DE1620292A1

DE1620292A1 - Verfahren zur Herstellung von Nucleotidderivaten

Info

Publication number: DE1620292A1
Application number: DE19651620292
Authority: DE
Inventors: Kouichi Iwase; Bunzi Shimizu
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1964-08-07
Filing date: 1965-08-05
Publication date: 1970-03-19
Also published as: NL6510323A; GB1101233A; CH462827A; US3328389A

Description

Dlpl.-lng. Kar! Kiekeben

J*a t θ η t a η w a | t * Berlin 19, Kaisardamm 28

Dr, Expl.

5« August 1965

Company, Limited ο k y ο (Japan).

Verfahren _Zm Herstellung von _Aol_eottd, derivaten.

besteht _sleü i„_ste,onder_e auf ein neues

- oder ^„ia.nring als _ba_{3ls0llem Ieil} Pentosen oder He_x05en _rait

werden durch die fo_lgenden _5ot._meln. " -*

009812/178,

N^>-N

^R2

worin R^ und R₂ darstellen Wasserstoffatom, Hydroxygruppe, Mercaptogruppe oder Acylaminogruppe; worin R^ und R^ darstellen Wasserstoffatom, Hydroxygruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Methylgruppe; und worin Y darstellt einen phosphorylierten Glycosylrest mit den abgeschirmten Hydroxy- und Phosphorsäur egrupp en.

Der Ausdruck "Glycosyl", welcher vorstehend verwendet wurde, bedeutet Glycosyl abgeleitet von Aldopentosen und Aldohexosen, wie D-, L- und DL-Ribosyl, D-, L- und DL-Xylosyl, D-, L- und DL-Arabinosyl, D-, L- und DL-Glucosyl, D-, L- und DL-Mannosyl und D-, L- und DL-GaIactosyI.

Es gibt bereits eine Anzahl von Veröffentlichungen über Verfahren zur Herstellung dieser Purin- und Pyrimidin-Nucleotide, wobei die meisten in der Phosphorylierung eines Nucleosids bestehen. Es wird nur über ein Verfahren berichbet von Chunoshin Ukita, Hikoya Hayatsu et al in

009812/1781

BAD ORIGINAL

Japanese Patent Publication 4490/1964 und in Journal of the American Chemical Society, 84 (1962), 1879, nach welchem solche Nucleotide hergestellt worden sind durch Reaktion von phosphorylierten Halogenzuckern mit Purin oder Pyrimidin. In diesem älteren Verfahren wurden Nucleotide erhalten durch Reaktion von phosphorylierten Halogenzuckerderivaten mit einem Alkalimetallsalz einer N-haltigen organischen Base.

Das vorerwähnte ältere Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß es schwierig ist, verschiedene Nucleotide mit hoher Ausbeute herzustellen.

Als ein Ergebnis umfangreicher Versuche ist nun unerwarteterweise gefunden worden, daß ein Purin- oder Pyrimidin-Nucleotidderivat mit abgeschirmten Hydroxy- und Phosphorsäuregruppen hergestellt werden kann durch Reaktion einer Verbindung mit dem Purin- oder Pyrimidinring mit niederem Trialkylchlorsilan oder niederem Hexaalkyldisilan in Gegenwart eines tertiären Amins und durch Schmelzen des erhaltenen Reaktionsproduktes mit phosphorylierten Halogenpentosen oder -hexosen bei einer Temperatur von etwa 80 bis 120 ⁰C. Durch die Erfindung wird der Vorteil erreicht, daß verschiedene Typen von Nucleotiden bequem und mit hoher Ausbeute hergestellt werden können.

Es ist daher ein Zweck vorliegender Erfindung, ein neues und wirtschaftlich durchführbares Verfahren zur Herstellung von Purin- und Pyrimidin-Nucleotiden mit den obigen Formeln (I) und (II) vorzusehen.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden speziellen Beschreibung.

009812/1781

- Lj. -

Gemäß dem Verfahren nach der Erfindung werden die Purin- oder Pyrimidin-Nucleotidderivate mit obigen Formeln (I)'oder (II) hergestellt durch Reaktion von Purinderivaten mit der Formel

^(ΙΙΙ)

worin R- und R^ die oben beschriebene Bedeutung haben, oder von Pyrimidinderivaten mit der Formel

(IV)

worin R, und R. die oben beschriebene Bedeutung haben, mit einem niederen Trialkylchlorsilan oder einem niederen Hexaalkyldisilan in Gegenwart eines tertiären Amins unter wasserfreien Bedingungen, und durch Erhitzen des erhaltenen Reaktionsproduktes mit einer phosphorylierten Halogenpentose oder -hexose mit abgeschirmten Hydroxy- und Phosphorsäuregruppen bei einer Temperatur im Bereiche von etwa 80 ⁰C bis 120 ⁰C.

9 " . ■

Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, wobei die Verbindungen mit den obigen Formeln (III) oder (IV) Aminogruppen enthalten, umsehließt die erste Stufe vorzugsweise die Abschirmung der Äminogruppe mit einer Acylgruppe vor der Durchführung der ersten Stufe.

009812/1781

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ■ ausgeführt durch Reaktion einer Verbindung mit obiger Formel . (III) oder (IV) mit einem niederen Trialkylohiorsilan in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel· in Gegenwart -eines tertiären Amins oder durch Reaktion einer Verbindung der obigen lormel (III) oder (IV) mit einem niederen Hexaalkyldisilan unter wasserfreien Bedingungeno Bei der Durchführung der ersten Verfahrensstufe soll die Reaktion zweckmäßig unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden ohne Rücksicht auf die Veränderung der angewendeten Reaktionsteilnehmer <. . . " _" .-".:.■-

Menu niederes Trialkylchlorsilan als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, dann sind Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel wasserfreie inerte organische Lösungsmittel, wie Benzol,""'Toluol, Xylole oder Dioxan, und Beispiele tertiärer Amine sind niedere Trialkylamine, wie Trimethylamin, Triäthylamin oder Tripropylamin und cyclische tertiäre Amine, wie Pyridin. Die Reaktion kann normalerweise bei Zimmertemperatur ausgeführt werden, jedoch kann mit befriedigendem Ergebnis auch eine etwas erhöhte Temperatur angewendet werden» . ^;ä -

Wenn niedere Hexaaikyidisilän.e als Reaktionsteilnehmer verwendet werden, dann wird die Reaktion vorzugsweise ausgeführt durch Suspendieren von Verbindungen; der obigen Formeln (III) oder (IV) in einem niederen Hexaalkyldisilan und durch Erhitzen der sich ergebenden Suspension unter Rückfluß» .

Nach Beendigung der Reaktion in der ersten Stufe kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch irgend eine der üblichen Methoden gewonnen werden*.-;W^:enn beispiels-

9812/1781

weise ein niederes Trialkylchlorsllan verwendet wird, dann wird nach Beendigung der Reaktion das Reäktionsgemisch filtriert, das Lösungsmittel wird von dem Filtrat abdestilliert, und dann wird· der Rückstand weiter destilliert, um das Reaktionsprodukt zu erhalten, und im Falle der Verwendung von niederem Hexaalkyldisilan wird nach Beendigung der Reaktion das Reaktionsgemisch in situ destilliert, um das Reaktionsprodukt zu erhalten.

Das so erhaltene Reaktionsprodukt kann so v/ie es ist oder nach weiterer Reinigung in der nächsten, also der zweiten Stufe, verwendet werden.

Bei Durchführung der zweiten Stufe des Verfahrens wird das in obiger erster Stufe erhaltene Reaktionsprodukt auf eine Temperatur im Bereiche von etv/a 80 ⁰C bis 120 ⁰G mit einer phosphorylierten Halogenpentose oder einer phosphory-Iierten Halogenhexose erhitzt, wobei diese Halogenzucker die abgeschirmten Hydroxy- und Phosphorsäuregruppen haben. Der oben angegebene Temperaturbereich in der zweiten Stufe des Verfahrens ist kritisch; denn unterhalb der unteren Grenze geht die Reaktion in dieser Stufe nicht vonstatten und oberhalb der oberen Grenze erleidet das Reaktionsprodukt thermische Zersetzungen, wodurch sich unerwünschte Nebenprodukte ergeben. Die Reaktion in der zweiten Stufe kann auch in einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoffgas, ausgeführt werden.

Beispiele geeigneter phosphorylierter Halögenpentosen oder -hexosen sind 2_e3.4-Tri-0-acetyl-(oder -benzoyl)-6-diphenyl~(oder -p-nitrophenyl oder -benzy3)-phosphoryl- .

009812/1781 -7- '

)■ ■ ■ ■ .

D-glucopyranosyl-halogenid oder 2.3-Di-0-acetyl-(oder -benzoyl)-5-di-phenyl-(oder -p-nitropheriyl oder -benzyl)-phosphoryl-D-ribofuranosyl-halogenid« _.. "' ■

Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsgemisch durch irgend eine der üblichen Methoden gewonnen werden. Beispielsweise wird nach Beendigung der Reaktion das Reaktionsgemisch abgekühlt, und wäßriges Äthanol wird hinzugegeben, wodurch die nicht umgesetzten Silylgruppeh entfernt werden. Die erhaltene Lösung wird dann eingedampft und der Rückstand in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,wie Chloroform, gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann mit einer Silicagelsäule cnromatographiert, um 4as gewünschte reine Produkt zu er-" halten.

Die in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Purin- oder Pyrimidinderivate mit den obigen Formeln (X) oder (II) können in üblicher Weise in die entsprechenden Nucleotide * umgewandelt werden, wobei die die Hydroxy- und Phosphorsäure-' gruppen abschirmenden Gruppen entfernt werden. Wenn beispielsweise die Purinderivate die obige Formel (I) haben, dann wird das Reaktionsprodukt mit einem Alkfilimetallhydroxyd und einem Alkalimetallmethylat und anschließend mit Phosphodiesterase behandelt, um die anwesenden abschirmenden Gruppen zu entfernen. Wenn aber die Pyrimidinderivate die obige Formel (II) haben, dann können die abschirmenden Gruppen aus dem Reaktionsprodukt entfernt werden durch eine übliche hydrogenolytische Maßnahme*

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher • erläutert. * .

009812/1781

■■-■■■: . ■ .■■■: ■· . -.-- 8 -

Beispiel 1

3-(5'-Diphenylphosphoryl-2'.3'-di-O-benzoyl-D-ribo furanosyl)-thymin

Zu einer Suspension von 12,6 g Thymin in 120 ml wasserfreiem Benzol werden 21,7 S Trimethylchlorsilan und eine Lösung von 20 g Triethylamin in 50 nil Benzol tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren hinzugefügt. Das Rühren des Gemisches wird mehrere Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch filtriert, um eine kristalline Substanz zu entfernen, die dann mehrmals mit Benzol gewaschen wird.

Das mit den Waschwassern vereinigte Filtrat wird eingeengt, und dann wird der Rückstand unter vermindertem Druck, destilliert, wobei man 22,2 g Bis-(trimethylsilyl)-thymin erhält, das bei 124,5 °C/14mmHg siedet.

Eine Lösung von 1,4· g des so erhaltenen Bis-(trimethylsilyl)-thymin und Ribofuranosylbromid (hergestellt durch Bromierung von 3 g Methyl-^-diphenylphosphoryl^.J-di-O-benzoyl-D-ribofuranosid mit Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure) in getrocknetem Toluol wird hergestellt, und danach wird das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird geschmolzen durch Erhitzen auf eine Temperatur von 100 ⁰C bis 110 ⁰C während etwa 40 Minuten.

* Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Äthanol gelöst, um die in dem Reaktionsprodukt nicht umgesetzten Silylgruppen zu entfernen, und das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in auf 100 C erwärmtem Xylol gelöst. Aus der warmen Xylollösung

009812/1781

,wird eine kleine Menge unlöslicher Substanz abfiltriert, und zu dem Eiltratwird Petroläther hinzugefügt in einer .Menge,: ■ die 4 χ so groß ist wie die der genannten XylollÖsung, wobei sich ein Niederschlag abscheidet, der durch Filtration abge— - trennt und in Chloroform gelöst wird. Das Chloroform wird von der Chloroformlösungabdestilliert, und dann wird eine Lösung des Rückstandes in Äthanol stehengelassen, wobei sich eine rohe kristalline Substanz abscheidet, die bei 1JO bis 140 ⁰C schmilzt. Die Substanz wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 1,1 g des gewünschten reinen Produktes, das bei 142 °0 schmilzt. Ausbeute; 48,1 %

Analysenwerte;

Berechnet für C₃₆H^₁O₁₁N₂P ί N=4>01#; P-4,43#. \

Gefunden

Der Mischschmelzpunkt des so erhaltenen Produktes und einer authentischen Probe wird nicht erniedrigt> und sein Infrarotspektrum ist identischmit demjenigen/der authentischen Probe. * :

Beispiel 2

3-i 5 * -DiphenylphQsphoryl-2'«3 * -"di-O-benzoyl-D-ribo-' f uranosyl)*-uracil '

Zu einer Suspension von 11,2 g Ura©il in I50 ml Dioxan werden 21 g iPrimethylchlorsilan hinzugegeben,_; und zu dem Ge misch werden tropfenweise unter Rühren 19,5 S Triäthylamin hinzugefügt. Das Rühren des Reaktiönsgemisches wird mehrere Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. ^T

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch filtriert, um eine kristalline Substanz zu entfernen, die

BAD ORiGINAl*

" - 10 -

dann mit Dioxan gewaschen wird, und das mit den Waschwassern" vereinigte Siltrat v/ird eingeengt* Der Rückstand wird destilliert, wobei sich 15,7 g Bis-(trimethylsilyl)*-uracil ergeben mit einem Siedepunkt bei 116 °C/12mmHg.

Das Ribofuranosylbromid (hergestellt durch Bromierung von 5 g Methyl^-diphenylphosphoryl^i^-di-O-benzoyl-D-ribofuranosid mit Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure) wird geschmolzen mit 1,5 g des so erhaltenen Bis~(trimethylsilyl)-uracil bei einer Temperatur von 100. bis 110 ⁰C und danach in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt _t wobei sich 1,0 g des gewünschteß reinen Produktes ergeben, welches aus Äthanol umkristaliisiert wird und Mädeln ergibt, die bei 185 bis 188 ⁰C schmelzen. Ausbeute: 49»1 #«

Änalysenwerte; _ .

Berechnet für C₅₅H₂QO₁^N₂P : C«61»4Ö#; H=4

Gefuhden

Bgigp.ie;l_...3.

£ ugano gty 1) -*6-b enzoylaminopuriii

Zu einer Suspension von 24 g N-Benzayladenin in 200 ffll wasserfrei eat Benzol werden 21,7 S Tfiißethylchlorsilan hinzugegeben, und zu dem Gemisch werden tropfenweise unter Rühren 20,2 g !Efiäthylarain hinzugefügt* Das so erhaltene Gemisch wird anschließend in der gleichen Weise wie in Beispiel 2

BAD ORIGINAL

V - 11 -

. behandelt und ergibt 25*3 g Bis-(trimethylsilyl)-N-benzoyl-'" adenin, das'bei-177 bis 184 ^GG/8xip""\imIig schmilzt.

In der gleichen Weise wie in Beispiel 2 werden 3>O 6 Methyl^-diphenylphosphoryl^.^-di-O-benzoyl-D-ribofuranosid in Dichlormethan mit Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Essigsäure bromiert, und zu dem erhaltenen Gemisch wird Toluol hinzugefügt. Das Toluol wird unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur unterhalb 45 °G abdestilliert, bis der saure Geruch verschwindet, wobei man Riböfuranosylbromid erhält.

Das so erhaltene Riböfuranosylbromid wird unter vermindertem Druck bei etwa 100 °G während 40 Minuten mit 2 g des in oben beschriebener Weise erhaltenen Bis-(trimethylsilyl)-N-benzoyladenin geschmolzen.

Das Reaktionsgemisch wird danach in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt und ergibt 1,0 g des gewünschten Produktes als amorphe Substanz, Ausbeute: 37ι6 #. Analysenwerte;
Berechnet für G^H^O^NcP ; G=63,62^; H=4,T9^; N=8,63^j

Gefunden ϊ C=63,59#; H«4,43^; K=S,

23Ο, 261 (Schulter), 280 fin nut}

X ETOH

min

(ETOH = Äthanol)

Nach dem Reinigen mit, der Silicagelchrömatographie ist das Infrarotspektrum des gewünschten Produktes identisch mit dem einer authentischen Probe. 009812/1781

BAD i

Beispiel 4-

ft-(5'-Diphenylphosphoryl-2'.3'-di-Q-benzoyl-D-ribof urano syl) -hyp oxan thin

Eine Suspension von 9,4-5 S Hypoxanthin in 25 g Hexamethyldisilan wird 12 Stunden auf einem Ölbad unter gelegentlichem Schütteln am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch destilliert, wobei· man 15 »5 g Bis-(trimethylsilyl)-hypoxanthin erhält, das bei 150 bis'153 °C/2mm Hg siedet.

Andererseits werden 3,0 g Methyl-5-diphenyIphosphory1-2.3-di-O-benzoyl-D^-ribofuranosid in der gleichen Weise Wie in Beispiel 2 bromiert, um das entsprechende Ribofuranosylbromid herzustellen.

Das so erhaltene Ribofuranosylbromid wird mit 1,3 g Bis-(trimethylsilyl)-hypoxanthin, welches in der oben beschriebenen Weise erhalten wurde, 50 Minuten unter vermindertem Druck auf 100 ⁰C erhitzt.

Das erhaltene Reaktionsgemisch wird anschließend in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 behandelt und ergibt 1,3 g des gewünschten Produktes als weiße amorphe Substanz. Ausbeute: 59»2 %. Der Schmelzpunkt dieses Produktes und einer authentischen Probe wird 'nicht erniedrigt. Analysenwerte:

Berechnet für ^C36^H ₂9^Oio\^{P : N=}7»92#; P=4 Gefunden : N»8,39#; P-#

009812/1781

- 13 -

BAD ORfQfNAL ^"^Λ

■ Beispiel 5

7-(5' -Biphenylphosphoryl-2' « 3' -di-O-faenzoyl-D-ribo furanosyl)-theophyllin

Zu einer Suspension von 9 S getrocknetem Theophyllin und 6 g Trimethylchlorsilan in 100 nil wasserfreiern Benzol wird eine Lösung von 5>6g Triäthylamin in 15 ml Benzol hinzugefügt, und das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur unter Rühren stehengelassen«: Nach Beendigung der Reaktion wird das abgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ahfiltriert, und dann wird aus dem FiItrat das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 11,0 g 7~Trimethylsilyltheophyllin erhält. .

Andererseits werden 3 g Methyl-5-diphenylphosphoryl-2_e3-di-Ö-benzoyl-D-ribofüranosid in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 bromiert, um das entsprechende Ribofuranosylbromid herzusteilen«

Das so erhaltene Ribofuranosylbromid und 1,3 g des in oben beschriebener Weise.erhaltenen 7-ΦΓiπιethylsilyltheo^ iA werden 30 Minuten unter vermindertem Druck bei

90 bis 100⁰C geschmolzen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 behandelt, wobei man 1,10 g des gewünschten Produktes erhält, das bei 154 bis 156 ⁰C schmilzt. Ausbeutet 73,2 %· Analysenwerte:
■ Berechnet für C₅₈H₅₅O₁₁N₄P ί 0=60,63^; H=4

Gefunden

009812/1781

BAD

Beispiel 6

3- (5' -Diphenylphosphoryl-2'. 3' -di-O-benzoyl-D-ribo f urano syl)-6-äthoxy-2 j HJ -pyrimidine»!

Zu einer Suspension von 2,8 g wasserfreiem 1.2-Dihydro-2-keto-4—äthoxypyrimidin und 2,A- g Trimethylchlor^silan in 20 ml Benzol wird eine Lösung von 2,2 g, Triäthylamin in 6 ml Benzol hinzugefügt, und das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur unter Rühren stehengelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird das sich abscheidende Triäthylaminhydrοchlorid abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 2,8 g Trimethylsilyl-1.2-dihydro-2-keto-4—äthoxypyrimidin erhält«

Andererseits werden 3 S Methyl-5-diphenylphosphoryl-2_e3-di-0-benzoyl-D-ribofuranosid in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 bromiert, um das entsprechende Ribofuranosylbromid herzustellen. ·

Das so erhaltene Ribofuranosylbromid und 1,1 g Trimethylsilyl-1_β2-dihydro-2-keto-4-äthoxypyrimidin werden 35 Minuten unter vermindertem Druck bei 80 bis 90 ⁰C geschmolzen. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktions-

/sinittel gemisch in Äthanol gelöst, und das Lösung wird äbdestillierfc« Der Rückstand wird noch heiß in etwa 60 ml Xylol gelöst, die unlösliche Substanz wird abfiltriert, und dann werden 3θΌ ml Petroläther zu dem Filtrat gegeben, wobei sich eine sirupöse Substanz abscheidet, die dann aus der Lösung isoliert und in Chloroform gelöst wird. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 2,9 g des rohen gewünschten Produktes als gelbes amorphes Pulver erhält, das anschließend¹

0 0 9812/ 1781

BAD ORIGINAL

- 15- 16202Θ2

durch SilicagelchromatograpMe gereinigt wird; nach anfänglicher Entfernung der nicht umgesetzten Furanesen mit Benzol ergibt die Elution mit einem Gemisch von Chloroform/Benzol (1:9) 0,7 g des gewünschten reinen Produktes. Ausbeute; 35 »0 Analysenwerte:
Berechnet für G₃₇H^₅O₁₁K₂P 5 G=62,35#; fi=4,63#i H=J,

Gefunden

Beispiel 7

3-C6^t^^'DinItΓophenyl·phosphoryl--2' «^' .4^r»»tri-0-acetyl-B-glucopyranosyl)-uracil ■

In der gleichen Weise wie in Beispiel 2 werden 0,4 g

Bis-(trimethylsilyl)-uracil hergestellt aus 0,28 güracil und 0,57 β Trimethylchlorsilan*

Andererseits wird 1,0 g Methyl-6-dInitrophenyl-

phosphoryl^.^^^tri-O-acetyl-D-glucopyranQse in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 brömiert, wobei man das entsprechende GlucGpyrariosylbromld erhält.

itets so erhaltene Bis—(trimethylsilyl)~uräcll und das

Glücopyranosylbrpinid werden 50 I4inmten bei 120 ^qC geschmolzen.

Nach "Beendigung der Heaktiön wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wle^v in Beispiel 3 behandelt_f wobei man ■ 0,29 g des" gewünschten Produktes als farblose amorphe Substanz erhalt» Ausbeute: 25 %·

Analysenwerte: -

, ,009812/1781 - 16 -

BAD ORIGfNAL

— IO —

Berechnet für G₂₈H₂₇O₁₇N₄P : N«?,73>#; P«4,28#.

· s N»8,38#; P«4,64#.

Gefunden · N838# #

ETOH .^ y EOX)H

Patentanspruch:

- 17 -

009812/178 1

BAD ORIGINAL

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen der Formeln

JCO

A,

H.

worin R_x, und Ro darstellen Wasser st off atom, Hydroxygruppe, Mercaptogruppe oder Acylaminogruppe; worin R, und R^, darstellen Wasserstoffatom, Hydroxygruppe, Aminogruppe, Mercaptogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Methylgruppe; und worin Y darstellt einen phosphorylierten Glycosylrest mit den abgeschirmten Hydroxy- und Phosphorsäuregruppen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit den Formeln

009112/1791

- 18 -

und _R

B.

^ IK

worin R^, R₂» R* und R₁, die oben beschriebene Bedeutung haben, zur Reaktion gebracht wird mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus niederen Trialkylchlorsilanen und niederen Hexaalkyldisilanen unter wasserfreien Bedingungen, und dass das erhaltene Produkt mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus phosphorylierten Halogenpentosen und phosphorylierten Halogenhexosen,auf eine Temperatur im Bereich von etwa 80 ⁰C bis 120 °C erhitzt wird.

009812/1781