DE69108014T2 - Verfahren zur herstellung von nucleosiden und ihre analogen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von nucleosiden und ihre analogen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Nukleosiden, Nukleosid-Analogen und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
- Cytarabin, eine spezielle Nukleosid-Verbindung, ist ein bekanntes antineoplastisches und antivirales Agens. Cytarabin, das auch als 4-Amino-1-β-D-arabinopentofuranosyl-2(1H)-pyrimidinon, 1-β-D-Arabinopentofuranosylcytosin und β-Cytosinarabinosid bekannt ist, besitzt die folgende chemische Struktur:
- Ogilvie (Carbohyd.Res., 24, 210 (1972)) lehrt die Herstellung von Cytarabin aus Cytidin. Insbesondere umfasst das Verfahren die Reaktion von Cytidin mit Diphenylkarbonat und Natriumhydrogenkarbonat bei 150ºC in DMF. Das Produkt Cytrarabin wurde mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie gereinigt und in einer Ausbeute von 40% erhalten.
- Beranek et. al. (Nucleic Acid Chemistrv, Vol.1, 249, herausgegeben von Townsend und Tipson, Wiley, New York) lehrt die Herstellung von Cytarabin aus Cytidin. Insbesondere wird Cytidin mit einer wachsenden Mengen von Diphenylkarbonat in Gegenwart von DMF und Wasser bei 120ºC zur Reaktion gebracht. Die Gesamtausbeute von reinem Cytarabin war auf 31,9% beschränkt.
- Roberts et al. (J.org.Chem., 32, 816 (1967)) lehrt die Herstellung von Cytarabin aus Cytidin (oder aus 2'(3')-Cytidylsäure). Insbesondere wird Cytidin mit Phosphorsäure bei 80ºC für eine Zeitdauer von 30 Stunden zur Reaktion gebracht, um ein 2,2'-O- Cyclocytidin-analoges Zwischenprodukt zu erzeugen. Dieses Zwischenprodukt wird dann bei einem pH-Wert von 9 unter Verwendung von Lithiumhydroxid zur Erzeugung des 3',5'-Diphosphates von Cytarabin hydrolysiert. Das Diphosphat wird dann mit Magnesiumchlorid, Ammoniumchlorid und konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt und danach mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt, um reines Cytarabin zu ergeben. Die Gesamtausbeute von reinem Cytarabin ist auf 53 % basierend auf dem nicht wiedergewinnbaren Anteil des Anfangscytidins, begrenzt.
- Kikugawa et al. (J.Org.Chem., 37, 284-288 (1972)) lehrt die Umwandlung von 2,2'-O-Cyclocytidin- Hydrochlorid in Cytarabin. Insbesondere wird Ammoniak zu einer wässrigen Lösung von 2,2'-O-Cyclocytidin hinzugefügt, wodurch der pH-Wert auf 9 wächst. Die Lösung wird danach mit Chlorwasserstoffsäure (Salzsäure) abgesäuert und durch eine Ionenaustauschsäule laufen gelassen. Danach wird Cytarabin aus Ethanol mit einer Ausbeute von 90 % kristallisiert.
- Sowa et. al (Bull.Chem.Soc.Jap., 48, 505-507 (1975)) lehrt die Herstellung von Cytarabin aus 2,2'-O- Cyclocytidin. Insbesondere wird Natriumhydroxid zu einer wässrigen Lösung von 2,2'-O-Cyclocytidin- Hydrochlorid hinzugefügt, wodurch der PH-Wert der Lösung auf 10 wächst. Danach wird die Lösung durch ein H&spplus;-Ionenaustauschharz geschickt, gefolgt von einer Rekristallisation von reinem Cytarabin aus Ethanol.
- Desweiteren ist die Herstellung von Cyclonucleosiden bekannt. Beispielsweise lehrt Walwick et al. (Proc.Chem.Soc., 84 (1959)) die Herstellung von 2,2'-O-Cyclocytidin-Hydrochlorid aus Cytidin. Das Verfahren umfasst das Erhitzen von Cytidin mit Polyphosphorsäure, gefolgt von der Dephosphorylierung von einem der Reaktionprodukte, 2,2'-O-Cyclocytidin- 3',5'-diphosphat.
- Doerr et al. (J.Org.Chem., 32, 1462 (1967)) lehrt die Herstellung von 2,2'-O-Cyclocytidinchlorid aus Uridin unter Verwendung eines Verfahrens, das sechs Schritte umfasst. Es ist von Interesse, zu bemerken, daß im letzten Schritt, 2,2'-O-Cyclocytidin- Hydrochlorid nur in einer Ausbeute von 57 % erhalten wurde. Zieht man den Umstand in Betracht, daß jeder Schritt nicht quantitativ ist, so kann eine Gesamtausbeute von 2,2'-O-Cyclocytidin-Hydrochlorid aus Uridin in der Größenordnung von 10 % bis 20 % erwartet werden.
- Kikugawa et al. (Tet.Lett., 869 (1970)) lehrt die Herstellung des Hydrochlorid- oder Formiatsalzes von 2,2'-O-Cyclocytidins. Inbesondere umfasst das Verfahren die Reaktion von Cytidin mit Thionylchlorid und N,N'- Dimethylformamid. Es ist von Interesse zu bemerken, daß das rohe 2,2'-O-Cyclocytidinsalz in einer Ausbeute von nur 30,4 % erhalten wurde. Kikugawa et al. (J.Org.Chem., 37, 284 (1972)) stellen auch ein verbessertes Verfahren zur Zubereitung von 2,2'-O- Cyclocytidin zur Verfügung. Die Verbesserung scheint sich auf eine erhöhte Ausbeute (55 %) des Produktes durch Verwendung von Ionenaustausch- und Chromatographie-Techniken zu beziehen.
- Sowa et al. (Bull.Chem.Soc.Jap., 48, 505 (1975)) lehrt ein Verfahren zur Herstellung von Cyclonukleosiden, welches die Reaktion des Ausgangs- bzw. Anfangs-Ribonukleosides mit Thionylchlorid und Wasser umfasst, sowie das nachfolgende Refluxieren bzw. Kochen der Reaktionsmischung unter Rückfluß bei einem saueren PH-Wert. Es ist bemerkenswert, daß angeblich eine Ausbeute von ungefähr 73% 2,2'-O-Cyclocytidin- Hydrochlorid erhalten wurde, wohingegen angeblich eine Ausbeute von ungefähr 47% 2,2'-Cyclouridin-Hydrochlorid erhalten wurde.
- Yamaguchi et al. (J.Med.Chem., 19, 654 (1979)) lehrt die Herstellung von 2,2'-O-Cyclocytidin- Hydrochlorid über die Reaktion von Cytidin mit einem organischen Säurechlorid.
- Die zuvor erläuterten Techniken nach dem Stand der Technik zur Zubereitung von 2,2'-Cyclonukleosiden sind unzulänglich, da sie viele Schritte mit einem inhärenten Verlust von Ausbeute und/oder Silica/Harz- Säulen zur Isolierung und Reinigung benötigen. Darüberhinaus sind die Verfahren nach dem Stand der Technik zur Herstellung von Cytarabin und seiner Analogen unzulänglich, da das gereinigte Produkt in einer sehr geringen Ausbeute erhalten wird und/oder das Verfahren kompliziert ist, sowie eine Anzahl von Schritten notwendig sind, die die Verwendung von Ionenaustauschharzen umfassen.
- Es ist daher wünschenswert ein relativ einfaches Verfahren zur Herstellung von 2,2'-O-Cyclonuklosiden in annehmbaren und/oder vergleichbaren Ausbeuten zur Verfügung zu haben. Darüberhinaus ist es wünschenswert ein Verfahren zur Herstellung von 2,2'-O- Cyclonukleosiden wie Cytarabin und pharmazeutisch akzeptable Salze davon mit einer relativ hohen Ausbeute und einem einfachen Verfahren zur Verfügung zu haben.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Cytarabin, Cytarabin-Analogen und pharmazeutisch akzeptable Salze davon zur Verfügung.
- Entsprechend der Erfindung wird ein Verfahren zur Zubereitung einer Verbindung gemäß der Formel I oder eines pharamazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Verfügung gestellt:
- worin R¹ Wasserstoff, Trityl-, Methoxytrityl-, Dimethoxytrityl-, C&sub2;-C&sub6; Alkylacyl-, C&sub6;-C&sub9; Arylacyl-, Allyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Phosphat oder das Salz davon, Tosyl- oder Mesyl- ist; und Z Wasserstoff oder Methyl ist, wobei das Verfahren die Reaktion (i) einer Verbindung gemäß Formel II oder eines pharamazeutisch akzeptablen Salzes davon:
- mit (ii) einem Amin, welches ein C&sub5;-C&sub1;&sub2; heterocyclisches Amin oder ein Amin mit der allgemeinen Formel:
- R²R³R&sup4;N
- ist, umfasst, wobei R²,R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl- oder C&sub6;-C&sub9; Aryl- darstellen, mit der Bedingung, daß R²,R³ und R&sup4; nicht alle Wasserstoff sind.
- Die Verbindung nach Formel II kann zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren dadurch zubereitet bzw. hergestellt werden, daß (i) eine Verbindung nach Formel III:
- wobei R¹ und Z wie oben definiert sind, und jeder R&sup5; C&sub1;-C&sub6; Alkyl- ist, mit (ii) einem Amin, welches Pyridin oder ein Amin mit der allgemeinen Formel
- Q²Q³Q&sup4;N
- ist, wobei Q²,Q³ und Q&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils C&sub1;-C&sub6; Alkyl- oder C&sub6;-C&sub9; Aryldarstellen, in Gegenwart von (iii) einer Sulfonyl Verbindung mit der allgemeinen Formel
- R&sup6;SO&sub2;X
- zur Reaktion gebracht werden, wobei R&sup6; -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6; Alkyl- oder C&sub6;-C&sub9; Aryl- und X ein Halogen oder SO&sub3;CF&sub3;- ist, um eine Verbindung nach Formel II herzustellen. Die sich ergebende Verbindung nach Formel II oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon kann dann in dem erfindungsgemäßen Verfahren dazu verwendet werden, um eine Verbindung nach Formel I oder ein pharamzeutisch annehbares Salz davon herzustellen.
- Verbindungen nach Formel II
- sind bekannt (siehe bspw. JOC 39, Nr.1, 1974, Seiten 24-30). Diese können auf einer Vielzahl von Wegen präpariert werden, werden aber vorzugsweise durch Reaktion eines Zinnoxidkonjugates nach Formel III hergestellt. Es ist ersichtlich, daß die Art und Weise, in welcher die Anfangsverbindung gemäß Formel III, hergestellt wird, nicht sonderlich eingeschränkt ist.
- In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, bei der die Verbindung gemäß Formel III ein Cytidinkonjugat ist, ist jedes R&sup5; Butyl- und R¹ ist Wasserstoff. Mit diesen Definitionen für R&sup5; und R¹ ist die Verbindung gemäß Formel III 2',3'-O-Dibutylstannylencytidin bzw. 2',3',-O-Dibutylzinncytidin.
- Ein Beispiel für einen geeignete "C&sub2;&submin;C&sub6; Alkylacyl- Rest" zur Verwendung als R¹ ist Acetyl. Ein weiteres Beispiel für einen geeigneten "C&sub6;&submin;C&sub9; Arylacyl-Rest" zur Verwendung als R¹ ist Benzoyl.
- Das Amin gemäß der Formel Q²Q³Q&sup4;N zur Verwendung im Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel II wird bevorzugt aus Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Tripropylamin und Tributylamin ausgewählt. Das besonders bevorzugte Amin ist Triethylamin.
- Die Reaktion einer Verbindung gemäß Formel III mit dem Amin wird in Gegenwart einer Sulfonyl-Verbindung der allgemeinen Formel R&sup6;SO&sub2;X geführt, wobei R&sup6; und X wie zuvor definiert sind, vorzugsweise einer Sulfonylchloridverbindung. Eine besonders bevorzugte Sulfonylchloridverbindung ist p-Toluolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid.
- Typischerweise kann die Reaktion bei Zimmertemperatur geführt werden, vorzugsweise mit Bewegung der Reaktionsmischung (beispielsweise Rühren). Die Reaktion kann in jedem geeigneten organischen Lösungsmittelsystem geführt werden. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittelsysteme umfassen: Alkohole, Toluol, Benzol, Chloroform und Dichlormethan. Die bevorzugten organischen Lösungsmittel sind Alkohole, besonders bevorzugt ist Methanol.
- Das besonders bevorzugte Anfangsmaterial gemäß Formel II für das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel I ist 2,2'-O-Cyclocytidin, bei dem der R¹ gemäß Formel II Wasserstoff ist. Bei dieser Ausführungsform ist das Produkt von Formel I Cytarabin. Es ist ersichtlich, daß die Art und Weise, nach der die Anfangsverbindung gemäß Formel II hergestellt wird, nicht sonderlich eingeschränkt ist, in Bezug auf das Verfahren zur Herstellung der Formel I.
- Das Amin, das im Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I verwendet wird, ist ein C&sub5;- C&sub1;&sub2; heterocyclisches Amin oder ein Amin, welches die allgemeine Formel
- R²R³R&sup4;N
- aufweist, wobei R², R³ und R&sup4; wie zuvor definiert sind. Es ist erkennbar, daß die Verwendung von Ammoniak (d.h. R²=R³=R&sup4;=H) außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegt. Beispiele geeigneter heterocyclischer Amine umfassen ohne Einschränkung Pyridin und Piperidin. Beispiele anderer zur Verwendung geeigneter Amine umfassen ohne Einschränkung t-Butylamin, Methylamin, Ethylamin, Diethylamin und Anilin. Das zur Verwendung besonders geeignete Amin in vorliegendem Verfahren ist t-Butylamin.
- Vorzugsweise wird das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel I in der Gegenwart eines wässrigen Lösungsmittels geführt. Beispiele geeigneter wässriger Lösungsmittel umfassen Wasser und eine Mischung von Wasser und mindestens einem anderen Lösungsmittel, das damit mischbar ist. Das besonders bevorzugte wässrige Lösungsmittel zur Verwendung in diesem Verfahren umfasst nur Wasser.
- Typischerweise kann die Reaktion, welche zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I verwendet wird, bei Raumtemperatur geführt werden, vorzugsweise mit Bewegung (beispielsweise Rühren) der Reaktionsmischung. Die Reaktion kann in jedem polaren Lösungsmittel für die Anfangsverbindung gemäß Formel I geführt werden. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel Wasser.
- Das rohe 2,2'-O-Cyclocytidin Vorstufenprodukt, ebenso wie die rohen Endprodukte, Cytarabin, die Cytarabin-Analogen oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, können von der Reaktionsmischung unter Verwendung konventioneller Techniken, die im Rahmen des fachmännischen Könnens liegen, getrennt und gereinigt werden. Beispielsweise können nach beendeter Reaktion die Lösungsmittel unter Vakuum verdampft werden. Das rohe 2,2'-O-Cyclocytidin kann suspendiert und in einem geeigneten Mittel (beispielsweise Chloroform) refluxiert werden. Danach kann das rohe 2,2'-O- Cyclocytidin von Wasser (in dem das Produkt löslich ist) und Alkohol (in dem das Produkt relativ unlöslich ist), gereinigt werden. Der sich endlich ergebende Feststoff des Cytarabin oder des Cytarabin-Analogen kann suspendiert und in einem geeigneten Mittel bewegt werden, um ein gereinigtes Produkt zu erhalten. Beispiele für solche Mittel umfassen Alkohol und Mischungen, welche Alkohol und Wasser enthalten. Bevorzugt wird Ethanol als Alkohol verwendet.
- Die Aspekte der vorliegenden Erfindung werden unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben.
- Eine 500 ml Flasche wurde mit 50 ml Methanol, 1,95 g Cytidin und 2 g Dibutylzinnoxid befüllt. Die sich ergebende Suspension wurde fünf Stunden refluxiert und dann bei Raumtemperatur zwölf Stunden gerührt. Zu der Mischung wurde anschließend Triethylamin (7,8 ml) hinzugefügt, gefolgt von einer langsamen Zugabe von p- Toluolsulfonylchlorid (10,68 g). Die sich ergebende Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden die Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und Chloroform (100 ml) wurde zu der sich ergebenden weissen, klebrigen Ablagerung hinzugefügt. Die Suspension von Chloroform und der weissen klebrigen Ablagerung wurde fünfzehn Minuten refluxiert und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der resultierende weisse Niederschlag wurde filtriert und mit Chloroform gewaschen, und mit einer Ausbeute von 1 g von rohem 2,2'-O-Cyclocytidin-Hydrochlorid getrocknet. Das rohe Cyclocytidin-Hydrochlorid wurde in 5 ml Wasser suspendiert und die Mischung auf 60ºC erwärmt. Diese Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum vermindert bzw. reduziert, um ein trübes Öl zu erhalten. Ethanol (18 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung bei 5ºC zwölf Stunden gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und getrocknet und lieferte 0,6 g reines 2,2'-O- Cyclocytidin-Hydrochlorid (29 % Ausbeute). Das Produkt wurde durch Schmelzpunktsvergleich und Vergleich mit den vor kurzem mitgeteilten NMR- und IR-Spektren von 2,2'-O-Cyclocytidin charakterisiert.
- 2,2'-O-Cyclocytidin-Hydrochlorid (6,5 g) wurde in 35 ml Wasser bei 80ºC gelöst. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und t-Butylamin (2,8 g) hinzugegeben und die Mischung zwei Stunden gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und Ethanol (16 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Die Filtration des resultierenden Niederschlags ergab nach Trocknen 5 g reines Cytarabin, was einer Ausbeute von 83 % entspricht. Das Produkt wurde durch Schmelzpunktsvergleich und Vergleich mit den vor kurzem mitgeteilten NMR- und IR-Spektren von 2,2'-O- Cyclocytidin charakterisiert.
Claims (10)
1. Verfahren zur Zubereitung einer Verbindung nach
Formel I oder eines pharamazeutisch akzeptablen Salzes
davon:
wobei R¹ Wasserstoff, Trityl-, Methoxytrityl-,
Dimethoxytrityl-, C&sub2;-C&sub6; Akylacyl-, C&sub6;-C&sub9; Arylacyl-,
Allyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Phosphat oder ein Salz
davon, Tosyl- oder Mesyl- ist; und Z Wasserstoff oder
Methyl- ist, und das Verfahren umfasst:
(i) Reaktion einer Verbindung nach Formel II oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon:
mit
(ii) einem Amin, welches ein C&sub5;-C&sub1;&sub2; heterocyclisches
Amin oder ein Amin mit der allgemeinen Formel
R²R³R&sup4;N
ist, wobei R², R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden
sein können, jeweils Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6; Alkyl- oder
C&sub6;&submin;C&sub9; Aryl- darstellen, mit der Bedingung, daß R², R³ und
R&sup4; nicht alle Wasserstoff sind.
2. Verfahren nach Anspruch 1,
wobei das Amin t-Butylamin, Trimethylamin,
Triethylamin, Pyridin, Tripropylamin, Tributylamin,
Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Anilin oder
Piperidin ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2,
wobei die Reaktion in Gegenwart eines wässrigen
Lösungsmittels geführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3,
wobei das wässrige Lösungsmittel Wasser oder eine
Mischung von Wasser mit mindestens einem darin
mischbaren Lösungsmittel ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, welches
umfasst:
(i) Reaktion einer Verbindung nach Formel III
wobei jedes R&sup5; C&sub1;-C&sub6; Alkyl- ist, und R¹ und Z wie in
Anspruch 1 definiert sind, mit
(ii) einem Amin, welches Pyridin oder ein Amin mit der
allgemeinen Formel
Q²Q³Q&sup4;N
ist, wobei Q²,Q³ und Q&sup4;, die gleich oder verschieden
sein können, jeweils C&sub1;-C&sub6; Alkyl- oder C&sub6;-C&sub9;
Aryldarstellen, in Gegenwart von (iii) einer Sulfonyl-
Verbindung mit der allgemeinen Formel
R&sup6;SO&sub2;X,
wobei R&sup6; -CF&sub3;, C&sub1;-C&sub6; Alkyl- oder C&sub6;-C&sub9; Aryl- und X
-SO&sub3;CF&sub3; oder ein Halogen ist, um eine Verbindung nach
Formel II, wie in Anspruch 1 definiert, herzustellen,
und Reaktion der Verbindung nach Formel II oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon mit
(iv) einem Amin, das ein C&sub5;-C&sub1;&sub2; heterocyclisches Amin
oder ein Amin mit der allgemeinen Formel R²R³R&sup4;N wie in
Anspruch 1 definiert, ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Reaktion zur
Herstellung der Verbindung nach Formel II in der
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels geführt wird
und die nachfolgende Reaktion zur Bildung der
Verbindung nach Formel I in der Gegenwart eines
wässrigen Lösungsmittels geführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, wobei das bei
Schritt (ii) verwendete Amin Trimethylamin,
Triethylamin, Pyridin, Tripropylamin oder Tributylamin
ist, und das bei Schritt (iv) verwendete Amin t-
Butylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin,
Tripropylamin, Tributylamin, Methylamin, Ethylamin,
Diethylamin, Anilin oder Piperidin ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das bei Schritt
(ii) verwendete Amin Triethylamin, und das bei Schritt
(iv) verwendete Amin t-Butylamin ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei X Chlor ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Sulfonyl-
Verbindung p-Toluolsulfonylchlorid oder
Methansulfonylchlorid ist.
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