CN109503689B - 一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法 - Google Patents

一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法。本发明以N‑异丁酰基‑3′‑[1‑(1‑氟‑1,1‑二异丙基硅氧基)‑1,1‑二异丙基硅氧基]‑2′‑脱氧鸟苷和5‑氮杂‑4‑(N,N‑二甲氨基甲叉基)氨基‑5'‑(4,4'‑二甲氧基三苯基)‑2'‑脱氧胞苷为原料，通过磷试剂在相应催化剂作用下连接，随后依次脱除酸敏感保护基、硅保护基和碱敏感保护基得到目的产物。两种原料的连接反应采用“一锅法”完成，操作简单、条件温和、产率高重复性好；各脱保护步骤反应时间短，选择性高，副产物较少。本发明所提供的制备方法工艺简单，成本较低，反应条件温和容易控制，生产过程安全可靠，适合工业化生产。

Description

一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及医药瓜德希他滨及其中间体的制备方法，具体涉及一种制备瓜德希他滨的方法。
背景技术
下面关于与本发明相关的背景介绍用于帮助对本发明的理解，但不应被认为是本发明的已有技术。所有引用的出版物都被全文参考。
DNA的甲基化过程在大多数哺乳动物细胞内存在。DNA甲基化在基因表达，染色质稳定性和遗传印迹中起重要作用(Biomarker Research,2017,5:1-8)。DNA 甲基化能够关闭某一些基因的活性，导致染色质结构、DNA构象以及DNA与蛋白质的相互作用方式的变化，进而调控基因的表达。DNA甲基转移酶(DNMTs) 维持着细胞内DNA甲基化正常进行，将甲基化标签从亲代链复制到子代链 (Epigenomics,2015,7:247-65)。DNA甲基转移酶以S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM) 作为甲基来源(Cell,2012,150:12-27)，将DNA中的CG两个核苷酸的胞嘧啶选择性地添加甲基，产生5-甲基胞嘧啶。DNA的甲基化过程对于哺乳动物细胞内维持基因的正常表达是非常重要的(Hum Mol Genet,2001,10(7):687-692；Nature, 2004,429(6994):900-903；J Cell Biol,2001,153(4):773-784)，高甲基化修饰可使肿瘤抑制基因表达缺失，导致细胞癌变。这种DNA高甲基化修饰被发现大量存在于骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓系白血病(AML)和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)疾病中。这种DNA高甲基化修饰造成的癌变不同于肿瘤抑制基因的突变或缺失，可以通过抑制DNA甲基化过程来逆转。
骨髓增生异常综合征是一种起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病。髓系细胞分化以及发育异常是该病的特点，常常表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭。多数MDS病例以进行性的骨髓衰竭为特征，并向急性髓系白血病转化。阿糖胞苷(azacitidine)和地西他宾(decitabine)是两种DNA甲基转移酶抑制剂，被美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品局(EMA)批准用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)和低爆发数(＜30％)急性骨髓性白血病 (AML)(Leukemia,1995；9(6):1032-1038；Cancer Res,1984；44(12):5505-5510)。经过多年的临床上的研究和使用，血浆半衰期较短成为这两种药物最大的缺点。
瓜德希他滨(guadecitabine)是一种由Astex公司研发的第二代新型DNA甲基化抑制剂，其在体内的活性代谢物是地西他滨。该药物较地西他滨更为稳定，药代动力学和药效学性质均比地西他滨更佳(Washington,D.C.:104th Annu Meet Am Soc Cancer Res(AACR),2013；Chicago:103rd Annu Meet Am Soc Cancer Res (AACR),2012)。在体内磷酸酯酶和其他酶的作用下，瓜德希他滨分子中的磷酸二酯键逐渐水解，可以抵抗胞苷脱氨酶的瞬间降解，与母体药物相比较延长了血浆半衰期。瓜德希他滨用于治疗高风险骨髓增生异常综合征(MDS)和急性骨髓性白血病(AML)，目前处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段。
Figure GDA0002603025180000021
Redkar报道了如下合成SGI-110的方法(AACR Annual Meeting 2012,Chicago,IL,2012.)，其将化合物生产的规模从500mg增加到1kg：
地西他滨在N,N-二甲基甲酰胺和二甲基乙缩醛的作用下选择性地保护4位氨基，然后使用乙酸乙烯酯在Lipozyme RM IM的存在下保护5'位羟基，随后与 2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺反应转化为3'-亚磷酰胺中间体。该中间体与3'位羟基和2位氨基被4-叔丁基苯氧基乙酰基保护的鸟苷偶联，随后通过叔丁基过氧化氢氧化得到二核苷酸中间体，最后在甲醇氨溶液中水解脱保护得到目标产物SGI-110。
Figure GDA0002603025180000031
专利WO2007041071公布了如下的合成方法：
以地西他滨(1)为起始原料，先通过六甲基二硅氮烷(HMDS)保护糖环上的两个羟基，然后通过苯氧基乙酸酐保护4位氨基得到化合物3。化合物3经三(二甲氨基)锍二氟三甲基硅酸(TAS-F)处理，脱去硅保护基，随后在吡啶中与4,4'- 双甲氧基三苯甲基氯反应选择性保护糖环5′位羟基，得化合物5。化合物5再与 2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺反应得到化合物6，其中5-苄硫基四氮唑(BTT)作为催化剂。化合物7是连接在固相合成载体上的脱氧鸟苷衍生物，与化合物6在同样条件下相连接，经过氧叔丁醇(t-BuOOH)反应氧化得到化合物8。化合物8在甲苯中与二氯乙酸反应脱去DMT保护基，最后在甲醇中与TEA-HOAc反应脱去其他保护基制得最终产物瓜德希他滨。合成路线如下所示。
Figure GDA0002603025180000041
在上述方法中，方法1使用了酶法合成，条件温和，且中间体的各个保护基均可在碱性条件下脱除，脱保护步骤比较简洁。但是使用的脂肪酶Lipozyme RM IM成本昂贵，且反应条件较为严格，不易控制；其使用的3'位羟基和2位氨基被4-叔丁基苯氧基乙酰基保护的鸟苷中间体价格昂贵，制备成本较高，限制了该路线的成本。方法2中，脱除三甲基氯硅烷保护基所使用的TAS-F成本非常昂贵，毒性较高，且需要将TAS-F气化投入反应，操作复杂，安全性低。据此，两条路线均存在着部分试剂安全性低，成本较高不易得；实验过程操作复杂；最终收率有待提高等问题，限制了它们应用于大规模工业化合成的潜力。
发明内容
本发明为了克服上述问题，提供了一种制备瓜德希他滨及其盐的方法。
发明人经过深入细致的研究，提出了以下新工艺路线：以N-异丁酰基 -3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧基)-1,1-二异丙基硅氧基]-2′-脱氧鸟苷和5-氮杂 -4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷为原料，两原料通过磷试剂在相应催化剂作用下以不同的次序连接，均可得到同一关键中间体 I-4，随后依次脱除酸敏感保护基、硅保护基和碱敏感保护基得到如式I-1所示的目的产物。
本发明的技术方案如下：
一种制备瓜德希他滨的方法，反应式如下：
Figure GDA0002603025180000061
实施方案如下：
Figure GDA0002603025180000071
所述方法包括在有效得到化合物I-1的时间和条件下，在含OH-的碱或盐的水溶液或混合溶液存在下，使化合物I-2转化为化合物I-1或其药用盐：
Figure GDA0002603025180000072
其中所述的含OH-的碱或盐选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨；用量相对于I-2的的摩尔比为1～20:1；其水溶液指上述碱或盐的水溶液，混合溶液指水溶液与其他有机溶剂混合得到的溶液。
其中所述的OH-的碱或盐优选为氢氧化钠和氨；所述的含OH-的碱或盐的用量相对于I-2的的摩尔比优选为3～8:1；其水溶液或混合溶液优选为50％甲醇的水溶液。
所述方法包括在有效得到化合物I-2的时间和条件下，在含氟离子的铵盐存在下，使化合物I-3转化为化合物I-2：
Figure GDA0002603025180000081
其中所述的含氟离子的铵盐选自氟化氢吡啶盐、氟化氢三乙胺盐、四丁基氟化铵、四辛基氟化铵、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、苄基三甲基氟化铵及其上述盐的溶液。其中所述的含氟离子的铵盐的用量相对于I-3的摩尔比为1～4:1。
其中所述的含氟离子的铵盐优选为质量浓度50％的氟化氢吡啶盐的吡啶溶液；其中所述的含氟离子的铵盐的用量相对于I-3的摩尔比优选为2.2:1。
其中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷、二氧六环或上述溶剂混合物，其用量相对于I-3的质量比为10～100:1。
其中所述的溶剂优选为二氯甲烷，其用量相对于I-3的质量比优选为30: 1。
所述方法包括在有效得到化合物I-3的时间和条件下，在酸存在下，使化合物I-4转化为化合物I-3。
Figure GDA0002603025180000091
其中所述的酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟甲磺酸、盐酸及其上述有机酸或无机酸的溶液，以质量浓度计，1～100％；所述的有机酸或无机酸的用量相对于I-4的摩尔比为1～50:1。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲醇。
其中所述的酸为5％的二氯乙酸的二氯甲烷溶液；所述的有机酸或无机酸的用量相对于I-4的摩尔比优选为20:1。
所述的有机溶剂优选为二氯甲烷；所述反应温度为0～30℃。
所述方法包括在有效得到化合物I-4的时间和条件下，在催化剂A的作用下与2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺反应，使化合物I-A先转化为中间体I-5-A，再与I-B在催化剂B作用下连接，最后经氧化剂氧化后转化为化合物I-4。
Figure GDA0002603025180000101
其中所述的2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺的用量相对于I-A的摩尔比为1～3:1，所述的催化剂A选自三氟乙酸吡啶鎓、盐酸咪唑鎓、1H-四氮唑、5-苄硫基四氮唑、4,5-二氰基咪唑(DCI)和三甲基氯硅烷，所述催化剂A 的用量相对于I-A的摩尔比为1～2:1。
所述的2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺的用量相对于I-A的摩尔比优选为1.5:1，所述的催化剂A优选为三氟乙酸吡啶鎓和1H-四氮唑，其用量相对于I-A的摩尔比优选为1.2:1。
其中所述的I-B的用量相对于I-A的摩尔比为0.6～1.2:1，所述的催化剂B 选自三氟乙酸吡啶鎓、盐酸咪唑鎓、1H-四氮唑、5-苄硫基四氮唑、4,5-二氰基咪唑(DCI)和三甲基氯硅烷，其用量相对于I-A的摩尔比为0.8～1.5:1。
所述的I-B的用量相对于I-A的摩尔比优选为0.9:1，所述的催化剂B优选为三氟乙酸吡啶鎓和1H-四氮唑，其用量相对于I-A的摩尔比优选为1:1。
其中所述的氧化剂选自过氧叔丁醇、过氧化氢、单质碘及其上述氧化剂的溶液，其用量相对于I-A的摩尔比为4～8:1。
所述的氧化剂为优选为过氧叔丁醇的癸烷溶液，其用量相对于I-A的摩尔比优选为5:1。
其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷或上述溶剂混合物，其用量相对于I-A的质量比为5～100:1。
进一步地，所述的有机溶剂优选自二氯甲烷，其用量相对于I-A质量比优选为50:1。
所述方法包括在有效得到化合物I-4的时间和条件下，在有机碱的作用下与 2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应，使化合物1-A先转化为中间体 I-5-A，再与I-B在催化剂B作用连接，最后经氧化剂氧化后转化为化合物I-4。
其中所述的2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺的用量相对于I-A的摩尔比为1～2:1，所述的有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N,N- 二甲氨基吡啶、咪唑，所述的有机碱的用量相对于I-A的摩尔比为1～2:1。
其中所述的2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺的用量相对于I-A的摩尔比优选为1.2:1，所述的有机碱优选为N,N-二异丙基乙胺，其用量相对于I-A 或I-B的摩尔比优选为1.3:1。
其中所述的I-B的用量相对于I-A的摩尔比为0.6～1.2:1，所述的催化剂B 选自三氟乙酸吡啶鎓、盐酸咪唑鎓、1H-四氮唑、5-苄硫基四氮唑、4,5-二氰基咪唑(DCI)和三甲基氯硅烷，其用量相对于I-A的摩尔比为0.8～1.5:1。
所述的I-B的用量相对于I-A的摩尔比优选为0.9:1，所述的催化剂B优选为三氟乙酸吡啶鎓和1H-四氮唑，其用量相对于I-A的摩尔比优选为1:1。
其中所述的氧化剂选自过氧叔丁醇、过氧化氢、单质碘及其上述氧化剂的溶液，其用量相对于I-A的摩尔比为4～8:1。
所述的氧化剂为优选为过氧叔丁醇的癸烷溶液，其用量相对于I-A的摩尔比优选为5:1。
其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷或上述溶剂混合物，其用量相对于I-A的质量比为5～100:1。
进一步地，所述的有机溶剂优选自二氯甲烷，其用量相对于I-A质量比优选为50:1
所述方法包括在有效得到化合物I-4的时间和条件下，在催化剂A的作用下与2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺反应，使化合物I-B先转化为中间体I-5-B，再与I-A在催化剂B作用下连接，最后经氧化剂氧化后转化为化合物 I-4。
Figure GDA0002603025180000121
其中所述的2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺的用量相对于I-B的摩尔比为1～3:1，所述的催化剂A选自三氟乙酸吡啶鎓、盐酸咪唑鎓、1H-四氮唑、5-苄硫基四氮唑、4,5-二氰基咪唑(DCI)和三甲基氯硅烷，所述的催化剂A的用量相对于I-A的摩尔比为1～2:1。
所述的2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺的用量相对于I-B的摩尔比优选为1.5:1，所述的催化剂A优选为三氟乙酸吡啶鎓和1H-四氮唑，其用量相对于I-B的摩尔比为1.2:1。
其中所述的I-A的用量相对于I-B的摩尔比为0.6～1.2:1，所述的催化剂B 选自三氟乙酸吡啶鎓、盐酸咪唑鎓、1H-四氮唑、5-苄硫基四氮唑、4,5-二氰基咪唑(DCI)和三甲基氯硅烷，其用量相对于I-B的摩尔比为0.8～1.5:1。
所述的I-B的用量相对于I-A的摩尔比优选为0.9:1,所述的催化剂B优选为三氟乙酸吡啶鎓和1H-四氮唑，其用量相对于-B的摩尔比优选为1:1。
其中所述的氧化剂选自过氧叔丁醇、过氧化氢、单质碘及其上述氧化剂的溶液，其用量相对于I-B的摩尔比为4～8:1。
所述的氧化剂为优选为过氧叔丁醇的癸烷溶液，其用量相对于I-B的摩尔比优选为5:1。
其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷或上述溶剂混合物，其用量相对于I-B的质量比为5～100:1。
进一步地，所述的有机溶剂优选自二氯甲烷，其用量相对于I-B质量比优选为50:1。
所述方法包括在有效得到化合物I-4的时间和条件下，在有机碱的作用下与 2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应，使化合物1-B先转化为中间体 I-5-B，再与I-A在催化剂B作用连接，最后经氧化剂氧化后转化为化合物I-4。
其中所述的2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺的用量相对于I-B的摩尔比为1～2:1，所述的有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N,N- 二甲氨基吡啶、咪唑，所述的有机碱的用量相对于I-A的摩尔比为1～2:1。
其中所述的2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺的用量相对于I-B的摩尔比优选为1.2:1，所述的有机碱优选为N,N-二异丙基乙胺，其用量相对于I-B 的摩尔比优选为1.3:1。
其中所述的I-A的用量相对于I-B的摩尔比为0.6～1.2:1，所述的催化剂B 选自三氟乙酸吡啶鎓、盐酸咪唑鎓、1H-四氮唑、5-苄硫基四氮唑、4,5-二氰基咪唑(DCI)和三甲基氯硅烷，其用量相对于I-B的摩尔比为0.8～1.5:1。
所述的I-A的用量相对于I-A的摩尔比优选为0.9:1所述的催化剂B优选为三氟乙酸吡啶鎓和1H-四氮唑，其用量相对于I-B的摩尔比优选为1:1。
其中所述的氧化剂选自过氧叔丁醇、过氧化氢、单质碘及其上述氧化剂的溶液，其用量相对于I-B的摩尔比为4～8:1。
所述的氧化剂为优选为过氧叔丁醇的癸烷溶液，其用量相对于I-B的摩尔比优选为5:1。
其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷或上述溶剂混合物，其用量相对于I-B的质量比为5～100:1。
进一步地，所述的有机溶剂优选自二氯甲烷，其用量相对于I-B质量比优选为50:1。
本方法使用N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧基)-1,1-二异丙基硅氧基]-2′-脱氧鸟苷和5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷为原料，通过两条合成路径得到目标产物瓜德希他滨。这两种原料可以通过已有的技术得到，在合成过程中摒弃了有毒和使用不便的试剂的使用。通过“一锅法”合成关键中间体I-4，极大地简化了操作步骤，并且条件温和、产率高重复性好；各脱保护步骤反应时间短，选择性高，副产物较少。本发明所提供的制备方法工艺简单，成本较低，反应条件温和容易控制，生产过程安全可靠，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明中的化合物及制备可以通过下面的实例更好地说明。这些实例不应被解读为本发明的局限，现在已知的或将来开发的这些化合物的变化体也应被认为属于本发明的范畴并申请保护。
实施例1 N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧基)-1,1-二异丙基硅氧基]-2′- 脱氧鸟苷(I-A)
Figure GDA0002603025180000141
将22.5g N-异丁酰基-3′,5′-(1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷基)-2′-脱氧鸟苷(38.78 mmol,1eq)用300mL二氯甲烷溶解，于室温条件下滴加入16.9g 50％氢氟酸吡啶盐的吡啶溶液(85.33mmol,2.2eq)。滴毕，室温搅拌。5min后点板，原料反应完全，加入50mL二氯甲烷和50mL水萃取，保留有机层并且用水洗2次，饱和碳酸氢钠洗一次，将其用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，减压蒸干溶剂得到 26.21g粗品。使用硅胶层快速析柱分离纯化，展开剂条件为CH2Cl2：MeOH＝50:1，得到化合物I-A的白色胶状纯品21.42g，产率90.2％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),11.60(s,1H),8.24(s,1H),6.20(dd, J1＝8.0Hz,J2＝5.7Hz 1H),5.08(t,J＝5.1Hz,1H),4.69–4.63(m,1H),3.90(m,1H), 3.62–3.45(m,2H),2.76(dt,J1＝13.6Hz,J2＝6.7Hz,2H),2.30(ddd,J1＝12.9Hz,J2＝5.5Hz,J3＝2.1Hz,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,6H),1.05–0.79(m,28H).13C NMR (101MHz,DMSO-d6)δ180.17,154.70,153.39,148.77,148.38,137.38,134.70, 128.50,128.37,128.34,120.03,87.07,83.64,78.13,70.93,69.67,60.66,40.15,39.94, 39.73,39.52,39.52,39.31,39.10,38.89,34.69,18.84,18.81,16.72,16.69,16.68, 16.40,16.34,12.37(JC-F＝21.5Hz),11.88,11.72.19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -147.99。
实施例2 5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷(I-B)
Figure GDA0002603025180000151
将2g 5-氮杂-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷(7.06mmol，1eq)用25 mL干燥吡啶溶解。将3.58g 4,4'-二甲氧基三苯基氯甲烷(10.59mmol,1.5eq)用 20mL吡啶溶解，室温条件下滴入体系，氮气保护。反应完全后，加入二氯甲烷和水萃取，有机层用饱和碳酸氢钠洗一次，有机层加入无水硫酸镁干燥。过滤，减压蒸除溶剂后得到粗品。粗品层析柱分离纯化后(V(CH2Cl2)： V(MeOH)＝100:1)，得到I-B的白色纯品3.56g，产率：86.0％。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.43(s,1H),7.61–7.02(m,9H),6.88(d,J＝8.0Hz,4H), 6.05(t,J＝6.2Hz,1H),5.33(d,J＝4.4Hz,1H),4.29–4.18(m,1H),3.95(dd,J1＝7.9Hz,J2＝4.9Hz,1H),3.73(s,6H),3.28–3.11(m,5H),3.06(s,3H),2.28(t,J＝ 6.4Hz,1H).
实施例3{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
Figure GDA0002603025180000161
将3g干燥的I-A(5mmol,1.0eq)用90mL二氯甲烷溶解，向体系中加入2.26 g 2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺(7.5mmol,1.5eq)，随后加入1.16g 三氟乙酸吡啶盐(6.0mmol,1.2eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行，I-A消耗完全后，将2.63g I-B(4.5mmol,0.9eq)用少量的二氯甲烷溶解，滴入体系中，随后加入0.96g三氟乙酸吡啶盐(5.0mmol,1.0eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-A消耗完全后，向体系中加入4.545mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M, 25.0mmol,5.0eq)，15分钟后反应完毕。将反应液用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压整除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 3.9g，产率：60.0％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.08(m,34H),2.36(dd,J1＝13.4Hz,J2＝5.5Hz,1H),2.57(m,2H), 2.82(m,4H),3.07(s,3H),3.25(m,5H),3.72(s,6H),4.14(m,6H),4.65(m,1H),4.99 (ddd,J1＝8.5Hz,J2＝6.0Hz,J3＝2.6Hz,1H),6.03(dd,J1＝14.7Hz,J2＝6.5Hz, 1H),6.25(m,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,4H),7.28(m,9H),8.20(s,1H),8.40(s,1H), 8.70(s,1H),11.56(s,1H),12.08(s,1H).31P-NMR(162MHz,DMSO-d6)δ-2.60. 19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-147.95.
实施例4{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
将3g干燥的I-A(5mmol,1.0eq)用90mL二氯甲烷溶解，向体系中加入1.51 g 2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺(5mmol,1eq)，随后加入0.97g三氟乙酸吡啶盐(5.0mmol,1eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行，I-A消耗完全后，将1.75g I-B(3.0mmol,0.6eq)用少量的二氯甲烷溶解，滴入体系中，随后加入0.77g三氟乙酸吡啶盐(4.0mmol,0.8eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-A 消耗完全后，向体系中加入3.64mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M,20.0 mmol,4.0eq)，15分钟后反应完毕。将反应液用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压整除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 3.12g，产率：48.0％。
实施例5{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
将3g干燥的I-A(5mmol,1.0eq)用120mL二氯甲烷溶解，向体系中加入 4.53g 2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺(15mmol,3eq)，随后加入1.94 g三氟乙酸吡啶盐(10.0mmol,2eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行，I-A消耗完全后，将3.5g I-B(6.0mmol,1.2eq)用少量的二氯甲烷溶解，滴入体系中，随后加入1.44g三氟乙酸吡啶盐(7.5mmol,1.5eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-A消耗完全后，向体系中加入7.28mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M, 40.0mmol,8.0eq)，15分钟后反应完毕。将反应液用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压整除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 3.65g，产率：56.2％。
实施例6{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
将3g干燥的I-A(5mmol,1.0eq)用90mL二氯甲烷溶解，向体系中加入2.26 g 2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺(7.5mmol,1.5eq)，随后加入0.42g 1H-四氮唑(6.0mmol,1.2eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行，I-A消耗完全后，将2.63g I-B(4.5mmol,0.9eq)用少量的二氯甲烷溶解，滴入体系中，随后加入0.35g 1H-四氮唑(5.0mmol,1.0eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-A消耗完全后，向体系中加入4.545mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M,25.0mmol, 5.0eq)，15分钟后反应完毕。将反应液用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压整除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 3.57g，产率：54.9％。
实施例7{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
将3g干燥的I-A(5mmol,1.0eq)用90mL无水乙腈溶解，向体系中加入2.26 g 2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺(7.5mmol,1.5eq)，随后加入0.42g 1H-四氮唑(6.0mmol,1.2eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行，I-A消耗完全后，将2.63g I-B(4.5mmol,0.9eq)用少量的无水乙腈溶解，滴入体系中，随后加入0.35g 1H-四氮唑(5.0mmol,1.0eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-A消耗完全后，向体系中加入4.545mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M,25.0mmol, 5.0eq)，15分钟后反应完毕。减压蒸干溶剂，残余物用水和二氯甲烷萃取，水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压蒸除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-42.89g，产率：44.44％。
实施例8{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
Figure GDA0002603025180000191
将3g干燥的I-B(5.12mmol,1.0eq)用90mL二氯甲烷溶解，向体系中加入 2.31g 2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺(7.68mmol,1.5eq)，随后加入1.19g三氟乙酸吡啶盐(6.14mmol,1.2eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行， I-B消耗完全后，将2.77g I-A(4.61mmol,0.9eq)用少量的二氯甲烷溶解，滴入体系中，随后加入0.99g三氟乙酸吡啶盐(5.12mmol,1.0eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-B消耗完全后，向体系中加入4.65mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液 (5.5M,25.6mmol,5.0eq)，15分钟后反应完毕。将反应液用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压整除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 3.34g，产率：51.4％。
实施例9{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
将3g干燥的I-B(5.12mmol,1.0eq)用90mL二氯甲烷溶解，向体系中加入 1.54g 2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺(5.12mmol,1eq)，随后加入 0.99g三氟乙酸吡啶盐(5.12mmol,1eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行，I-B 消耗完全后，将1.85g I-A(3.07mmol,0.6eq)用少量的二氯甲烷溶解，滴入体系中，随后加入0.79g三氟乙酸吡啶盐(4.10mmol,0.8eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-B消耗完全后，向体系中加入3.72mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5 M,20.5mmol,4.0eq)，15分钟后反应完毕。将反应液用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压整除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 2.31g，产率：35.5％。
实施例10{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
将3g干燥的I-B(5.12mmol,1.0eq)用90mL二氯甲烷溶解，向体系中加入 4.62g 2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺(15.36mmol,3eq)，随后加入 1.98g三氟乙酸吡啶盐(10.24mmol,2eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行， I-B消耗完全后，将3.10g I-A(6.14mmol,1.2eq)用少量的二氯甲烷溶解，滴入体系中，随后加入1.48g三氟乙酸吡啶盐(7.69mmol,1.5eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-B消耗完全后，向体系中加入7.44mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液 (5.5M,41.0mmol,8.0eq)，15分钟后反应完毕。将反应液用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压蒸除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 3.12g，产率：47.9％。
实施例10{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
将3g干燥的I-B(5.12mmol,1.0eq)用90mL二氯甲烷溶解，向体系中加入2.31g 2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺(7.68mmol,1.5eq)，随后加入 0.43g 1H-四氮唑(6.14mmol,1.2eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行，I-B消耗完全后，将2.77g I-A(4.61mmol,0.9eq)用少量的二氯甲烷溶解，滴入体系中，随后加入0.3g 1H-四氮唑(5.12mmol,1.0eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-B 消耗完全后，向体系中加入4.65mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M,25.6 mmol,5.0eq)，15分钟后反应完毕。将反应液用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压蒸除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 3.25g，产率：50.0％。
实施例11{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
Figure GDA0002603025180000221
将3g干燥的I-A(5mmol,1.0eq)和0.84g N,N-二异丙基乙胺(6.5mmol,1.3 eq)用90mL二氯甲烷溶解，向体系中滴加入1.42g 2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺(6.0mmol,1.2eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行，I-A消耗完全后，将2.63g I-B(4.5mmol,0.9eq)用少量的二氯甲烷溶解，滴入体系中，随后加入1.45g三氟乙酸吡啶盐(7.5mmol,1.5eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-A 消耗完全后，向体系中加入4.545mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M,25.0 mmol,5.0eq)，15分钟后反应完毕。将反应液用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压整除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 3.71g，产率：57.1％。
实施例12{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
将3g干燥的I-A(5.0mmol,1.0eq)和0.65g N,N-二异丙基乙胺(5mmol,1eq) 用90mL无水乙腈溶解，向体系中滴加入1.18g 2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺(5.0mmol,1eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行，I-A消耗完全后，将1.75g I-B(3.0mmol,0.6eq)用少量的无水乙腈溶解，滴入体系中，随后加入 1.16g三氟乙酸吡啶盐(6.0mmol,1.2eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-A消耗完全后，向体系中加入3.64mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M,20.0mmol, 4.0eq)，15分钟后反应完毕。减压蒸干溶剂，残余物用水和二氯甲烷萃取，用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压蒸除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 2.59g，产率：39.9％。
实施例13{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
将3g干燥的I-A(5.0mmol,1.0eq)和1.3g N,N-二异丙基乙胺(10.0mmol,2 eq)用90mL二氯甲烷溶解，向体系中滴加入2.36g 2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺(10.0mmol,2eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行，I-A消耗完全后，将3.5g I-B(6.0mmol,1.2eq)用少量的二氯甲烷溶解，滴入体系中，随后加入0.84g 1H-四氮唑(12.0mmol,2eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-A 消耗完全后，向体系中加入7.28mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M,40.0 mmol,8.0eq)，15分钟后反应完毕。将反应液用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压蒸除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 2.38g，产率：36.7％。
实施例14{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
Figure GDA0002603025180000241
将3g干燥的I-B(5.12mmol,1.0eq)和0.86g N,N-二异丙基乙胺(6.66mmol,1.3eq)用90mL二氯甲烷溶解，向体系中滴加入1.45g 2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺(6.14mmol,1.2eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行，I-B 消耗完全后，将2.7g I-A(4.61mmol,0.9eq)用少量的二氯甲烷溶解，滴入体系中，随后加入1.48g三氟乙酸吡啶盐(7.68mmol,1.5eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-A消耗完全后，向体系中加入4.65mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M, 25.6mmol,5.0eq)，15分钟后反应完毕。将反应液用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压整除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 3.42g，产率：52.6％。
实施例15{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
将3g干燥的I-B(5.12mmol,1.0eq)和0.66g N,N-二异丙基乙胺(5.12mmol, 1eq)用90mL无水乙腈溶解，向体系中滴加入0.86g 2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺(5.12mmol,1eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行，I-B消耗完全后，将1.8g I-A(3.07mmol,0.6eq)用少量的无水乙腈溶解，滴入体系中，随后加入0.43g 1H-四氮唑(6.14mmol,1.2eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-A 消耗完全后，向体系中加入3.72mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M,20.48 mmol,4.0eq)，15分钟后反应完毕。减压蒸除溶剂，残余物用水和二氯甲烷萃取，用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压整除溶剂，残余物使用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 2.71 g，产率：41.7％。
实施例16{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-[5-氮杂-4-(N,N-二甲氨基甲叉基)氨基-5'-(4,4'-二甲氧基三苯基)-2'-脱氧胞苷]-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-4)
将3g干燥的I-B(5.12mmol,1.0eq)和1.32g N,N-二异丙基乙胺(10.24 mmol,2eq)用90mL二氯甲烷溶解，向体系中滴加入1.73g 2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺(10.24mmol,2eq)，充入氮气保护。TLC监测反应进行， I-B消耗完全后，将3.6g I-A(6.14mmol,1.2eq)用少量的二氯甲烷溶解，滴入体系中，随后加入0.72g 1H-四氮唑(12.28mmol,2eq)，TLC监测反应进行。待中间体I-5-A消耗完全后，向体系中加入7.44mL叔丁基过氧化氢的癸烷溶液(5.5M, 40.96mmol,8.0eq)，15分钟后反应完毕。将反应液用水洗一次，饱和氯化钠洗一次，加入无水硫酸镁干燥3h。过滤，减压整除溶剂，残余物使用硅胶柱分离 (石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到无色泡沫状的1-4 2.21g，产率：34.0％。
实施例17{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-3)
Figure GDA0002603025180000261
将4g I-4(3.08mmol,1.0eq)溶于20mL二氯甲烷中，室温下将5mL 5％二氯乙酸的二氯甲烷溶液滴加入体系，体系变红，继续反应60min。反应完成后反应液依次用水和饱和氯化钠溶液洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物使用少量二氯甲烷溶解，滴加入甲基叔丁基醚中，析出不溶物，过滤，得到I-3粗品2.61g，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
实施例18{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-3)
将4g I-4(3.08mmol,1.0eq)溶于20mL二氯甲烷中，室温下将5mL 5％三氟乙酸的二氯甲烷溶液滴加入体系，体系变红，继续反应60min。反应完成后反应液依次用水和饱和氯化钠溶液洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物使用少量二氯甲烷溶解，滴加入甲基叔丁基醚中，析出不溶物，过滤，得到I-3粗品2.35g，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
实施例19{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-3)
将4g I-4(3.08mmol,1.0eq)溶于20mL三氯甲烷中，室温下将5mL 5％三氟乙酸的三氯甲烷溶液滴加入体系，体系变红，继续反应60min。反应完成后反应液依次用水和饱和氯化钠溶液洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物使用少量二氯甲烷溶解，滴加入甲基叔丁基醚中，析出不溶物，过滤，得到I-3粗品2.21g，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
实施例20{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-3)
将4g I-4(3.08mmol,1.0eq)溶于20mL四氢呋喃中，室温下将5mL 5％二氯乙酸的四氢呋喃溶液滴加入体系，体系变红，继续反应60min。反应完成后反应液依次用水和饱和氯化钠溶液洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物使用少量二氯甲烷溶解，滴加入甲基叔丁基醚中，析出不溶物，过滤，得到I-3粗品2.19g，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
实施例21{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-3)
将4g I-4(3.08mmol,1.0eq)溶于20mL二氯甲烷中，室温下将5mL 5％三氟乙酸的二氯甲烷溶液滴加入体系，体系变红，继续反应60min。反应完成后减压蒸干溶剂，残余物用水和二氯甲烷萃取，依次用水和饱和氯化钠溶液洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物使用少量二氯甲烷溶解，滴加入甲基叔丁基醚中，析出不溶物，过滤，得到I-3粗品1.87g，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
实施例22{N-异丁酰基-3′-[1-(1-氟-1,1-二异丙基硅氧烷基)-1,1-二异丙基硅氧烷基]-2′-脱氧鸟苷}-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基-2-氰基乙基磷酸酯(I-3)
将4g I-4(3.08mmol,1.0eq)溶于20mL甲醇中，室温下将5mL浓度为10.2 mmol/mL的氯化氢甲醇溶液滴加入体系，体系变红，继续反应60min。反应完成后减压蒸干溶剂，残余物用水和二氯甲烷萃取，依次用水和饱和氯化钠溶液洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残余物使用少量二氯甲烷溶解，滴加入甲基叔丁基醚中，析出不溶物，过滤，得到I-3粗品1.95g，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
实施例23(N-异丁酰基-2′-脱氧鸟苷)-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基-2- 氰基乙基磷酸酯(I-2)
Figure GDA0002603025180000281
将2.61g I-3粗品用30mL二氯甲烷溶解，于室温条件下滴加入1.34g 50％氢氟酸吡啶鎓的吡啶溶液(6.78mmol,2.2eq，相对于I-4)。滴毕，室温搅拌。原料反应完全后，加入20mL二氯甲烷和20mL水萃取。保留有机层并且用水洗2 次，饱和碳酸氢钠洗一次。将其用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，旋干，得到I-2 粗品。I-2粗品用硅胶层析柱分离纯化，展开剂条件为CH2Cl2：MeOH＝20:1→8:1，得到白色胶状纯品1.48g，两步总产率：70.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.03(s,1H),12.09(s,1H),8.29(s,1H),8.07(s,1H),7.58(s,2H),6.05(t,J＝6.8 Hz,1H),5.67(d,J＝2.0Hz,1H),5.11(t,J＝4.4Hz,1H),4.80–4.72(m,1H),4.64-4.69(m,1H),4.32–4.24(m,1H),4.22–4.16(m,3H),3.87(dt,J＝5.6,4.6Hz, 1H),3.80–3.65(m,3H),2.90–2.80(m,1H),2.75–2.66(m,3H),2.48–2.42(m, 1H),2.34–2.24(m,1H),2.24–2.13(m,1H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H),1.00(d,J＝ 6.4Hz,3H).31P-NMR(162MHz,DMSO-d6)δ-2.64.
实施例24(N-异丁酰基-2′-脱氧鸟苷)-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基-2- 氰基乙基磷酸酯(I-2)
将2.61g I-3粗品用30mL二氯甲烷溶解，于室温条件下滴加入0.61g 50％氢氟酸吡啶鎓的吡啶溶液(3.08mmol,1eq，相对于I-4)。滴毕，室温搅拌。原料反应完全后，加入20mL二氯甲烷和20mL水萃取。保留有机层并且用水洗2 次，饱和碳酸氢钠洗一次。将其用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，旋干，得到I-2 粗品。I-2粗品用硅胶层析柱分离纯化，展开剂条件为CH2Cl2：MeOH＝20:1→8:1，得到白色胶状纯品0.96g，两步总产率：45.8％。
实施例25(N-异丁酰基-2′-脱氧鸟苷)-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基-2- 氰基乙基磷酸酯(I-2)
将2.61g I-3粗品用30mL二氯甲烷溶解，于室温条件下滴加入2.44g 50％氢氟酸吡啶鎓的吡啶溶液(12.32mmol,4eq，相对于I-4)。滴毕，室温搅拌。原料反应完全后，加入20mL二氯甲烷和20mL水萃取。保留有机层并且用水洗2 次，饱和碳酸氢钠洗一次。将其用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，旋干，得到I-2 粗品。I-2粗品用硅胶层析柱分离纯化，展开剂条件为CH2Cl2：MeOH＝20:1→8:1，得到白色胶状纯品1.13g，两步总产率：53.9％。
实施例26(N-异丁酰基-2′-脱氧鸟苷)-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基-2- 氰基乙基磷酸酯(I-2)
将2.61g I-3粗品用30mL二氯甲烷溶解，于室温条件下滴加入含0.82g氢氟酸三乙胺盐的二氯甲烷溶液(6.78mmol,2.2eq，相对于I-4)。滴毕，室温搅拌。原料反应完全后，加入20mL二氯甲烷和20mL水萃取。保留有机层并且用水洗2次，饱和碳酸氢钠洗一次。将其用无水硫酸镁干燥3小时，过滤，旋干，得到I-2粗品。I-2粗品用硅胶层析柱分离纯化，展开剂条件为CH2Cl2： MeOH＝20:1→8:1，得到白色胶状纯品1.09g，两步总产率：52.0％。
实施例27(N-异丁酰基-2′-脱氧鸟苷)-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基-2- 氰基乙基磷酸酯(I-2)
将2.61g I-3粗品用30mL四氢呋喃溶解，于室温条件下加入0.82g氢氟酸三乙胺盐(6.78mmol,2.2eq，相对于I-4)。滴毕，室温搅拌，体系呈浑浊状。原料反应完全后，减压蒸除溶剂，向残余物加入20mL二氯甲烷和20mL水萃取。保留有机层并且用水洗2次，饱和碳酸氢钠洗一次。将其用无水硫酸镁干燥3 小时，过滤，旋干，得到I-2粗品。I-2粗品用硅胶层析柱分离纯化，展开剂条件为CH2Cl2：MeOH＝20:1→8:1，得到白色胶状纯品0.76g，两步总产率：36.2％。
实施例28(2′-脱氧鸟苷)-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基磷酸(I-1，瓜德希他滨)
Figure GDA0002603025180000301
将1g I-2粗品(约1.47mmol,1eq)用20mL甲醇溶解，于室温条件下滴加入10mL含50％氨水的甲醇溶液。室温搅拌，待原料反应完全,蒸除多余氨，冻干得到I-1粗品。将粗品溶于少量乙腈中，施加到制备型HPLC上，使用乙腈和10mM乙酸三乙胺盐进行梯度洗脱(30min内30％→70％乙腈,，流速50 mL/min)，将收集的产品减压蒸除乙腈，剩余部分冻干，得到I-1铵盐纯品0.72 g，产率：85.3％。
实施例29(2′-脱氧鸟苷)-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基磷酸(I-1，瓜德希他滨)
将1g I-2粗品(约1.47mmol,1eq)用20mL甲醇溶解，于室温条件下滴加入10mL饱和的氢氧化钠50％甲醇水溶液。室温搅拌，待原料反应完全,滤除不溶物，蒸除多余甲醇，冻干得到I-1粗品。再向粗品中加入10mL甲醇，超声震荡，用有机滤膜滤除不溶物。减压蒸除溶剂，将残余品溶于少量乙腈中，施加到制备型HPLC上，使用乙腈和10mM乙酸三乙胺盐进行梯度洗脱(30min内 30％→70％乙腈,，流速50mL/min)，将收集的产品减压蒸除乙腈，剩余部分冻干，得到I-1钠盐纯品0.68g，产率：79.8％。
实施例30(2′-脱氧鸟苷)-5'-基-(5-氮杂-4-氨基-2'-脱氧胞苷)-3′-基磷酸(I-1，瓜德希他滨)
将1g I-2粗品(约1.47mmol,1eq)用20mL甲醇溶解，于室温条件下滴加入10mL饱和的氢氧化钾50％甲醇水溶液。室温搅拌，待原料反应完全,滤除不溶物，蒸除多余甲醇，冻干得到I-1粗品。再向粗品中加入10mL甲醇，超声震荡，用有机滤膜滤除不溶物。减压蒸除溶剂，将残余品溶于少量乙腈中，施加到制备型HPLC上，使用乙腈和10mM乙酸三乙胺盐进行梯度洗脱(30min内 30％→70％乙腈,，流速50mL/min)，将收集的产品减压蒸除乙腈，剩余部分冻干，得到I-1钾盐纯品0.58g，产率：66.2％。

Claims (12)

1.一种制备化合物I-4及其药用盐的方法，所述方法包括在有效得到化合物I-4的时间和条件下，在催化剂A的作用下与2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺或者在有机碱的作用下与2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应，使化合物I-A先转化为中间体I-5-A，再与I-B在催化剂B作用下连接，最后经氧化剂氧化后转化为I-4化合物；或者在催化剂A的作用下与2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺或者在有机碱的作用下与2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应，使式1-B所示化合物先转化为中间体I-5-B，再与I-A在催化剂B作用连接，最后经氧化剂氧化后转化为I-4化合物：
Figure FDA0002603025170000011
Figure FDA0002603025170000021
；
其中所述的2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1～3:1，所述的催化剂A选自三氟乙酸吡啶鎓、盐酸咪唑鎓、1H-四氮唑、5-苄硫基四氮唑、4,5-二氰基咪唑(DCI)和三甲基氯硅烷，所述的催化剂A的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1～2:1；其中所述的2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1～2:1，所述的有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、咪唑，所述的有机碱的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1～2:1。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1.5:1，所述催化剂A为三氟乙酸吡啶鎓和1H-四氮唑，其用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1.2:1。
3.根据权利要求1所述的方法，所述的2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1.2:1，所述的有机碱为N,N-二异丙基乙胺，其用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1.3:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的I-B或I-A的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为0.6～1.2，所述催化剂B选自三氟乙酸吡啶鎓、盐酸咪唑鎓、1H-四氮唑、5-苄硫基四氮唑、4,5-二氰基咪唑(DCI)和三甲基氯硅烷，所述的催化剂B的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为0.8～1.5:1，所述的氧化剂选自过氧叔丁醇、过氧化氢、单质碘及其上述氧化剂的溶液。
5.根据权利要求1所述的方法，所述的I-B或I-A的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为0.9，所述的催化剂B为三氟乙酸吡啶鎓和1H-四氮唑，其用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1:1，所述的氧化剂为过氧叔丁醇的癸烷溶液。
6.一种制备化合物I-1及其药用盐的方法：
Figure FDA0002603025170000031
所述方法包括在有效得到化合物I-1的时间和条件下，在含OH-的碱或盐的水溶液或混合溶液存在下，使化合物I-2转化为I-1化合物或其药用盐：
Figure FDA0002603025170000032
所述化合物I-2及其药用盐的制备方法为，在有效得到化合物I-2的时间和条件下，在含氟离子的铵盐存在下，使化合物I-3转化为化合物I-2：
Figure FDA0002603025170000041
所述化合物I-3及其药用盐的制备方法为，在有效得到化合物I-3的时间和条件下，在酸存在下，使化合物I-4转化为化合物I-3：
Figure FDA0002603025170000042
所述化合物I-4及其药用盐的制备方法为，在有效得到化合物I-4的时间和条件下，在催化剂A的作用下与2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺或者在有机碱的作用下与2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应，使化合物I-A先转化为中间体I-5-A，再与I-B在催化剂B作用下连接，最后经氧化剂氧化后转化为I-4化合物；或者在催化剂A的作用下与2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺或者在有机碱的作用下与2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应，使式1-B所示化合物先转化为中间体I-5-B，再与I-A在催化剂B作用连接，最后经氧化剂氧化后转化为I-4化合物：
Figure FDA0002603025170000051
；
其中所述的2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1～3:1，所述的催化剂A选自三氟乙酸吡啶鎓、盐酸咪唑鎓、1H-四氮唑、5-苄硫基四氮唑、4,5-二氰基咪唑(DCI)和三甲基氯硅烷，所述的催化剂A的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1～2:1；其中所述的2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1～2:1，所述的有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、咪唑，所述的有机碱的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1～2:1。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述的含OH-的碱或盐选自氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化锂、氨；其水溶液指上述碱或盐的水溶液，混合溶液指水溶液与其他有机溶剂混合得到的溶液。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述的OH-的碱或盐为氢氧化钠和氨；其水溶液或混合溶液为50％甲醇的水溶液。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述的含氟离子的铵盐选自氟化氢吡啶盐、氟化氢三乙胺盐、四丁基氟化铵、四辛基氟化铵、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、苄基三甲基氟化铵及其上述盐的溶液，所述的含氟离子的铵盐的用量相对于I-3的摩尔比为1～4:1。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的含氟离子的铵盐为质量分数50％氟化氢吡啶盐的吡啶溶液，所述的含氟离子的铵盐的用量相对于I-3的摩尔比为2.2:1。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述的酸选自三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟甲磺酸、盐酸及其上述有机酸或无机酸的溶液，以质量浓度计，1～100％。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述的酸为5％的二氯乙酸的二氯甲烷溶液。
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