CN101250209B - 阿糖胞苷5’-o-氨基酸酯盐酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种涉及干扰DNA合成的药物1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-胞嘧啶酮的5’-O-氨基酸酯盐酸盐，即阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯盐酸盐及其制备方法。本发明所涉及的盐包括：5’-O-L-缬氨酰阿糖胞苷盐酸盐、5’-O-D-缬氨酰阿糖胞苷盐酸盐、5’-O-L-异亮氨酰阿糖胞苷盐酸盐、5’-O-L-苯丙氨酰阿糖胞苷盐酸盐、5’-O-D-苯丙氨酰阿糖胞苷盐酸盐、5’-O-L-脯氨酰阿糖胞苷盐酸盐、5’-O-L-色氨酰阿糖胞苷盐酸盐。其制备方法简单易行，适应工业化生产，所制备的产品能够较好地提高了阿糖胞苷的膜通透性，且其口服后大鼠体内的绝对生物利用度由21.6％提高到60％。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及干扰DNA合成的药物1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-胞嘧啶酮的5’-O-氨基酸酯盐酸盐，也就是阿糖胞苷的5’-O-氨基酸酯盐酸盐及其制备方法。
背景技术：
俗称为阿糖胞苷的化合物其化学名称为1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-胞嘧啶酮。阿糖胞苷在体内转化成活性的三磷酸阿糖胞苷，三磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量渗入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长，在临床上阿糖胞苷主要用于治疗急性粒细胞白血病。但是阿糖胞苷分子极性很大，导致小肠的膜通透性差，因此差的膜通透性使得阿糖胞苷口服生物利用度很低(约为20％)。因此有必要寻找一种途径来提高阿糖胞苷的膜通透性差，进而提高其口服生物利用度。根据大量的文献报道，如果对核苷类药物的自由羟基进行修饰，可能会提高这类药物的膜通透性和口服生物利用度。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种合成1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-胞嘧啶酮的5’-O-氨基酸酯盐酸盐，也就是阿糖胞苷的5’-O-氨基酸酯盐酸盐的制备方法，以及这些化合物在提高阿糖胞苷小肠通透性和生物利用度中的应用。
所述的阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯盐酸盐包括：
a.5’-O-L-缬氨酰阿糖胞苷盐酸盐(I)，结构如下：
b.5’-O-D-缬氨酰阿糖胞苷盐酸盐(II)，结构如下：
c.5’-O-L-异亮氨酰阿糖胞苷盐酸盐(III)，结构如下：
d.5’-O-L-苯丙氨酰阿糖胞苷盐酸盐(IV)，结构如下：
e.5’-O-D-苯丙氨酰阿糖胞苷盐酸盐(V)，结构如下：
f.5’-O-L-脯氨酰阿糖胞苷盐酸盐(VI)，结构如下：
g.5’-O-L-色氨酰阿糖胞苷盐酸盐(VII)，结构如下：
阿糖胞苷的5’-O-氨基酸酯盐酸盐的合成可以按照以下通用路线进行：
第一步：将10.6mL(75mmol)氯甲酸苄酯慢慢滴加到12.15g(50mmol)阿糖胞苷和12.6g(150mmol)碳酸氢钠的N，N-二甲基乙酰胺(250mL)溶液中。加毕，继续于室温反应24小时。抽滤，减压浓缩除去N，N-二甲基乙酰胺，残余物以硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和二氯甲烷梯度洗脱，得化合物(VIII)，结构如下：
其中R是苄氧羰基(IX)，结构如下：
第二步：搅拌，25℃时，将11mmol(1.78g)的羰基二咪唑加至11mmol的N-叔丁氧甲酰基-氨基酸与52mL无水四氢呋喃的混和液中。加毕，25℃反应90分钟后，缓慢升温至40-50℃并继续反应20分钟。将该反应液于80℃时慢慢滴加到10mmol(3.77g)化合物VIII、1mmol(122mg)4-二甲基氨基吡啶、25.6mL无水三乙胺和50mL无水N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续于80℃反应1小时。冷却，减压蒸去四氢呋喃和三乙胺，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压浓缩蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯提取，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩后，加入5％钯碳(W/W)进行常压催化氢化，反应约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，减压浓缩至干，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，反应约为4-7小时，析出固体。抽滤，乙醇和乙酸乙酯洗，得化合物(I)-(VII)。
本发明的优点：本发明第一次合成了系列阿糖胞苷的5’-O-氨基酸酯盐酸盐，这些化合物显著提高了阿糖胞苷的膜通透性，其中口服化合物(I)后，阿糖胞苷在大鼠体内的绝对生物利用度由21.6％提高到60％。
附图说明
图1是化合物(I)和阿糖胞苷的血药浓度-时间曲线(n＝4)
a.口服化合物(I)(以阿糖胞苷计30mg/Kg)：(◇)阿糖胞苷和(△)：化合物(I)；b.口服阿糖胞苷：(□)阿糖胞苷；c.静脉注射阿糖胞苷：(×)阿糖胞苷。
具体实施方式：
根据通用合成路线，分别制得实施例1-7的化合物(见表1)。
实施例1：
N-叔丁氧甲酰基-L-缬氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物VIII、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得(I)。
实施例2：
N-叔丁氧甲酰基-D-缬氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物VIII、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得(II)。
实施例3：
N-叔丁氧甲酰基-L-异亮氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物VIII、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得(III)。
实施例4：
N-叔丁氧甲酰基-L-苯丙氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物VIII、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得(IV)。
实施例5：
N-叔丁氧甲酰基-D-苯丙氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物VIII、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得(V)。
实施例6：
N-叔丁氧甲酰基-L-脯氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物VIII、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得(VI)。
实施例7：
N-叔丁氧甲酰基-L-色氨酸与羰基二咪唑反应，反应溶剂是无水四氢呋喃、二氯甲烷或环己烷，反应温度是0℃至溶剂沸点，优选20-60℃，反应时间110分钟；将该反应液慢慢滴加到化合物VIII、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺与N，N-二甲基甲酰胺的混和液中。加毕，继续反应1-2小时，温度50-100℃，优选60-90℃。减压蒸去低沸点溶剂，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯稀释，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗。有机层浓缩到一定程度，加入钯碳并进行常压催化氢化，反应时间约需7小时。抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析物，浓缩，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，约需4-7小时，析出固体。抽滤，用乙醇和乙酸乙酯洗，得(VII)。
实施例8：
利用大鼠在体小肠单灌流技术，选取10cm长的大鼠空肠，两端插管。将阿糖胞苷和化合物(I)-(VII)分别溶解在Kreb-Ringer’s营养液(pH 5.5)，浓度是0.05mM，以0.2mL/min灌流通过大鼠空肠，得到阿糖胞苷和化合物(I)-(VII)在空肠的膜通透率。
表2阿糖胞苷和化合物(I)-(VII)的膜通透率
| 化合物 | 小肠通透率(×10-5cm/s) |
| 阿糖胞苷 | 1.2 |
| I | 12.7 |
| II | 3.31 |
| III | 4.72 |
| IV | 1.91 |
| V | 1.53 |
| VI | 1.78 |
| VII | 1.44 |
实施例9：大鼠体内药物动力学研究
由实施例8可知在化合物(I)-(VII)中，化合物(I)的膜通透率最高。
给实验组和对照组Sprague-Dawley大鼠分别灌胃(I)水溶液和阿糖胞苷水溶液(以阿糖胞苷计均为30mg/Kg)，测定血浆中阿糖胞苷的浓度。同时Sprague-Dawley大鼠静脉注射阿糖胞苷水溶液(8mg/Kg)。
由图1和表3可以得出，阿糖胞苷在实验组比对照组吸收明显加快，实验组阿糖胞苷的生物利用度是60％，而对照组仅为21.6％。因此，化合物(I)能明显提高ara-C的口服生物利用度。
表3口服化合物(I)和阿糖胞苷后，阿糖胞苷的药动学参数(以阿糖胞苷计30mg/Kg)
| 给药 | AUC0-t(μg h/mL) | t1/2(h) | Tmax(h) | Cmax(μg/mL) | F(％) |
| (I) | 53.75 | 4.31 | 0.75 | 17.16 | 60.0 |
| 阿糖胞苷 | 19.53 | 1.72 | 1.5 | 5.0 | 21.8 |
说明：Sprague-Dawley大鼠静脉注射阿糖胞苷水溶液(8mg/Kg)后，平均AUCO-t是23.89μg·h/mL。
表1实施例1-7的化合物
Claims (2)
1.阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯盐酸盐，其特征在于：其结构如下：
2.一种如权利要求1所述的阿糖胞苷5’-O-氨基酸酯盐酸盐的制 备方法，其特征在于：将75mmol的氯甲酸苄酯10.6mL慢慢滴加到含50mmol 12.15g的阿糖胞苷和150mmol 12.6g碳酸氢钠的N，N-二甲基乙酰胺溶液250mL中，滴加完毕后继续室温反应24小时；反应结束后，抽滤，减压蒸去滤液中的N，N-二甲基乙酰胺，残余物以硅胶胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和二氯甲烷梯度洗脱，得化合物(VIII)，结构如下：
其中R是苄氧羰基(IX)，结构如下：
25℃时，将11mmol的羰基二咪唑1.78g加至11mmol的N-叔丁氧甲酰基-氨基酸与52mL无水四氢呋喃的混和液中；加毕，25℃反应90分钟后，缓慢升温至40-50℃并继续反应20分钟，将该反应液于80℃时慢慢滴加到含10mmol 3.77g化合物VIII、1mmol 122mg4-二甲基氨基吡啶、25.6mL无水三乙胺和50mL无水N，N-二甲基甲酰胺的混和液中；加毕，继续于80℃反应1小时，冷却，减压蒸去四氢呋喃和三乙胺，将余下的N，N-二甲基甲酰胺溶液用冰醋酸调pH值至7.69，减压浓缩蒸去N，N-二甲基甲酰胺，残余物以乙酸乙酯提取，依次用蒸馏水、饱和食盐水洗；有机层浓缩后，加入5％钯碳W/W进行常压催化氢化，反应需7小时；抽滤，滤液用硅胶拌样，经硅胶柱层析，甲醇和乙酸乙酯梯度洗脱，收集柱层析 物，减压浓缩至干，残余物以少量乙醇溶解，冰水浴冷却下通入氯化氢气体，反应为4-7小时，析出固体；抽滤，乙醇和乙酸乙酯洗，得化合物(I)-(VII)。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: KUNMING JIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SHENYANG PHARMACEUTICAL UNIVERSITY Effective date: 20150128 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 110016 SHENYANG, LIAONING PROVINCE TO: 650106 KUNMING, YUNNAN PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150128 Address after: 650106 Yunnan Province, Kunming national hi tech Industrial Development Zone Kexinlu No. 389 Patentee after: Kunming Jida Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 110016 Shenhe province Shenyang District Cultural Road, No. 103, No. Patentee before: Shenyang Pharmaceutical University |