CN111362990A - 一种抗肿瘤药物lnd1026-034及其合成方法 - Google Patents

一种抗肿瘤药物lnd1026-034及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种抗肿瘤药物LND1026‑034及其中间体和合成方法，抗肿瘤药物LND1026‑034采用在7‑乙基‑10‑羟基喜树碱(SN38)的C‑10位引入一个糖基的助溶基团，与现有喜树碱类药物相比，能有效增加药物分子溶解度，LND1026‑034水溶性是SN38的4000倍。

Description

一种抗肿瘤药物LND1026-034及其合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种抗肿瘤药物LND1026-034的分子结构及其合成方法。
背景技术
喜树碱(CPT)是一类具有五环骨架的药物，其组成为1个(3,4-β)喹啉基团(A、B环)、1个氮茚(C、D环)和1个α-羟基-δ-内脂环(E环)，具有1个手性碳原子C-20。CPT是抑制DNA拓扑异构酶1(TOP1)的成熟的抗肿瘤药。20α-羟基以及内脂环(E)和吡啶酮环(D)是抑制拓扑异构酶活性所必需的基团。在C-9和C-10适当取代的类似物大多数具有增强药效的作用。
在所有CPT类似物中，7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)作为最具有代表性的一个活性类似物，是一种半合成的天然抗癌生物碱喜树碱类似物。羟基在C-10位置，乙基在C-7位置，这有利于提高SN38在生理环境下的稳定性，与其他的CPT类似物相比可以提高其药效。SN38目前已经作为一种有效的抗癌药物备受关注，其利用疏解超螺旋DNA的双螺旋结构和抑制DNA的复制来调节DNA的拓扑结构，进而抑制TOP的合成。其通过形成三元复合物与DNA和TOP在酪氨酸存在下发挥其治疗作用，结果，DNA复制失败，导致细胞死亡。
SN38本身几乎不溶于水(11～38ug/mL),也不溶解在大多数药用溶剂和油中，因此直接制成液体制剂受到限制。为了能使SN38以溶液的形式给药，增加其溶解度是最常用的方法。一般通过在C-10或者C-20的羟基上连接助溶基团来实现，例如伊立替康(CPT-11)就是在C-10羟基上引入二哌啶来增加溶解性。
发明内容
现有的7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)的亲水性前药通常存在体内酶转化率低、个体间药动学性质不确定的缺点，导致其抗肿瘤活性在个体间存在较大差异。
本发明的目的之一是提供一种新型的SN38亲水性前药LND1026-034，其结构式为
Figure BDA0001921701440000021
可用于抗肿瘤药物。
本发明的另一目的是提供一种用于合成抗肿瘤药物LND1026-034的中间体化合物F，其结构式F为
Figure BDA0001921701440000022
本发明的再一目的是提供一种SN38亲水性前药LND1026-034的合成方法。
实现本发明目的的技术方案如下。
一种合成抗肿瘤药物LND1026-034的方法，LND1026-034的结构式为
Figure BDA0001921701440000023
所述方法包括以下步骤：
1)一种具有结构式A的化合物A与一种具有结构式B的化合物B溶解于二氯甲烷中，结构式A为
Figure BDA0001921701440000024
结构式B为
Figure BDA0001921701440000025
在DMAP和EDCI作用下搅拌发生酯缩合反应，经分离操作得到具有结构式C的化合物C，结构式C为
Figure BDA0001921701440000026
2)将化合物C溶解于THF中，在四丁基氟化铵作用下发生脱去保护基的反应，经分离操作得到具有结构式D的化合物D，结构式D为
Figure BDA0001921701440000031
3)将化合物D、具有结构式E的化合物E与三苯基膦溶解于四氢呋喃中，结构式E为
Figure BDA0001921701440000032
冰浴条件下，在DIAD作用下反应，经分离操作得到具有结构式F的化合物F，结构式F为
Figure BDA0001921701440000033
4)将化合物F溶解于甲醇中，在NaOH作用下脱去保护基，经分离操作得到LND1026-034。
其中，可选地，在步骤1)中搅拌条件为将化合物A、化合物B与DMAP室温搅拌5分钟，缓慢加入EDCI，氮气保护下室温搅拌16小时。
可选地，步骤1)中分离方法为将反应液用水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用中压反相纯化，选用120g的工业填充C18反相柱，可选地，中压反相纯化操作的纯化梯度体积比为水/乙腈＝90/10～10/90，时间1小时。
可选地，步骤2)中分离方法为加入水、DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩。
可选地，步骤3)中分离方法为将反应液浓缩后，中压反相纯化，选用40g的工业填充C18反相柱，可选地，中压反相纯化操作的纯化梯度体积比为水/乙腈＝90/10～10/90，时间1小时。
可选地，步骤4)中分离方法为将反应液旋干，高压制备液相纯化，可选地，高压制备液相纯化的流动相体积比为乙腈：水＝10:90～90:10。
上述原料、试剂等除特别说明外，均为市售可得。
LND1026-034采用在SN38的C-10位引入一个糖基的助溶基团，与现有喜树碱类药物相比，能有效增加药物分子溶解度，LND1026-034水溶性是SN38的4000倍。LND1026-034在血液中不会释放出活性药物分子，体内毒性较小，进入肿瘤细胞后，能快速被葡萄糖醛酸酶切断释放出活性成分，从而有效杀灭肿瘤细胞，其抗肿瘤活性在个体间差异较小。本发明所提供的药物分子溶解性较好，能在特定肿瘤细胞内释放出药物分子，增加灭杀肿瘤细胞的活性，在体内血液循环中不会释放药物分子，毒性较低。
附图说明
图1是本发明合成的化合物C的质谱图。
图2是本发明合成的化合物C的液相色谱图。
图3是本发明合成的化合物D的质谱图。
图4是本发明合成的化合物D的液相色谱图。
图5是本发明合成的化合物F的质谱图。
图6是本发明合成的化合物F的液相色谱图。
图7是本发明合成的目标产物LND1026-034的质谱图。
图8是本发明合成的目标产物LND1026-034的液相色谱图。
具体实施方式
如本发明所用，常用的缩写具有本领域中的常规含义，如缩写SN38代表7-乙基-10-羟基喜树碱，缩写TBAF代表四丁基氟化铵。
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步非限制性的详细说明。需要指出的是，下述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
本发明提供了一种合成抗肿瘤药物LND1026-034的方法，该合成方法的反应路线如下：
Figure BDA0001921701440000041
本发明提供的用于合成抗肿瘤药物LND1026-034的方法包括如下步骤：
1)一种具有结构式A的化合物A与一种具有结构式B的化合物B溶解于二氯甲烷中，结构式A为
Figure BDA0001921701440000051
结构式B为
Figure BDA0001921701440000052
加入DMAP，在DMAP作用下室温搅拌5分钟，缓慢加入EDCI，氮气保护下室温搅拌16小时，发生酯缩合反应，LCMS显示反应液中化合物A少于3％视为反应结束，将反应液用水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用中压反相纯化，选用120g的工业填充C18反相柱，在反相柱中C18即十八烷基硅烷键合硅胶填料，中压反相纯化操作的纯化梯度体积比为水/乙腈＝90/10～10/90，时间1小时，得到具有结构式C的化合物C，结构式C为
Figure BDA0001921701440000053
2)将化合物C溶解于THF中，在四丁基氟化铵作用下，室温反应2小时，发生脱去保护基的反应，LCMS显示反应液中化合物C少于3％视为反应结束，加入水、DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，经浓缩得到具有结构式D的化合物D，结构式D为
Figure BDA0001921701440000054
3)将化合物D、具有结构式E的化合物E与三苯基膦溶解于四氢呋喃中，结构式E为
Figure BDA0001921701440000055
冰浴条件下，在DIAD作用下反应16小时，LCMS显示反应不能转化完全，将反应液浓缩后，中压反相纯化，选用40g的工业填充C18反相柱，中压反相纯化操作的纯化梯度体积比为水/乙腈＝90/10～10/90，时间1小时，得到具有结构式F的化合物F，结构式F为
Figure BDA0001921701440000056
4)将化合物F溶解于甲醇中，在NaOH作用下脱去保护基，常温搅拌2小时，LCMS显示反应液中化合物F少于3％视为反应结束，将反应液旋干，高压制备液相纯化，高压制备液相纯化的流动相体积比为乙腈：水＝10:90～90:10，收集冻干得到目标产物LND1026-034。
实施例1
将化合物A(5.06g，10mmol)，化合物B(5.25g，30mmol)和DMAP(1.22g，10mmol)加入到二氯甲烷(100mL)，室温搅拌5分钟，缓慢加入EDCI(5.75g，30mmol)，氮气保护下室温搅拌反应16小时，LCMS显示反应液中化合物1少于3％视为反应结束。反应液用水(2×100mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用中压反相纯化(选用120g的工业填充C18反相柱)，纯化梯度水/乙腈(90/10～10/90，v/v)，时间1小时。收集纯的产品冻干，得到白色固体化合物C(白色固体，5.1g，收率77％)。
将化合物C(5.1g，7.68mmol)溶于THF(50mL)，加入TBAF(1.43g，3.84mmol)，室温反应2小时，LCMS显示反应液中化合物C少于3％视为反应结束。加入水(50ml)，DCM(2×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水洗，然后无水硫酸钠干燥。浓缩后得到白色固体化合物D(4.2g，收率83％)。
将化合物D(200mg，0.412mmol),化合物E(187mg，0.412mmol)和三苯基膦(216mg，0.824mmol)加入到四氢呋喃(20mL)，冰浴条件下，加入DIAD(166mg，0.824mmol)，室温反应16小时，LCMS显示反应不能转化完全。将反应液浓缩后，中压反相纯化(选用40g的工业填充C18反相柱)，纯化梯度水/乙腈(90/10～10/90，v/v)，时间1小时。收集纯的产品冻干，得到白色固体化合物F(白色固体，100mg，收率24％)。
将化合物F(50mg，0.05mmol)溶解于甲醇(3mL)中，然后加入NaOH的水溶液(1mL，4mol/L)，常温搅拌2小时，LCMS显示反应液中化合物F少于3％视为反应结束。反应液旋干，高压制备液相纯化(流动相乙腈：水＝10:90～90:10，v：v)，收集冻干得LND1026-034(黄色固体，5mg，收率14％)。

Claims (10)

1.一种抗肿瘤药物LND1026-034，其结构式为
Figure FDA0001921701430000011
2.一种用于合成抗肿瘤药物LND1026-034的中间体化合物F，LND1026-034的结构式为
Figure FDA0001921701430000012
其特征在于，所述中间体化合物F具有结构式F
Figure FDA0001921701430000013
3.一种合成抗肿瘤药物LND1026-034的方法，LND1026-034的结构式为
Figure FDA0001921701430000014
其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)一种具有结构式A的化合物A与一种具有结构式B的化合物B溶解于二氯甲烷中，所述结构式A为
Figure FDA0001921701430000015
结构式B为
Figure FDA0001921701430000016
在DMAP和EDCI作用下搅拌发生酯缩合反应，经分离操作得到具有结构式C的化合物C，结构式C为
Figure FDA0001921701430000021
2)化合物C溶解于THF中，在四丁基氟化铵作用下发生脱去保护基的反应，经分离操作得到具有结构式D的化合物D，结构式D为
Figure FDA0001921701430000022
3)化合物D、具有结构式E的化合物E与三苯基膦溶解于四氢呋喃中，所述结构式E为
Figure FDA0001921701430000023
冰浴条件下，在DIAD作用下反应，经分离操作得到具有结构式F的化合物F，结构式F为
Figure FDA0001921701430000024
4)化合物F溶解于甲醇中，在NaOH作用下脱去保护基，经分离操作得到LND1026-034。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)中搅拌条件为将化合物A、化合物B与DMAP室温搅拌5分钟，缓慢加入EDCI，氮气保护下室温搅拌16小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤1)中分离方法为将反应液用水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，粗品用中压反相纯化，选用120g的工业填充C18反相柱。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，中压反相纯化操作的纯化梯度体积比为水/乙腈＝90/10～10/90，时间1小时。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤2)中分离方法为加入水、DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，浓缩。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤3)中分离方法为将反应液浓缩后，中压反相纯化，选用40g的工业填充C18反相柱。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，中压反相纯化操作的纯化梯度体积比为水/乙腈＝90/10～10/90，时间1小时。
10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤4)中分离方法为将反应液旋干，高压制备液相纯化，高压制备液相纯化的流动相体积比为乙腈/水＝10/90～90/10。
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