CN101250210B

CN101250210B - 5’－氯代核苷的合成方法

Info

Publication number: CN101250210B
Application number: CN2008100494932A
Authority: CN
Inventors: 赵玉芬; 张红雨; 刘向前; 陈晓岚; 屈凌波
Original assignee: Zhengzhou University
Current assignee: Zhengzhou University
Priority date: 2008-04-07
Filing date: 2008-04-07
Publication date: 2011-01-12
Anticipated expiration: 2028-04-07
Also published as: CN101250210A

Abstract

本发明属药物化学技术领域，公开了一类5’-氯代核苷制备方法，即以腺苷、鸟苷、胞苷或尿苷为原料，加入三苯基磷和六氯乙烷，核苷/三苯基磷/六氯乙烷投料摩尔比为1∶3～3.5∶3～3.5，一锅煮合成5’-氯代核苷。该方法收率高，选择性合成，操作简便，条件温和，无污染，可工业化生产。该5’-氯代核苷衍生物是重要的有机合成或药物合成的中间体，该方法为5’-氯代核苷提供了一种非常有工业价值的合成方法，有利于促进5’-氯代核苷的开发应用。

Description

5’-氯代核苷的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类核苷的制备方法，即5’-氯代核苷的制备方法。

背景技术

作为一种重要的合成中间体，卤代核苷常常用于合成环核苷酸、核苷酸、硫代核苷衍生物、膦酸衍生物、脱氧核糖核苷、不饱和核苷衍生物和氨基糖等核苷衍生物，而且许多氯代核苷本身就有抗病毒活性和其它生物活性，因此，研究氯代核苷的合成方法具有重要的应用价值。

5-氯代核苷的结构如图：

通式1 5’-氯代核苷

作为重要的药物中间体，5’-氯代核苷的合成方法比较多，一般需要对2’、3’位的羟基进行保护，另外碱基上的氨基也需要保护，造成反应复杂，收率低。例如有关文献(Synlett，(5)，671-673；2000)曾经报道利用i-Pr₂NCl和PPh₃试剂来对核苷5’位进行氯代，缺点是成本高；也有文献(Canadian Journal of Chemistry，69(9)，1468-74；1991)报道利用SOCl₂在吡啶中反应制备5’-氯代核苷，缺点是污染严重，对以带有氨基的核苷为原料合成5’-氯代核苷时，氨基需要单独保护、脱保护，处理复杂，反应收率较低。

目前急需探讨一种步骤简便，条件温和，收率高，能实现一锅煮的5’-氯代核苷衍生物的合成方法，这将促进5’-氯代核苷衍生物及核苷类药物的进一步开发，对保护我国自主知识产权的研发具有重要意义。

发明内容

基于上述研究背景，本发明的目的在于：提供一种条件温和、高收率、低成本的一锅煮方法合成5’-氯代核苷。

为了实现上述研究目的，本发明采用以下技术方案：

以腺苷或鸟苷或胞苷或尿苷为原料，选用三苯基磷和六氯乙烷作为氯代试剂合成5’-氯代核苷，方法如下：将核苷和三苯基磷溶于有机溶剂中，氩气保护，加热回流下滴加六氯乙烷，20℃～50℃温度下反应10小时，冷至室温(15℃～25℃)，再加入相当于反应溶液体积50％的乙酸，70℃下反应10小时，减压蒸干溶剂即可得到5’-氯代核苷。

所用的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯、环己烷中的一种；核苷/三苯基磷/六氯乙烷投料摩尔比1∶3～3.5∶3～3.5。

其原理在于选用三苯基磷和六氯乙烷作为氯代试剂，在反应过程中生成中间体PPh₃Cl₆，其能够保护2’和3’位羟基不被氯代，碱基上的氨基生成磷氮双键给予保护，从而一锅煮高收率得到最终产物。

本发明优点在于：1、其它2’、3’位的羟基不需要保护可直接合成5’-氯代核苷；2、当核苷上的碱基有氨基时，氨基不需要另加保护剂；3，反应条件温和，可以在室温下反应，一锅煮不需要分步处理，收率高(＞83％)，为5’-氯代核苷提供了一种非常有工业价值的合成方法，有利于促进5’-氯代核苷的开发应用。

具体式地方式

为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：

实施例1以腺苷为原料制备5’-氯代核苷

将1g腺苷(3.7mmol)和3.33g三苯基膦(12.7mmol)溶于25ml二氯甲烷中，氩气保护，加热回流下滴加六氯乙烷3.01g(12.7mmol)。40℃回流搅拌10小时后，冷至室温15℃，加入相当于反应溶液体积50％的乙酸，70℃下搅拌3小时，减压下蒸干溶剂。用二氯甲烷洗至TLC显示洗涤液不再含有三苯氧膦，以3％甲醇/二氯甲烷作为淋洗剂柱层析后得白色粉末状晶体，产率83.8％。

¹H NMR((CD₃)₂SO，400MHz)：δ8.36(s，1H，2-H)，8.16(s，1H，8-H)，7.32(s，1H，-NH₂)，5.93(d，J＝5.6Hz，1H，1′-H)，5.62(d，J＝6.0Hz，1H，2′-OH)，5.45(d，J＝5.4Hz，1H，3′-OH)，4.75(m，1H，2’-H)，4.21(m，1H，3′-H)，4.08(m，1H，4′-H)，3.90(m，2H，5′-H)；ESIMS(C₁₀H₁₂ClN₅O₃)：286.1(MH⁺)；308.0(MNa⁺)；286MS/MS：135.9(Adenine(C₅H₅N₅))。

实施例2以鸟苷为原料制备5’-氯代核苷

将1g鸟苷(3.5mmol)和3.24g三苯基膦(12.3mmol)溶于25ml二氯甲烷中，氩气保护，加热回流下滴加六氯乙烷2.91g(12.3mmol)。50℃回流搅拌10小时后，冷至室温25℃，加入相当于反应溶液体积50％的乙酸，70℃下搅拌3小时，减压下蒸干溶剂。用二氯甲烷洗至TLC显示洗涤液不再含有三苯氧膦，以15％甲醇/二氯甲烷作为淋洗剂柱层析后得白色粉末状晶体，产率86.1％。

¹H NMR(D₂O，400MHz)δ7.93(s，1H，8-H)，5.80(d，J＝4.8Hz，1H，1′-H)，4.70(m，1H，2′-H)，4.37(m，1H，3′-H)，4.28(m，1H，4′-H)，3.80(m，2H，5′-2H)；ESIMS(C₁₀H₁₂ClN₅O₄)：302.1(MH⁺)；324.1(MNa⁺)；302MS/MS：151.8(Guanine(C₅H₅N₅O))。

实施例3以胞苷为原料制备5’-氯代核苷

将1g胞苷(4.1mmol)和3.78g三苯基膦(14.4mmol)溶于25ml环己烷中，氩气保护，加热回流下滴加六氯乙烷3.41g(14.4mmol)。30℃回流搅拌10小时后，冷至室温20℃，加入相当于反应溶液体积50％的乙酸，70℃下搅拌3小时，减压下蒸干溶剂。用二氯甲烷洗至TLC显示洗涤液不再含有三苯氧膦，以15％甲醇/二氯甲烷作为淋洗剂柱层析后得白色粉末状晶体，产率89.6％。

¹H NMR((CD₃)₂SO，400MHz)：δ7.60(d，J＝7.4Hz，1H，6-H)，7.26(br，2H，-NH₂)，5.82(d，J＝4.6Hz，1H，1′-H)，5.75(d，J＝7.4Hz，1H，5-H)，5.43(d，J＝5.6Hz，1H，2′-OH)，5.30(d，J＝5.6Hz，1H，3′-OH)，4.03(m，1H，2’-H)，3.97(m，2H，3′-H and 4′-H)，3.86(m，2H，5′-H)；FDMSC₉H₁₂ClN₃O₄262(MH⁺)。

实施例4以尿苷为原料制备5’-氯代核苷

将1g尿苷(4.1mmol)和3.24g三苯基膦(12.3mmol)溶于25ml氯仿中，氩气保护，加热回流下滴加六氯乙烷2.91g(12.3mmol)。40℃回流搅拌10小时后，冷至室温20℃，加入50％乙酸，70℃下搅拌3小时，减压下蒸干溶剂。用二氯甲烷洗至TLC显示洗涤液不再含有三苯氧膦，以3％甲醇/二氯甲烷作为淋洗剂柱层析后得白色粉末状晶体，产率95.8％。

¹H NMR((CD₃)₂SO，400MHz)：δ11.40(br，1H，-NH)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H，6-H)，5.79(d，J＝5.6Hz，1H，1′-H)，5.68(d，J＝8.2Hz，1H，5-H)，5.53(d，J＝5.8Hz，1H，2′-OH)，5.38(d，J＝5.2Hz，1H，3′-OH)，4.14(m，1H，2′-H)，3.95(m，2H，3′-H and 4′-H)，3.84(m，2H，5′-H)；FD MS(C₉H₁₁ClN₂O₅)：263(MH⁺)。

Claims

1.具有通式I所示的5’-氯代核苷的合成方法，其特征在于，通过如下步骤合成：首先将核苷和三苯基磷溶于有机溶剂中，氩气保护，加热回流下滴加六氯乙烷，于20℃～50℃下反应10小时，冷至室温，再加入乙酸，70℃下反应10小时，减压蒸干溶剂即可得到通式1所示5’-氯代核苷；所用的核苷为腺苷或鸟苷或胞苷或尿苷；有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、氯仿、环己烷中的一种；

通式1

B表示腺苷或鸟苷或胞苷或尿苷中的碱基。

2.如权利要求1所述通式I 5’-氯代核苷的合成方法，其特征在于，核苷/三苯基磷/六氯乙烷投料摩尔比为1∶3～3.5∶3～3.5。

3.如权利要求1所述通式I 5’-氯代核苷的合成方法，其特征在于，乙酸加入量为反应溶液体积的50％。