatom ist (Verbindung Ie); Salze der Verbindungen Ia, Ib, Ic, Id oder Ie, die einen Rest Ap enthalten, mit einer Base (Verbindungen If) und Salze der Verbindungen Ia, Ib oder Ic, worin Z,.¹ ein Wasserstof fatom ist, mit einer Säure .(Verbindungen Ih).

   6 09823/0897

   - βο -
2. 2. Monoacyl-Monocarboxyacy!verbindungen der allgemeinen Formel

   Ci')

   worin einer der Reste Z.', Z₂', Z-,' und Z₄ ¹ für A-, d.h. ; einen Acylrest, der 14 bis 2% C-Atome, aber keine Carboxylgruppe enthält, ein anderer dieser Reste Z ', Z₂ ¹, Z-,' und Z₄ ¹ für A₂ steht, d.h. für einen Acylrest, der 2 bis l4 C-Atome und eine Carboxylgruppe enthält, die übrigen dieser Reste für ein Wasserstoffatom und/oder eine Schutzgruppe stehen und X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ; ist; 2,2'-Anhydroprodukte dieser Verbindungen mit der Formel

   Z₄'OCH

   (Ib)

   6 0 9 8 2 3 / 0

   - 6l -

   worin einer der Reste Ζ_χ',

   _χZ,' und Z^' für eine Gruppe

   A₁, d.h. für einen Acylrest, der l4 bis 2% C-Atome, aber keine Carboxylgruppe enthält, ein anderer dieser Reste für eine Gruppe A₂ steht,, d.h. für.einen Acylrest, der 2 bis 14 C-Atome und"eine Carboxylgruppe enthält, und der verbleibende Rest aus diesen Resten Z-, ', Z^' und Zh' ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist, und X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, und die Salze dieser Verbindungen.

   Monoacyl-Monocarboxyacylderivate von Cytosinarabinosiden

   mit der Formel „_rTf7 ,

   ^Jl

   (la)

   worin einer der Reste Z,', Z₂', Z^' und Z^¹ für eine Gruppe A,, d.h. einen Acylrest, der 14 bis 2% C-Atome aber keine Carboxylgruppe enthält, ein anderer dieser Reste für eine Gruppe Ag, d.h. einen Acylrest, der 2 bis 14 C-Atome und eine Carboxylgruppe enthält, steht, und de von diesen Resten Z^', Z₂ ¹, Z ' und Z^' verbleibenden Reste für ein "Wasserstoffatom und/oder ein Halogenatom stehen und die Salze dieser Verbindungen.

   6Q9823/0897

   4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ; daß die Gruppe A, eine Myristoylgruppe, Palmitoylgruppe, ^! Märgäroylgruppe, Stearoylgruppe, n-Nonadecanoylgruppe,
   Arachidoylgruppe, n-Heneicosanoylgruppe, Behenoylgruppe,
   Oleoy!gruppe, Arachidonoylgruppe, 2-Chlorstearoylgruppe,
   l8-Hydroxystearoy!gruppe,- 2-Mercaptostearoylgruppe, j Phenyllauroylgruppe, Phenoxylauroylgruppe, p-Nitro- : phenyllauroylgruppe, Thiophenoxylauroylgruppe, C/clo- ' hexyllauroylgruppe, l4-(2-Thioäthyl)-myristoylgruppe i und/oder eine l4-(2-Tetrahydropyranyloxy)myristoyl- . gruppe ist. ■

   5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   daß die Gruppe Ap, eine Hemifumaroylgruppe, 4-Carboxymethylphenylacety!gruppe, Hemitartroylgruppe, Hemitereph- ■ thaioylgruppe, Hemisuccinylgruppe, Hemicitraconoylgruppe,
   Hemihomophthaloylgruppe, Hemibromsuccinylgruppe, Hemi- .
   L-asparagy!gruppe, l'-Carboxymethylcyclohexylacetylgruppe,■ Hemidiglyeöloy!gruppe, Hemidihydroxytartroylgruppe, Hemiitaconylgruppe, Hemiglutarylgruppe, Hemimercaptosuccinyl- ί gruppe, Hemimucoylgruppe, Heminitrosuccinylgruppe, Hemi-

   !,l-cyclobutandicarbony!gruppe, Hemi-3,4-furandicarbonylgruppe oder Hemi-2,5-Pyridindicarbonylgruppe ist. j

   6. Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Ammoniumsalze,
   Tri-nethy!ammoniumsalze, Triäthy!ammoniumsalze, Procain-

   salze, Dibenzylammoniumsalze, N-Benzyl-ß-Phenäthylammonium-

   en
   salze, N,N -DibenzyläthyJJÜiammoniumsalze und Cholinsalze _;

   von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5.

   4 4 - ■

   J. N -Acyl-S'-O-hemisuccinylcytosinarabinosideiN-Acyl-^'-O- I"

   hemisucci'nyl-2,2' -anhydrocytidine^¹ -O-

   5' -O-Acyl-2^r-desoxy-5-fluoruridine,5'-O-Acyl-5¹-O-hemisuccinyl-2'-desoxy-5-fluoruridine,5'-O-Acyl-2'-desoxy-5· -joduridineund 5'-0-acyl-3'-0-hemisuccinyl-2^f-desoxy-5-joauridine

   609823/0897

   Formel

   NHZ

   (II)

   und ihre Salze, worin die Acy!komponente eine Palmitoyl- j gruppe, Stearoylgruppe, Nonadecanoylgruppe, Arachidoyl- .

   gruppe, Heneioosanoylgruppe oder Behenoylgruppe ist.

   8. Verfahren zur Herstellung von .Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der '

   w.

   in der einer der Reste Z,, Wp, W, und W₂^ eine aktivierte funktioneile Gruppe sein kann,wobei in dem Fall, in dem Z₁ eine aktivierte funktionelle Gruppe ist, W₂, W-, und W^ für OZ₂* OZ bzw. OZ^ stehen und einer der Reste Z₂, ' Z-, und Z₂^ für R steht und der verbleibende Rest von den j Resten Z₂, Z^ und Z^ ein V/asserstoffatom und/oder eine ^: Schutzgruppe ist; in dem Fall, in dem W₂ eine aktivierte ! funktioneile Gruppe ist, W^ und W₂. für OZ-, bzw. OZ₂, : stehen und einer der Reste Z,, Z, und Zh für R steht und der verbleibende Rest von den Resten Z,, Z-, und Z₂, ein Wasserstoffatom und/oder eine Schutzgruppe ist; in dem Fall, in dem W-* eine aktivierte funktioneile Gruppe ist, W₂ und W₂^ fUrOZ₂ bzw. OZ₂^ stehen und einer der Reste Z,, Z₂ und Z₂^ für R steht, während die verbleibenden Reste von Z, , Z₂ und Z₂, . ein Wasserstoffatom

   609823/0897

   und/oder eine Schutzgruppe sind; in dem Fall, in dem W-, eine aktivierte funktionelle Gruppe ist, Wp und W₂. für OZ₂ bzw. OZ^ stehen, einer der Reste Z₁, Z₂ und Z₂, für R steht und die verbleibenden Reste Z.., Zp bzw. Zh ein Wasserstoffatom und/oder eine Schutzgruppe sind; in dem Falle, in dem W^ eine aktivierte funktionelle Gruppe ist, Vi₂ und W-, für OZp bzw. OZ'4 stehen und einer der Reste Z₁, Z₂ und Z^ für R steht und die übrigen dieser Reste ein Wasserstoffatom und/oder eine Schutzgruppe sind; in Fällen, in denen einer der Reste Z₁, W₂, W₃ und W₄ keine aktivierte funktionelle Gruppe ist, W₃, W₃ und W₄ für OZ₂, OZ₃ bzw. OZ₄ stehen,¹ einer der Reste Z₁, Z₃, Z₃ und Z₄ ein Wasserstoffatom ist und ein anderer dieser Reste für R steht und die verbleibenden für Wasserstoff und/ oder eine Schutzgruppe stehen; R für A₁ oder A₃ steht, wobei A₁ ein Acylrest mit 14 bis 22 C-Atomen ist, der keine Carboxylgruppe enthält, und A₂ ein Acylrest mit 2 bis 14 C-Atomen ist und eine Carboxylgruppe enthält und X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod ist (Verbindung Ha), 2,2'-Anhydroprodukte der Verbindungen Ha, worin W₂ eine Hydroxylgruppe ist (Verbindungen Hb), Arabinosylierungsprodukte der Verbindungen Ha (Verbindungen lic), Desaminierungsprodukte der Verbindungen Ha (Verbindungen lld), 2'-Desoxyprodukte der Verbindungen lld (Verbindungen He), Salze der Verbindungen Ha, Hb, Hc oder Hd oder He, die eine Gruppe A₂ enthalten, mit einer Base (Verbindungen Hf) und Salze der Verbindungen Ha, Hb oder Hc, worin Z₁ ein Wasserstoffatom ist, mit Säuren (Verbindungen Hh) mit einem Acylierungsmittel der Formel ZW umsetzt, wobei 3Is Acylierungsmittel Säuren, Säuresalze, Acylhalogenide, oaurea2ide, I

   Säureanhydride, -amide und -ester verwendet werden, die !

   die Komponente Z enthalten, worin Z ein Rest A₂ ist, wenn die Verbindung II eine Gruppe A₁ enthält, oder Z eine Gruppe A₁ ist, wenn die Verbindung II eine Gruppe A₁ enthält, oder Z für eine Gruppe A₁ steht, wenn die Verbin-

   609823/08=8=^^"

   dung (ll) ein Desaminierungsprodukt der Verbindung Ha,
   worin Z₁ für R steht, oder ein Z¹-Desoxyprodukt des Desaminierungsprodukts ist, wobei A^ und A₂ die oben genannten Bedeutungen haben, wobei diese Umsetzung in einem
   Verhältnis von 1,0 bis 1,3 oder 1,0 bis 100 Mol Acylie-

   rungsmittel pro Mol der Verbindung II und in einem Lösungsl-

   mittel erfolgt, wobei das- Lösungsmittel aus der Klasse '-

   basische Lösungsmittel, neutrale Lösungsmittel, die keine | Hydroxylgruppen enthalten, neutrale Lösungsmittel, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthalten, und saure Lösungs-j mittel in der 10- bis lOOfachen Gewichtsmenge des Gesamtgewichts der Verbindung (II) und des Acylierungsmittels

   verwendet wird, und unter einem Druck von 1 bis 2 Atm. '

   gearbeitet wird. j

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß !

   die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 30° C für j eine Zeit von 5 Minuten bis 3 Std. unter Verwendung

   einer Säure oder eines Salzes als Acylierungsmittel !

   in einer Menge von 1,0 bis 100 Mol pro Mol der Ver- j

   bindung der Formel II in einem basischen Lösungsmittel j

   oder neutralem Lösungsmittel, das keine Hydroxylgruppe ■

   enthält, in einer im 10- bis 100-fachen Gesamtgewicht |

   der Verbindung der Formel II und des Acylierungsmittels j

   vorliegenden Menge durchgeführt wird,wenn eine der Gruppen j

   OZ₁, W₂, W, und W₂^ eine aktivierte funktioneile Gruppe ist. ι

   10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß I

   man Verbindungen der Formel II, worin keine der Gruppen ,

   Z,, W₀, W-, und Wj, eine aktivierte funktioneile Grupp e ^:

   J- C- ~) τ" I

   ist und einer der Reste Z₁, Z₀, Z-, und Z₂, ein Wasserstoff· j

   atom ist,unter Verwendung eines Acylierungsmittels aus ; der Klasse Säuren, Salze, Säurehalogenide, Säureazide,
   Säureanhydride, -amide und -ester in Gegenwart eines
   basischen Lösungsmittels bei einer Tempe ratur von 0 bis
   30° C für eine Zeit von 5 Min, bis 3 Std. acyliert und
   Verbindungen der Formel I bildet, worin die W-, 2'-,
   3'- oder 5'-Stellung acyliert ist.

   609823/0897

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung unter Verwendung einer

   • Säure oder eines Salzes als Acylierungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einer dem 1,0 bis 100-fachen der Gesamtmenge der Verbindung der Formel II und des Acylierungsmitteis entsprechenden Menge durchführt.

   12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (II), worin keine der Gruppen Z,, W₂, W^ und W^ eine aktivierte ,· funktionelle Gruppe ist und einer der Reste Z-,, Z₂* ; Z, und Z^ ein Wasserstoffatom ist, unter Verwendung j eines Acylierung smittels aus der Klasse Säuren, Salze, Säureazide, Säureanhydride, -amide und ^: -ester in Gegenwart eines neutralen Lösungsmittels, j das keine Hydroxylgruppe enthält, bei eirer Temperatur von 20 bis 8o° C für eine Zeit von 2 bis 20 Std. acyliert und hierbei Verbindungen der Forme.l(I) bildet, worin die N^-, 2'-, 3'-, oder 5'~ '

   Stellung acyliert ist. |

   13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, I daß man Verbindungen der Formel (II), worin keine der Gruppen Z , W₀, W^uid Wi₁ eine aktivierte fraktionelle

   1 **
   Gruppe und einer der Reste Z,, Z₂, Z-, und Z^ ein

   Wasserstoffatom ist, unter Verwendung eines Säure- '

   halogenids als Acylierungsmittel in Gegenwart eines ₍

   Hydroxylgruppen enthaltenden neutralen Lösungsmittels ,

   bei einer Temperatur von 20 bis 8o° C für eine Zeit von i

   2 bis 20 Std. acyliert und hierbei Verbindungen der j

   Formel (II) bildet, worin die 2^f-, >'- oder 5'- 1

   Stellung acyliert ist. '

   609823/0897

   l4. Arzneimittel, insbesondere mit antileukamischer I

   Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an j

   Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 7* I

   gegebenenfalls in Form ihrer nicht-toxischen '

   Salze. - - ^!

   6098^37 089