CN109111386A - L-脯氨酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，公开了一种L‑脯氨酰胺的合成方法该方法：S1：以L‑脯氨酸为起始原料，溶于水后与醋酐进行反应，反应结束后经萃取、干燥后制得N‑乙酰基‑L‑脯氨酸；S2：以S1制得的N‑乙酰基‑L‑脯氨酸为原料，在溶剂体系下，与氯化亚砜进行反应，反应后浓缩干燥制得化合物；S3：以S2制得的化合物为原料，滴加氨水进行反应，过滤后制得1‑乙酰基‑2‑吡咯烷甲酰胺；S4：以S3制得的1‑乙酰基‑2‑吡咯烷甲酰胺为原料，滴加HCl进行反应，反应结束后浓缩、过滤、干燥制得L‑脯氨酰胺。本发明提出的合成方法的反应过程中使用的均为常见试剂原料，成本低、反应条件温和、手性纯度高、收率高、环境压力小、利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及了一种L-脯氨酰胺的合成方法。
背景技术
糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。根据国际糖尿病联合会最新数据显示，目前全球有3.82亿糖尿病患者，预计到2035年，患病总人数将超过5.9亿。
L-脯氨酰胺作为一种重要的光学活性吡咯衍生物，可以直接催化不对称Robinson环化反应、Aldol反应等，还可以作为手性中间体合成某些手性药物，可用于合成维达列汀、氨磺必利、瑞莫必利。
维达列汀(化学名:(2S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，Vildagliptin)是一种口服有效的特异性二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能增强胰高血糖肽-1(GLP-1)活性和降低2型糖尿病患者的高血糖症状。在己上市的DPP-IV抑制剂中，维达列汀治疗糖尿病效果显著并且副作用少。2007年9月28日，获得欧盟委员会批准，在27个欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。其单独使用或者与二甲双胍、胰岛素联合使用都有非常明显的降血糖作用，而且服用安全，耐受性好，不良反应少。
作为合成维格列汀的关键中间体L-脯氨酰胺，其结构式如下：
L-脯氨酰胺
已公开报道的脯氨酰胺的合成路线主要有二条。
第一种合成方法：以L-脯氨酸为起始原料与氯化亚砜反应得中间体L-脯氨酸甲酯盐酸盐，再通入氨气或氨溶液得到l.-脯氨酰胺。此方法近几年报道较多，如US20050182262、US6271394、Indian Pat 2010CH00225、Tetrahedron:Asymmetry V18(17)，2091-2098(2007)、化学试剂V27(7)，441-442(2005)、河北科技大学学报V29(4)，325-327(2008)等均介绍了这个方法，其反应方程式如下所示。
在上述反应中，L-脯氨酸首先生成甲酯盐酸盐，在氨作用下常压或者高压进行氨解50小时以上，得到目标产物L-脯氨酰胺。酰胺化过程中要用大大过量的氨，且反应时间很长，给后续的废气和废水治理带来了极大的困难。由于反应时间过长，氨基酸酯不稳定，在氨化过程中产生大量的副产物导致整个反应过程中生成过多副产物，需要通过多次结晶，才能得到高纯度的产品，工业化总收率不高。这是目前主要采用的工业化生产方法。
另外一种合成方法则是将得到的1-脯胺酸甲酯的氨基进行保护，然后进行酰胺化，最后再水解或还原脱除保护基，得到目标产品L-脯氨酰胺，此方法也被工业化采用。如美国专利US2005182262、US20110092415、EP176005.Letters in Drug Design&DiscoveryV6(4),258-267(2009)。如下反应方程式中，采用此方法得到的中间产物(4)可以进行纯化，中间产物(5)的收率和纯度均很高。如果使用BOC作为保护基，BOC酸酐价格比较高，如果用CBZ作为保护基团的话，后面拖CBZ需要用到钯碳，成本都比较高，步骤比较繁琐，不利于工业化。最后一步的脱保护基反应，则因反应条件的限制使得最终产物的分离困难、收率较低。采用加氢还原的方法，生产成本相对过高，产品的纯化和重结晶也导致总收率不高。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种L-脯氨酰胺的合成方法，该方法成本低，环境压力小，产率高，利于大规模生产。
一种L-脯氨酰胺的合成方法，方法步骤如下：
S1：以L-脯氨酸(I)为起始原料，溶于水后与醋酐进行反应，反应温度为25-30℃，反应时间为5.5-6.5h，反应结束后经萃取、干燥后制得N-乙酰基-L-脯氨酸(II)；
S2：以S1制得的N-乙酰基-L-脯氨酸(II)为原料，在溶剂体系下，与氯化亚砜进行反应，反应温度为25-30℃，反应时间为5.5-6.5h，反应后浓缩干燥制得化合物(III)；
S3：以S2制得的化合物(III)为原料，滴加氨水进行反应，反应温度为25-30℃，反应时间为2.5-3.5h，过滤后制得1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺(IV)；
S4：以S3制得的1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺(IV)为原料，滴加HCl进行反应，反应温度为100-105℃，反应时间为1.5-2.5h，反应结束后浓缩、过滤、干燥制得L-脯氨酰胺(V)。
优选的，所述S1中使用饱和碳酸钠溶液将pH控制在7.5-8。
优选的，所述S1中L-脯氨酸与醋酐的摩尔比值为1：(1-2)。
优选的，所述S2中N-乙酰基-L-脯氨酸与氯化亚砜的摩尔比值为1：(1-1.5)。
优选的，所述S3中化合物与氨水的体积比为1：(5-10)
优选的，所述S4中1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺与2N HCl的体积比为1：(2-5)。
本发明的合成路线如下：
与现有技术相比，本发明具有的有益效果在于：
本发明提出了一种L-脯氨酰胺的合成方法，以L-脯氨酸作为起始原料，过程中使用的均为常见试剂原料，步骤二中使用酰氯代替甲酯进行反应，活性高，反应速率快；同时乙酰化反应代替了传统的保护基团反应，不仅使得生产成本大大降低，还有利于产业化生产，本发明提出的制备方法所获得的收率高达95.3％，D型异构体≤0.2％，最终产品纯度高达99.1％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例1
将35gL-脯氨酸和水混合溶解，搅拌均匀，逐步滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7.5；等待温度降至10℃，将32mL酸酐逐滴滴加，滴加过程中保持pH＝7.5；滴加完后升高温度到25℃，反应约6小时，点板中控没有原料，反应结束；将反应液调节pH到1，再用乙酸乙酯萃取4*30mL，有机层干燥过滤浓干,得到油状物N-乙酰基-L-脯氨酸45.11g(纯度为98.6％，收率为93.1％)；
将45.11gN-乙酰基-L-脯氨酸和二氯甲烷混合，搅拌均匀，降低温度到0℃以下，逐步滴加氯化亚砜45mL，过程中维持0℃，滴加结束后，升温到25℃继续保温反应6h，点板中控反应结束，待反应完全后，浓干，得到式(Ⅲ)所示的化合物46g(纯度为98.3％，收率为91％)
将46g化合物(Ⅲ)与250mL浓度为25％的浓氨水于25℃搅拌下反应3小时，过滤得到1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺33.45g(纯度为98％，收率为81.5％)
将1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺33.45g加入64mL 2N HCl，升温到100℃回流反应，反应过程中体系温度保持在微回流状态，共反应2小时，反应结束后，浓缩至小体积，直至结晶，调节pH至8，过滤，烘干，得到目标产品L-脯氨酰胺20.34g，收率为78.2％。检测D型异构体0.11％，用高效液相色谱法HPLC检测其纯度为92.1％。
实施例2
将35gL-脯氨酸和水混合溶解，搅拌均匀，逐步滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至8；等待温度降至0℃，将47mL酸酐逐滴滴加，滴加过程中保持pH＝8；滴加完后升高温度到30℃，反应约5.5小时，点板中控没有原料，反应结束；将反应液调节pH到2，再用乙酸乙酯萃取4*30mL，有机层干燥过滤浓干，得到油状物N-乙酰基-L-脯氨酸45.85g(纯度为99.6％，收率为98.1％)；
将45.85gN-乙酰基-L-脯氨酸和二氯甲烷混合，搅拌均匀，降低温度到0℃以下，逐步滴加氯化亚砜49.5mL，过程中维持5℃，滴加结束后，升温到30℃继续保温反应5.5h，点板中控反应结束，待反应完全后，浓干，得到式(Ⅲ)所示的化合物50.35g(纯度为99.3％，收率为98％)
将50.35g化合物(Ⅲ)与350mL浓度为25％的浓氨水于28℃搅拌下反应2.5小时，过滤得到1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺43.49g(纯度为99.1％，收率为97.5％)
将1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺43.49g加入96mL 2N HCl，升温到105℃回流反应，反应过程中体系温度保持在微回流状态，共反应1.5小时，反应结束后，浓缩至小体积，直至结晶，调节pH至8，过滤，烘干，得到目标产品L-脯氨酰胺29.51g，收率为92.1％。检测D型异构体0.11％，用高效液相色谱法HPLC检测其纯度为98.9％。
实施例3
将35gL-脯氨酸和水混合溶解，搅拌均匀，逐步滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7.8；等待温度降至3℃，将47mL酸酐逐滴滴加，滴加过程中保持pH＝7.8；滴加完后升高温度到27℃，反应约6.5小时，点板中控没有原料，反应结束；将反应液调节PH到1.5，再用乙酸乙酯萃取4*30mL，有机层干燥过滤浓干，得到油状物N-乙酰基-L-脯氨酸47.15g(纯度为99.6％，收率为98.3％)；
将47.15gN-乙酰基-L-脯氨酸和二氯甲烷混合，搅拌均匀，降低温度到0℃以下，逐步滴加氯化亚砜58.5mL，过程中维持4℃，滴加结束后，升温到28℃继续保温反应6.5h，点板中控反应结束，待反应完全后，浓干，得到式(Ⅲ)所示的化合物51.73g(纯度为99.5％，收率为98.1％)
将51.73g化合物(Ⅲ)与400mL浓度为25％的浓氨水于30℃搅拌下反应3.5小时，过滤得到1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺44.95g(纯度为99.4％，收率为97.6％)
将1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺44.95g加入128mL 2N HCl，升温到103℃回流反应，反应过程中体系温度保持在微回流状态，共反应2.5小时，反应结束后，浓缩至小体积，直至结晶，调节pH至8，过滤，烘干，得到目标产品L-脯氨酰胺30.97g，收率为93.9％。检测D型异构体0.11％，用高效液相色谱法HPLC检测其纯度为99％。
实施例4
将35gL-脯氨酸和水混合溶解，搅拌均匀，逐步滴加饱和碳酸钠溶液调节pH至7.6；等待温度降至8℃，将47mL酸酐逐滴滴加，滴加过程中保持pH＝7.6；滴加完后升高温度到30℃，反应约6小时，点板中控没有原料，反应结束；将反应液调节pH到1.5，再用乙酸乙酯萃取4*30mL，有机层干燥过滤浓干，得到油状物N-乙酰基-L-脯氨酸47.15g(纯度为99.8％，收率为98.5％)；
将47.15gN-乙酰基-L-脯氨酸和二氯甲烷混合，搅拌均匀，降低温度到0℃以下，逐步滴加氯化亚砜67.5mL，过程中维持3℃，滴加结束后，升温到30℃继续保温反应6h，点板中控反应结束，待反应完全后，浓干，得到式(Ⅲ)所示的化合物51.36g(纯度为99.5％，收率为97.2％)
将51.36g化合物(Ⅲ)与500mL浓度为25％的浓氨水于30℃搅拌下反应3小时，过滤得到1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺44.41g(纯度为99.5％，收率为97.2％)
将1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺44.41g加入160mL 2N HCl，升温到103℃回流反应，反应过程中体系温度保持在微回流状态，共反应2小时，反应结束后，浓缩至小体积，直至结晶，调节pH至8，过滤，烘干，得到目标产品L-脯氨酰胺31.05g，收率为95.3％。检测D型异构体0.11％，用高效液相色谱法HPLC检测其纯度为99.1％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种L-脯氨酰胺的合成方法，其特征在于，方法步骤如下：
S1：以L-脯氨酸为起始原料，溶于水后与醋酐进行反应，反应温度为25-30℃，反应时间为5.5-6.5h，反应结束后经萃取、干燥后制得N-乙酰基-L-脯氨酸；
S2：以S1制得的N-乙酰基-L-脯氨酸为原料，在溶剂体系下，与氯化亚砜进行反应，反应温度为25-30℃，反应时间为5.5-6.5h，反应后浓缩干燥制得化合物；
S3：以S2制得的化合物为原料，滴加氨水进行反应，反应温度为25-30℃，反应时间为2.5-3.5h，过滤后制得1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺；
S4：以S3制得的1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺为原料，滴加HCl进行反应，反应温度为100-105℃，反应时间为1.5-2.5h，反应结束后浓缩、过滤、干燥制得L-脯氨酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种L-脯氨酰胺的合成方法，其特征在于，所述S1中使用饱和碳酸钠溶液将pH控制在7.5-8。
3.根据权利要求1所述的一种L-脯氨酰胺的合成方法，其特征在于，所述S1中L-脯氨酸与醋酐的摩尔比值为1：(1-2)。
4.根据权利要求1所述的一种L-脯氨酰胺的合成方法，其特征在于，所述S2中N-乙酰基-L-脯氨酸与氯化亚砜的摩尔比值为1：(1-1.5)。
5.根据权利要求1所述的一种L-脯氨酰胺的合成方法，其特征在于，所述S3中化合物与氨水的体积比为1：(5-10)。
6.根据权利要求1所述的一种L-脯氨酰胺的合成方法，其特征在于，所述S4中1-乙酰基-2-吡咯烷甲酰胺与2N HCl的体积比为1：(2-5)。
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