JP5658238B2 - グリチルレチン酸エステル誘導体の合成方法及びデオキシグリチルレチン酸エステル化合物 - Google Patents
グリチルレチン酸エステル誘導体の合成方法及びデオキシグリチルレチン酸エステル化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5658238B2 JP5658238B2 JP2012513459A JP2012513459A JP5658238B2 JP 5658238 B2 JP5658238 B2 JP 5658238B2 JP 2012513459 A JP2012513459 A JP 2012513459A JP 2012513459 A JP2012513459 A JP 2012513459A JP 5658238 B2 JP5658238 B2 JP 5658238B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- deoxy
- compound
- acid
- glycyrrhetinic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- -1 glycyrrhetinic ester Chemical class 0.000 title description 17
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 claims 2
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003635 deoxygenating effect Effects 0.000 claims 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N Glycyrrhetinic acid Natural products C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 38
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 21
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 21
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 231100000439 acute liver injury Toxicity 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- SPPIIOPGDLITJE-VLQRKCJKSA-N diazanium;(2s,3s,4s,5r,6s)-6-[[(3s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-carboxylato-4,4,6a,6b,8a,11,14b-heptamethyl-14-oxo-2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14a-dodecahydro-1h-picen-3-yl]oxy]-5-[(2r,3r,4s,5s,6s)-6-carboxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihy Chemical compound N.N.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SPPIIOPGDLITJE-VLQRKCJKSA-N 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 229940074774 glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 6
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 6
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 5
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 5
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 5
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 4
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 4
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPLVUJXQOOQHMX-IOHDZAKGSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4s,5s,6s)-2-[[(3s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12as,14ar,14bs)-11-carboxy-4,4,6a,6b,8a,11,14b-heptamethyl-14-oxo-2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14a-dodecahydro-1h-picen-3-yl]oxy]-6-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-c Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-IOHDZAKGSA-N 0.000 description 3
- JZFSMVXQUWRSIW-BTJIZOSBSA-N 11-Deoxoglycyrrhetinic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C JZFSMVXQUWRSIW-BTJIZOSBSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000202807 Glycyrrhiza Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URNSECGXFRDEDC-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-1,4-benzoquinone imine Chemical compound CC(=O)N=C1C=CC(=O)C=C1 URNSECGXFRDEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- RMIVRCBSQPCSCQ-BDANYOJNSA-N methyl (2s,4as,6ar,6as,6br,8ar,10s,12as,14br)-10-hydroxy-2,4a,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-13-oxo-3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,14b-dodecahydro-1h-picene-2-carboxylate Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@](C(=O)OC)(C)C[C@H]5C4=CC(=O)[C@@H]3[C@]21C RMIVRCBSQPCSCQ-BDANYOJNSA-N 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001027 hydrothermal synthesis Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- LTINPJMVDKPJJI-UHFFFAOYSA-N iodinated glycerol Chemical compound CC(I)C1OCC(CO)O1 LTINPJMVDKPJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- JZFSMVXQUWRSIW-UHFFFAOYSA-N 3alpha-hydroxyolean-12-en-30-oic acid Natural products C12CC=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C JZFSMVXQUWRSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTQDJVZNPJRVPG-XWEVEMRCSA-N Acetoxolone Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1(C)C FTQDJVZNPJRVPG-XWEVEMRCSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 1
- 238000006214 Clemmensen reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960004871 acetoxolone Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000005577 anthracene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002252 carbenoxolone sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013220 male mouse model Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMZOMFYRADAWOG-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methoxy-4-(7-methoxy-5-methoxycarbonyl-1,3-benzodioxol-4-yl)-1,3-benzodioxole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=C2OCOC2=C1C1=C2OCOC2=C(OC)C=C1C(=O)OC JMZOMFYRADAWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MOCOXAJEZKHXSF-IHMBCTQLSA-M sodium;(2s,4as,6ar,6as,6br,8ar,10s,12as,14br)-10-hydroxy-2,4a,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-13-oxo-3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,14b-dodecahydro-1h-picene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MOCOXAJEZKHXSF-IHMBCTQLSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
（発明の分野）
本発明は、グリチルリジン酸から直接グリチルレチン酸(glycyrrhetinic acid)エステルを合成する方法に関し、並びに11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸のエステル化合物及びその調製方法、11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸のエステルを含む医薬組成物、並びに肝損傷及び炎症などの治療分野における該化合物の使用にも関する。
本発明は、グリチルリジン酸から直接グリチルレチン酸(glycyrrhetinic acid)エステルを合成する方法に関し、並びに11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸のエステル化合物及びその調製方法、11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸のエステルを含む医薬組成物、並びに肝損傷及び炎症などの治療分野における該化合物の使用にも関する。
（発明の背景）
甘草はグリチルリザ・ラジクス・エト・リゾマ(Glycyrrhiza radix et rhizoma)を意味する。その主な薬理学的に活性な物質はグリチルリジン酸とそのアグリコン、グリチルレチン酸である。最近の研究はグリチルレチン酸が抗炎症、抗潰瘍、抗ウイルス(肝炎、HIV等)、脂質低下、腫瘍の予防及び治療などの作用を有することを示した。
グリチルレチン酸は、ヒドロコルチゾンと同様の構造を有する。多くの臨床治験がグリチルレチン酸の抗炎症作用を証明した。Zakirovは、3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸が種々の動物の無菌性関節炎に対して有意な抗炎症活性を示すことを見い出した。Toyoshimaらは、11-デオキソグリチルレチン酸水素マレアート及びその塩を調製し、抗炎症薬として、また抗潰瘍薬及び免疫調節薬としても使用した（US4448788をも参照されたい）。いくつかの参考文献において、グリチルレチン酸の塩、例えばグリチルレチン酸ナトリウムが抗炎症作用を有することも報告された。
1946年に、Reversは、グリチルリザエ・ラジクセ・トリゾマ(Glycyrrhizae Radixe Trhizoma)の抗潰瘍活性を初めて報告した。科学者らはグリチルレチン酸水素スクシナートの二ナトリウム塩を合成し、前記化合物が胃潰瘍を治癒させ得ることを見い出した(GB843133)。1972年に、フランスのDemandeは、3-アセチル-18β-グリチルレチン酸とそのアルミニウム塩が十二指腸潰瘍及び胃潰瘍の治療で有意な治癒効果をもたらすことを見い出した。加えて、11-デオキシグリチルレチン酸アミド、3-オキソ-アセチルグリチルレチン酸アミド等が潰瘍の治療に有意な効果を及ぼすことをも見い出し、これによって大いに注目を集めた。1985年に、日本のTakizawaらは、グリチルレチン酸がマウス皮膚腫瘍の増殖に阻害作用を及ぼすことを見い出した(Jpn J Cancer Res. 1986, 77 (1) P33-8)。
甘草はグリチルリザ・ラジクス・エト・リゾマ(Glycyrrhiza radix et rhizoma)を意味する。その主な薬理学的に活性な物質はグリチルリジン酸とそのアグリコン、グリチルレチン酸である。最近の研究はグリチルレチン酸が抗炎症、抗潰瘍、抗ウイルス(肝炎、HIV等)、脂質低下、腫瘍の予防及び治療などの作用を有することを示した。
グリチルレチン酸は、ヒドロコルチゾンと同様の構造を有する。多くの臨床治験がグリチルレチン酸の抗炎症作用を証明した。Zakirovは、3-アミノ-11-デオキシグリチルレチン酸が種々の動物の無菌性関節炎に対して有意な抗炎症活性を示すことを見い出した。Toyoshimaらは、11-デオキソグリチルレチン酸水素マレアート及びその塩を調製し、抗炎症薬として、また抗潰瘍薬及び免疫調節薬としても使用した（US4448788をも参照されたい）。いくつかの参考文献において、グリチルレチン酸の塩、例えばグリチルレチン酸ナトリウムが抗炎症作用を有することも報告された。
1946年に、Reversは、グリチルリザエ・ラジクセ・トリゾマ(Glycyrrhizae Radixe Trhizoma)の抗潰瘍活性を初めて報告した。科学者らはグリチルレチン酸水素スクシナートの二ナトリウム塩を合成し、前記化合物が胃潰瘍を治癒させ得ることを見い出した(GB843133)。1972年に、フランスのDemandeは、3-アセチル-18β-グリチルレチン酸とそのアルミニウム塩が十二指腸潰瘍及び胃潰瘍の治療で有意な治癒効果をもたらすことを見い出した。加えて、11-デオキシグリチルレチン酸アミド、3-オキソ-アセチルグリチルレチン酸アミド等が潰瘍の治療に有意な効果を及ぼすことをも見い出し、これによって大いに注目を集めた。1985年に、日本のTakizawaらは、グリチルレチン酸がマウス皮膚腫瘍の増殖に阻害作用を及ぼすことを見い出した(Jpn J Cancer Res. 1986, 77 (1) P33-8)。
グリチルレチン酸とその誘導体はアルドステロン(aldosterome)(DCA)活性を有するので、臨床業務では副作用を伴うことが多く、例えば、カルベノキソロンナトリウム、グリチルレチン酸製剤は、水貯留、ナトリウム貯留、高血圧及び低カリウムアルカリ中毒をもたらすことがある。John S. Baranらは、11-デオキシグリチルレチン酸は実質的にアルドステロン活性を持たないので、上記副作用を引き起こさないことを見い出した(John S. Baran et al. Journal of Medicinal Chemistry, 1974, Vol.17, (2) P184-191)。これらの副作用を回避するか又は減少させるのみならず、グリチルレチン酸の溶解性及び吸収を改善するため、かつ適切な薬用量を容易に仕立てられるようにするため、国内外の学者がグリチルレチン酸を修飾及び再構築しており、一連のグリチルレチン酸誘導体を合成した(Soo-Jong Um et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2003, 11, P5345-5352)。グリチルレチン酸誘導体の合成では、グリチルレチン酸は主にグリチルリジン酸から調製され、次にグリチルレチン酸の構造が化学的に修飾及び再構築された。前駆体としてグリチルリジン酸を用いた水熱法によってグリチルレチン酸メチルを合成したと報告された(Liu Wencong, Luo Yunqing, 水熱法によるグリチルレチン酸メチルの合成に関する研究(Studies on the synthesis of methyl glycyrrhetinate by hydrothermal method), Journal of Northeast Normal University: Natural Science Edition, 2007, 39 (4): 154-156)。しかしながら、この方法は、高温高圧で長い反応時間行なわなければならず、かつ設備の需要が高いので、工業生産に適さない。本発明者らは、グリチルリジン酸又はその塩誘導体から直接、一工程だけでグリチルレチン酸エステル誘導体を調製する簡便な方法を発見した。この方法は、まずグリチルレチン酸を得てからさらにそれを修飾するという必要がない。本方法は、低温下で、高圧である必要もなく行なわれ、かつ収率が高く、低コストなので、工業生産に適している。
この簡便な方法に基づいて、本発明者らはさらに、C-11で脱酸素されたグリチルレチン酸のエステル、すなわち11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エステルを得た。11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エステルは、抗炎症活性、抗潰瘍活性を有するのみならず、副作用が少なく、脂質に良く溶解し、かつ人体内での吸収率が高い、肝損傷の治療活性をも有する。
この簡便な方法に基づいて、本発明者らはさらに、C-11で脱酸素されたグリチルレチン酸のエステル、すなわち11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エステルを得た。11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エステルは、抗炎症活性、抗潰瘍活性を有するのみならず、副作用が少なく、脂質に良く溶解し、かつ人体内での吸収率が高い、肝損傷の治療活性をも有する。
（発明の概要）
本発明は、式IIによって表される化合物、すなわち11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エステル、その調製方法、及び本化合物を医薬担体と混合することによって形成された組成物、並びに炎症、潰瘍及び肝損傷の治療分野における本化合物の使用に関する。本発明は、グリチルレチン酸エステル誘導体の合成方法にも関する。
本発明は、下記式II：
本発明は、式IIによって表される化合物、すなわち11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エステル、その調製方法、及び本化合物を医薬担体と混合することによって形成された組成物、並びに炎症、潰瘍及び肝損傷の治療分野における本化合物の使用に関する。本発明は、グリチルレチン酸エステル誘導体の合成方法にも関する。
本発明は、下記式II：
（式中、R1は、H、直鎖若しくは分岐C1-C18アルキルホルミル、直鎖若しくは分岐C1-C18アルケニルホルミル、又はアリールホルミルであり；R2は、直鎖若しくは分岐C1-C18アルコキシ、又はアリールオキシであり；C-18はα配置又はβ配置である）
によって表される化合物に関する。
R1は、好ましくはH、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルホルミル、又は直鎖若しくは分岐C1-C6アルケニルホルミル、さらに好ましくはHであり；
R2は、好ましくは直鎖若しくは分岐C1-C6アルコキシ、さらに好ましくはエトキシであり；
C-18は、好ましくはα配置である。
好ましくは、本発明の式IIによって表される化合物は11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルである。
本発明は、式IIによって表される化合物の合成方法をさらに提供する。この方法では、式Iによって表される化合物をC-11の位置で脱酸素して、式IIによって表される、R1が水素である対応化合物を得る。必要な場合、C-3位のヒドロキシルをエステル化して、式IIによって表される対応化合物を得る。
によって表される化合物に関する。
R1は、好ましくはH、直鎖若しくは分岐C1-C6アルキルホルミル、又は直鎖若しくは分岐C1-C6アルケニルホルミル、さらに好ましくはHであり；
R2は、好ましくは直鎖若しくは分岐C1-C6アルコキシ、さらに好ましくはエトキシであり；
C-18は、好ましくはα配置である。
好ましくは、本発明の式IIによって表される化合物は11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルである。
本発明は、式IIによって表される化合物の合成方法をさらに提供する。この方法では、式Iによって表される化合物をC-11の位置で脱酸素して、式IIによって表される、R1が水素である対応化合物を得る。必要な場合、C-3位のヒドロキシルをエステル化して、式IIによって表される対応化合物を得る。
式I中、R2は、直鎖若しくは分岐C1-C18アルコキシ又はアリールオキシであり、C-18は、α配置又はβ配置である。
脱酸素は、当業者に周知のいずれの還元方法によって行なってもよく、限定するものではないが、クレメンゼン(Clemmensen)還元法、接触水素化法などが挙げられる。クレメンゼン還元法は、亜鉛アマルガムと塩酸を用いてC-11のカルボニルをメチレンに還元する。使用する溶媒はテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンであってよい。接触水素化法は、白金、パラジウム又はその酸化物などのいずの伝統的な触媒をも使用してよく、使用する溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン等であってよい。ヒドロキシルのエステル化は、カルボン酸又はカルボン酸無水物との反応によって行ない得る。この反応は、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン等の不活性な有機溶媒中で行なってよく、反応温度は、使用するカルボン酸又はカルボン酸無水物に応じて選択し得る。
式Iによって表される化合物は商業的に入手可能であり、或いは本発明で提供する合成方法に従って調製される。
本発明は、下記式I
脱酸素は、当業者に周知のいずれの還元方法によって行なってもよく、限定するものではないが、クレメンゼン(Clemmensen)還元法、接触水素化法などが挙げられる。クレメンゼン還元法は、亜鉛アマルガムと塩酸を用いてC-11のカルボニルをメチレンに還元する。使用する溶媒はテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンであってよい。接触水素化法は、白金、パラジウム又はその酸化物などのいずの伝統的な触媒をも使用してよく、使用する溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン等であってよい。ヒドロキシルのエステル化は、カルボン酸又はカルボン酸無水物との反応によって行ない得る。この反応は、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン等の不活性な有機溶媒中で行なってよく、反応温度は、使用するカルボン酸又はカルボン酸無水物に応じて選択し得る。
式Iによって表される化合物は商業的に入手可能であり、或いは本発明で提供する合成方法に従って調製される。
本発明は、下記式I
（式中、R2は前記定義どおりである）
の化合物の合成方法を提供する。この方法は、
塩化アシル又は濃縮硫酸などの脱水剤(dehydrant)の存在下で、1種以上のグリチルリジン酸、グリチルリジン酸塩又はグリチルリジン酸誘導体をアルキルアルコール又はアリールアルコール(R2H)と反応させて式Iのグリチルレチン酸エステルを調製する。グリチルリジン酸塩は、グリチルリジン酸の例えばカリウム、ナトリウム、アンモニウム、カルシウム又はマグネシウム塩であってよい。
グリチルリジン酸、グリチルリジン酸塩又はグリチルリジン酸誘導体は商業的に入手可能であり、或いは甘草(Glycyrrhizae)から抽出してグリチルリジン酸を得てから、その塩又は誘導体に変換し得る。中国特許第ZL02111693.8号で開示されている方法を用いた天然のグリチルリジン酸のアルカリ触媒による異性化によって、18α-グリチルリジン酸を得ることができる。
塩化アシルは塩化オキサリル、塩化アセチル又は塩化スルホニル等であってよく、塩化スルホニルは、メチルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド又はp-トルエンスルホニルクロリド等であってよい。また、1モルのグリチルリジン酸、グリチルリジン酸塩又はグリチルリジン酸誘導体は1〜20モルの塩化アシル、0.5〜10モルの濃硫酸を必要とする。好ましくは、塩化アシルの量が3〜5モルであり、濃硫酸の量が0.5〜5モルである。
式Iのグリチルレチン酸エステルの合成では、反応を溶媒中で行ない、或いは溶媒として反応に関与する反応性アルコールを採択する。反応の溶媒は、グリチルリジン酸、グリチルリジン酸塩及び／又はグリチルリジン酸誘導体を溶解させ得る溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン等である。アルキルアルコールが反応に関与すべき低級アルコールである場合、好ましくは溶媒として反応性アルコールを使用する。
特定の実施形態では、式Iのグリチルレチン酸エステルの調製方法は以下の工程：グリチルリジン酸、グリチルリジン酸塩又はグリチルリジン酸誘導体を無水エタノールに添加してから、濃硫酸又は塩化アシルを添加し、該溶液を加熱して還流させた後、冷却及び結晶化してからろ過し、エタノール／水で精製し、かつ乾燥させて標的化合物を得る工程；或いはグリチルリジン酸、グリチルリジン酸塩を無水メタノールに添加してから塩化アセチルを添加し、加熱して還流させた後に冷却及び結晶化してからろ過し、エタノール／水で精製し、かつ乾燥させて標的化合物を得る工程を含む。
の化合物の合成方法を提供する。この方法は、
塩化アシル又は濃縮硫酸などの脱水剤(dehydrant)の存在下で、1種以上のグリチルリジン酸、グリチルリジン酸塩又はグリチルリジン酸誘導体をアルキルアルコール又はアリールアルコール(R2H)と反応させて式Iのグリチルレチン酸エステルを調製する。グリチルリジン酸塩は、グリチルリジン酸の例えばカリウム、ナトリウム、アンモニウム、カルシウム又はマグネシウム塩であってよい。
グリチルリジン酸、グリチルリジン酸塩又はグリチルリジン酸誘導体は商業的に入手可能であり、或いは甘草(Glycyrrhizae)から抽出してグリチルリジン酸を得てから、その塩又は誘導体に変換し得る。中国特許第ZL02111693.8号で開示されている方法を用いた天然のグリチルリジン酸のアルカリ触媒による異性化によって、18α-グリチルリジン酸を得ることができる。
塩化アシルは塩化オキサリル、塩化アセチル又は塩化スルホニル等であってよく、塩化スルホニルは、メチルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド又はp-トルエンスルホニルクロリド等であってよい。また、1モルのグリチルリジン酸、グリチルリジン酸塩又はグリチルリジン酸誘導体は1〜20モルの塩化アシル、0.5〜10モルの濃硫酸を必要とする。好ましくは、塩化アシルの量が3〜5モルであり、濃硫酸の量が0.5〜5モルである。
式Iのグリチルレチン酸エステルの合成では、反応を溶媒中で行ない、或いは溶媒として反応に関与する反応性アルコールを採択する。反応の溶媒は、グリチルリジン酸、グリチルリジン酸塩及び／又はグリチルリジン酸誘導体を溶解させ得る溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン等である。アルキルアルコールが反応に関与すべき低級アルコールである場合、好ましくは溶媒として反応性アルコールを使用する。
特定の実施形態では、式Iのグリチルレチン酸エステルの調製方法は以下の工程：グリチルリジン酸、グリチルリジン酸塩又はグリチルリジン酸誘導体を無水エタノールに添加してから、濃硫酸又は塩化アシルを添加し、該溶液を加熱して還流させた後、冷却及び結晶化してからろ過し、エタノール／水で精製し、かつ乾燥させて標的化合物を得る工程；或いはグリチルリジン酸、グリチルリジン酸塩を無水メタノールに添加してから塩化アセチルを添加し、加熱して還流させた後に冷却及び結晶化してからろ過し、エタノール／水で精製し、かつ乾燥させて標的化合物を得る工程を含む。
用語「直鎖若しくは分岐C1-C18アルキル」は、単結合を介して分子の他の部分に結合している、炭素原子と水素原子から成る直鎖若しくは分岐した飽和脂肪族炭化水素基を意味する。前記アルキルは1〜18個の炭素原子を有し、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する。アルキル基は、無置換であるか又はハロゲン及びヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。無置換アルキルの例として、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-メチルヘキシル等が挙げられる。
用語「直鎖若しくは分岐C1-C18アルケニル」は、単結合を介して分子の他の部分に結合している、炭素原子と水素原子からなり、かつ少なくとも1つの不飽和結合を有する直鎖若しくは分岐した不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。前記アルケニルは1〜18個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する。アルケニル基は、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはカルボキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。無置換アルケニルの例として、限定するものではないが、ビニル、プロペニル、プロペン-2-イル、1-ブテニル、イソブテニル、1-ペンテニル、2-メチルブテニル、1-ヘキセニル、2-メチルヘキセニル等が挙げられる。
用語「アリール」は、完全に共役したπ電子系を含む単一の炭素環又は縮合した複数の炭素環を有する芳香環基（6〜14個の炭素原子、好ましくは6〜12個の炭素原子、最も好ましくは6個の炭素原子を有する）を意味する。アリールは、無置換であるか又はアルキル、アリール、アリールアルキル、アミン、ハロゲン及びヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。無置換アリールの例として、限定するものではないが、フェニル、ナフチル及びアントラセン基が挙げられる。
用語「直鎖若しくは分岐C1-C18アルケニル」は、単結合を介して分子の他の部分に結合している、炭素原子と水素原子からなり、かつ少なくとも1つの不飽和結合を有する直鎖若しくは分岐した不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。前記アルケニルは1〜18個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を有する。アルケニル基は、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシル若しくはカルボキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。無置換アルケニルの例として、限定するものではないが、ビニル、プロペニル、プロペン-2-イル、1-ブテニル、イソブテニル、1-ペンテニル、2-メチルブテニル、1-ヘキセニル、2-メチルヘキセニル等が挙げられる。
用語「アリール」は、完全に共役したπ電子系を含む単一の炭素環又は縮合した複数の炭素環を有する芳香環基（6〜14個の炭素原子、好ましくは6〜12個の炭素原子、最も好ましくは6個の炭素原子を有する）を意味する。アリールは、無置換であるか又はアルキル、アリール、アリールアルキル、アミン、ハロゲン及びヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。無置換アリールの例として、限定するものではないが、フェニル、ナフチル及びアントラセン基が挙げられる。
本発明は、式IIの化合物並びに炎症、潰瘍及び肝損傷の治療における式IIの化合物を含む組成物の1以上の使用をも提供する。
本発明の式IIの化合物を単独で投与することができる。一般的に、式IIによって表される少なくとも1種の化合物を活性成分として含み、かつさらに1種以上の医薬的に許容できる担体を含む医薬製剤に本化合物を仕立てなければならない。これらの担体は、投与様式に応じて異なるであろう。本発明によって表される化合物を含む製剤を局所又は全身投与することができ、経口、直腸、鼻腔内、舌下、経皮、膣内投与などが挙げられる。
経口組成物は固体、ゲル又は液体であってよい。固体製剤の例として、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及びバルク散剤が挙げられる。これらの製剤は、任意に結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤沢剤、流動剤、甘味料及び／又は香味料を含んでよい。
本発明は、少なくとも1種の上記活性成分と、少なくとも1種の獣医用担体とを含む獣医用組成物をも提供する。獣医用担体は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ又は他の動物に投与できる物質であってよく、獣医学分野で許容可能かつ活性成分と適合可能な固体、液体又は気体物質であってよい。獣医用組成物は、経口、非経口などで投与し得る。
本発明の式IIの化合物を単独で投与することができる。一般的に、式IIによって表される少なくとも1種の化合物を活性成分として含み、かつさらに1種以上の医薬的に許容できる担体を含む医薬製剤に本化合物を仕立てなければならない。これらの担体は、投与様式に応じて異なるであろう。本発明によって表される化合物を含む製剤を局所又は全身投与することができ、経口、直腸、鼻腔内、舌下、経皮、膣内投与などが挙げられる。
経口組成物は固体、ゲル又は液体であってよい。固体製剤の例として、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及びバルク散剤が挙げられる。これらの製剤は、任意に結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤沢剤、流動剤、甘味料及び／又は香味料を含んでよい。
本発明は、少なくとも1種の上記活性成分と、少なくとも1種の獣医用担体とを含む獣医用組成物をも提供する。獣医用担体は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ウマ、ウサギ又は他の動物に投与できる物質であってよく、獣医学分野で許容可能かつ活性成分と適合可能な固体、液体又は気体物質であってよい。獣医用組成物は、経口、非経口などで投与し得る。
本発明者らは、簡便な方法でグリチルレチン酸エステルを合成し、特に11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エステルを合成する。11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エステルは抗炎症、抗潰瘍活性を有し、かつ肝損傷を治療し、肝細胞壊死を阻害し、また肝臓を損傷から保護するために使用できるので、肝臓疾患の治療、特に少ない副作用、脂質での良い溶解性、容易な吸収、高い利用率で急性肝損傷及び薬物誘発肝損傷を治療する見込みがある。グリチルリジン及びグリチルリジン酸二アンモニウムと比較して、11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エステルは高いバイオアベイラビリティー及びトランスアミナーゼを減少させる有意な作用を有する。
実施例6は、本発明の式IIによって表される化合物が抗炎症作用を有することを示す。
実施例7及び8は、本発明の式IIによって表される化合物が薬物誘発肝損傷を治療する作用を有することを示す。
表1及び2は、本発明の式IIによって表される化合物、特に好ましい化合物が、D-Galn誘発肝損傷に効果を及ぼし、かつ血清中トランスアミナーゼの上昇を効率的に阻害し、この効果がグリチルリジン及びグリチルリジン酸二アンモニウムの効果より良いことを示す。特に、経口投与が良い効果をもたらす。
表3及び4は、本発明の式IIによって表される化合物、特に好ましい化合物が、TAA誘発肝損傷に効果を及ぼし、かつ血清中トランスアミナーゼの上昇を効率的に阻害し、この効果がグリチルリジン酸二アンモニウム効果より良いことを示す。本化合物は、肝細胞壊死を阻害することもでき、その効果はグリチルリジン酸二アンモニウムの効果より良い。
本発明は、出発原料としてグリチルリジン酸又はその誘導体を用いる簡便な方法によって、高収率で直接グリチルレチン酸エステルを合成し、さらに11-デオキシグリチルレチン酸エステルを得る。それは甘草(Glycyrrhiza)をフルに活用し、資源の浪費を減らす。
本発明を説明する目的のため、以下の実施例を与えるが、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例6は、本発明の式IIによって表される化合物が抗炎症作用を有することを示す。
実施例7及び8は、本発明の式IIによって表される化合物が薬物誘発肝損傷を治療する作用を有することを示す。
表1及び2は、本発明の式IIによって表される化合物、特に好ましい化合物が、D-Galn誘発肝損傷に効果を及ぼし、かつ血清中トランスアミナーゼの上昇を効率的に阻害し、この効果がグリチルリジン及びグリチルリジン酸二アンモニウムの効果より良いことを示す。特に、経口投与が良い効果をもたらす。
表3及び4は、本発明の式IIによって表される化合物、特に好ましい化合物が、TAA誘発肝損傷に効果を及ぼし、かつ血清中トランスアミナーゼの上昇を効率的に阻害し、この効果がグリチルリジン酸二アンモニウム効果より良いことを示す。本化合物は、肝細胞壊死を阻害することもでき、その効果はグリチルリジン酸二アンモニウムの効果より良い。
本発明は、出発原料としてグリチルリジン酸又はその誘導体を用いる簡便な方法によって、高収率で直接グリチルレチン酸エステルを合成し、さらに11-デオキシグリチルレチン酸エステルを得る。それは甘草(Glycyrrhiza)をフルに活用し、資源の浪費を減らす。
本発明を説明する目的のため、以下の実施例を与えるが、本発明の範囲を限定するものではない。
（実施例）
以下の具体的実施例で使用する試薬は分析的に純粋なグレードである。
装置：赤外分光法は、PE Corporationのフーリエ変換赤外分光法のスペクトル及びKBrペレットを使用する。1H NMR、13C-NMRスペクトルは、BRUKER AV-500核磁気共鳴分光計を使用し、溶媒としてCDCl3、また内部標準としてTSMを使用する。
実施例1：18β-グリチルレチン酸メチルの合成
方法1：10gの18β-グリチルリジン酸を100mlの無水メタノールに添加してからその中に5mlの塩化アセチルを加えた。反応混合物を加熱して2時間還流させてからその中に100mlの水を加えた。混合物を冷まして結晶させて固体を得、それをろ過した。結果物をエタノール／水で精製し、乾燥させて表題化合物を82%の収率で得た。
方法2：20gの18β-グリチルリジン酸モノアンモニウムを100mlの無水メタノールに添加してからその中に10mlの塩化アセチルを加えた。反応混合物を加熱して2時間還流させると、混合物が褐色に変わった。その中に200mlの水を加えた。混合物を冷まして結晶させて固体を得、それをろ過した。結果物をエタノール／水で精製し、乾燥させて表題化合物を79%の収率で得た。
IR：νas (-OH) 3387cm-1, νas (-COOCH3) 1725cm-1, νas(=O) 1657, 1621cm-1, νas (Aゾーン) 1387, 1361cm-1, νas (Bゾーン) 1322, 1278, 1246cm-1。
以下の具体的実施例で使用する試薬は分析的に純粋なグレードである。
装置：赤外分光法は、PE Corporationのフーリエ変換赤外分光法のスペクトル及びKBrペレットを使用する。1H NMR、13C-NMRスペクトルは、BRUKER AV-500核磁気共鳴分光計を使用し、溶媒としてCDCl3、また内部標準としてTSMを使用する。
実施例1：18β-グリチルレチン酸メチルの合成
方法1：10gの18β-グリチルリジン酸を100mlの無水メタノールに添加してからその中に5mlの塩化アセチルを加えた。反応混合物を加熱して2時間還流させてからその中に100mlの水を加えた。混合物を冷まして結晶させて固体を得、それをろ過した。結果物をエタノール／水で精製し、乾燥させて表題化合物を82%の収率で得た。
方法2：20gの18β-グリチルリジン酸モノアンモニウムを100mlの無水メタノールに添加してからその中に10mlの塩化アセチルを加えた。反応混合物を加熱して2時間還流させると、混合物が褐色に変わった。その中に200mlの水を加えた。混合物を冷まして結晶させて固体を得、それをろ過した。結果物をエタノール／水で精製し、乾燥させて表題化合物を79%の収率で得た。
IR：νas (-OH) 3387cm-1, νas (-COOCH3) 1725cm-1, νas(=O) 1657, 1621cm-1, νas (Aゾーン) 1387, 1361cm-1, νas (Bゾーン) 1322, 1278, 1246cm-1。
実施例2：18α-グリチルレチン酸エチルの合成
方法1：10gの18α-グリチルリジン酸を100mlの無水エタノールに添加してからその中に5mlの塩化アセチルを加えた。反応混合物を加熱して2時間還流させてからその中に100mlの水を加えた。混合物を冷まして結晶させて固体を得、それをろ過した。結果物を80%のエタノールで精製し、乾燥させて表題化合物を85%の収率で得た。
方法2：10gの18α-グリチルリジン酸を100mlの無水エタノールに添加してからその中に1mlの濃硫酸を加えた。反応混合物を加熱して8時間還流させてからその中に100mlの水を加えた。混合物を冷まして結晶させて固体を得、それをろ過した。結果物をエタノール／水で精製し、乾燥させて表題化合物を82%の収率で得た。
1H-NMR (ppm)：0.72 (s, 3H), 0.81(s, 3H), 1.00(s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 4.14 (q, 2H), 5.57 (s, 1H)。
13C-NMR (ppm)：14.13, 15.62, 15.94, 16.47, 17.54, 18.49, 20.65, 20.75, 26.65, 27.22, 28.07, 28.40, 31.70, 33.75, 35.45, 35.97, 36.84, 37.60, 39.02, 39.09, 40.37, 42.39, 43.80, 44.89, 54.99, 60.42, 60.66, 78.70, 124.08, 165.64, 178.20, 199.74。
方法1：10gの18α-グリチルリジン酸を100mlの無水エタノールに添加してからその中に5mlの塩化アセチルを加えた。反応混合物を加熱して2時間還流させてからその中に100mlの水を加えた。混合物を冷まして結晶させて固体を得、それをろ過した。結果物を80%のエタノールで精製し、乾燥させて表題化合物を85%の収率で得た。
方法2：10gの18α-グリチルリジン酸を100mlの無水エタノールに添加してからその中に1mlの濃硫酸を加えた。反応混合物を加熱して8時間還流させてからその中に100mlの水を加えた。混合物を冷まして結晶させて固体を得、それをろ過した。結果物をエタノール／水で精製し、乾燥させて表題化合物を82%の収率で得た。
1H-NMR (ppm)：0.72 (s, 3H), 0.81(s, 3H), 1.00(s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.35 (s, 3H), 4.14 (q, 2H), 5.57 (s, 1H)。
13C-NMR (ppm)：14.13, 15.62, 15.94, 16.47, 17.54, 18.49, 20.65, 20.75, 26.65, 27.22, 28.07, 28.40, 31.70, 33.75, 35.45, 35.97, 36.84, 37.60, 39.02, 39.09, 40.37, 42.39, 43.80, 44.89, 54.99, 60.42, 60.66, 78.70, 124.08, 165.64, 178.20, 199.74。
実施例3：11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルの合成
11gの18α-グリチルレチン酸エチルと6gの亜鉛末を150mlの1,4-ジオキサンに添加した後、その中に少量の水を加えて塩化水素ガスを泡立てた。反応混合物を5時間撹拌してからろ過した。母液を蒸発させて残留物に50mlの水と100mlの酢酸エチルを添加した。混合物を撹拌して相を分けた。有機相を水で洗浄し、蒸発乾固させ、粗生成物をエタノール／水で精製して8.6gの白色結晶を得た。
IR：νas (-OH)3374cm-1, νas (-COOCH3)1727cm-1, νas (Aゾーン)1382 cm-1, νas (Bゾーン) 1300, 1278cm-1。
1H-NMR：(ppm) 0.66 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 5.18 (t, 1H)。
13C-NMR (ppm)：14.19, 15.24, 15.69, 15.83, 17.44, 18.30, 20.93, 23.17, 26.28, 27.27, 28.14, 28.73, 32.38, 34.15, 34.96, 36.07, 36.86, 38.11, 38.76, 38.86, 39.46, 39.55, 42.70, 43.67, 47.24, 55.31, 60.20, 79.02, 117.55, 142.09, 179.03。
11gの18α-グリチルレチン酸エチルと6gの亜鉛末を150mlの1,4-ジオキサンに添加した後、その中に少量の水を加えて塩化水素ガスを泡立てた。反応混合物を5時間撹拌してからろ過した。母液を蒸発させて残留物に50mlの水と100mlの酢酸エチルを添加した。混合物を撹拌して相を分けた。有機相を水で洗浄し、蒸発乾固させ、粗生成物をエタノール／水で精製して8.6gの白色結晶を得た。
IR：νas (-OH)3374cm-1, νas (-COOCH3)1727cm-1, νas (Aゾーン)1382 cm-1, νas (Bゾーン) 1300, 1278cm-1。
1H-NMR：(ppm) 0.66 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 4.12 (q, 2H), 5.18 (t, 1H)。
13C-NMR (ppm)：14.19, 15.24, 15.69, 15.83, 17.44, 18.30, 20.93, 23.17, 26.28, 27.27, 28.14, 28.73, 32.38, 34.15, 34.96, 36.07, 36.86, 38.11, 38.76, 38.86, 39.46, 39.55, 42.70, 43.67, 47.24, 55.31, 60.20, 79.02, 117.55, 142.09, 179.03。
実施例4：D-Galn誘発急性肝損傷マウスモデルに及ぼす11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルの治療効果
1. D-Galn誘発急性肝損傷のICR雄性マウスモデルに及ぼす11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル及び化合物グリチルリジン注射の治療効果の比較
方法：60匹のICR雄性マウスをランダムに各群10匹のマウスの6群：モデル群、化合物グリチルリジン注射群(60mg/kg)、化合物グリチルリジン胃注入群(240mg/kg)、高用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(240mg/kg)、中用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(120mg/kg)、低用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(60mg/kg)に分けた。6日間毎日マウスに腹腔内注射又は胃注入で10ml/kg投与した。モデル群のマウスには等量の0.5%CMC-Naを胃注入で投与した。結果を下表に示す。
1. D-Galn誘発急性肝損傷のICR雄性マウスモデルに及ぼす11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル及び化合物グリチルリジン注射の治療効果の比較
方法：60匹のICR雄性マウスをランダムに各群10匹のマウスの6群：モデル群、化合物グリチルリジン注射群(60mg/kg)、化合物グリチルリジン胃注入群(240mg/kg)、高用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(240mg/kg)、中用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(120mg/kg)、低用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(60mg/kg)に分けた。6日間毎日マウスに腹腔内注射又は胃注入で10ml/kg投与した。モデル群のマウスには等量の0.5%CMC-Naを胃注入で投与した。結果を下表に示す。
表1. D-Galn誘発急性肝損傷マウスモデルに及ぼす11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルの治療効果
モデル群と比較した場合 *p<0.05、**p<0.01；
60匹のICR雄性マウスをランダムに各群10匹のマウスの6群：モデル群、グリチルリジン酸二アンモニウム原料群(240mg/kg)、グリチルリジン酸二アンモニウム注射群(60mg/kg)、高用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(240mg/kg)、中用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(120mg/kg)、低用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(60mg/kg)に分けた。マウスに7日間連続投与した。モデル群のマウスには等量の0.5%CMC-Naを投与した。結果を下表に示す。
表2. D-Galn誘発急性肝損傷マウスモデルに及ぼす11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルの治療効果
モデル群と比較した場合 *p<0.05、**p<0.01
実施例5：TAA誘発急性肝損傷マウスモデルに及ぼす11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルの治療効果
50匹のICR雄性マウスをランダムに各群10匹のマウスの5群：モデル群、グリチルリジン酸二アンモニウム群(240mg/kg)、高用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(240mg/kg)、中用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(120mg/kg)、及び低用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(60mg/kg)に分けた。モデル群のマウスには等量の0.5%CMC-NaをIGによって投与した。結果を下表に示す。
50匹のICR雄性マウスをランダムに各群10匹のマウスの5群：モデル群、グリチルリジン酸二アンモニウム群(240mg/kg)、高用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(240mg/kg)、中用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(120mg/kg)、及び低用量の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群(60mg/kg)に分けた。モデル群のマウスには等量の0.5%CMC-NaをIGによって投与した。結果を下表に示す。
表3. TAA誘発急性肝損傷マウスモデルの血清中トランスアミナーゼに及ぼす11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルの効果
モデル群と比較した場合 *p<0.05、**p<0.01
表4. TAA誘発急性肝損傷マウスモデルの肝細胞壊死に及ぼす11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルの効果
モデル群と比較した場合 *p<0.05、**p<0.01
実施例6：11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルの抗炎症作用
カラギーナンを注射することによってラット足浮腫を誘発し、腫脹を観察して抗炎症作用を評価した。この場合、
(1)材料
動物：雄性SDラット、150〜180g；
炎症薬：カラギーナン；
試験薬：11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルを1%CMC-Naに溶かして所望濃度を得；
ポジティブコントロール薬：インドメタシンを1%CMC-Naに溶かして所望濃度を得た。
(2)方法
50匹のラットをランダムに各群10匹のラットの5群：モデル群、ポジティブコントロール群(インドメタシンを10mg/kg投与する)、種々の用量の試験薬群(30、60、120mg/kg)に分けた。各群の動物に3日間連続投与した。最後の投与前に、マイクロピペット法でラットの左後足の体積を測定した。次に胃注入によって試験薬又はCMC-Naを動物に投与した。1時間後、新たに調製したカラギーナンを、0.25mlの注射器と4号針を用いて薬用量0.05ml／足に従ってラットの左後足に皮下注射した。投与後1、3、4、5及び7時間の時点で、上記方法でラットの左後足の体積を各点2回測定し、平均値を計算した。これらの値の投与前後の差異を腫脹度と称した。
(3)統計解析
データを
として表した。2つのサンプルの平均のT検定を利用して各群の実験データを比較した。P<0.05又はP<0.01を統計的に有意であるとみなした。
(4)結果
カラギーナン皮下注射1時間後で、ラットの足が有意に腫れた。表5は、試験薬の種々の用量群が、カラギーナンによって誘発されたラット足の腫脹を4時間後に阻害し始めたことを示している。
カラギーナンを注射することによってラット足浮腫を誘発し、腫脹を観察して抗炎症作用を評価した。この場合、
(1)材料
動物：雄性SDラット、150〜180g；
炎症薬：カラギーナン；
試験薬：11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルを1%CMC-Naに溶かして所望濃度を得；
ポジティブコントロール薬：インドメタシンを1%CMC-Naに溶かして所望濃度を得た。
(2)方法
50匹のラットをランダムに各群10匹のラットの5群：モデル群、ポジティブコントロール群(インドメタシンを10mg/kg投与する)、種々の用量の試験薬群(30、60、120mg/kg)に分けた。各群の動物に3日間連続投与した。最後の投与前に、マイクロピペット法でラットの左後足の体積を測定した。次に胃注入によって試験薬又はCMC-Naを動物に投与した。1時間後、新たに調製したカラギーナンを、0.25mlの注射器と4号針を用いて薬用量0.05ml／足に従ってラットの左後足に皮下注射した。投与後1、3、4、5及び7時間の時点で、上記方法でラットの左後足の体積を各点2回測定し、平均値を計算した。これらの値の投与前後の差異を腫脹度と称した。
(3)統計解析
データを
(4)結果
カラギーナン皮下注射1時間後で、ラットの足が有意に腫れた。表5は、試験薬の種々の用量群が、カラギーナンによって誘発されたラット足の腫脹を4時間後に阻害し始めたことを示している。
表5：カラギーナン誘発ラット足腫脹に及ぼす化合物の効果(N=10)
モデル群と比較した場合 *p<0.05、**p<0.01；
(5)結論
結果は、本発明によって表される化合物は、カラギーナンによって誘発されたラットの足の腫脹を効率的に阻害し、炎症性滲出液を減少させ、かつ有意な抗炎症作用を有し得ることを示している。
結果は、本発明によって表される化合物は、カラギーナンによって誘発されたラットの足の腫脹を効率的に阻害し、炎症性滲出液を減少させ、かつ有意な抗炎症作用を有し得ることを示している。
実施例7：BCG+LPS誘発肝損傷に及ぼす11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルの予防効果
(1)試験薬、実験動物及び機器
1.1 薬物
11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル：伝統中国医学研究所、Jiangsu Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co. Ltd.のR&Dセンター提供。聯本双脂滴丸(Bifendate pills)：Beijing Union Pharmaceutical工場製。ヒトの1日の薬用量は45mgであり、ポジティブコントロール薬として使用した。実験の要求に応じて生理食塩水で全ての医薬を適切な濃度に調製した。
カルメット・ゲラン菌(Bacillus Calmette-Guerin)(BCG)：Shanghai Institute of biological productsの製品。リポポリサッカリド(LPS)：Sigma, United Statesの製品。AST、ALTキット：Nanjing Jianchengバイオエンジニアリング研究所の製品。
1.2 動物
China Medicine Universityの実験動物センターから購入したKunmingマウス。マウスの胃注入用医薬の体積は0.25ml/10gだった。
1.3 機器
紫外分光光度計UV-265。
(3)方法
60匹の18〜22gのKunming雄性マウスをランダムに重さに応じて6群：正常コントロール群、モデルコントロール群、聯本双脂滴丸コントロール群、種々の用量(240、120、60mg/kg)の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群に分けた。3日間動物を適応飼育した後、正常コントロール群の動物以外の各マウスに尾静脈を介して5×107個のBCG生細菌を注射した。2日目に、各群の動物に胃注入によって生理食塩水(正常コントロール群及びモデルコントロール群)又は試験薬を7日間投与した。最後の胃注入の1時間後、正常コントロール群の動物以外の各マウスに尾静脈を介して10μgのLPSを投与した。正常コントロール群の動物には等量の生理食塩水を投与した。モデルを確立した後、一晩12時間、動物を絶食させ、水は自由に飲ませ、眼窩出血によって採血した。血液を2500rpmで15分間遠心分離機にかけて血清を分離し、血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)を測定した。そして群のT検定を行なった（表6参照）。
(1)試験薬、実験動物及び機器
1.1 薬物
11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル：伝統中国医学研究所、Jiangsu Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co. Ltd.のR&Dセンター提供。聯本双脂滴丸(Bifendate pills)：Beijing Union Pharmaceutical工場製。ヒトの1日の薬用量は45mgであり、ポジティブコントロール薬として使用した。実験の要求に応じて生理食塩水で全ての医薬を適切な濃度に調製した。
カルメット・ゲラン菌(Bacillus Calmette-Guerin)(BCG)：Shanghai Institute of biological productsの製品。リポポリサッカリド(LPS)：Sigma, United Statesの製品。AST、ALTキット：Nanjing Jianchengバイオエンジニアリング研究所の製品。
1.2 動物
China Medicine Universityの実験動物センターから購入したKunmingマウス。マウスの胃注入用医薬の体積は0.25ml/10gだった。
1.3 機器
紫外分光光度計UV-265。
(3)方法
60匹の18〜22gのKunming雄性マウスをランダムに重さに応じて6群：正常コントロール群、モデルコントロール群、聯本双脂滴丸コントロール群、種々の用量(240、120、60mg/kg)の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群に分けた。3日間動物を適応飼育した後、正常コントロール群の動物以外の各マウスに尾静脈を介して5×107個のBCG生細菌を注射した。2日目に、各群の動物に胃注入によって生理食塩水(正常コントロール群及びモデルコントロール群)又は試験薬を7日間投与した。最後の胃注入の1時間後、正常コントロール群の動物以外の各マウスに尾静脈を介して10μgのLPSを投与した。正常コントロール群の動物には等量の生理食塩水を投与した。モデルを確立した後、一晩12時間、動物を絶食させ、水は自由に飲ませ、眼窩出血によって採血した。血液を2500rpmで15分間遠心分離機にかけて血清を分離し、血清中のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)を測定した。そして群のT検定を行なった（表6参照）。
(4)結果
結果は、本発明の式IIによって表される化合物、特に11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルが肝臓を保護し、また酵素活性を低減させる良い活性を有し、かつ免疫性因子誘発肝細胞損傷を効率的に治療できることを示している。
結果は、本発明の式IIによって表される化合物、特に11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルが肝臓を保護し、また酵素活性を低減させる良い活性を有し、かつ免疫性因子誘発肝細胞損傷を効率的に治療できることを示している。
実施例8：アセトアミノフェン誘発肝損傷マウスに及ぼす本発明の式IIによって表される化合物の保護効果
(1)材料：
11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル：伝統中国医学研究所、Jiangsu Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd.のR&Dセンター提供。聯本双脂滴丸：Beijing Union Pharmaceutical工場製。ヒトの1日の薬用量は45mgであり、ポジティブコントロール薬として使用した。アセトアミノフェン：Jinzhou生化学薬品工場製。実験の要求に応じて生理食塩水で全ての薬物を適切な濃度に調製した。AST、ALTキット：Nanjing Jianchengバイオエンジニアリング研究所の製品。
(2)方法
60匹のマウスをランダムに6群：正常コントロール群、聯本双脂滴丸群(ポジティブ薬群)、モデルコントロール群、種々の用量(240、120、60mg/kg)の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群に分けた。3日間動物を適応飼育した後、各群の動物に胃注入によって薬物を10日間投与した(1回／日)。正常コントロール群及びモデル群の動物には0.2ml／マウスの生理食塩水を投与した。最後の投与6時間後、正常コントロール群の動物以外の各群の動物に400mg/kgのアセトアミノフェンを腹腔内注射した。12時間後、眼窩出血によって採血した。アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の活性を測定した。そして群のT検定を行なった（表7参照）。
(1)材料：
11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル：伝統中国医学研究所、Jiangsu Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd.のR&Dセンター提供。聯本双脂滴丸：Beijing Union Pharmaceutical工場製。ヒトの1日の薬用量は45mgであり、ポジティブコントロール薬として使用した。アセトアミノフェン：Jinzhou生化学薬品工場製。実験の要求に応じて生理食塩水で全ての薬物を適切な濃度に調製した。AST、ALTキット：Nanjing Jianchengバイオエンジニアリング研究所の製品。
(2)方法
60匹のマウスをランダムに6群：正常コントロール群、聯本双脂滴丸群(ポジティブ薬群)、モデルコントロール群、種々の用量(240、120、60mg/kg)の11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチル群に分けた。3日間動物を適応飼育した後、各群の動物に胃注入によって薬物を10日間投与した(1回／日)。正常コントロール群及びモデル群の動物には0.2ml／マウスの生理食塩水を投与した。最後の投与6時間後、正常コントロール群の動物以外の各群の動物に400mg/kgのアセトアミノフェンを腹腔内注射した。12時間後、眼窩出血によって採血した。アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の活性を測定した。そして群のT検定を行なった（表7参照）。
(2)結果
アセトアミノフェン誘発肝損傷の主因は、体内でP450酵素系によって大量のアセトアミノフェンが代謝され、かつ過剰量のN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン(NAPQI)が生成され、これが肝臓グルタチオン(GSH)の枯渇につながり、かつNAPQIと肝細胞の巨大分子(例えばタンパク質)が共有結合し、それによって肝細胞壊死をもたらすことである。実験結果は、本発明の式IIによって表される化合物、特に11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルがAST、ALTを減少させ、かつアセトアミノフェン誘発肝細胞損傷に対して効率的に保護することができ、薬物誘発肝損傷の治療のために使用できることを示している。
アセトアミノフェン誘発肝損傷の主因は、体内でP450酵素系によって大量のアセトアミノフェンが代謝され、かつ過剰量のN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン(NAPQI)が生成され、これが肝臓グルタチオン(GSH)の枯渇につながり、かつNAPQIと肝細胞の巨大分子(例えばタンパク質)が共有結合し、それによって肝細胞壊死をもたらすことである。実験結果は、本発明の式IIによって表される化合物、特に11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルがAST、ALTを減少させ、かつアセトアミノフェン誘発肝細胞損傷に対して効率的に保護することができ、薬物誘発肝損傷の治療のために使用できることを示している。
Claims (9)
- 下記式II
（式中、R1は、H、直鎖若しくは分岐C1-C18アルキルホルミル、直鎖若しくは分岐C1-C18アルケニルホルミル、又はアリールアシルであり；R2は、エトキシであり；C-18はα配置を有する）
の化合物。 - R 1 がH、直鎖若しくは分岐C 1 -C 6 アルキルホルミル、又は直鎖若しくは分岐C 1 -C 6 アルケニルホルミルである請求項１に記載の化合物。
- 11-デオキシ-18α-グリチルレチン酸エチルである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜３のいずれか１項に記載の化合物の調製方法であって、以下の工程：
下記式I
（式中、R2は、エトキシである）
によって表される化合物（C-18がα配置を有し、かつ
必要に応じて任意にC-3のヒドロキシルがエステル化されていてもよい）
を、有機溶媒中で、C11の位置で脱酸素する工程を含む方法。 - 前記脱酸素をクレメンゼン還元法又は接触水素化法によって行なう、請求項４に記載の方法。
- 請求項1〜３のいずれか１項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
- 請求項1〜３のいずれか１項に記載の化合物の、炎症及び／又は肝損傷の治療用薬物の調製における使用。
- 炎症及び／又は肝損傷の治療のための請求項６に記載の医薬組成物。
- 前記肝損傷が薬物誘発肝損傷である、請求項８に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910027345A CN101899081B (zh) | 2009-05-31 | 2009-05-31 | 甘草次酸酯类衍生物合成方法以及脱氧甘草次酸酯化合物 |
| CN200910027345.5 | 2009-05-31 | ||
| PCT/CN2010/073339 WO2010139253A1 (zh) | 2009-05-31 | 2010-05-28 | 甘草次酸酯类衍生物合成方法以及脱氧甘草次酸酯化合物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012528801A JP2012528801A (ja) | 2012-11-15 |
| JP2012528801A5 JP2012528801A5 (ja) | 2013-07-11 |
| JP5658238B2 true JP5658238B2 (ja) | 2015-01-21 |
Family
ID=43225035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012513459A Expired - Fee Related JP5658238B2 (ja) | 2009-05-31 | 2010-05-28 | グリチルレチン酸エステル誘導体の合成方法及びデオキシグリチルレチン酸エステル化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120172438A1 (ja) |
| JP (1) | JP5658238B2 (ja) |
| CN (1) | CN101899081B (ja) |
| AU (1) | AU2010256187B2 (ja) |
| RU (1) | RU2522455C2 (ja) |
| WO (1) | WO2010139253A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201109483B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103772477B (zh) * | 2014-01-24 | 2015-07-08 | 华东师范大学 | 甘草次酸衍生物及其制备方法和应用 |
| CN105713064B (zh) * | 2014-12-05 | 2017-10-27 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 五环三萜类化合物及其作为人肠羧酸酯酶抑制剂的应用 |
| CN107325149B (zh) * | 2017-06-27 | 2018-04-03 | 亿利耐雀生物科技有限公司 | 一种甘草烯酸衍生物及其制备方法与用途 |
| CN112176018B (zh) * | 2020-08-28 | 2022-09-13 | 河北仁心药业有限公司 | 基于炙甘草制备甘草次酸及其衍生物的方法和用途 |
| CN113632796A (zh) * | 2021-07-29 | 2021-11-12 | 安徽黑包公有害生物防控有限公司 | 一种高效混合悬浮型除草剂 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS588044A (ja) * | 1981-07-06 | 1983-01-18 | Maruzen Seiyaku Kk | １１−デオキソグリチルレチン酸水素マレ−ト及びそれを有効成分とする医薬 |
| JPS59172420A (ja) * | 1983-03-22 | 1984-09-29 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 肝疾患治療剤 |
| JPS63135351A (ja) * | 1986-11-28 | 1988-06-07 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | グリチルレチン酸誘導体、その製法及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 |
| GB0105772D0 (en) * | 2001-03-08 | 2001-04-25 | Sterix Ltd | Use |
| CN100488979C (zh) * | 2005-10-14 | 2009-05-20 | 天津药物研究院 | 甘草次酸-30-酰胺类衍生物及其用途 |
| CN101062937B (zh) * | 2006-04-29 | 2011-04-20 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 18α-甘草酸衍生物及其制剂 |
| CN101190936A (zh) * | 2006-12-01 | 2008-06-04 | 黄振华 | 具有抗病毒活性的化合物 |
| RU2401273C1 (ru) * | 2009-03-30 | 2010-10-10 | Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) | Противоопухолевое средство тритерпеновой природы, полученное путем модификации глицирретовой кислоты |
-
2009
- 2009-05-31 CN CN200910027345A patent/CN101899081B/zh active Active
-
2010
- 2010-05-28 RU RU2011148301/04A patent/RU2522455C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-05-28 US US13/375,332 patent/US20120172438A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-28 JP JP2012513459A patent/JP5658238B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-28 WO PCT/CN2010/073339 patent/WO2010139253A1/zh active Application Filing
- 2010-05-28 AU AU2010256187A patent/AU2010256187B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-12-22 ZA ZA2011/09483A patent/ZA201109483B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101899081A (zh) | 2010-12-01 |
| CN101899081B (zh) | 2012-09-05 |
| JP2012528801A (ja) | 2012-11-15 |
| RU2522455C2 (ru) | 2014-07-10 |
| RU2011148301A (ru) | 2013-07-20 |
| AU2010256187A1 (en) | 2011-12-22 |
| WO2010139253A1 (zh) | 2010-12-09 |
| US20120172438A1 (en) | 2012-07-05 |
| AU2010256187B2 (en) | 2015-07-16 |
| ZA201109483B (en) | 2012-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5658238B2 (ja) | グリチルレチン酸エステル誘導体の合成方法及びデオキシグリチルレチン酸エステル化合物 | |
| EP1721903A1 (en) | Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof | |
| CN103342729B (zh) | 咖啡酰基取代的五环三萜类衍生物及其用途 | |
| CN102344481A (zh) | 3-o-咖啡酰齐墩果烷型五环三萜类酯衍生物、其制备方法及应用 | |
| CN108794564A (zh) | 常春藤皂苷元a环并吡嗪衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2017013265A1 (en) | Metabolically robust analogs of cyp-eicosanoids for the treatment of cardiac disease | |
| CN109721579B (zh) | 7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物、其制法和药物组合物与用途 | |
| Oatis Jr et al. | Synthesis of quinazoline analogs of folic acid modified at position 10 | |
| CN100513415C (zh) | 胆汁酸衍生物及其医药用途 | |
| KR20130087391A (ko) | 디벤조시클로옥텐계 리그난 유도체 및 그의 바이러스성 간염치료의 용도 | |
| TWI448471B (zh) | Synthesis of Glycyrrhizic Acid Ester Derivatives and Deoxy Glycyrrhizic Acid Ester Compounds | |
| JPS627200B2 (ja) | ||
| CN110684027B (zh) | 右旋氟代巴拉苏酰胺及其衍生物的应用和该衍生物的制备方法 | |
| CN102718830A (zh) | 甘草次酸酯类衍生物合成方法 | |
| CN106699772A (zh) | 一种光甘草定脂肪酸酯类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN108530511B (zh) | 一种c19-酰基化雷公藤甲素衍生物 | |
| CN115477681B (zh) | 一种五环三萜皂苷衍生物及制备方法与应用 | |
| JPH0952899A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 | |
| CN115505021B (zh) | 具有炎症性肠病治疗作用的乌苏酸衍生物及其制备方法和用途 | |
| KR101585450B1 (ko) | Ｄｅｃｕｒｓｉｎｏｌ 유도체를 포함하는 해열 및 진통제 조성물 | |
| KR20040108787A (ko) | 중추 신경계 장애의 치료에 사용하기 위한 실질적으로순수한 고체 형태의 3-인돌릴피브르산의 에놀 토토머 | |
| US4841097A (en) | Dialkanoyloxybenzylidene dialkanoate | |
| CN117142977A (zh) | 一种制备改善血管内皮细胞功能化合物及其制备方法和应用 | |
| CN116606335A (zh) | 一种单羟基乙酰化橙皮苷的合成方法 | |
| CN101348433B (zh) | 4-烷氧基-香豆素脂肪酸酯、合成方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130522 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130522 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140714 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141014 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141110 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141127 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5658238 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |