CN107056608A - 一种3,3‑二烷氧基丙酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种3,3‑二烷氧基丙酸酯的制备方法。该制备方法首先是以烷基乙烯基醚、三氯乙酰氯为原料，在一定条件下反应，得到中间产物1,1,1‑三氯‑4‑烷氧基‑3‑丁烯‑2‑酮，然后在碱性条件下反应，得到目标产物3,3‑二烷氧基丙酸酯。本发明具有如下积极效果:直接以一种原料为溶剂(三氯乙酰氯)进行反应，一定程度上减少了生产过程中溶剂回收及消耗；反应后醇溶剂可回收并用于下次反应，实现了循环使用，使该方案达到了绿色化学的要求；制备工艺简单，能耗低，成本低廉，可大量生产。

Description

一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法。
背景技术
3,3-二烷氧基丙酸酯可以作为化学试剂、精细化学品、医药中间体、材料中间体等。3,3-二烷氧基丙酸酯的一种主要用途为合成香豆素及其衍生物等，例如可以制备香豆素、莨菪亭(7-羟基-6-甲氧基香豆素)、异莨菪亭(6-羟基-7-甲氧基香豆素)。香豆素及其衍生物用于调配工业和日用烟草香精，是优良的定香剂，亦用于电镀等工业。香豆素类药物是具有抗凝血、抗肿瘤、抗血栓、抗骨质疏松作用和护肝、调节抗睡眠。因此，3,3-二烷氧基丙酸酯具有广阔的用途和市场价值。
发明内容
本发明提供一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其具有反应路线简单、溶剂可回收利用、反应条件温和等特点。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其包括如下步骤：
S1.氮气保护及冰浴条件下，将烷基乙烯基醚滴加至装有三氯乙酰氯的反应容器中，充分混合、升温并搅拌反应、回流、减压蒸馏，得中间产物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮；
S2.在冰浴条件下，将S1中的中间产物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮滴加至无机碱性物质与醇溶剂的混合液中，升温并搅拌反应，反应完毕后，减压蒸除醇溶剂，过滤，滤液减压精馏，即得所述的3,3-二烷氧基丙酸酯。
上述制备方法的反应路线如下所示：
其中标号1代表的化合物为3,3-二烷氧基丙酸酯，标号2代表的化合物为中间产物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以有如下进一步的具体或优化选择。
优选地，S1中烷基乙烯基醚与三氯乙酰氯的摩尔比为1～4:1。
优选地，S1中的烷基乙烯基醚为甲基乙烯基醚或乙基乙烯基醚。
具体地，S1中冰浴条件维持的温度为-10～10℃。
具体地，S1中的反应温度为15～40℃，反应时间为8～20h，反应后的回流时间为2～6h。
优选地，S2中中间产物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮与无机碱性物质的摩尔比为4～12：1。
优选地，S2中中间产物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮与醇溶剂的重量比为1：3～10。
具体地，S2中的反应温度为30-60℃，反应时间为6-18h。
具体地，S2中的无机碱性物质为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸钙、无水氟化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠和氢化钾中的任一种。
优选地，S2中的醇溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：直接以一种原料为溶剂(三氯乙酰氯)进行反应，一定程度上减少了生产过程中溶剂回收及消耗；反应后溶剂可回收并用于下次反应，实现了循环使用，使该方案达到了绿色化学的要求；制备工艺简单，能耗低，成本低廉，可大量生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其包括如下步骤：
在干燥的圆底烧瓶中通入氮气，加入218.4g(1.2mol)三氯乙酰氯，冰浴至0℃，再将172.8g(2.4mol)乙基乙烯基醚滴加到烧瓶中，滴加温度保持在0℃，氮气保护，使其充分搅拌混合。然后升温至30℃，继续保温搅拌10h，反应完毕后，回流3h。最后减压蒸馏，得247.2g亮黄色油状物1,1,1-三氯-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮(117-119℃，13mmHg)，收率为96.5％。
将868g无水乙醇和27.6g(0.2mol)无水碳酸钾加入烧瓶中，搅拌并冰浴至10℃，滴加217g(1mol)1,1,1-三氯-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮于烧瓶中，然后升温至60℃，搅拌反应10h。减压蒸除过量乙醇，过滤，滤液减压精馏，得到160.5g淡黄色或无色透明液体3,3-二乙氧基丙酸乙酯(93-96℃，15mmHg)，收率为84.5％。目标产物的红外、核磁及质谱测试数据如下：IR(cm-1):2990，2940，1740，1115，1060。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.18(t,6H,J＝7,OCH2CH3),1.25(t,3H,J＝7,CO2CH2CH3),2.62(d,2H,J＝6,2-H),3.30–3.80(4H,2OCH2CH3),4.13(q,2H,J＝7,CO2CH2CH3),4.93(t,1H,J＝6,3-H)。FAB-MS(m/z)：191[M+H]+。
实施例2
一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其包括如下步骤：
在干燥的圆底烧瓶中通入氮气，加入218.4g(1.2mol)三氯乙酰氯，冰浴至5℃，再将208.8g(3.6mol)甲基乙烯基醚滴加到烧瓶中，滴加温度保持在5℃，氮气保护，使其充分搅拌混合。然后升温至25℃，继续保温搅拌14h，反应完毕后，回流3h。最后减压蒸馏，得233.4g亮黄色油状物1,1,1-三氯-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(103-105℃，15mmHg)，收率为95.8％。
将812g无水甲醇和8g(0.2mol)氢化钾加入烧瓶中，搅拌并冰浴至10℃，滴加203g(1mol)1,1,1-三氯-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮于烧瓶中，然后升温至30℃，搅拌反应18h。减压除去过量甲醇，过滤，滤液减压精馏，得到135g无色透明液体3,3-二甲氧基丙酸甲酯(79-81℃，20mmHg)，收率为91.5％。IR(cm-1):2985，2938，1742，1120，1059。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.18(s,6H,J＝6.9,OCH3),1.25(s,1H,J＝6.9,2CO2CH3),4.13(q,2H,J＝6.9,CO2CH3),4.92(t,1H,J＝6,3-H)。FAB-MS(m/z)：149[M+H]+。
实施例3
一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其包括如下步骤：
在干燥的圆底烧瓶中通入氮气，加入218.4g(1.2mol)三氯乙酰氯，冰浴至-6℃，再将69.6g(1.2mol)甲基乙烯基醚滴加到烧瓶中，滴加温度保持在-6℃，氮气保护，使其充分搅拌混合。然后升温至40℃，继续保温搅拌14h，反应完毕后，回流2h。最后减压蒸馏，得226.32g亮黄色油状物1,1,1-三氯-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(103-105℃，15mmHg)，收率为92.9％。
将609g无水甲醇和4g(0.1mol)氢化钾加入烧瓶中，搅拌并冰浴至5℃，滴加203g(1mol)1,1,1-三氯-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮于烧瓶中，然后升温至45℃，搅拌反应12h。减压除去过量甲醇，过滤，滤液减压精馏，得到136.5g无色透明液体3,3-二甲氧基丙酸甲酯(79-81℃，20mmHg)，收率为92.5％。IR(cm-1):2983，2936，1743，1120，1057。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.18(s,6H,J＝6.9,OCH3),1.25(s,1H,J＝6.9,2CO2CH3),4.13(q,2H,J＝6.9,CO2CH3),4.92(t,1H,J＝6,3-H)。FAB-MS(m/z)：149[M+H]+。
实施例4
一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其包括如下步骤：
在干燥的圆底烧瓶中通入氮气，加入218.4g(1.2mol)三氯乙酰氯，冰浴至-1℃，再将278.4g(4.8mol)甲基乙烯基醚滴加到烧瓶中，滴加温度保持在-1℃，氮气保护，使其充分搅拌混合。然后升温至35℃，继续保温搅拌20h，反应完毕后，回流4h。最后减压蒸馏，得236.06g亮黄色油状物1,1,1-三氯-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮(103-105℃，15mmHg)，收率为96.9％。
将1500g无水甲醇和4g(0.1mol)氢化钾加入烧瓶中，搅拌并冰浴至10℃，滴加203g(1mol)1,1,1-三氯-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮于烧瓶中，然后升温至50℃，搅拌反应12h。减压除去过量甲醇，过滤，滤液减压精馏，得到138.0g无色透明液体3,3-二甲氧基丙酸甲酯(79-81℃，20mmHg)，收率为93.5％。IR(cm-1):2985，2935，1740，1123，1055。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.18(s,6H,J＝6.9,OCH3),1.25(s,1H,J＝6.9,2CO2CH3),4.13(q,2H,J＝6.9,CO2CH3),4.92(t,1H,J＝6,3-H)。FAB-MS(m/z)：149[M+H]+。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.氮气保护及冰浴条件下，将烷基乙烯基醚滴加至装有三氯乙酰氯的反应容器中，充分混合，升温并搅拌反应，反应完毕后，回流，再减压蒸馏，得中间产物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮；
S2.在冰浴条件下，将S1中的中间产物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮滴加至无机碱性物质与醇溶剂的混合液中，升温并搅拌反应，反应完毕后，减压蒸除醇溶剂，过滤，滤液减压精馏，即得所述的3,3-二烷氧基丙酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其特征在于，S1中烷基乙烯基醚与三氯乙酰氯的摩尔比为1～4:1。
3.根据权利要求1所述的一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其特征在于，S1中的烷基乙烯基醚为甲基乙烯基醚或乙基乙烯基醚。
4.根据权利要求1所述的一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其特征在于，S1中冰浴条件维持的温度为-10～10℃。
5.根据权利要求1所述的一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其特征在于，S1中的反应温度为15～40℃，反应时间为8～20h，反应后的回流时间为2～6h。
6.根据权利要求1所述的一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其特征在于，S2中中间产物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮与无机碱性物质的摩尔比为4～12：1。
7.根据权利要求1所述的一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其特征在于，S2中中间产物1,1,1-三氯-4-烷氧基-3-丁烯-2-酮与醇溶剂的重量比为1：3～10。
8.根据权利要求1所述的一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其特征在于，S2中的反应温度为30-60℃，反应时间为6-18h。
9.根据权利要求1至8任一项所述的一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其特征在于，S2中的无机碱性物质为无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸钙、无水氟化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠和氢化钾中的任一种。
10.根据权利要求9所述的一种3,3-二烷氧基丙酸酯的制备方法，其特征在于，S2中的醇溶剂为无水甲醇或无水乙醇。
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