CN102766182B - 一种通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法及其应用，合成二脱氧核苷的方法包括如下步骤：1)将二脱氧尿苷与羟基保护试剂反应，得到式1-2化合物或式2-2化合物；2)将步骤1)的产物式1-2化合物或式2-2化合物在钯催化剂作用下反应，得到二脱氧核苷，即式1-3化合物或式2-3化合物。本发明提供的通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的制备方法，操作方法简单，无需苛刻的反应条件和复杂的化学反应过程，弥补了酶催化糖基转移反应收率低的缺点，平均收率为80-95％。
Description
技术领域
本发明涉及二脱氧核苷的合成方法，具体涉及通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法及其应用。
背景技术
近年来，核苷类抗病毒类药物逐步发展，现已成为国内外医药市场上令人瞩目的活跃品种之一，特别是拉米夫定、阿昔洛韦等高效低毒抗病毒药物的研制成功，为广大患者带来了福音。
2’，3’-二脱氧核苷是其中一类重要的医药中间体及抗病毒药物，是近年来抗病毒药物研究的热点之一。2’，3’-二脱氧核苷类抗病毒药物做出如下举例：
双脱氧肌苷(didanosine，ddI)，如式I所示，又名正2-去氧肌苷，去氧肌苷，地达诺新，BMY-40900，di-deoxyinosine，ddIno，d2I，NSC-612049。该药物于1991年10月获美国FDA和加拿大批准，1992年获日本和欧洲批准上市。它是嘌呤核苷类逆转录酶抑制剂的代表，是治疗HIV的一线药物；
扎西他宾(Zalcitabine，3TC)，如式II所示，别名：扎西他滨、双去氧胞嘧啶核酸，Dideoxycytidine，ddC，2′，3′-Dideoxycytidine。1992年批准上市，具有很强的选择性抗HIV作用，其活性比AZT(齐多夫定)高10倍；
司他夫定(Stauvidine，D4T)，如式IV所示，又名司他夫啶，司他呋啶，斯他夫定，ZERIT，Stavir，STAVUDINE，BMY-27857，NSC163661，sanilvudine。该药物被美国FDA推荐用来治疗对AZT、DDI和DDC耐药或无效的HIV感染者，主要用于不能耐受AZT或对AZT耐药的成年AIDS病人；
阿巴卡韦(Abacavir，ABC)，如式III所示，又名阿波卡韦，赛进，该药物是一种脱氧鸟苷类似物。早期临床研究显示，它是一种强效逆转录酶抑制剂，疗效与AZT相似；体外实验显示，它具有抗HIV-1及HIV-2作用，并对耐AZT的HIV-1具有抑制活性；
式I 式II 式III 式IV
但是，目前大部分2’，3’-二脱氧核苷类似物的合成路线复杂，而且不具有通用性，合成成本高昂。例如，去氧肌酐的两条经典合成路线如反应式1、2所示：
制备路线一：
反应式1
制备路线二：
反应式2
其中，路线二采用了糖基转移反应(第六步)，合成步骤相对简单，且原料价格便宜，但是糖基转移反应需要用酶催化，收率只有30-50％，且不易放大。
糖基转移反应的原理是在催化剂如Lewis酸的存在下，使给定的核苷碱基被另一碱基交换，成为一个新的核苷。该反应是制备一些难合成的非天然核苷的理想方法，但是目前的局限是采用酶催化的方法收率较低，采用其它Lewis酸催化对给定核苷的糖环限制比较多。
因此，需要提供一种避免酶催化方法收率低、糖环限制比较多的糖基转移反应。
发明内容
本发明的目的是提供一种避免糖环限制的糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法。
本发明的另一目的是提供上述方法在合成2’，3’-二脱氧核苷类药物的应用。
本发明提供的一种通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法，包括如下步骤：
1)将二脱氧尿苷与羟基保护试剂反应，得到式1-2化合物或式2-2化合物；
2)将步骤1)的产物式1-2化合物或式2-2化合物在钯催化剂作用下反应得到二脱氧核苷，即式1-3化合物或式2-3化合物；
具体反应过程如反应式3所示：
反应式3
所述式中：
取代基R为羟基保护基，选自TMS(三甲基硅烷基)，TBDMS(特丁基二甲基硅醚)或乙酰基；
取代基B为天然核苷碱基、带有氨基修饰的核苷碱基或其它碱基类似物；所述天然核苷碱基优选为胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤或次黄嘌呤；所述带有氨基修饰的核苷碱基中的氨基修饰基团优选为苯甲酰基、异丙酰基、乙酰基或环丙基；其他碱基类似物优选6-氯代鸟嘌呤，6-氨基鸟嘌呤，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鸟嘌呤，5-氟尿嘧啶；
所述反应中：钯催化剂为氯化钯、四(三苯基磷)钯、双(三苯基膦)二氯化钯或1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯。
具体的，本发明通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法，包括如下步骤：
1)将二脱氧尿苷溶于有机溶剂中，在碱的作用下与羟基保护试剂反应，旋干溶剂，残余物重结晶，得到式1-2化合物或式2-2化合物；
2)将步骤1)的产物式1-2化合物或式2-2化合物、B和钯催化剂溶于有机溶剂中，氮气保护下，加入N，O-双三甲硅基乙酰胺和三甲硅基三氟甲磺酸酯，旋干溶剂，向残余物中加入5′-羟基脱保护试剂，用有机溶剂萃取，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物重结晶，得到二脱氧核苷，即式1-3化合物或式2-3化合物。
进一步的，本发明通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法包括以下步骤：
1)将真空干燥的二脱氧尿苷式1-1化合物或式2-1化合物溶于预先干燥的有机溶剂中，控制温度在0-10℃之间，加入相当于0.1-3倍核苷物质的量的碱，搅拌10-30min，缓慢滴加相当于1.5-3倍二脱氧尿苷物质的量的羟基保护基，5-30min内滴加完毕，室温搅拌8-24h；向体系中加入2-6倍核苷物质的量的水，淬灭反应，旋干溶剂，残余物通过重结晶，得到5′-羟基保护的二脱氧尿苷，即式1-2化合物或式2-2化合物；
2)将步骤1)的产物式1-2化合物或式2-2化合物、B和钯催化剂按1∶1-3∶0.05-0.10的物质的量比溶于预先干燥的有机溶剂中，搅拌均匀，向体系中加入相当于3-8倍5′-羟基保护的二脱氧尿苷物质的量的BSA和相当于1-3倍5′-羟基保护的二脱氧尿苷物质的量的TMSOTf，70-100℃下加热5-18小时，冷却至室温，旋干溶剂；向体系中加入5-10倍核苷物质的量的5′-羟基脱保护试剂，室温下搅拌0.5-1小时后，用有机溶剂萃取2-3次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物重结晶得产物二脱氧核苷。
本发明还提供了通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法在合成2’，3’-二脱氧核苷类药物的应用。
所述2’，3’-二脱氧核苷类药物为双脱氧肌苷、扎西他滨、阿巴卡韦或司他夫定等药物中的应用。
本发明提供的通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法在合成2’，3’-二脱氧核苷类药物的应用，包括如下步骤：
1)将真空干燥的二脱氧尿苷式1-1化合物或式2-1化合物溶于预先干燥的有机溶剂中，控制温度在0-10℃之间，加入相当于0.1-2倍核苷物质的量的碱，搅拌10-30min，缓慢滴加相当于1.5-2倍二脱氧尿苷物质的量的乙酸酐或TBDMSCl，5-30min内滴加完毕，室温搅拌8-24h；向体系中加入2-6倍核苷物质的量的水，淬灭反应，旋干溶剂，残余物重结晶，得到5′-乙酰基或TBDMS保护的二脱氧尿苷；
2)将步骤1)的产物、碱基B和钯催化剂按1∶1-3∶0.05-0.10物质的量比溶于预先干燥的有机溶剂中，搅拌均匀，向体系中加入相当于3-8倍5′-乙酰基或TBDMS保护的二脱氧尿苷物质的量的BSA和相当于1-3倍5′-乙酰基或TBDMS保护的二脱氧尿苷物质的量TMSOTf，70-100℃下加热5-18小时后，冷却至室温，旋干溶剂；向体系中加入5-10倍核苷物质的量的5′-羟基脱保护试剂，室温下搅拌0.5-1小时后，用有机溶剂萃取2-3次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物重结晶，得到2’，3’-二脱氧核苷类药物。
本发明提供的方法中：
所述有机溶剂选自DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、二氯乙烷、THF(四氢呋喃)、1，4-二氧六环、吡啶或乙腈；
所述羟基保护试剂为乙酸酐、TMSCl(2，4，6-三甲基苯磺酰氯)或TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)。
所述的碱选自氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、二乙胺或三乙胺(Et3N)；
所述重结晶所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种；
所述5′-羟基脱保护试剂为氢氧化钠水溶液或氟化铵水溶液；
所述B为天然核苷碱、带有氨基修饰的核苷碱或其它碱类似物；所述天然核苷碱优选为胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤或次黄嘌呤；所述带有氨基修饰的核苷碱中的氨基修饰基团优选为苯甲酰基、异丙酰基、乙酰基或环丙基；其他碱类似物优选6-氯代鸟嘌呤，6-氨基鸟嘌呤，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鸟嘌呤，5-氟尿嘧啶。
本发明提供的合成二脱氧核苷的方法及其应用具有如下优点：
1)本发明提供的通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的制备方法，操作方法简单，无需苛刻的反应条件和复杂的化学反应过程；
2)本发明提供的钯金属催化剂催化糖基转移反应弥补了酶催化糖基转移反应收率低的缺点，平均收率为80-95％；
3)本发明提供的钯金属催化剂催化糖基转移反应弥补了用Lewis酸催化对给定核苷的糖环限制比较多的缺点；
4)本发明提供的通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的制备方法具有通用性，适合大部分二脱氧核苷的合成；
5)采用本发明通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的制备方法合成双脱氧肌苷，扎西他滨，阿巴卡韦和司他夫定等2’，3’-二脱氧核苷类药物，大大降低了上述原料药的生产成本。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：ddA的合成(2′，3′-双脱氧腺苷，2′，3′-双脱氧腺甙)
1)将真空干燥的21.2g二脱氧尿苷式1-1化合物(0.1mol)溶于预先干燥的100ml THF中，控制温度在0-10℃之间，加入20.7gK2CO3(0.15mol)，搅拌30min，缓慢滴加15.3g乙酸酐(0.15mol)，20min内滴加完毕，室温搅拌24h；向体系中加入10ml水，淬灭反应，旋干THF，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到24.1g 5′-乙酰基保护的二脱氧尿苷(即式1-2化合物)(0.095mol)，收率95％；
2)将25.4g 5′-乙酰基保护的二脱氧尿苷式1-2化合物(0.1mol)、腺嘌呤(27g，0.2mol)和1.78g氯化钯(10mmol)溶于预先干燥的150mlDMF中，搅拌均匀，室温下向体系中加入162g BSA(0.8mol)和33.3gTMSOTf(0.15mol)，70℃下加热10小时后，冷却至室温，减压蒸除DMF；向体系中加入250ml的氢氧化钠水溶液(2mol/L)，室温下搅拌0.5小时后，用200ml的二氯甲烷萃取2-3次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物用甲醇重结晶，得21.2g ddA(0.201mol)，收率91％。
实施例2：d4C的合成(2`，3`-双脱氧胞苷)
1)将真空干燥的21g二脱氧尿苷式2-1化合物(0.1mol)溶于预先干燥的100ml吡啶中，控制温度在0-10℃之间，加入1.23g DMAP(0.01mol)，搅拌30min，缓慢滴加11g TMSCL(0.1mol)，30min内滴加完毕，室温搅拌8h；向体系中加入5ml水，淬灭反应，旋干吡啶，残余物用二氯甲烷重结晶，得到25.4g 5′-TMS保护的二脱氧尿苷(式2-2化合物)(0.090mol)，收率90.2％；
2)将28.2g5′-TMS保护的二脱氧尿苷式2-2化合物(0.1mol)、27g胞嘧啶(0.3mol)和3.67g 1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(5mmol)溶于预先干燥的200ml乙腈中，搅拌均匀，室温下向体系中加入60.8gBSA(0.3mol)和22.2g TMSOTf(0.1mol)，100℃下加热18小时后，冷却至室温，减压蒸除乙腈；向体系中加入500ml的氟化铵水溶液(2mol/L)，室温下搅拌1小时后，用200ml的乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物用乙醇重结晶得产物d4C 17.9g(0.085mol)，收率85.2％。
实施例3：ddI(双脱氧肌苷)的合成
1)5′-乙酰基保护的二脱氧尿苷(即式2-2化合物)的合成方法参见实施例1；
2)将25.4g 5′-乙酰基保护的二脱氧尿苷式2-2化合物(0.1mol)、27g次黄嘌呤(0.2mol)和8.6g四(三苯基磷)钯(7.5mmol)溶于预先干燥的250ml二氯乙烷中，搅拌均匀，室温下向体系中加入101gBSA(0.5mol)和66.6g TMSOTf(0.3mol)，80℃下加热12小时后，冷却至室温，减压蒸除二氯甲烷；向体系中加入500ml的氢氧化钠水溶液(2mol/L)，室温下搅拌0.5小时后，用200ml的二氯甲烷萃取2次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物用异丙醇重结晶，得23.3g ddI(0.082mol)，收率81.6％。
实施例4：ddC(扎西他宾)的合成
1)将真空干燥的21.2g二脱氧尿苷1-1(0.1mol)溶于预先干燥的100ml乙腈中，控制温度在0-10℃之间，加入20.2g Et3N(0.2mol)，搅拌30min，缓慢滴加30g TBDMSCL(0.2mol)，30min内滴加完毕，室温搅拌16h；向体系中加入30ml水，淬灭反应，旋干乙腈，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到31.4g 5′-TBDMS保护的二脱氧尿苷式1-2化合物(0.096mol)，收率96.2％；
2)将32.6g 5′-TBDMS保护的二脱氧尿苷式1-2化合物(0.1mol)、18g胞嘧啶(0.2mol)和3.67g 1，1′-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(5mmol)溶于预先干燥的200ml乙腈中，搅拌均匀，室温下向体系中加入121gBSA(0.6mol)和44.4g TMSOTf(0.2mol)，100℃下加热18小时后，冷却至室温，减压蒸除溶剂；向体系中加入500ml的氟化铵水溶液(2mol/L)，室温下搅拌1小时后，用200ml的乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物用甲醇重结晶，得17.5g ddC(0.083mol)，收率82.9％。
实施例5：ABC(阿巴卡韦)的合成
1)将真空干燥的21g二脱氧尿苷2-1(0.1mol)溶于预先干燥的100ml乙腈中，控制温度在0-10℃之间，加入20.2g Et3N(0.2mol)，搅拌30min，缓慢滴加30g TBDMSCL(0.2mol)，30min内滴加完毕，室温搅拌16h；向体系中加入30ml水，淬灭反应，旋干溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到30.1g 5′-TBDMS保护的二脱氧尿苷(即式2-2化合物)(0.093mol)，收率93.1％；
2)将32.4g 5′-TBDMS保护的二脱氧尿苷式2-2化合物(0.1mol)、28.5g N6-环丙基-2，6-二氨基嘌呤(0.15mol)和5.62g双(三苯基膦)二氯化钯(8mmol)溶于预先干燥的200ml DMSO中，搅拌均匀，室温下向体系中加入121g BSA(0.6mol)和44.4g TMSOTf(0.2mol)，100℃下加热24小时后，冷却至室温，减压蒸除DMSO；向体系中加入500ml的氟化铵水溶液(2mol/L)，室温下搅拌1小时后，用200ml的二氯甲烷萃取2-3次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物用甲醇重结晶，得25.5gABC(0.088mol)，收率88.3％。
实施例6：采用本方法合成双脱氧肌苷(实施例3)与用Lewis酸催化方法比较
将25.4g 5′-乙酰基保护的二脱氧尿苷(0.1mol)、27g次黄嘌呤(0.2mol)和7.5mmol Lewis酸溶于预先干燥的250ml二氯乙烷中，搅拌均匀，室温下向体系中加入101g BSA(0.5mol)和66.6g TMSOTf(0.3mol)，80℃下加热12小时后，冷却至室温，用HPLC检测目标化合物的转化率。其中，所用Lewis酸为SnCl4、BF3、AlCl3。
表1：本方法合成双脱氧肌苷(实施例3)与Lewis酸催化方法比较
结果显示：Lewis酸催化糖基转移对底物糖环结构具有选择性，不能催化二脱氧尿苷转化为双脱氧肌苷，收率仅为1.3％；而本发明的方法得到的双脱氧肌苷收率达到了81.6％。
实施例7：采用本方法合成双脱氧肌苷(实施例3)与用酶法催化比较
酶催化合成双脱氧肌苷的合成方法参见文献：Nucleosides，Nucleotides & Nucleic Acids，29(4-6)，445-448；2010，收率30％。
结果表明，采用本发明的方法收率达到80％以上。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (4)
1.一种通过糖基转移反应合成二脱氧核苷的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
1)将真空干燥的二脱氧尿苷式1-1化合物或式2-1化合物溶于预先干燥的有机溶剂中，控制温度在0-10℃之间，加入相当于0.1-3倍核苷物质的量的碱，搅拌10-30min，缓慢滴加相当于1.5-3倍二脱氧尿苷物质的量的羟基保护试剂，5-30min内滴加完毕，室温搅拌8-24h；向体系中加入2-6倍核苷物质的量的水，淬灭反应，旋干溶剂，残余物重结晶，得到5＇-羟基保护的二脱氧尿苷得式1-2化合物式2-2化合物；
2)将步骤1)的产物式1-2化合物式2-2化合物、B和钯催化剂按1：1-3：0.05-0.10的物质的量比溶于预先干燥的有机溶剂中，搅拌均匀，向体系中加入相当于3-8倍5＇-羟基保护的二脱氧尿苷物质的量的N,O-双三甲硅基乙酰胺和相当于1-3倍5＇-羟基保护的二脱氧尿苷物质的量的三甲硅基三氟甲磺酸酯，70-100℃下加热5-18小时，冷却至室温，旋干溶剂；向体系中加入5-10倍核苷物质的量的5＇-羟基脱保护试剂，室温下搅拌0.5-1小时后，用有机溶剂萃取2-3次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物重结晶，得到二脱氧核苷；
具体反应过程如反应式3所示：
反应式3
所述式中：
取代基R为羟基保护基，选自TMS、TBDMS或乙酰基；
取代基B为天然核苷碱基、带有氨基修饰的核苷碱基或其它碱基类似物；所述天然核苷碱基为胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤或次黄嘌呤；所述带有氨基修饰的核苷碱基中的氨基修饰基团为苯甲酰基、异丙酰基、乙酰基或环丙基；其他碱基类似物选自6-氯代鸟嘌呤，6-氨基鸟嘌呤，7-去氮腺嘌呤，7-去氮鸟嘌呤或5-氟尿嘧啶；
所述方法中：钯催化剂为氯化钯、四(三苯基磷)钯、双(三苯基膦)二氯化钯或1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯；
所述有机溶剂选自DMF、DMSO、二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、吡啶或乙腈；
所述羟基保护试剂为乙酸酐、TMSCl或TBDMSCl；
所述碱选自氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、DMAP、二乙胺或三乙胺；
所述重结晶所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种；
5＇-羟基脱保护试剂为氢氧化钠水溶液或氟化铵水溶液。
2.权利要求1所述的的方法在合成2’,3’-二脱氧核苷类药物的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，所述2’,3’-二脱氧核苷类药物为双脱氧肌苷、扎西他滨、阿巴卡韦或司他夫定。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，该应用包括如下步骤：
1)将真空干燥的二脱氧尿苷溶于预先干燥的有机溶剂中，控制温度在0-10℃之间，加入相当于0.1-2倍核苷物质的量的碱，搅拌10-30min，缓慢滴加相当于1.5-2倍二脱氧尿苷物质的量的乙酸酐或TBDMSCl，5-30min内滴加完毕，室温搅拌8-24h；向体系中加入2-6倍核苷物质的量的水，淬灭反应，旋干溶剂，残余物重结晶，得到5＇-乙酰基或TBDMS保护的二脱氧尿苷；
2)将步骤1)的产物、B和钯催化剂按1：1-3：0.05-0.10物质的量比溶于预先干燥的有机溶剂中，搅拌均匀，向体系中加入相当于3-8倍5＇-乙酰基或TBDMS保护的二脱氧尿苷物质的量的N,O-双三甲硅基乙酰胺和相当于1-3倍5＇-乙酰基或TBDMS保护的二脱氧尿苷物质的量三甲硅基三氟甲磺酸酯，70-100℃下加热5-18小时后，冷却至室温，旋干溶剂；向体系中加入5-10倍核苷物质的量的5＇-羟基脱保护试剂，室温下搅拌0.5-1小时后，用有机溶剂萃取2-3次，合并萃取液，干燥后浓缩，残余物重结晶，得到2’,3’-二脱氧核苷类药物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 214444 Jiangsu city of Jiangyin Province Li Gang Zhen Yun Hua Road, Lingang New City -1 No. 7 Applicant after: Jiangsu Suli Fine Chemical Co., Ltd. Applicant after: Suli Pharmaceutical Technology Jiangyin Co., Ltd. Address before: 214444 Jiangsu city of Jiangyin Province Li Gang Zhen Yun Hua Road, Lingang New City -1 No. 7 Applicant before: Suli Fine chemical Industry Co., Ltd., Jiangyin Applicant before: Okeanos Tech Jiangsu. Co., Ltd. |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SULI FINE CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD., JIANGYIN TO: JIANGSU SULI FINE CHEMICAL CO., LTD. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |