CN106928060A - 2‑甲酰基‑3‑氧代丙酸乙酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑甲酰基‑3‑氧代丙酸乙酯的制备方法。该方法以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯为起始原料，通过后续加入乙醇、碳酸钾、甲酸乙酯以及NaH，经多步反应后得到2‑甲酰基‑3‑氧代丙酸乙酯，所得最终产物的纯度为99.7％，产率为45％。该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适宜于工厂大规模生产。

Description

2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体，确切讲本发明涉及一种2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制备方法。
背景技术
2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯又称乙基-2-醛基-3-氧代丙酸酯或阿拉格列汀INTA2，分子式为C6H8O4，其作为一种重要的医药中间体，可以合成5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-3-羧酸乙酯、4-吡唑甲酸乙酯、3-丙烯醛缩苯胺和异恶唑-4-甲酸乙酯等化合物。虽然目前生产该产品的国内外厂家颇多，如百灵威科技有限公司、南京药石科技股份有限公司以及盐城市康强医药原料有限公司等众多厂家，但是并未公开2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯具体的合成工艺与方法，只有一些指导性的合成路线，如下所示：
作为直接合成原料的3,3-二乙氧基丙酸乙酯可以由乙醇和丙炔酸乙酯合成，也可以由乙醇和1,1,1-三氯-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮合成，合成2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯可供选择的起始原料种类繁多。因此在实际生产2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的过程中，原料种类、具体工艺参数、生产成本和合成效率等都有待进一步的研究探索。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提出一种2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制备方法。
本发明的一种2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制备方法，其特征在于，合成路线为：
1)在N2惰性气氛下，以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯为起始原料，在0℃～5℃的反应温度下充分反应，待反应完成后去除过量的乙烯基乙醚，再脱去HCl，冷却得淡黄色液体C；
2)于0℃～10℃的温度下，在30min内将C滴加到乙醇和研磨烘干的碳酸钾中，然后回至25℃的反应温下反应，待反应完全后过滤除去碳酸钾和过量的乙醇，最后减压蒸馏得无色透明液体D；
3)在N2惰性气氛下，在0℃的温度下向NaH质量分数为60％的四氢呋喃溶液中加入甲酸乙酯，待温度渐渐回升至0℃～5℃时再滴入D的质量分数为5％～6％的四氢呋喃溶液，滴加完毕后加热至25℃放出大量氢气，充分反应后分离出有机相，减压蒸馏得无色透明液体E，即2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯。
进一步，本发明的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤1)中所述的乙烯基乙醚和三氯乙酰氯的反应时间为12h。
进一步，本发明的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤1)中采用蒸发浓缩去除过量的乙烯基乙醚，然后在140℃采用循环水泵减压2h脱去HCl。
进一步，本发明的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的D与甲酸乙酯以及NaH的反应时间为24h。
进一步，本发明的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的分离有机相在0℃～5℃的温度下进行，先用叔丁基甲基醚萃取3次去除有机相，然后用浓盐酸将水相PH调至1～1.5，再用二氯甲烷萃取水相，将两次所得的有机相合并、干燥、蒸发浓缩掉二氯甲烷得棕红色液体。
进一步，本发明的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的得到E的减压蒸馏过程采用9mmHg隔膜泵减压蒸馏。
与现有技术相比，本发明填补了目前有关2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯具体合成工艺方面的空白，该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适宜于工厂大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明。
2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯作为一种重要的医药中间体，具体合成路线如下：
1)在N2惰性气氛下，以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯为起始原料，先向装有干燥管和磁力搅拌的500ml四口烧瓶中加入173g三氯乙酰氯，冰浴降温至0℃后用250ml恒压滴定漏斗向其中滴加137.2g乙烯基乙醚，需在1h内滴加完，使两者反应生成B，反应温度为0℃～5℃，反应时间为12h，待反应完成后回至室温。
2)将反应所得物转移到500ml单口瓶中，用旋转蒸发仪浓缩掉过量的乙烯基乙醚；然后油浴加热至140℃，采用通冷却水的回流冷凝管，循环水泵减压脱去HCl，体系颜色将慢慢加深至黑色，当温度达到140℃后继续减压2h；然后冷却，减压蒸馏得到192g淡黄色液体C，该步反应的产率为93％。减压脱HCl时需一直打开循环水，否则因HCl的大量生成会使真空度下降，不利于反应的进行。
3)向装有干燥管和磁力搅拌的250ml四口烧瓶中加入6g研磨烘干的碳酸钾和100ml乙醇，冰浴冷却至0℃后向四口烧瓶中滴加100g上述反应生成的C，需在30min内滴加完毕，滴加温度为10℃；滴加完毕后置于25℃的反应温度使其充分反应，待反应完全后，过滤除去碳酸钾，用旋转蒸发仪浓缩掉过量的乙醇，最后减压蒸馏得72.3g无色透明液体D，收率为82.65％，GC可达97.2％。
4)在N2惰性气氛下，向装有磁力搅拌的500ml四口烧瓶中加入160ml四氢呋喃和9.84g NaH，此时NaH在四氢呋喃溶液中的质量分数为60％，将溶液冰浴冷却至0℃～5℃，然后加入119g甲酸乙酯使温度缓慢上升，当温度稳定至0℃～5℃时向500ml的四口烧瓶中继续滴入80ml溶有D的四氢呋喃溶液，其中D的质量分数为5％，滴加完毕后除去水浴，加热至室温，此时放出大量氢气，温度将先升至30℃后又逐渐下降至25℃。待反应24h后，将反应液倒入冰水中淬灭。
5)将所得产物先用500ml的叔丁基甲基醚萃取3次去除有机相，再用浓盐酸将水相PH调至1～1.5；然后用300ml二氯甲烷萃取水相，将两次萃取得到的有机相合并；然后用无水硫酸钠将合并后的有机相干燥，蒸发浓缩掉二氯甲烷得到棕红色液体，GC为99.3％收率为85.9％；最后用9mmHg隔膜泵减压蒸馏得无色透明液体E，即2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，收率为59％。
本发明的2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制备方法，所得最终产物的纯度为99.7％，产率为45％。该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适宜于工厂化大规模生产。

Claims (6)

1.一种2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯的制备方法，其特征在于，合成路线为：
具体步骤如下：
1)在N2惰性气氛下，以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯为起始原料，在0℃～5℃的反应温度下充分反应，待反应完成后去除过量的乙烯基乙醚，再脱去HCl，冷却得淡黄色液体C；
2)于0℃～10℃的温度下，在30min内将C滴加到乙醇和研磨烘干的碳酸钾中，然后回至25℃的反应温下反应，待反应完全后过滤除去碳酸钾和过量的乙醇，最后减压蒸馏得无色透明液体D；
3)在N2惰性气氛下，在0℃的温度下向NaH质量分数为60％的四氢呋喃溶液中加入甲酸乙酯，待温度渐渐回升至0℃～5℃时再滴入D的质量分数为5％～6％的四氢呋喃溶液，滴加完毕后加热至25℃放出大量氢气，充分反应后分离出有机相，减压蒸馏得无色透明液体E，即2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，所述的乙烯基乙醚和三氯乙酰氯的反应时间为12h。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤1)中，蒸发浓缩去除过量的乙烯基乙醚，然后在140℃减压2h脱去HCl。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的D与甲酸乙酯以及NaH的反应时间为24h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的分离有机相在0℃～5℃的温度下进行，先用叔丁基甲基醚萃取3次去除有机相，然后用浓盐酸将水相PH调至1～1.5，再用二氯甲烷萃取水相，将两次所得的有机相合并、干燥、蒸发浓缩掉二氯甲烷得棕红色液体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述的得到E的减压蒸馏过程采用9mmHg隔膜泵减压蒸馏。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN105315284A (zh) * 2014-07-23 2016-02-10 上海医药工业研究院 阿拉格列汀中间体的制备方法
CN105503878A (zh) * 2014-09-30 2016-04-20 海门佰康生物医药有限公司 一种阿拉格列汀的合成方法

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