CN110684027B - 右旋氟代巴拉苏酰胺及其衍生物的应用和该衍生物的制备方法 - Google Patents
右旋氟代巴拉苏酰胺及其衍生物的应用和该衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110684027B CN110684027B CN201910865566.3A CN201910865566A CN110684027B CN 110684027 B CN110684027 B CN 110684027B CN 201910865566 A CN201910865566 A CN 201910865566A CN 110684027 B CN110684027 B CN 110684027B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dextro
- fluoro
- barnacamide
- derivative
- derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学领域。具体涉及右旋氟代巴拉苏酰胺及其衍生物的应用和该衍生物的制备方法。本发明通过动物实验证明，右旋氟代巴拉苏酰胺和右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物均可以显著(P<0.001)降低大鼠脑梗死体积和神经行为学功能评分，对脑部损伤引起的神经炎症具有显著的治疗效果。其中，右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物由右旋氟代巴拉苏酰胺酯化制得，在保证细胞毒性不变的同时，增加脂溶性，使药物快速透过血脑屏障，发挥治疗作用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域。更具体地，涉及右旋氟代巴拉苏酰胺及其衍生物的应用和该衍生物的制备方法。
背景技术
1996年，Hofer等从斯里兰卡热带雨林中的芸香科黄皮属植物山黄皮[Clausenaindica(Datz).Oliv.]叶的氯仿提取物分离出了一种八元环内酰胺成分(+)-巴拉苏酰胺[(+)-Balasubramide]。在该八元环内酰胺成分(+)-巴拉苏酰胺的基础上，本领域技术人员研究并合成了多种相关衍生物，如中国专利申请CN104003991A公开了一类Balasubramide衍生物，对天然产物(+)-巴拉苏酰胺的6位苯环进行了结构修饰，得到如(+)-氟代巴拉苏酰胺[(+)-3C]等衍生物，它们都具有优异的抗神经细胞炎症活性，且没有细胞毒性，可用于制备抗神经炎症药物。
在后续的研究中，申请人发现，(+)-巴拉苏酰胺3位或6位苯环的取代得到的系列衍生物由细胞实验证明了其具有一定的抗神经细胞炎症活性，但无法推断其对脑部损伤引起的神经炎症是否也具有治疗效果。因为脑部损伤引起的神经炎症要求药物必须要快速透过血脑屏障，在靶组织有足够的浓度，才能发挥治疗作用。因此，对于右旋氟代巴拉苏酰胺或右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物对脑部损伤引起的神经炎症是否有治疗效果还有待进一步的研究。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供右旋氟代巴拉苏酰胺或右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物在制备治疗脑部损伤引起的神经炎症药物中的应用。申请人发现，右旋氟代巴拉苏酰胺和特定的右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物可以快速透过血脑屏障，达到靶组织发挥相应的治疗作用。
本发明的另一目的在于提供所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物。
本发明的另一目的在于提供所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
右旋氟代巴拉苏酰胺或右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物在制备治疗脑部损伤引起的神经炎症药物中的应用；
所述右旋氟代巴拉苏酰胺具有如式(3C)的结构：
所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物具有如式(I)的结构：
进一步地，所述脑部损伤为脑溢血或脑梗塞。
另外的，本发明还提供了一种所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物，具有如式(I)的结构：
另外的，本发明还提供了所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在反应器中边搅拌边加入溶剂、右旋氟代巴拉苏酰胺、催化剂、缩合剂，再加入
或
20～30℃混合反应，得反应液；
(2)将步骤(1)中所述反应液过滤，滤液洗涤至中性、干燥、浓缩，浓缩残渣用柱层析纯化，即得。
进一步地，步骤(1)中，所述右旋氟代巴拉苏酰胺与
或
的摩尔比为1:(3～6)。
优选的，步骤(1)中，所述右旋氟代巴拉苏酰胺与
或
的摩尔比为1:(4～6)。
更优选的，步骤(1)中，所述右旋氟代巴拉苏酰胺与
或
的摩尔比为1:5。
更进一步地，步骤(1)中，所述右旋氟代巴拉苏酰胺、催化剂、缩合剂的摩尔比为1:(0.1～0.5):(2～6)。
优选的，步骤(1)中，所述右旋氟代巴拉苏酰胺、催化剂、缩合剂的摩尔比为1:(0.1～0.3):(3～5)。
更优选的，步骤(1)中，所述右旋氟代巴拉苏酰胺、催化剂、缩合剂的摩尔比为1:0.2:5。
进一步地，步骤(1)中，所述混合反应的时间为3～6h，所述溶剂为非质子有机溶剂。
优选的，步骤(1)中，所述混合反应的时间为3～5h，所述溶剂为乙腈、丙酮、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯或石油醚。
更优选的，步骤(1)中，所述混合反应的时间为4h，所述溶剂为乙腈。
更进一步地，步骤(1)中，所述催化剂为酸类催化剂或有机碱类催化剂。
进一步地，步骤(1)中，所述酸类催化剂包括硫酸和对甲苯磺酸奈磺酸。
更进一步地，步骤(1)中，所述有机碱类催化剂包括吡啶、4-吡咯烷基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2，6-二甲基吡啶。
优选的，步骤(1)中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
进一步地，步骤(1)中，所述缩合剂为路易斯酸类缩合剂或碳二亚胺类缩合剂。
更进一步地，步骤(1)中，所述路易斯酸类缩合剂包括三氯化铝、三氯化镧和三氯化铁。
进一步地，步骤(1)中，所述碳二亚胺类缩合剂包括二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺和1-乙基-3二甲氨基丙基碳二亚胺。
优选的，步骤(1)中，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺。
更进一步地，步骤(1)中，所述混合反应的温度为20～25℃。
优选的，步骤(1)中，所述混合反应的温度为25℃。
进一步地，步骤(2)中，所述滤液洗涤至中性的方法为：依次用盐酸溶液、碳酸氢钠溶液、饱和食盐水溶液和去离子水洗涤。
优选的，所述盐酸溶液的浓度为0.5～1mol/L，所述碳酸氢钠溶液的浓度为0.1～0.8mol/L。
更优选的，所述盐酸溶液的浓度为1mol/L，所述碳酸氢钠溶液的浓度为0.5mol/L。
更进一步地，步骤(2)中，所述干燥的方法为：加入无水硫酸钠除水干燥。
进一步地，步骤(2)中，用于所述柱层析纯化的展开剂由石油醚和乙酸乙酯以(2～5):1的体积比组成。
优选的，步骤(2)中，用于所述柱层析纯化的展开剂由石油醚和乙酸乙酯以(2～3):1的体积比制组成。
更优选的，步骤(2)中，用于所述柱层析纯化的展开剂由石油醚和乙酸乙酯以2:1的体积比组成。
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明通过动物实验证明，右旋氟代巴拉苏酰胺和右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物均可以显著(P<0.001)降低大鼠脑梗死体积和神经行为学功能评分，对脑部损伤引起的神经炎症具有显著的治疗效果，其中，右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物效果更加优异。
(2)本发明提供的右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物，通过右旋氟代巴拉苏酰胺引入酯基，增加了化合物的脂溶性，使药物快速透过血脑屏障，同时保持该化合物的细胞毒性不变，且制备方法简单，反应条件温和，适合大规模产业化生产治疗脑部损伤引起的神经炎症的药物。
附图说明
图1为实验例3中的tMCAO大鼠大脑组织染色实验结果示意图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1一种右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物
采用如下方法制备分离得到所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物：
(1)在50ml圆底烧瓶中边搅拌边加入30ml乙腈、1mmol右旋氟代巴拉苏酰胺(3C)、0.2mmol 4-二甲氨基吡啶、5mmol二环己基碳二亚胺，再加入5mmol RCOOH，25℃混合反应4h，得反应液；
(2)将步骤(1)中所述反应液过滤，除去二环己基脲，滤液依次用30ml1mol/L盐酸溶液、30ml 0.5mol/L碳酸氢钠溶液、30ml饱和食盐水溶液和30ml去离子水洗涤至中性，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩残渣用石油醚和乙酸乙酯以2:1的体积比组成的展开剂进行柱层析纯化，得式(I)结构化合物，编号为3C-20。
白色固体0.310g，收率56％，mp.227-230℃，[α]D 20＝+1.2(c＝0.5,MeOH).1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.96(s,1H),7.63–7.52(m,3H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.37–7.29(m,1H),7.27–7.22(m,3H),7.22–7.18(m,2H),7.18–7.12(m,1H),5.68(d,J＝11.1Hz,1H),4.71(d,J＝11.1Hz,1H),3.62–3.53(m,1H),3.43(ddt,J＝40.7,15.1,8.7Hz,2H),3.00(t,J＝7.6Hz,1H),2.93(t,J＝7.7Hz,2H),2.75(dt,J＝15.7,7.6Hz,1H),2.70–2.59(m,2H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ171.63,171.51,143.57,142.42,135.47,131.74,128.52,128.39,128.30,128.11,127.96,125.35,125.34,125.12,125.09,122.31,119.54,117.29,110.72,107.26,72.08,49.17,47.18,39.64,34.26,33.35,29.75,25.15,24.47,23.35.HRMS(ESI)caculated for C30H24 F6 N2 O3[M+H]+＝575.1591found575.1598.
对比例1一种右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物
与实施例1不同之处在于，对比例1中R＝-CH2CH2CH(CH3)2,其余参数及制备方法参考实施例1，制得式(II)结构化合物，编号为3C-8。
白色固体0.372g,收率79％,mp.213-217℃,[α]D 20＝+5.4(c＝0.5,MeOH).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.12(s,1H),7.55–7.48(m,3H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.25–7.19(m,1H),7.17–7.08(m,2H),5.66(d,J＝11.2Hz,1H),5.60(s,1H),4.70(d,J＝11.2Hz,1H),4.00–3.93(m,1H),3.53(m,1H),3.47–3.38(m,2H),2.32(m,2H),1.42–1.27(m,3H),0.85–0.70(m,6H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ173.09,171.82,142.48,135.45,131.91,128.57,128.01,125.31,122.24,119.49,117.28,110.71,107.27,71.62,47.23,39.62,33.35,33.02,31.45,27.05,25.14,24.47,23.36,21.73,21.69.HRMS(ESI)Caculated for C26H28O3N2F3[M+H]+＝473.2047found 473.1789.
对比例2一种右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物
与实施例1不同之处在于，对比例2中
其余参数及制备方法参考实施例1，制得式(III)结构化合物，编号为3C-9。
白色固体0.388g,收率78％,mp.215-220℃,[α]D 20＝+2.9(c＝0.5,MeOH).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.15(s,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,3H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(dt,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.19–7.03(m,2H),5.67(d,J＝11.3Hz,1H),5.58(d,J＝5.1Hz,1H),4.70(d,J＝11.3Hz,1H),3.96(s,1H),3.59–3.49(m,1H),3.40(dt,J＝14.3,7.9Hz,2H),2.18(dd,J＝7.2,1.9Hz,2H),1.65–0.68(m,11H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ171.82,171.27,145.38,135.85,133.76,129.57,125.84,121.74,119.03,118.22,111.22,106.63,71.93,47.98,47.46,41.54,39.09,35.00,33.82,32.47,32.44,26.00,25.89,25.85,25.82,24.92,23.25.HRMS(ESI)caculated for C28H30O3N2F3[M+H]+＝499.2203found499.2198.
对比例3一种右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物
与实施例1不同之处在于，对比例3中
其余参数及制备方法参考实施例1，制得式(IV)结构化合物，编号为3C-12。
白色粉末0.42g,收率75％,mp.198-205℃,[α]D 20＝+7.3(c＝0.5,MeOH).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.11(s,1H),7.85–7.66(m,2H),7.59(t,J＝9.3Hz,1H),7.57–7.48(m,1H),7.45–7.37(m,3H),7.33(ddd,J＝8.1,6.9,1.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.28(s,1H),7.22–7.15(m,1H),7.18–7.11(m,2H),7.14–7.05(m,1H),6.95(d,J＝2.7Hz,1H),5.74(d,J＝11.0Hz,1H),5.61(s,1H),4.80(d,J＝16.4Hz,1H),4.72(dd,J＝13.7,2.7Hz,2H),3.90(s,1H),3.57–3.47(m,1H),3.45–3.27(m,2H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ171.01,141.96,135.44,133.83,131.54,129.46,129.07,128.45,127.93,127.27,126.60,126.24,125.36,123.87,122.32,119.55,117.90,117.31,110.76,107.36,106.73,76.93,76.68,76.42,72.67,64.57,49.30,47.01,39.57,33.24,25.11,24.42,23.30.HRMS(ESI)caculated for C32H26O4N2F3[M+H]+＝559.1839found 559.1841.
对比例4一种右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物
与实施例1不同之处在于，对比例4中
其余参数及制备方法参考实施例1，制得式(V)结构化合物，编号为3C-13。
白色固体0.406g,收率73％,mp.151-157℃,[α]D 20＝+17.5(c＝0.5,MeOH).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.06(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.58–7.49(m,5H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.26–7.21(m,1H),7.21–7.10(m,2H),5.87(d,J＝11.2Hz,1H),5.68(s,1H),4.87(d,J＝11.2Hz,1H),4.06(t,J＝9.8Hz,1H),3.59(dd,J＝14.7,8.3Hz,1H),3.55–3.42(m,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ171.07,164.68,157.08,135.92,133.62,132.61,131.63,129.73,128.90,128.44,125.90,121.80,119.07,118.28,111.28,106.98,73.23,47.97,47.46,33.82,25.80,24.93,23.241.HRMS(ESI)caculated for C27H21O3N2F3Br[M+H]+＝557.0682found557.0677.
对比例5一种右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物
与实施例1不同之处在于，对比例5中
其余参数及制备方法参考实施例1，制得式(VI)结构化合物，编号为3C-14。
白色固体0.394g,收率77％,mp.143-146℃,[α]D 20＝+14.1(c＝0.5,MeOH).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.24(s,1H),7.97–7.87(m,2H),7.57–7.46(m,2H),7.46(s,3H),7.41–7.34(m,2H),7.25–7.18(m,1H),7.18–7.09(m,2H),5.88(d,J＝11.2Hz,1H),5.75(s,1H),4.90(d,J＝11.2Hz,1H),4.03(d,J＝12.0Hz,1H),3.58(dd,J＝14.4,9.0Hz,1H),3.48(m,2H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ171.08,145.21,139.27,135.92,133.63,131.54,129.74,129.65,128.90,128.09,125.91,121.81,119.07,118.28,111.29,106.98,73.23,47.98,47.46,39.12,33.82,25.80,24.93,23.23.HRMS(ESI)caculatedfor C27H21O3N2F3Cl[M+H]+＝513.1187found 513.1184.
对比例6一种右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物
与实施例1不同之处在于，对比例6中
其余参数及制备方法参考实施例1，制得式(VII)结构化合物，编号为3C-15。
白色固体0.387,收率78％,mp.137-141℃,[α]D 20＝+13.5(c＝0.5,MeOH).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.49(s,1H),8.03–7.93(m,2H),7.55(s,2H),7.52–7.36(m,3H),7.20–7.11(m,2H),7.11–7.04(m,1H),7.07–7.00(m,2H),5.87(d,J＝11.4Hz,1H),5.78(s,1H),4.92(d,J＝11.2Hz,1H),4.03(s,1H),3.63–3.55(m,1H),3.57–3.39(m,2H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ171.74,142.51,135.49,132.13,132.06,128.52,125.34,124.70,123.96,122.41,122.21,119.46,117.69,115.98,110.76,72.62,47.16,45.91,39.73,33.49,25.20,24.53,23.41.HRMS(ESI)caculated for C27H21O3N2F4[M+H]+＝497.1482found 497.1478.
对比例7一种右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物
与实施例1不同之处在于，对比例7中
其余参数及制备方法参考实施例1，制得式(VIII)结构化合物，编号为3C-16。
白色固体0.369g,收率75％,mp.150-155℃,[α]D 20＝+9.2(c＝0.5,MeOH).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.85(s,1H),7.87(s,1H),7.89–7.84(m,1H),7.49(dd,J＝10.4,7.3Hz,3H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.22–7.13(m,3H),7.12–7.01(m,2H),5.91(d,J＝11.4Hz,1H),5.85(s,1H),5.07(d,J＝11.4Hz,1H),4.05(m,1H),3.55(s,1H),3.52–3.40(m,2H),2.39(s,3H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ172.21,144.35,135.54,132.52,129.55,128.70,128.50,127.55,125.74,124.64,121.91,119.20,117.10,110.91,106.54,76.42,72.37,49.12,47.10,39.86,33.38,25.17,24.49,23.33,21.31.HRMS(ESI)caculated for C28H24O3N2F3[M+H]+＝497.1734found 493.1732.
对比例8一种右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物
与实施例1不同之处在于，对比例8中
其余参数及制备方法参考实施例1，制得式(IX)结构化合物，编号为3C-17。
白色固体0.426g,收率78％,mp.227-230℃,[α]D 20＝+17.4(c＝0.5,MeOH.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.28(s,1H),7.71(m,2H),7.65–7.51(m,3H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.25–7.20(m,1H),7.13(m,2H),5.99(d,J＝11.1Hz,1H),5.68–5.64(m,1H),4.83(d,J＝11.1Hz,1H),4.05(s,1H),3.60–3.53(m,1H),3.52–3.40(m,2H).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ170.73,165.30,145.07,135.88,133.60,133.38,132.97,130.82,129.47,128.89,127.39,125.93,125.89,121.82,119.09,118.29,111.27,106.72,73.64,47.98,47.41,39.18,33.82,25.80,24.93,23.16.HRMS(ESI)Caculated for C28H21O3N2F6[M+H]+＝547.1451found 547.1448.
对比例9一种右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物
与实施例1不同之处在于，对比例9中
其余参数及制备方法参考实施例1，制得式(X)结构化合物，编号为3C-18。
白色固体0.41g,收率75％,mp.228-232℃,[α]D 20＝+16.5(c＝0.5,MeOH).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.27(s,1H),8.22(s,1H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(m,2H),7.47(s,4H),7.25–7.19(m,1H),7.21–7.08(m,2H),5.88(d,J＝11.3Hz,1H),5.74(s,1H),4.92(d,J＝11.3Hz,1H),4.04(s,1H),3.60(m,1H),3.47(m,2H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ171.36,164.44,142.39,135.51,132.55,131.76,129.77,129.37,128.94,128.49,127.97,126.38,125.46,122.32,119.53,117.31,110.75,107.19,72.93,47.44,39.80,33.47,25.19,24.52,23.45.HRMS(ESI)caculated forC28H21O3N2F6[M+H]+＝547.1451found 547.1450.
实验例1右旋氟代巴拉苏酰胺(3C)及其衍生物对BV2细胞活力的影响
1、实验对象：BV2细胞
2、实验材料：右旋氟代巴拉苏酰胺(3C)、实施例1、对比例1～9制备的右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物。
3、实验方法：
BV2细胞采用DMEM(含10％胎牛血清)培养，按照1×104/mL的浓度种入96孔细胞板，培养12h使细胞完全贴壁后，加入10μM的右旋氟代巴拉苏酰胺(3C)及其衍生物(化合物采用DMSO溶解，细胞实验中DMSO的含量不超过1‰)，空白对照孔(CN)加入相同体积的DMSO，孵育24h后，采用MTT的方法测定各孔细胞的细胞活力。结果表示为与CN孔吸光度的比值，即＝药物孔吸光度/CN孔吸光度。
4、实验结果：参见表1。
表1化合物对BV2细胞活力的影响
| 组别 | 平行试验孔数 | 细胞活力 |
| CN | 3 | 1.00±0.13 |
| 3C | 3 | 0.92±0.17 |
| 实施例1(3C-20) | 3 | 1.01±0.00 |
| 对比例1(3C-8) | 3 | 0.30±0.04 |
| 对比例2(3C-9) | 3 | 0.15±0.03 |
| 对比例3(3C-12) | 3 | 0.03±0.00 |
| 对比例4(3C-13) | 3 | 0.04±0.01 |
| 对比例5(3C-14) | 3 | 0.03±0.00 |
| 对比例6(3C-15) | 3 | 0.03±0.00 |
| 对比例7(3C-16) | 3 | 0.03±0.01 |
| 对比例8(3C-17) | 3 | 0.04±0.01 |
| 对比例9(3C-18) | 3 | 0.04±0.01 |
由表1可见，3C和实施例1的化合物与空白对照组都能保持BV2细胞活力，而对比例1～9化合物均表现出显著的细胞毒性。
实验例2右旋氟代巴拉苏酰胺(3C)及其衍生物在BV2细胞上的抗炎活性测定
1、实验对象：BV2细胞
2、实验材料：右旋氟代巴拉苏酰胺(3C)及实施例1制备的右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物(3C-20)。
3、实验方法：
取10μM的3C及3C-20化合物作用于BV2细胞3h，再加入100ng/mL的LPS作用2h，收取细胞上清测定TNF-α的含量，以空白对照组CN作为1进行对比。
4、实验结果：参见表2。
表2化合物在BV2细胞上的抗炎活性
| 组别 | 平行试验个数 | TNF-α含量 |
| CN | 4 | 1.00±0.06 |
| LPS | 4 | 5.85±1.22<sup>***</sup> |
| 3C | 4 | 3.75±0.90<sup>#</sup> |
| 实施例1(3C-20) | 4 | 2.08±0.52<sup>##</sup> |
注：与CN组相比，***P<0.001；与LPS组相比，#P<0.05，##P<0.01。
由表2可见，LPS显著增加了BV2细胞上清中TNF-α的表达，而3C和实施例1(3C-20)化合物可以显著抑制TNF-α的表达，具有显著的抗炎活性。
实验例3右旋氟代巴拉苏酰胺(3C)及其衍生物对中风模型动物的影响
1、实验对象：SD雄性大鼠60只，230～250g，随机分为4组：假手术组(sham)，溶剂对照组(vehicle)、3C组及实施例1(3C-20)组，每组15只。
2、实验材料：右旋氟代巴拉苏酰胺(3C)及实施例1制备的右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物。
3、实验方法：
采用异氟烷麻醉大鼠，沿颈部正中线开口，分离出右颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉，将头端包裹硅胶的尼龙线(直径约0.26mm)插入颈内动脉并轻轻推进直至其到达中动脉的起点。缺血2h后，轻轻拔出尼龙线以完成脑血流再灌注。再灌注2h后，尾静脉给予各组相应的药物及溶剂，剂量为10mg/kg，其中，3C及3C-20溶于(10％DMSO+10％聚乙二醇硬脂酸酯+80％生理盐水)溶液中。脑缺血发生后24h，各组分别再给药一次。
术后48h利用Longa评分法评价各组短暂性大脑中动脉梗塞(tMCAO)大鼠的神经行为学：
0分：正常，无神经功能缺损；
1分：左侧前爪不能完全伸展，轻度神经功能缺损；
2分：行走时，大鼠向左侧(瘫痪侧)倾斜，中度神经功能缺损；
3分：行走时，大鼠身体向左侧(瘫痪侧)转圈。重度神经功能缺损；
4分：不能自发行走，有意识丧失。
最后，处死大鼠，取出大脑组织，切为2mm薄片，并用2％TTC染色，拍照统计梗死体积。
4、实验结果：参见图1和表3～4。
表3化合物对tMCAO大鼠神经行为学功能的影响
| 组别 | 大鼠数量(只) | 评分 |
| 假手术组(sham) | 8 | 0.00±0.00 |
| 溶剂对照组(Vehicle) | 17 | 2.71±0.47<sup>***</sup> |
| 3C | 11 | 1.55±0.52<sup>###</sup> |
| 3C-20 | 13 | 1.15±0.38<sup>###</sup> |
表4化合物对tMCAO大鼠脑梗死体积的影响
| 组别 | 大鼠数量(只) | 梗死体积(％) |
| 假手术组(sham) | 8 | 0.00±0.00 |
| 溶剂对照组(Vehicle) | 17 | 29.44±3.74<sup>***</sup> |
| 3C | 11 | 15.02±4.64<sup>###</sup> |
| 3C-20 | 13 | 10.37±4.40<sup>###$</sup> |
注：与假手术组(sham)相比，***P<0.001；与溶剂对照组(Vehicle)相比，###P<0.001；与3C组相比，$P<0.001。
由表3～4及图1可知，3C和实施例1(3C-20)组化合物均能显著地(P<0.001)降低大鼠脑梗死体积和神经行为学功能评分，其中，对于脑梗死体积的减少，3C-20更加显著。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物在制备治疗脑部损伤引起的神经炎症药物中的应用；
所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物具有如式(I)的结构：
2.如权利要求1所述应用，其特征在于，所述脑部损伤为脑溢血或脑梗塞。
3.一种右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物，其特征在于，所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物具有如式(I)的结构：
4.权利要求3所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在反应器中边搅拌边加入溶剂、右旋氟代巴拉苏酰胺、催化剂、缩合剂，再加入
20～30℃混合反应，得反应液；
(2)将步骤(1)中所述反应液过滤，滤液洗涤至中性、干燥、浓缩，浓缩残渣用柱层析纯化，即得。
5.如权利要求4所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述右旋氟代巴拉苏酰胺与
的摩尔比为1:(3～6)。
6.如权利要求4所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述右旋氟代巴拉苏酰胺、催化剂、缩合剂的摩尔比为1:(0.1～0.5):(2～6)。
7.如权利要求4所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述混合反应的时间为3～6h，所述溶剂为非质子有机溶剂。
8.如权利要求4所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂为酸类催化剂或有机碱类催化剂。
9.如权利要求4所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缩合剂为路易斯酸类缩合剂或碳二亚胺类缩合剂。
10.如权利要求4所述右旋氟代巴拉苏酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，用于所述柱层析纯化的展开剂由石油醚和乙酸乙酯以(2～5):1的体积比组成。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910865566.3A CN110684027B (zh) | 2019-09-12 | 2019-09-12 | 右旋氟代巴拉苏酰胺及其衍生物的应用和该衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910865566.3A CN110684027B (zh) | 2019-09-12 | 2019-09-12 | 右旋氟代巴拉苏酰胺及其衍生物的应用和该衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110684027A CN110684027A (zh) | 2020-01-14 |
| CN110684027B true CN110684027B (zh) | 2020-08-25 |
Family
ID=69109085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910865566.3A Active CN110684027B (zh) | 2019-09-12 | 2019-09-12 | 右旋氟代巴拉苏酰胺及其衍生物的应用和该衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110684027B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104003991A (zh) * | 2014-06-12 | 2014-08-27 | 广东药学院 | Balasubramide及其衍生物和合成方法及应用 |
-
2019
- 2019-09-12 CN CN201910865566.3A patent/CN110684027B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104003991A (zh) * | 2014-06-12 | 2014-08-27 | 广东药学院 | Balasubramide及其衍生物和合成方法及应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Balasubramide derivative 3C modulates microglia activation via CaMKKb-dependent AMPK/PGC-1a pathway in neuroinflammatory conditions;Yunjie Wang，等;《Brain, Behavior, and Immunity》;20170809;第101-117页，尤其摘要、第3节，尤其Fig.1-Fig.6 * |
| Yunjie Wang，等.Balasubramide derivative 3C modulates microglia activation via CaMKKb-dependent AMPK/PGC-1a pathway in neuroinflammatory conditions.《Brain, Behavior, and Immunity》.2017,第101-117页，尤其摘要、第3节，尤其Fig.1-Fig.6. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110684027A (zh) | 2020-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82189C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil modifikation av torasemid. | |
| EP0242851A1 (de) | N-(2'-Aminophenyl)-benzamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung neoplastischer Erkrankungen | |
| CN116120295A (zh) | 一种n-取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途 | |
| CN114315585A (zh) | 一种羟戊苯甲酸双酯化合物及其制备方法和制药应用 | |
| JP5658238B2 (ja) | グリチルレチン酸エステル誘導体の合成方法及びデオキシグリチルレチン酸エステル化合物 | |
| CN110684027B (zh) | 右旋氟代巴拉苏酰胺及其衍生物的应用和该衍生物的制备方法 | |
| DE2624789B2 (de) | Eburnameninderivate | |
| CN114149395B (zh) | 一种苯并环戊烯酮衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| DE2632118C3 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
| EP0004522B1 (de) | Neue dilignolähnliche Verbindungen, dilignolähnliche Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung von Lebererkrankungen sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| LV10618B (en) | A novel derivatives of thienothiazine, method for preparing thereof and use | |
| CN110437119B (zh) | 一种n-取代含氮杂环衍生物及其制备方法与应用 | |
| DE69819340T2 (de) | Optisch reine camptothecinanaloge, optisch reines synthese-zwischenprodukt und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP0086453B1 (de) | Thiazaspiranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| CN109053798B (zh) | 一种大黄酸酯衍生物及其制备方法与应用 | |
| DE60313804T2 (de) | Neue Alpha-Glucosidaseinhibitoren und deren Synthese aus einer natürlichen Quelle | |
| CN105906525A (zh) | 地骨皮甲素及类似物的合成方法 | |
| CN102464699A (zh) | 一种甘珀酸钠的制备方法 | |
| CN106946974B (zh) | 一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用 | |
| CN113549040A (zh) | 一种吗替麦考酚酯杂质d的制备方法 | |
| CN115010773B (zh) | 一种丁香酚糖基硫脲衍生物、其制备方法及其用途 | |
| CN113831373B (zh) | 一种吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的合成方法 | |
| KR100516647B1 (ko) | 당뇨병 치료제 조성물 | |
| CN104974154B (zh) | 毛钩藤碱类似物及其在制备抗高血压药物中的用途 | |
| DE2520131A1 (de) | Stickstoffhaltige polycyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210805 Address after: 411300 No. 608, building 11, Jinxiu Jiayuan, Liuyang economic and Technological Development Zone, Changsha City, Hunan Province Patentee after: Changsha Linghua Information Technology Service Co.,Ltd. Address before: 510006 40 Haizhuqu District, Guangdong, Guangzhou. Patentee before: GUANGDONG PHARMACEUTICAL University |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230713 Address after: Room 1807, Building C, Wanda Plaza, Xinggang City, Middle Section of Huangqi Jianshe Avenue, Dali Town, Foshan City, Guangdong Province, 528231 Patentee after: Huangqi Hongyuan Information Technology Service Center, Dali Town, Nanhai District, Foshan City Address before: 411300 No. 608, building 11, Jinxiu Jiayuan, Liuyang economic and Technological Development Zone, Changsha City, Hunan Province Patentee before: Changsha Linghua Information Technology Service Co.,Ltd. |