CN1300326C - 酶催化制备阿糖胞苷酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在非水介质中酶催化制备阿糖胞苷酯的方法，是在非水介质中，以羧酸酯或者酸酐为酰基供体，利用酶催化阿糖胞苷进行酰化反应，合成阿糖胞苷酯。本发明具有反应条件温和、环境友好、反应具有高度区域选择性和反应过程简单可控、产物易分离的优点。
Description
技术领域
本发明属于生物催化与生物合成、生物医药以及材料领域，涉及一种在非水介质中酶催化制备阿糖胞苷酯的方法。
背景技术
阿糖胞苷是一类非天然核苷，属于脱氧胞嘧啶核苷类似物，具有很高的抗白血病活性，是临床上用于治疗急性骨髓性白血病最有效的化疗药物之一。阿糖胞苷酯类衍生物是阿糖胞苷的前药之一，其通过酰化阿糖胞苷糖基部分的羟基而得。药理学试验结果表明，阿糖胞苷羧酸酯类衍生物比阿糖胞苷本身更适合于系统或者局部恶性肿瘤治疗，尤其对于网状内皮系统和中枢神经系统中的恶性肿瘤，疗效更显著。此外阿糖胞苷羧酸酯类衍生物在治疗实体肿瘤中也表现出良好的活性，因此，其作为新型抗肿瘤药物已引起了人们的广泛关注。
目前阿糖胞苷羧酸酯类衍生物均采用化学法合成。其主要问题是：糖环上羟基众多，且反应活性相似，采用一般化学方法直接酯化时，区域选择性很低，易产生大量的副产物，产物分离困难；为合成确定位置的酰化产物，需要对糖环特定羟基进行保护和去保护等操作，反应步骤多、工艺复杂；采用碱性催化剂，易产生含碱废液，对环境造成严重污染。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术工艺存在的问题，提供一种非水介质中酶催化制备阿糖胞苷酯的方法，其选择性高，产物结构易控，反应副产物少，产物阿糖胞苷酯纯度高，从而克服传统化学方法的选择性低导致底物利用率低，产物纯度低的缺点；
本发明的非水介质中酶催化制备阿糖胞苷酯的方法是采用非水介质，以羧酸酯或者酸酐为酰基供体，利用酶催化阿糖胞苷进行酰化反应，合成得到阿糖胞苷酯。
所述酶是脂肪酶、蛋白酶或酯酶。
本发明的方法更详细地包括如下步骤：
(1)在反应器中依次加入阿糖胞苷、非水介质、羧酸酯或者酸酐；
(2)按酶用量为100～4000U/克阿糖胞苷的比例加入酶，在温度为25～60℃、振荡速度为100～250rpm/min、反应1～48小时，分离得到阿糖胞苷酯。
所述非水介质包括有机溶剂体系或离子液含量为0～40％质量的有机溶剂和离子液混和体系，用量为0.5～10L/克阿糖胞苷；所述羧酸酯或者酸酐与阿糖胞苷的摩尔比为1.1∶1～2.0×103∶1。
脂肪酶来源于Candida antarctica、Thermomyces lanuginosus、Rhizomucormiehei、Burkholderia acepacia、Pseudomonas fluorescens、Aspergillus niger、Mucor miehei、Porcine pancreas、或Human pancreas；蛋白酶来源于Aspergillusmelleus、Bacillus subilis、Bacillus lichemiformis；酯酶来源于Porcine liver。
所述羧酸酯中脂肪酸酯的碳链长度为C2～C24，含有0～6个双键；芳香酯含有1个或1个以上苯环；酸酐的脂肪酸碳链长度为C3～C18。
所述有机溶剂包括烃类、醇类、酯类、醚类、酮类、含氮化合物溶剂中的一种或一种以上。
所述烃类指饱和烃、不饱和烃、芳烃类中的一种或一种以上；醇类指一元醇、多元醇中的一种或一种以上；醚类指脂肪族醚、芳醚、二噁烷、四氢呋喃中的一种或一种以上；酮类指脂肪族酮、芳酮中的一种或一种以上、含氮化合物溶剂指腈类、胺类、吡啶中的一种或一种以上。
第(2)步中，采用如下方法分离阿糖胞苷酯：反应混合物经过滤除酶后，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇、乙酸乙酯、甲醇或者乙酸乙酯和甲醇的混合液溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇、乙醇或者乙酸乙酯重结晶。
本发明与现有的技术相比具有如下的优点：
1.采用高效的生物催化剂酶来催化阿糖胞苷酯合成，酶催化反应具有高度选择性，产物结构易控，反应副产物少，产物阿糖胞苷酯纯度高，由于克服了传统化学方法的选择性低导致底物利用率低，产物纯度低的缺点；
2.无须基团保护和去保护，反应过程简单易控，产物易分离；
3.反应条件温和、环境友好。
具体实施方式
实施例1
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、0.194g(2.26×10-3mol)乙酸乙烯酯、10L吡啶的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入200U来源于Candida antarctica的脂肪酶(30,000U/g)，常压下置于30℃、100rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应48h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇重结晶，即得0.527g(90％)阿糖胞苷5’-乙酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例2
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、918g(4.10mol)月桂酸乙烯酯、50mL吡啶的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入2000U来源于Candida antarctica的脂肪酶(30,000U/g)，常压下置于40℃、250rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应12h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙酸乙酯和甲醇溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以乙酸乙酯重结晶，即得0.77g(88％)阿糖胞苷5’-月桂酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例3
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、197g(5.16×10-1mol)二十四碳酸甲酯、150mL N，N-二甲基甲酰胺的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入4000U来源于Candida antarctica的脂肪酶(30,000U/g)，常压下置于60℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应48h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙酸乙酯和甲醇的混合液溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以乙酸乙酯重结晶，即得1.07g(88％)阿糖胞苷5’-二十四碳酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例4
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、44.3g(5.16×10-1mol)丙烯酸乙烯酯、5L吡啶和己烷的混和溶液的反应液加入具塞三角瓶中，接着加入200U来源于Human pancreas的脂肪酶(250,000U/g)，常压下置于60℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应48h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙酸乙酯溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以乙醇重结晶，即得0.528g(90％)阿糖胞苷5’-丙烯酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例5
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、1402g(4.10mol)4，7，10，，13，16，19-二十二烯酸甲酯、150mL吡啶和异丙醚的混合溶液的反应液加入具塞三角瓶中，接着加入4000U来源于Human pancreas的脂肪酶(250,000U/g)，常压下置于60℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应48h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇重结晶，即得0.98g(87％)阿糖胞苷5’-二十二烯酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例6
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、282g(5.16×10-1mol)油酸酐、1L N，N-二甲基甲酰胺的反应液加入具塞三角瓶中，结合加入4000U来源于Mucor miehe的脂肪酶(1,000U/g)，常压下置于60℃、250rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应48h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇重结晶，即得0.92g(88％)阿糖胞苷5’-油酸酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例7
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、29.4g(2.26×10-1mol)丙酸酐、150mL N，N-二甲基甲酰胺和辛烷的混和溶剂的反应液加入具塞三角瓶中，接着加入4000U来源于Burkholderia acepaciai的脂肪酶(30,000U/g)，常压下置于60℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应4h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙酸乙酯和甲醇的混合液溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以乙酸乙酯重结晶，即得0.55g(90％)阿糖胞苷5’-丙酸酪(光学纯度达98％以上)。
实施例8
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、33.4g(2.26×10-1mol)苯甲酸乙烯酯、150mL吡啶和乙睛的混和溶剂的反应液加入具塞三角瓶中，接着加入1000U来源于Burkholderia acepaciai的脂肪酶(30,000U/g)，常压下置于60℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应24h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇(或者乙酸乙酯、甲醇或者乙酸乙酯和甲醇的混合液)溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇(或者乙醇或者乙酸乙酯)重结晶，即得0.643g(90％)阿糖胞苷5’-苯甲酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例9
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、33.4g(2.26×10-1mol)苯甲酸乙烯酯、90mL吡啶和60mL离子液的混和溶液的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入600U来源于Thermomyces lanuginosus的脂肪酶(30,000U/g)，常压下置于25℃、250rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应36h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇(或者乙酸乙酯、甲醇或者乙酸乙酯和甲醇的混合液)溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇(或者乙醇或者乙酸乙酯)重结晶，即得0.643g(90％)阿糖胞苷5’-苯甲酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例10
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、145g(4.10×10-1mol)萘乙酸酐、120mL乙睛和30mL离子液的混和溶液的反应液加入具塞三角瓶中，接着加入1000U来源于Bacillus lichemiformis的蛋白酶(6,000U/g)，常压下置于60℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应4h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇(或者乙酸乙酯、甲醇或者乙酸乙酯和甲醇的混合液)溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇(或者乙醇或者乙酸乙酯)重结晶，即得0.761g(90％)阿糖胞苷5’-萘乙酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例11
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、26.3g(2.05×10-1mol)戊酸乙烯酯、150mL四氢呋喃的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入300U来源于Bacillus lichemiformis的蛋白酶(6,000U/g)，常压下置于30℃、100rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应48h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇(或者乙酸乙酯、甲醇或者乙酸乙酯和甲醇的混合液)溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇(或者乙醇或者乙酸乙酯)重结晶，即得0.606g(90％)阿糖胞苷5’-戊酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例12
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、636g(2.05mol)硬脂酸乙烯酯、150mL吡啶的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入4000U来源于Bacillus lichemiformis的蛋白酶(6,000U/g)，常压下置于60℃、250rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应24h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇(或者乙酸乙酯、甲醇或者乙酸乙酯和甲醇的混合液)溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，以甲醇(或者乙醇或者乙酸乙酯)重结晶，得0.924g(88％)阿糖胞苷5’-硬脂酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例13
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、5.99g(2.05×10-2mol)的6，9，12-十八烯酸甲酯、90mL四氢呋喃和60mL离子液的混和溶液的反应液加入具塞三角瓶中，接着加入200U来源于Aspergillus melleus的蛋白酶(1,500U/g)，常压下置于55℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应48h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇(或者乙酸乙酯、甲醇或者乙酸乙酯和甲醇的混合液)溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇(或者乙醇或者乙酸乙酯)重结晶，即得0.915g(88％)阿糖胞苷5’-十八烯酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例14
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、1.23g(2.26×10-3mol)油酸酐、105mL N，N-二甲基甲酰胺和45mL离子液的混和溶液的反应液加入具塞三角瓶中，结合加入4000U来源于Porcine liver的酯酶(15,000U/g)，常压下置于60℃、250rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应48h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇(或者乙酸乙酯、甲醇或者乙酸乙酯和甲醇的混合液)溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇(或者乙醇或者乙酸乙酯)重结晶，即得0.92g(88％)阿糖胞苷5’-油酸酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例15
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、282g(5.16×10-1mol)油酸酐、105mL N，N-二甲基甲酰胺和45mL离子液的混和溶液的反应液加入具塞三角瓶中，结合加入4000U来源于Porcine liver的酯酶(15,000U/g)，常压下置于60℃、250rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应48h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇(或者乙酸乙酯、甲醇或者乙酸乙酯和甲醇的混合液)溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇(或者乙醇或者乙酸乙酯)重结晶，即得0.92g(88％)阿糖胞苷5’-油酸酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例16
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、665g(4.10mol)肉桂酸甲酯、150mL N，N-二甲基甲酰胺和辛烷的混合溶剂的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入2000U来源于Aspergillus melleus的蛋白酶(1,500U/g)，常压下置于35℃、150rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应48h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇(或者乙酸乙酯、甲醇或者乙酸乙酯和甲醇的混合液)溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇(或者乙醇或者乙酸乙酯)重结晶，即得0.675g(88％)阿糖胞苷5’-肉桂酸酯(光学纯度达98％以上)。
实施例17
将含有0.5g(2.05×10-3mol)阿糖胞苷、334g(2.26×10-3mol)苯甲酸乙烯酯、150mL吡啶和叔丁醇的混合溶剂的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入2000U来源于Aspergillus melleus的蛋白酶(1,500U/g)，常压下置于35℃、150rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应48h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇(或者乙酸乙酯、甲醇或者乙酸乙酯和甲醇的混合液)溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇(或者乙醇或者乙酸乙酯)重结晶，即得0.714(90％)阿糖胞苷5’-苯甲酸酯(光学纯度达98％以上)。
Claims (7)
1、一种酶催化制备阿糖胞苷酯的方法，其特征在于采用非水介质，以羧酸酯或者酸酐为酰基供体，利用酶催化阿糖胞苷进行酰化反应，合成得到阿糖胞苷酯，所述酶是脂肪酶、蛋白酶或酯酶。
2、根据权利要求1所述的酶催化制备阿糖胞苷酯的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在反应器中依次加入阿糖胞苷、非水介质、羧酸酯或者酸酐；
(2)按酶用量为100～4000U/克阿糖胞苷的比例加入酶，在温度为25～60℃、振荡速度为100～250rpm/min、条件下反应1～48小时，分离得到阿糖胞苷酯；
所述非水介质包括有机溶剂体系或离子液含量为0～40％质量的有机溶剂和离子液混和体系，用量为0.5～10L/克阿糖胞苷；所述羧酸酯或者酸酐与阿糖胞苷的摩尔比为1.1∶1～2.0×103∶1。
3、根据权利要求1所述的酶催化制备阿糖胞苷酯的方法，其特征在于所述脂肪酶来源于Candida antarctica、Thermomyces lanuginosus、Rhizomucormiehei、Burkholderia acepacia、Pseudomonas fluorescens、Aspergillus niger、Mucor miehei、Porcine pancreas、或Human pancreas；蛋白酶来源于Aspergillusmelleus、Bacillus subilis、Bacillus lichemiformis；酯酶来源于Porcine liver。
4、根据权利要求2所述的酶催化制备阿糖胞苷酯的方法，其特征在于所述羧酸酯中脂肪酸酯的碳链长度为C2～C24，含有0～6个双键；芳香酯含有1个或1个以上苯环；酸酐的脂肪酸碳链长度为C3～C18。
5、根据权利要求2所述的酶催化制备阿糖胞苷酯的方法，其特征在于所述有机溶剂包括烃类、醇类、酯类、醚类、酮类、含氮化合物溶剂中的一种或一种以上。
6、根据权利要求5所述的酶催化制备阿糖胞苷酯的方法，其特征在于所述烃类指饱和烃、不饱和烃、芳烃类中的一种或一种以上；醇类指一元醇、多元醇中的一种或一种以上；醚类指脂肪族醚、芳醚、二噁烷、四氢呋喃中的一种或一种以上；酮类指脂肪族酮、芳酮中的一种或一种以上、含氮化合物溶剂指腈类、胺类、吡啶中的一种或一种以上。
7、根据权利要求2所述的酶催化制备阿糖胞苷酯的方法，其特征在于第(2)步中，采用如下方法分离阿糖胞苷酯：反应混合物经过滤除酶后，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后加入乙醇、乙酸乙酯、甲醇或者乙酸乙酯和甲醇的混合液溶解，经过硅胶柱色谱分离纯化，最后以甲醇、乙醇或者乙酸乙酯重结晶，即得阿糖胞苷酯。
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