CN105503878A - 一种阿拉格列汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备抗II型糖尿病药物阿拉格列汀（Anagliptin）原料药的合成方法。主要解决目前缺少工业化合成阿拉格列汀方法的技术问题。合成方法包括以下步骤：（1）以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯为原料，依次经过三步反应获得醛基保护的中间体<b>4</b>；其与3-氨基-5-甲基吡唑缩合脱水得到吡唑并嘧啶母核；羧基乙酯经水解得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶6-羧酸<b>6</b>；（2）以L-脯氨酸为原料，依次经过甲酯化、氨化、乙酰化、氰化反应即得到手性氰基吡咯中间体<b>11</b>；手性氰基吡咯中间体<b>11</b>和二胺片段<b>12</b>在碱性条件下发生亲和取代得到中间体<b>13</b>；最后，中间体<b>13</b>在盐酸条件下脱除Boc保护基即获得氰基吡咯胺中间体<b>14</b>；（3）2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸<b>6</b>与氰基吡咯胺中间体<b>14</b>在缩合条件下偶联即得到原料药阿拉格列汀。
Description
技术领域
本发明提供了一种抗II型糖尿病药物阿拉格列汀（Anagliptin）原料药的合成方法。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，其中II型糖尿病患者占到发病总人数的90%以上。糖尿病带来的长期高血糖，可导致多种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经等的慢性损害、功能障碍。二肽基肽酶-4（DipeptidylPeptidase4，DPP-4）是抗II型糖尿病的新靶点之一，其抑制剂的研发已经成为当今抗糖尿病药物研究的热点。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4降解GLP-1的作用，从而提高内源性胰高血糖素样肽-1（Glucagon-likePeptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（Glucose-dependentInsulinotropicPeptide，GIP）的水平，以达到降糖效果。此外，DPP-4抑制剂还可纠正α细胞功能异常引起的胰高血糖素不适当分泌，进而调节血糖平衡，有效地防止低血糖的发生。
传统抗糖尿病药物的不良反应以及GLP-1类似物注射的不便性，使DPP-4抑制剂具有口服便利性等优点。有关DPP-4抑制剂的研究已经逐渐成为抗糖尿病药物研究的热点，DPP-4抑制剂经过一段时间后可能会变成一线用药。但相对传统糖尿病药物其价格昂贵。阿拉格列汀（Anagliptin）是一种高选择性二肽基肽酶-IV（DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4增强胰高血糖素样肽（GLP-1）和肠抑胃肽（GIP）的活性而发挥降血糖的作用。阿拉格列汀可能单用或与其它降糖药联合应用，其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加、安全且耐受性好等优势。因此，对糖尿病药物DPP-4抑制剂相关品种的中间体及原料药合成工艺研究将具有巨大的市场价值和经济效益。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗II型糖尿病药物阿拉格列汀（Anagliptin）原料药的合成方法。主要解决目前缺少工业化合成阿拉格列汀方法的技术问题。
抗II型糖尿病药物阿拉格列汀（Anagliptin）的结构如下：
该化合物的合成方法如下：
（一）关键中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸6的合成
以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯为原料，依次经过三步反应获得醛基保护的中间体4；其与3-氨基-5-甲基吡唑缩合脱水得到吡唑并嘧啶母核；羧基乙酯经水解得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶6-羧酸6，反应式如下：
（二）氰基吡咯胺中间体14的合成
以L-脯氨酸为原料，依次经过甲酯化、氨化、乙酰化、氰化反应即得到手性氰基吡咯中间体11。(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-腈基吡咯也是合成另一抗糖尿病药物维达列汀（Vildagliptin）的重要中间体。手性氰基吡咯中间体11和二胺片段12在碱性条件下发生亲和取代得到中间体13。反应中较佳的碱有NaHCO3、K2CO3、Na2CO3、CsF、Cs2CO3和K3PO4中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物12的1.0-3.0倍摩尔当量。反应中所使用的溶剂有THF,H2O,二氧六环中的一种或多种。最后，中间体13在酸性条件下（HCl）脱除Boc保护基即获得氰基吡咯胺中间体14。
（三）原料药阿拉格列汀（anagliptin）的合成
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸6与氰基吡咯胺中间体14在缩合条件下偶联即得到原料药阿拉格列汀。缩合条件为常规对羧酸的酰胺化反应，包括使用DCC,CDI,EDCI,HATU,HBTU,TBTU,HOBt之一作为缩合剂，但不局限于使用缩合剂进行缩合、羧酸酰氯化后进行胺化反应，反应式如下：
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸6和氰基吡咯胺中间体14的反应所采用的温度为0℃至室温（通常指20-30℃）下完成，适当加热可加速反应的进行；缩合反应所使用的有机溶剂为现有的缩合反应中常用的溶剂，较佳的为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氧六环中的一种或多种；缩合反应中使用的碱为常用的有机碱或无机碱，如吡啶、NaHCO3、KF、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、三乙胺和i-Pr2NEt中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物14的2.0-5.0倍摩尔当量。
本发明文中的缩写解释：
THF:四氢呋喃；DMF：二甲基甲酰胺；DCC：N,N'-二环己基碳酰亚胺；CDI：N,N'-羰基二咪唑；EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；HBTU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯；TBTU：O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯，HOBt：1-羟基苯并三唑。
本发明的有益效果：本发明先通过合成两个中间体，然后将两个关键中间体通过缩合反应连接获得阿拉格列汀（Anagliptin）。该合成工艺具有原料廉价易得、工艺流程简单、反应条件温和、各步反应产率高、后处理方便，产品质量稳定以及易于中试生产等特点。通过该工艺合成原料药阿拉格列汀（Anagliptin）经一次结晶纯度（HPLC纯度）可达99.9%以上;光学纯度（ee值）99.9%以上。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
1、制备1,1,1-三氯-4-乙氧基-3-乙烯基-2-酮（2）
乙烯基乙醚（20kg，277mol,2.0eq.）置于100L反应釜中，冷却至0℃下，缓慢加入三氯乙酰氯（25kg,139mol,1.0eq.）。滴加完毕，缓慢升温，于室温下保温9小时至反应进行完毕。先减压除去溶剂，再升温至100℃减压蒸馏至无明显馏分，最后升温至120℃后高真空蒸馏得产物2为淡黄色液体（25kg，产率82%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,1H,J=12.0Hz),6.96(d,1H,J=12.0Hz),4.05(q,2H,J=7.2Hz),1.34(t,3H,J=7.2Hz)ppm。
2、制备3,3-二乙氧基丙酸乙酯（3）
于100L反应釜中加入无水乙醇（30kg）以及K2CO3(1.6kg,11.6mol)，然后缓慢加入化合物2（25kg,115mol），控制反应温度40℃左右直至反应结束。先40℃下减压蒸馏除去低馏分溶剂，再于100℃下减压蒸馏除去溶剂，最后在100℃下高真空减压蒸馏收集产物3,3-二乙氧基丙酸乙酯3为无色透明液体（12kg,产率55%）。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.82(t,1H,J=6.0Hz),4.02(q,2H,J=7.2Hz),3.58-3.38(m,4H),2.51(d,2H,J=6.0Hz),1.13(t,3H,J=7.2Hz),1.06(t,6H,J=6.8Hz)ppm。
3、制备中间体（4）
向置有回流冷凝管的100L反应釜中，抽入底物3（12kg,63mol,1.0eq.）、1,2-二甲氧基乙烷（25L）、甲酸乙酯（9.3kg,126mol）以及NaH(3.8kg,1.5eq.,60%inmineraloil)。反应混合物加热50℃下反应10分钟至引发反应。然后混合物至于室温下搅拌过夜，跟踪反应进程至原料3完全转化。于反应体系中加入乙醚，所得固体经过滤收集产物4（13kg,产率86%）为灰白色固体。
4、制备2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯（5）
向3-氨基-5-甲基吡唑（5.2kg,53.5mol）和化合物4(13kg,54.6mol)的混合物中加入EtOH(25L)及HOAc(3.5kg)。待反应完毕，所得固体抽滤，冷乙醇洗涤一次，真空干燥后得中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯5为淡黄色固体（10.0kg,产率91%）。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.90(s,1H),6.54(s,1H),4.42(q,2H,J=7.2Hz),2.53(s,3H),1.40(t,3H,J=7.2Hz)ppm。
5、制备2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸（6）
将2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯5（10.0kg,48.7mol,1.0eq.）加入NaOH(2.0kg,50mol)溶于H2O(25L)的溶液中，加热至60℃下至反应完全。反应混合物冷却至0℃下，缓慢滴加4NHCl溶液至pH=1-2。固体抽滤，水洗两次，烘干后即得2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸6为淡黄色粉状固体（8.0kg,产率92%）。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.78(s,1H),6.62(s,1H),2.44(s,3H)ppm。
6、制备L-脯氨酸甲酯盐酸盐（8）
L-脯氨酸7(20kg,174mol,1.0eq.)的甲醇（200L）悬浊液冷却至0℃下，向其中缓慢加入SOCl2（30kg,252mol,1.4eq.），待加料完毕，反应混合物置于室温下搅拌反应至原料转化完全。减压蒸馏除去溶剂，高真空抽干得L-脯氨酸甲酯盐酸盐8（初产物直接进行下一步反应）为无色透明油状物。
7、制备L-脯氨酰胺（9）
L-脯氨酸甲酯盐酸盐8（步骤6初产物）溶于干燥的甲醇（200L）中，向其中通过NH3气至饱和状态。然后加热、加压反应至原料完全转化。减压蒸馏出除去大部分溶剂，所得固体过滤，乙醚洗涤。所得固体加入适量苯并在50℃时将其溶解，加入2倍体积的正己烷，先缓慢冷却至室温，然后于冷柜中静置析出晶体，过滤，所得固体真空干燥得L-脯氨酰胺9（18kg,两步产率93%）为白色粉状晶体。
8、制备(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-脯氨酰胺（10）
L-脯氨酰胺9（15kg,131mol,1.0eq.）于无水四氢呋喃（100L）中，冷却至0℃下，向其中加入氯乙酰氯（18kg,159mol,1.2eq.）。加料完毕，缓慢升至室温下搅拌，然后加热回流至反应结束。减压蒸馏除去大部分低沸点溶剂，冷却静置，析出大量固体，过滤，四氢呋喃洗涤，真空干燥得灰白色固体粉末（23kg,产率92%）。.
9、制备(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-腈基吡咯烷（11）
(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-酰胺基吡咯烷10（22kg,115mol,1.0eq.）溶于DMF（50L）中，冷却至0℃下，分批向其中加入三聚氰氯（7.0kg,38mol,0.3eq.）。待反应结束,加入水及乙酸乙酯分液，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相经水洗，干燥。溶剂减压浓缩，静置，冷却即析出无色片状晶体（18kg，产率90%）即为(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-腈基吡咯烷11。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.74-4.73(m,1H),4.06(s,2H),3.73-3.54(m2H),2.33-2.1(m,4H)ppm。
10、制备中间体（13）实例1
向(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-腈基吡咯烷11（10kg,58mol,1.0eq.）,K2CO3(9.7kg,70mol)及化合物12（11kg,58mol,1.0eq.）的混合物中，加入THF/H2O（130L/50L）,混合物在室温下搅拌至反应进行完全。过滤，减压蒸馏出去大部分溶剂，加入乙酸乙酯和水分液，水相经乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。减压蒸馏出去大部分有机溶剂，静置，析出产物13（14kg,产率72%）为无色晶体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ4.76(m,1H),3.68-3.43(m,2H),3.31(m,2H),3.04-3.02(m,2H),2.25-2.15(m,4H),1.43(s,9H),1.06(s,6H)ppm。
11、制备中间体（13）实例2
向(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-腈基吡咯烷11（8kg,46mol,1.0eq.）,K2CO3(7.8kg,56mol)及化合物12（8.8kg,46mol,1.0eq.）的混合物中，加入二氧六环（120L）,混合物在室温下搅拌至反应进行完全。过滤，减压蒸馏出去大部分溶剂，加入乙酸乙酯和水分液，水相经乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。减压蒸馏出去大部分有机溶剂，静置，析出产物13（12kg,产率80%）为无色晶体。产品理化参数见10。
12、制备中间体（13）实例3
向(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-腈基吡咯烷11（8kg,46mol,1.0eq.）,Cs2CO3(18kg,56mol)及化合物12（8.8kg,46mol,1.0eq.）的混合物中，加入CH3CN（120L）,混合物在室温下搅拌至反应进行完全。过滤，减压蒸馏出去大部分溶剂，加入乙酸乙酯和水分液，水相经乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。减压蒸馏出去大部分有机溶剂，静置，析出产物13（13kg,产率87%）为无色晶体。产品理化参数见10。
13、制备中间体（13）实例4
向(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-腈基吡咯烷11（4kg,23mol,1.0eq.）,K2CO3(6.3kg,46mol，2.0.)及化合物12（4.4kg,23mol,1.0eq.）的混合物中，加入THF（70L）,混合物在室温下搅拌至反应进行完全。过滤，减压蒸馏出去大部分溶剂，加入乙酸乙酯和水分液，水相经乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。减压蒸馏出去大部分有机溶剂，静置，析出产物13（6kg,产率81%）为无色晶体。产品理化参数见10。
14、制备中间体（13）实例5
向(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-腈基吡咯烷11（5kg,29mol,1.0eq.）,K2CO3(12kg,87mol，3.0.)及化合物12（5.5kg,29mol,1.0eq.）的混合物中，加入CH3CN（180L）,混合物在室温下搅拌至反应进行完全。过滤，减压蒸馏出去大部分溶剂，加入乙酸乙酯和水分液，水相经乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。减压蒸馏出去大部分有机溶剂，静置，析出产物13（7.8kg,产率83%）为无色晶体。产品理化参数见10。
15、制备中间体（13）实例6
向(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-腈基吡咯烷11（5kg,29mol,1.0eq.）,Na2CO3(18kg,58mol,2.0eq.)及化合物12（7.1kg,38mol,1.3eq.）的混合物中，加入CH3CN（100L）,混合物在室温下搅拌至反应进行完全。过滤，减压蒸馏出去大部分溶剂，加入乙酸乙酯和水分液，水相经乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。减压蒸馏出去大部分有机溶剂，静置，析出产物13（8.4kg,产率89%）为无色晶体。产品理化参数见10。
16、制备中间体（14）
4NHCl/Dioxane(21L,84mol,2.1eq.)冷却至0℃下，向其中加入化合物13（13kg,40mol），缓慢升温至室温搅拌至反应完毕。加压蒸馏出去大部分溶剂，加入无水甲醇析出大量固体，过滤，经真空干燥得化合物14（10kg,产率85%）为白色粉状固体。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ4.91-4.88(m,1H),4.27-4.17(m,2H),3.81-3.75(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.46-3.39(m,2H),2.35-2.18(m,4H),1.59(s,6H)ppm。
17、制备阿拉格列汀（anagliptin），实例1
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸6(5.0kg,28.2mol,1.0eq.),氰基吡咯胺中间体14（8.4kg,28.2mol,1.0eq.）CDI(6.5kg,40mol,1.4eq.)溶于无水CH2Cl2(80L)中，冷却至0oC下，滴入三乙胺（6.1kg,60mol,2.1eq.），混合物在室温下搅拌反应至反应进行完全。减压蒸除大部分溶剂，加入乙酸乙酯及水分液，水相经乙酸乙酯萃取三次，合并有机相干燥。减压蒸除大部分溶剂，静置，析出白色晶体（9.4kg，产率87%）即为anagliptin。纯度(HPLC)>99.9%;ee值>99.9%。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.84(s,1H),8.49(s,1H),6.61(s,1H),4.74(m,1H),3.65-3.42(m,5H),3.29-3.28(m,2H),2.46(s,3H),2.15-2.01(m,4H),1.06(s,6H)pm.ESIMSfor[M+H]+=384.3。
18、制备阿拉格列汀（anagliptin），实例2
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸6(5kg,28.2mol,1.0eq.),氰基吡咯胺中间体14（8.4kg,28.2mol,1.0eq.），HATU（16kg,42mol,1.5eq.）溶于无水CH2Cl2（120L）中，冷却至0℃下，加入i-Pr2NEt（6.6kg,65mol,2.3eq.），混合物在室温下搅拌反应至反应进行完全。减压蒸除大部分溶剂，加入乙酸乙酯及水分液，水相经乙酸乙酯萃取三次，合并有机相干燥。减压蒸除大部分溶剂，静置，析出白色晶体（8.6kg，产率80%）。产品理化参数见17。
19、制备阿拉格列汀（anagliptin），实例3
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸6（3kg,17mol,1.0eq.）,氰基吡咯胺中间体14（6kg,20.3mol,1.2eq.），DCC（5.6kg,27.2mol,1.6eq.）以及K2CO3（3.75kg,27mol,1.6eq.）的混合物于无水THF(140L)中，置于室温下搅拌反应至反应进行完全。过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液经减压蒸除去大部分溶剂。加入乙酸乙酯及水分液，水相经乙酸乙酯萃取三次，合并有机相干燥。减压蒸除大部分溶剂，静置，析出白色晶体（4.6kg，产率70%）。产品理化参数见17。
20、制备阿拉格列汀（anagliptin），实例4
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸6(5kg,28.2mol,1.0eq.),氰基吡咯胺中间体14（8.4kg,28.2mol,1.0eq.），EDCI（8.1kg,42mol,1.5eq.）以及HOBt（5.6kg,42mol,1.5eq.）的混合物溶于无水CH2Cl2(120L)中，冷却至0℃下，缓慢加入i-Pr2NEt(6.1kg,60mol,2.1eq.)，混合物在室温下搅拌反应至反应进行完全。减压蒸除大部分溶剂，加入乙酸乙酯及水分液，水相经乙酸乙酯萃取三次，合并有机相干燥。减压蒸除大部分溶剂，静置，析出白色晶体（8.2kg，产率76%）。产品理化参数见17。
21、制备阿拉格列汀（anagliptin），实例5
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸6(5kg,28.2mol,1.0eq.),氰基吡咯胺中间体14（8.4kg,28.2mol,1.0eq.），HBTU（15kg,39.5mol,1.4eq.）混合物溶于DMF（80L）中，然后加入三乙胺（6.5kg,65mol,2.3eq.），混合物在室温下搅拌反应至反应进行完全。减压蒸除大部分溶剂，加入乙酸乙酯及水分液，水相经乙酸乙酯萃取三次，合并有机相干燥。减压蒸除大部分溶剂，静置，析出白色晶体（9.2kg，产率85%）。产品理化参数见17。
Claims (4)
1.一种阿拉格列汀的合成方法，其特征是包括以下步骤：
（一）关键中间体2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸6的合成
以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯为原料，依次经过三步反应获得醛基保护的中间体4；其与3-氨基-5-甲基吡唑缩合脱水得到吡唑并嘧啶母核；羧基乙酯经水解得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶6-羧酸6，反应式如下：
；
（二）氰基吡咯胺中间体14的合成
以L-脯氨酸为原料，依次经过甲酯化、氨化、乙酰化、氰化反应即得到手性氰基吡咯中间体11；手性氰基吡咯中间体11和二胺片段12在碱性条件下发生亲和取代得到中间体13；最后，中间体13在盐酸条件下脱除Boc保护基即获得氰基吡咯胺中间体14；
；
（三）原料药阿拉格列汀的合成
2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸6与氰基吡咯胺中间体14在缩合条件下偶联即得到原料药阿拉格列汀，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种阿拉格列汀的合成方法，其特征是步骤二反应在溶剂中进行，所述溶剂选自THF,H2O,二氧六环中的一种或多种，所述碱性条件的碱选自NaHCO3、K2CO3、Na2CO3、CsF、Cs2CO3和K3PO4中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物12的1.0-3.0倍摩尔当量。
3.根据权利要求1所述的一种阿拉格列汀的合成方法，其特征是步骤三缩合反应在溶剂中进行，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二氧六环中的一种或多种，使用DCC、CDI、EDCI、HATU、HBTU、TBTU或HOBt之一作为缩合剂，缩合反应需在碱性条件下进行，所述碱选自吡啶、NaHCO3、KF、KHCO3、K2CO3、Na2CO3、三乙胺或i-Pr2NEt中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物14的2.0-5.0倍摩尔当量。
4.根据权利要求1或3所述的一种阿拉格列汀的合成方法，其特征是步骤三反应温度为0℃至室温。
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Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107793341A (zh) * | 2016-09-06 | 2018-03-13 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 一种维格列汀中间体的制备方法 |
| CN106928060A (zh) * | 2017-03-07 | 2017-07-07 | 白银澐新生物科技有限公司 | 2‑甲酰基‑3‑氧代丙酸乙酯的制备方法 |
| CN106966947A (zh) * | 2017-03-30 | 2017-07-21 | 河北医科大学 | 一种维格列汀的制备方法 |
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| CN107056608A (zh) * | 2017-04-05 | 2017-08-18 | 泰力特医药（湖北）有限公司 | 一种3,3‑二烷氧基丙酸酯的制备方法 |
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