CN106632368B - 一种伊立替康盐酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种伊立替康盐酸盐的制备方法。包括：(1)消旋吲嗪类衍生物的化工原料为初始原料，关环反应后再经碱解开环生成有机酸中间体；(2)手性胺与中间体酸成盐拆分得到手性的中间体；(3)手性中间体经酸重新环化，将手性胺分离除去；(4)与哌啶衍生物酯化、成盐，既得到目标产品伊立替康盐酸盐。本发明研发一条全合成伊立替康盐酸盐的工艺路线，并实现规模化生产，反应温和，易于控制，产品纯度达到98％以上，最大单杂小于0.1％。

Description

一种伊立替康盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物的工艺方法，具体涉及一种伊立替康盐酸盐的制备方法。

背景技术

盐酸伊立替康三水合物，是一种化学药品，分子式是C₃₃H₃₉ClN₄O₆，CAS号136572-09-3主要用于治疗消化系统肿瘤如胃癌、结肠癌、直肠癌、肺癌等。

伊立替康盐酸盐是以喜树碱为母环的生物碱，目前它的主要来源是以喜树的树皮、根、果实、叶等为原料。

喜树碱(Camptothecin)是1966年美国化学家Wall等(J.Am.Chem.Soc.1966,88,3888)从中国珙桐科植物喜树(Camtothecaacuminata)中提取出的一种生物碱，喜树碱是由中氮茚并[1,2-b]喹啉碎片与六元-羟基内酯稠合组成的五环刚性结构，带有-羟基的20位碳是非对称的，它赋予分子旋光特性。其结构如下所示：

它对癌症的治理原理是通过抑制核酸合成而表现出抗肿瘤活性。但是由于喜树碱不溶于水，加之其钠盐用于临床研究发现其毒副作用较大，所以人们对喜树碱的结构改造进行了广泛研究，旨在提高其溶解度，降低毒性，延长内酯环在体内的保留时间及增加生理活性等。迄今所报道的喜树碱衍生物已经达数百种，其中伊立替康盐酸盐和拓普替康临床应用最为广泛。

目前的半合成方法基本是以4-哌啶基哌啶与三光气反应生成4-哌啶基哌啶甲酰氯，再与植物提取所得的7-乙基-10-羟基喜树碱反应得到伊立替康盐酸盐。

但是以植物为原料就存在局限性和环境友好型等问题，所以自从喜树碱在上个世纪60年代被发现以来，全世界众多的研究小组都对其产生了浓厚的兴趣。从1971年Stork和Schultz首次合成出消旋的喜树碱开始，到现在已经有数十条合成路线和各种方法被建立。特别是近些年来一些合成更是体现了现代合成技术的发展与进步。即便如此，到目前为止喜树碱的工业合成还存在许多问题，例如反应操作复杂、许多敏感试剂的使用以及粗产物不易纯化等，所以，发展一条简洁、高效的合成路线具有重要意义。

解决了伊立替康盐酸盐的母环来源问题，那么伊立替康盐酸盐的生产就简单多了，既可以通过全合成得到7-乙基-10-羟基喜树碱，再通过酯化即可得到伊立替康盐酸盐。也可以通过选择合成路线，先得到伊立替康盐酸盐化合物的各个组成部分，然后再将这些各构成部分通过化学合成而组合起来。由于伊立替康盐酸盐对光的敏感性及其他特性，需要更多的手段来解决更适合工业化生产伊立替康盐酸盐的技术。

为了避免传统工艺的诸多缺点，减少副反应产生，降低杂质的含量，提高主原料的利用率和对接反应收率，我们发明了一种伊立替康盐酸盐的全合成方法，并采用公司自主技术优化反应条件，缩短了生产周期。有效的节约生产成本，以利于扩大生产规模。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种伊立替康盐酸盐的制备方法，以克服现有技术所存在的上述缺点和不足。

本发明的原理：

以消旋吲嗪类衍生物的化工原料为初始原料，经与苯氨基类衍生物成环生成中间体，后经手性的苄胺衍生物拆分得到手性的中间体，再脱去手性胺进行闭环，最后与哌啶衍生物酯化、成盐，既得到目标产品伊立替康盐酸盐。

本发明所需要解决的技术问题，可以通过以下技术方案来实现：

一种伊立替康盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

其化学反应合成路线如下：

(1)消旋吲嗪类衍生物的化工原料为初始原料，关环反应后再经碱解开环生成有机酸中间体；

(2)手性胺与中间体酸成盐拆分得到手性的中间体；

(3)手性中间体经酸重新环化，将手性胺分离除去；

(4)与哌啶衍生物酯化、成盐，既得到目标产品伊立替康盐酸盐，

进一步，还包括伊立替康盐酸盐的纯化过程。

步骤一，所述消旋吲嗪类衍生物为4-乙基-7,8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮；

步骤二，拆分试剂的手性胺为s-对甲氧基苯乙胺；

步骤三，在酸性反应条件下，拆分后的手性中间体酸发生环合反应；

步骤四，采用4-哌啶基哌啶甲酰氯将所得中间体酯化后成盐，得到目标产品。

其中，所述苯氨基类衍生物为_1-(2-胺基-5-羟基苯基)-1-丙酮。

其中，所述苄胺衍生物为s-对甲氧基苯乙胺。

其中，所述哌啶衍生物为4-哌啶基哌啶甲酰氯。

其中反应及处理条件包括：

步骤一中的4-乙基-7,8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮：1-(2-胺基-5-羟基苯基)-1-丙酮＝1:1.05～1.15，优选-乙基-7,8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮：1-(2-胺基-5-羟基苯基)-1-丙酮＝1:1.1。

步骤一中的加热反应控制在溶剂微回流，温度在112～118℃；

步骤二中的后处理pH调节至pH＝2～3；

步骤二中手性拆分试剂为s-对甲氧基苯乙胺，其用量是；4-乙基-7,8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮：s-对甲氧基苯乙胺＝1:1；

步骤二中手性拆分温度控制在18～22℃；

步骤二中手性拆分溶剂为二氯甲烷，其用量是s-对甲氧基苯乙胺(mol):二氯甲烷(V)＝1:380ml～400ml，优选s-对甲氧基苯乙胺(mol):二氯甲烷(V)＝1:390ml；

步骤二中手性拆分的析晶时间为55～65分钟；

步骤三中的酸为50％的硫酸；

步骤三中的反应温度是0℃～5℃；

步骤四中的析晶体系为甲醇水混合液，其比例为甲醇(V)：水(V)＝1:1；

步骤四中的析晶时使用的甲醇水溶液(V)：化合物D(mol)＝220ml～230ml:1，优选甲醇水溶液(V)：化合物D(mol)＝220ml。

本发明的有益效果：

本发明研发一条全合成伊立替康盐酸盐的工艺路线，并实现规模化生产，产品纯度达到98％以上，最大单杂小于0.1％。

创新点：

(1)自有的技术，以普通易购的化工产品为原料作全合成制备伊立替康；

(2)手性拆分制备单一化合物中间体，所使用的手性拆分试剂为便宜易购的化工原料，并且拆分效果好，异构体含量低；

(3)反应温和，易于控制，路线选择更针对中间体的特性，成本低，产品质量好。

附图说明

图1为本发明的化学反应合成路线图。

图2为本发明制备的产品得高效液相色谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。

实施例1

一种伊立替康盐酸盐的制备方法。图1为本发明的化学反应合成路线图，如图1所示，包括以下步骤：

向反应瓶中加入4-乙基-7,8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮(26.3g)，甲苯(260ml)，搅拌溶解。称取1-(2-胺基-5-羟基苯基)-1-丙酮(18.1g)、对甲苯磺酸(12.2g)加入溶液中，并氮气置换。将反应液加热至微回流，保持反应4小时。TLC检测原料完全消耗，将反应液降温至室温，用饱和食盐水洗涤(3X100ml)至pH＝6-8。取有机相，用无水硫酸钠(20g)干燥、减压浓缩至无液滴滴出。即得化合物A固体物，称重：42.3g。

将上步骤所得固体化合物A(42.3g)溶于200ml甲醇中，加入1L的反应瓶。称取氢氧化锂(2.6g)，将其溶清于200ml纯水，将氢氧化锂水溶液加入反应瓶中，控温25-30℃，反应1小时，TLC检测，反应完全。再加纯水(400ml)至反应瓶中，用1N的盐酸调pH＝2-3，有大量的固体析出，将固体物抽滤出，滤干，用290ml二氯甲烷将固体物溶清，磁力搅拌器缓慢搅拌。称取s-对甲氧基苯乙胺(15.1g)，溶解于100ml二氯甲烷，将胺的溶液缓慢滴加入前述溶液中，滴加40-50分钟，温度控制在18～22℃，滴加完后搅拌停止，静置1小时，有大量的细颗粒状固体和絮状固体析出，颗粒状固体沉入容器底部，絮状物浮在溶液上部。放置过夜后，将上层固体物小心倒出，底部固体过滤，减压烘干即得化合物C，固体：26.8g。

将上步骤所得的固体化合物C(26.8g)溶于50％硫酸(300ml)，搅拌，控温0～5℃，反应约2小时，TLC检测，反应完全。将反应液倒入3L水中，静置后析出固体，过滤，依次用水、丙酮洗涤固体。80℃烘干，得粗品，该粗品经DMF 260ml加热完全溶清，减压浓缩剩余约60ml溶液，室温放置过夜析晶，过滤，经乙醇50ml打浆得固体物。减压烘干即得化合物D，固体：17.3g。

取上步骤所得化合物D(17.3g)加入反应瓶1L中、二氯甲烷(干燥)230ml，避光，三乙胺170ml吡啶(干燥)23ml，室温搅拌。称取4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐20g、130ml二氯甲烷(干燥)将其部分溶解(混浊液)，将混浊液缓慢倒入反应瓶，控制反应温度25℃～40℃，反应约0.5小时左右，点板检测确定反应完成。将反应液倒入到2.5L正己烷中，布氏漏斗过滤，得固体，正己烷洗两次，抽干得伊立替康粗品25g。将25g伊立替康粗品放入2.5L烧杯中，倒入600ml饱和碳酸氢钠溶液,再倒入二氯甲烷400ml，机械搅拌直至溶解，将溶液抽至1L分液漏斗中，分层后，水相用二氯甲烷萃取(3X150ml),合并有机层,有机相用500mL饱和食盐水洗,分层后有机相用无水硫酸镁干燥10分钟。减压浓缩至剩余约200ml时，加入盐酸甲醇混合液(约20ml)，摇匀，直至溶液PH＝2-3为止，过滤去除不溶物。继续减压蒸去剩余溶剂剩100ml左右时加入100ml甲醇替换浓缩，浓缩得油状物(甲醇剩余1.2倍固体重量)。将甲醇水混合液(甲醇：水＝1:1,100ml)倒入油状物中,摇溶，过滤。溶液在室温下静置析出大量产品。过滤，滤饼用甲醇水混合液洗涤，抽干后晾干得盐酸伊立替康约15.2g。

实施例2

向反应瓶中加入4-乙基-7,8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮(131.5g)，甲苯(1.3L)，搅拌溶解。称取1-(2-胺基-5-羟基苯基)-1-丙酮(92.1g)、对甲苯磺酸(60g)加入溶液中，并氮气置换。将反应液加热至微回流，保持反应4小时。TLC检测原料完全消耗，将反应液降温至室温，用饱和食盐水洗涤(3X500ml)至pH＝6-8。取有机相，用无水硫酸钠(100g)干燥、减压浓缩至无液滴滴出。即得化合物A固体物，25℃真空烘干4小时称重：206.4g。

将上步骤所得固体化合物A(206.4g)溶于1.0L甲醇中，加入5L的反应瓶。称取氢氧化锂(13g)，将其溶清于1.0L纯水，将氢氧化锂水溶液加入反应瓶中，控温25-30℃，反应1小时，TLC检测，反应完全。再加纯水(2.0L)至反应瓶中，用1N的盐酸调pH＝2-3，有大量的固体析出，将固体物抽滤出，滤干，用1.45L二氯甲烷将固体物溶清，磁力搅拌器缓慢搅拌。称取s-对甲氧基苯乙胺(75.5g)，溶解于500ml二氯甲烷，将胺的溶液缓慢滴加入前述溶液中，滴加40-50分钟，温度控制在18～22℃，滴加完后搅拌停止，静置1小时，有大量的细颗粒状固体和絮状固体析出，颗粒状固体沉入容器底部，絮状物浮在溶液上部。放置过夜后，将上层固体物小心倒出，底部固体过滤，减压35℃烘干即得化合物C，固体：136.2g。

将上步骤所得的固体化合物C(136.2g)溶于50％硫酸(1.5L)，搅拌，控温0～5℃，反应约2小时，TLC检测，反应完全。将反应液倒入15L水中，静置后析出固体，过滤，依次用水、丙酮洗涤固体。减压80℃烘干得粗品，该粗品经DMF 1.3L加热完全溶清，减压浓缩剩余约300ml溶液，室温放置过夜析晶，过滤，经乙醇250ml打浆得固体物。减压烘干即得化合物D，固体：87.1g。

取上步骤所得化合物D(87.1g)加入反应瓶5L中、二氯甲烷(干燥)1.15L，避光，三乙胺170ml吡啶(干燥)115ml，室温搅拌。称取4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐100g、650ml二氯甲烷(干燥)将其部分溶解(混浊液)，将混浊液缓慢倒入反应瓶，控制反应温度25℃～40℃，反应约0.5小时左右，点板检测确定反应完成。将反应液倒入到12.5L正己烷中，布氏漏斗过滤，得固体，正己烷洗两次，抽干得伊立替康粗品128g。将128g伊立替康粗品放入10L萃取罐中，倒入3.0L饱和碳酸氢钠溶液,再倒入二氯甲烷2.0L，机械搅拌直至溶解，分层后，水相用二氯甲烷萃取(3X2.0L),合并有机层,有机相用3L饱和食盐水洗,分层后有机相用无水硫酸镁干燥10分钟。减压浓缩至剩余约1.0Ll时，加入盐酸甲醇混合液(约100ml)，摇匀，直至溶液pH＝2-3为止，过滤去除不溶物。继续减压蒸去剩余溶剂剩约500ml时加入500ml甲醇替换浓缩，浓缩得油状物(甲醇剩余1.2倍固体重量)。将甲醇水混合液(甲醇：水＝1:1,500ml)倒入油状物中,摇溶，过滤。溶液在室温下静置析出大量产品。过滤，滤饼用甲醇水混合液洗涤，抽干后晾干得盐酸伊立替康约77g。

实施例3

向反应瓶中加入4-乙基-7,8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮(263g)，甲苯(2.6L)，搅拌溶解。称取1-(2-胺基-5-羟基苯基)-1-丙酮(190g)、对甲苯磺酸(122g)加入溶液中，并氮气置换。将反应液加热至微回流，保持反应5小时。TLC检测原料完全消耗，将反应液降温至室温，用饱和食盐水洗涤(3X1.0L)至pH＝6-8。取有机相，用无水硫酸钠(200g)干燥、减压浓缩至无液滴滴出。真空30℃烘干5小时即得化合物A固体物，称重：422g。

将上步骤所得固体化合物A(422g)溶于2.0L甲醇中，加入10L的反应瓶。称取氢氧化锂(26g)，将其溶清于2.0L纯水，将氢氧化锂水溶液加入反应瓶中，控温25-30℃，反应1小时，TLC检测，反应完全。再加纯水(4.0L)至反应瓶中，用1N的盐酸调pH＝2-3，有大量的固体析出，将固体物抽滤出，滤干，用2.9L二氯甲烷将固体物溶清，磁力搅拌器缓慢搅拌。称取s-对甲氧基苯乙胺(151g)，溶解于1.0L二氯甲烷，将胺的溶液缓慢滴加入前述溶液中，滴加40-50分钟，温度控制在18～22℃，滴加完后搅拌停止，静置1小时，有大量的细颗粒状固体和絮状固体析出，颗粒状固体沉入容器底部，絮状物浮在溶液上部。放置过夜后，将上层固体物小心倒出，底部固体过滤，减压35℃烘干即得化合物C，固体：271g。

将上步骤所得的固体化合物C(271g)溶于50％硫酸(3.0L)，搅拌，控温0～5℃，反应约2小时，TLC检测，反应完全。将反应液倒入30L水中，静置后析出固体，过滤，依次用水、丙酮洗涤固体。80℃烘干，得粗品，该粗品经DMF 2.6L加热完全溶清，减压浓缩剩余约600ml溶液，室温放置过夜析晶，过滤，经乙醇500ml打浆得固体物。减压45℃烘干即得化合物D，固体：175g。

取上步骤所得化合物D(175g)加入反应瓶10L中、二氯甲烷(干燥)2.3L，避光，三乙胺1.7L，吡啶(干燥)230ml，室温搅拌。称取4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐200g、1.3L二氯甲烷(干燥)将其部分溶解(混浊液)，将混浊液缓慢倒入反应瓶，控制反应温度25℃～40℃，反应约0.5小时左右，点板检测确定反应完成。将反应液倒入到25L正己烷中，布氏漏斗过滤，得固体，正己烷洗两次，抽干得伊立替康粗品265g。将265g伊立替康粗品放入25L萃取罐中，倒入6L饱和碳酸氢钠溶液,再倒入二氯甲烷4L，机械搅拌直至溶解，将溶液分层后，水相用二氯甲烷萃取(3X1.5L),合并有机层,有机相用5L饱和食盐水洗,分层后有机相用无水硫酸镁干燥20分钟。减压浓缩至剩余约2.0L时，加入盐酸甲醇混合液(约200ml)，摇匀，直至溶液PH＝2-3为止，过滤去除不溶物。继续减压蒸去剩余溶剂剩1.0L左右时加入1.0L甲醇替换浓缩，浓缩得油状物(甲醇剩余1.2倍固体重量)。将甲醇水混合液(甲醇：水＝1:1,1.0L)倒入油状物中,摇溶，过滤。溶液在室温下静置析出大量产品。过滤，滤饼用甲醇水混合液洗涤，抽干后晾干得盐酸伊立替康约161g。

图2为本发明制备的产品得高效液相色谱图。采用常规高效液相检测本发明制备的产品，如图2所示。

表2高效液相色谱检测

从表2看出，本发明研发一条全合成伊立替康盐酸盐的工艺路线，并实现规模化生产，产品纯度达到98％以上，最大单杂小于0.1％。体现本发明的新颖性和创造性。

以上对本发明的具体实施方式进行了说明，但本发明并不以此为限，只要不脱离本发明的宗旨，本发明还可以有各种变化。

Claims (8)

1.一种伊立替康盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括：

(1)消旋吲嗪类衍生物的化工原料为初始原料，关环反应后再经碱解开环生成有机酸中间体；

(2)手性胺与中间体酸成盐拆分得到手性的中间体；

(3)手性中间体经酸重新环化，将手性胺分离除去；

(4)与哌啶衍生物酯化、成盐，既得到目标产品伊立替康盐酸盐，

其中：

步骤一，所述消旋吲嗪类衍生物为4-乙基-7,8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮；

步骤二，拆分试剂的手性胺为s-对甲氧基苯乙胺；

步骤三，在酸性反应条件下，拆分后的手性中间体酸发生环合反应；

步骤四，采用4-哌啶基哌啶甲酰氯将所得中间体酯化后成盐，得到目标产品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中的4-乙基-7,8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮：1-(2-胺基-5-羟基苯基)-1-丙酮＝1:1.05～1.15。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一中的加热反应控制在溶剂微回流，温度在112～118℃；

步骤二中的后处理pH调节至pH＝2～3；

步骤二中手性拆分试剂为s-对甲氧基苯乙胺，其用量是；4-乙基-7,8-二氢-4-羟基-1H-吡喃并[3,4-F]吲嗪-3,6,10(4H)-三酮：s-对甲氧基苯乙胺＝1:1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中手性拆分温度控制在18～22℃；

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中手性拆分溶剂为二氯甲烷，其用量是s-对甲氧基苯乙胺:二氯甲烷＝1mol:380ml～400ml。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤二中手性拆分的析晶时间为55～65分钟。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤三中的酸为50％的硫酸；

步骤三中的反应温度是0℃～5℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤四中产生伊立替康盐酸盐，使用析晶体系为甲醇水混合液，其比例为甲醇：水＝1:1；所述甲醇水溶液：化合物D＝220ml～230ml:1mol。