JPS63135351A - グリチルレチン酸誘導体、その製法及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents
グリチルレチン酸誘導体、その製法及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
(産業上の利用分野〕
本発明は新規なグリチルレチン酸誘導体及びその塩、こ
れらの製法並びに該化合物t−有効成分とする抗潰瘍剤
に係る。 (従来の技術) グリチルレチン酸及びその成る種誘導体は抗消化性潰瘍
作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用等の種々の薬理作
用を有していることが知られている。この種化合物とし
ては、例えばカルペノキンロン(Carbsnoxol
ona ) (米国特許第3070623号)、グリチ
ルレチン酸の30位エステル誘導体(米国特許第5oy
oez4号)、グリチルレチン酸のアミノ酸塩(特公昭
44−327911号)、グリチルレチン酸のアミド誘
導体(ベルギー国特許第753773号)及び11−デ
オキソグリチルレチン酸のアミド誘導体(英国特許第1
346871号〕が知られており、本発明者等も11−
デオキソグリチルレチン酸の新規合成法(特開昭59−
70638号〕やヘミエステル誘導体(特開昭58−8
044号)を提供して来之。 (従来技術の問題点及び発明の目的) グリチルレチン酸及びその誘導体は、既述のよって有用
な薬理作用を有しているが、これを投与すると電解質代
謝に異常全来念してNa貯留やに利尿が認められ、これ
らが進行すると高血圧症、低カリウム血症、浮腫等の症
状、所謂偽アルドステロン症(Pseudoaldos
t@ronimm ) 等が発現する点に問題がある。 従りて、グリチルレチン酸又はその誘導体の使用に際し
ては安全性の面からその投与前及び投与期間でついて厳
しい規制がなされているのが実情である。 それ故に、本発明の主九る目的は、抗潰瘍活性に優れ且
つ偽アルドステロン症等の副作用を軽減し得るグリチル
レチン酸誘導体を提供することにある。 (問題点を解決するtめの手段及び作用)本発明によれ
ば、上記の問題点は式 (式中X及びYはそれぞれ水素を意味し、又は−緒にて
オキソを意味し、A、は水素、メチレン又はカルケニル
を意味し、A2は水素、シアノ、カルバモイル、カル?
キシ又はアルコキシカル/ニルを意味し、m及びnはそ
れぞれ整数を意−CONf(−(C)I2)t−A、−
R2を意味し、R2はアルキル、アルケニル、フェニル
又は置換フェニルを意味し、A3はS%O又はNI(を
意味し、tは整数を意味する) にて示される新規なグリチルレチン酸誘導体及びその塩
により解決され、上記の目的が達成される。 上記式iにおける置換基の定義において、アルキルとは
直鎖状、枝鎖状又は環状アルキルであることができ、直
鎖状アルキルとしてはC4〜C1oのもの例えばメチル
、エチル、n−プロピル、n−イソプロピル、イソブチ
ル、5ec−ブチル、tart−プチル、イソインチル
等を挙げることができ、環状アルキルとしてはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等elげることができる。アルケニルとしてはチル(
ン炭化水素を挙げることができ、例えば基 −+ CI(2−CH=C’−CH2+Ff((式中r
は1〜10の整数を意味する〕にて示されるもの及びフ
ィチル等を挙げることができる。置換フェニルの置換基
としてはメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ等を
挙げることができる。 本発明方法によれば、前記のグリチルレチン酸誘導体C
I)は下記に示す合成ルー)A、B及びCの何れかく従
って製造することができる。 (III) (V) CI−1) (上記の諸式中X、Y、A4、A2、R1、m及びnは
前記の意味を有し、R5は水酸基の九めの保護基を意味
する〕 この合成ルートでは、先ず化合物(III)の水酸基を
自体公知の方法で保護して化合物(It/)となす。 保護基としては水酸基を保護し得るものであれば何れで
も良いが、殊にアセチル基、トリフルオロアセチル基、
トリメチルシリル基等が好ましい。 次に化合物(f’/)をハロrノ化剤と反応させて化合
物(V)となす。この場合のへロrン化剤としては塩化
チオニル、オキシ塩化燐等が好ましい。尚、これらの工
程において使用される化合物の内で化合物(DI)の1
1−デオキソグリチルレチン酸は公知でありてRuzi
eka等「T(@lv、 Chim、 Acts J
20.1271(1937)及び特開昭59−7063
8の記載に従って製造することができ、又保護基がアセ
チル基である化合物(■)及びCV)も公知で6って、
この場合の化合物(■)はCoray等「3, Am、
Chem。 Soe、 J III、1745(1959)の記載に
従って、又化合物(V)はRuzlcka等「Halv
、 Chlm、 Acta J22.195(1939
) の記載に従ってそれぞれ製造することができる。 次に、化合物(V)を適当な溶媒例えば塩化メチレン、
クロロホルム等中において第3級アミンの存在下に0〜
40℃の温度で一般式 %式%(1) ([) (式中R2は前記の意味を有し、A、はS、0又はNI
(を意味し、tは整数を意味する)にて示される化合物
と反応させることにより化合物(1−J)となす。この
化合物(1−Z)を適当な溶媒例えばメタノール、エタ
ノール、テトラヒト90フラノ、3,4−−/オキサン
等中において塩基性触媒例えば水識化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム等又は酸性触媒例えば鉱酸、
有機酸等の存在下に0〜40℃の温度で処理すれば水酸
基の保護基が選択的に除去され、化合物Cl−2)とな
すことができる。次いで、この化合物Cl−2)を一般
式 %式%[) [) (両式中A4、A2、m及びnは前記の意味を有し、2
はハロゲノ又はジアゾを意味するか、若しくはA、及び
A2と一緒になって酸無水物を意味する) にて示される化合物と反応させれば、所望の化合物(1
)を得ることができる。尚、上記の最終工程において化
合物(■1)が酸ハロダン化物又はr便無水物の場合に
は適当な溶媒例えば塩化メチレン、トルエン、キシレン
、ピリノン等中で、又は無溶媒下に、第3級アミンの存
在下又は不在下に0℃から啓媒の沸点温度迄の範囲内で
反応が進行する。 一方、化合物(IIIs)がジアゾ化合物の場合には、
適当な溶媒例えば塩化メチレン等中で、ロジウム触媒例
えば四酢酸ロジウムの存在下に0〜40℃の温度範囲内
で反応が円滑に進行する。 or + mb この合成ルー)Bは、合成ルートAにおける化金物(i
ff)と(I[Ib)とを反応させて得九化合物(II
)を旺由する合成法である。 化合物(III)と(II[b )との反応は適当な溶
媒例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等巾
で1基例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナト
リウムアミド等の存在下に0℃から溶媒の沸点温度の範
囲内で円滑に進行し、化合物(■)となすことができる
。 化合物(n)のカルフキシル基を合成ルー)AKおける
と同様てハロゲン化剤にて処理すれば化合物(Va)と
なすことができる。更に、この化合物(Va)を合成ル
ー)AKおけると同様に化合物(■a)、([[b)又
は(lee)と反応させれば所望の化合物(1)を得る
ことができる。 合成ルートC HCCH。 ↓ この合成ルートで用いられる化合物(■〕は自体公知で
あって、化合* (III)から出発しCorey等「
3, Am、 Chem、 5oes J 81.17
45(1959)の記載に従って合成することができる
。 この化合物(■)と合成ルートAにおける化合物(Ib
)とを反応させて得意化合物Cl−3)を経由する方法
がこの合成ルートCである。 得られた化合物(1−3)を適当な溶媒例えばジメチル
スルホキシド、エタノール等中で塩基性触媒例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下に0℃から溶
媒の沸点迄の温度範囲内で加水分解すれば所望の化合物
(1)を得ることができろっ尚、これらの合成ルー)A
−Cで得られた化合物(1)を、適当な溶媒例えば水、
メタノール、エタノール等中で且つ0〜40℃の範囲内
で当量の塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化アルミニウム
等と反応せしめれば化合物(1)の塩を得ることができ
る。 (発明の効果〕 一般式■で示される本発明によるグリチルレチンa誘導
体は、経口投与において優れた抗潰瘍活性を示し且つ偽
アルドステロン症等の副作用が低い。従うて1本発明に
よれは薬理活性が高く且つ使用安全性に優れた抗潰瘍剤
用の有効成分が提供される。 (剤形及び投与t) 経口投与用剤型としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤等を挙げることができ、その製剤化は常法により行
なうことができる。ヒトに投与する場合の用凌は化合物
の種類、症状、剤型等に依存するが、一般的には成人だ
対し100〜soo。 、IK//日が適当である。 (実施例等〕 次に、参考例、製造例、薬理効果試験例、毒性試験例及
び製剤例に関連して本発明を更に具体的に説明する。 参考例1 ア ミ ド (l & 〕 公知化合物である3β−アセトキシ−J8β−オレアン
−1コン−ンー30−オイルクロライド15.09(2
9,1rnmol )とトリエチルアミン2.941(
29,1mmoL)とをジクロルメタン200dに溶解
させ、これに2− (3,7−ノメチルー2.6−オク
タノニン−1−イルチオ)エチルアミン6.201(2
9,7mmol)を添加し、10〜20℃で2時間撹拌
し友。 反応混合物を水洗した後に、硫酸す) IJウムにて乾
燥させ、減圧下に溶媒を留去させた。得られる残1査を
7リカrルカラムクロマトグラフイー(展開m媒:ノク
ロルメタン)で精製すれば所望の化合物(1a)が18
.01C収率90.04)得られる。 MSスペクトル(El/DI) rrL/z :69
:t (M” )、 79(ペースピーク〕参考例2 参考例1と同様に、3β−アセトキシ−18β−オシア
ン−12−エン−30−オイルト各tM 。 アミ/誘導体又はアルコール誘導体とを原料として3β
−アセチル−11−7′オキソグリチルレチン酸の各種
のアミド誘導体及びエステル誘導体を得之。これらの誘
導体1b〜11VCついては下記に示されている。 参考例3 公知化合物である3β−7セトキンー1ノ−オキソ−1
8β−オレアンー12−エン−30−オイルクロライド
26.61(50,Oramol)とトリエチルアミン
5 、069(50、0mmol )とをジクロルメタ
ン400m1に溶解させ、これに2− (3,7゜11
− )リメチル−j t 6 e 10−ドrカトリエ
ンーJ−イルチオ)エチルアミン14.11(50,0
mmol)を添加し、10〜20℃で2時間攪拌した。 反応混合物を水洗し九後て、硫酸ナトリウムにて乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去させた。得られる浅漬をクリ力
rルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒二ノクロルメ
タン)で精製すれば所望の化合物〔1j〕が36.Op
(収率92.8%〕得られる。 融点Hgo−ss℃ MSス4クトル(EI/′Dr)mHz ニア75(
M4)、 572(ベースピーク)参考例4 参考例3と同様に、3β−アセトキシ−11−オキンー
18β−オレアン−12−エン−30−オイルクロライ
ドから出発して3β−アセチルグリチルレチン酸の下記
アミド誘導体を得たつ参考例5 アミド (2a) 参考例1で得意N −〔z−(s、y−ツメチル−2,
6−オクタシエンー1−イルチオ〕エチル〕−3β−ア
セトキシ−18β−オレアン−12−エン−30−アミ
ド(化合物J & ) 18.01(26,0mmol
) 1に1.4−ジオキサン100rd中に溶解させ
、これVC5%水酸化ナトリウム−メタノール溶液10
0rtdを添加し、20Cで5時間攪拌し九。 反応混合物を氷水中に注加し、クロロホルムにて抽出す
る(1501nlX2回)。有機層を採取して飽和食塩
水にて洗浄し、硫酸す) IJウムにて乾燥させ念後に
減圧下に溶媒を留去させ友。得られる残渣をシリカダル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:5係エーテル−
ジクロルメタン〕で精製すれば所望の化合物(2a〕が
15.Of!(収率89.0幅〕得られる。 MSス(クトル(EI/DI) rrv/z :65
7(M”)、 69(ペースビーク〕参考例6 参考例5と同様に、3β−アセトキシ−I8β−オレア
ンーノ2−エンー30−アミド誘導体から出発し、同様
に処理して下記の3β−ヒドロキシ−18β−オレアン
−12−エン−30−アミド誘導体をそれぞれ帽b 参考例7 参考例3で得たN −Cx −(J#7.H−トリメチ
ル−2e6.10−ドデカトリエン−1−イルチオ)エ
チルツー3β−アセトキシ−11−オキンーI8β−オ
レアンー12−エン−30−アミド(化合物1 j )
36.011(46、4mmol )を1,4−ジオ
キサン360ゴに溶解させ、これに5係水酸化す) I
Jウムーメタノール溶液360Mを添加し、20℃で3
時間攪拌し念。 反応混合物を氷水中に江刺し、ジクロルメタンで抽出し
く500m1×2回〕、水洗した後に硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去させ次。得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:54
エーテル−・ジクロルメタン〕で精製すれば、所望の化
合物(2j)がso、ylc収率90.3憾)得られる
。 融点ニア0−75℃ MSxベクトル(EI/1)I) Vz ニア J
4 (M勺、 531(ペースピーク)参考例8 参考例りと同様にして、3β−アセトキシ−11−オキ
ソ−J8β−オレアン−12−エン−30−アミド誘導
体から出発し、同様に処理して下記の3β−ヒドロキシ
−7フーオキソーノ8β−オレアン−12−エン−30
−アミド誘導体をそれぞれ得た。 製造例1 (3a〕 参考例5で得たN −(2−(3,7−ノメチルー2.
6−オクタノニン−1−イルチオ)エチルツー3β−ヒ
ドロキシ−18β−オレアン−12−二:/−30−ア
ミド(化合物2 a ) 12.01C18,4mmo
l)と無水マレイン酸36 、09(0,368mmo
l)との混合物をアルゴン気流下に1o’0tlVC加
熱して溶解させ之後【、2時間攪拌した。 反応混合物を約1ノの水中に江刺し、エーテル抽出しく
500m1×2回)、エーテル層を採取して水洗(11
×3回〕した後に硫醒ナトリウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去させた。得られた粗生成物をシリカダル力ラ
ムうロマトグラフィー(展開溶媒二ゾクロルメタン/メ
タノール= 5071 )で精製すれば、所望の化合物
〔3鳳〕がv、oog(収率51慢)得られる。 MSスペクトル(EI/’DI)ルへ :651(M”
−98) ’H−NMRxベクトル(CDC1,) δppm
:0.50−2.50 (CH,CH2及びCH,)2
−63 (2H−t −J=6− OHz l
−NCH2CH2S −)s、r7 (2H
* d、 J=tt、oHz、 −5CH,CH=)3
.48 (2)11 m、 −NCH2CH2
S−)3−67 (7HP m−cs−n)4
−20 (3He me −C■==C−X
3)9−10 (JHs s−C00fl)製
造例2 製造例1と同様にして、3β−ヒドロキシ−18β−オ
レアン−12−エン−30−アミド誘導体から出発し、
同様に処理して下記の11−デオキソグリチルレチンt
le3−ヘミエステル誘導体をそれぞれ得念。 製造例3 参考例7で得之N −(2−(3,7,11−トリメチ
ル−2,6,10−ドデカトリエン−1−イルチオ)エ
チルツー3β−ヒドロキシー1ノーオキソ−18β−オ
レアン−12−エン−30−アミド(化合物2 j )
30.911(315mmol)と無水マレイン酸20
.6g(210mmo1)とを100′cVC加熱して
溶解させた後に2時間攪拌し友。 反応混合物を約11の水中に江刺し、エーテル抽出しく
500rrtlX2回)、エーテル層を採取して水洗し
く11X3回)、硫酸す) IJウムで乾燥させ、減圧
下で溶媒を留去させ念。 得られ念粗生成物をシリカデルカラムクロマトクラフィ
ー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=2071)
で精製すれば、所望の化合物(3j〕が13.711C
収率78.2チ)得られる。 融点:vs−so℃ MSス(クトル(EI/1)I) 亀/z ニア34
(M”−98)、 530(ペースピーク〕I Rス−
eり)# (y KB’ )、−1=m&x 1720 (COOH)、1650 (Co 、 C0
NH)’H−NMRスペクト#(CDC1,) δp
pm:0−50−2−30 (60Hp m−CL C
H2及びCH3)2.39 (7H,s、 C
,−H)2.53−2.96 (JH,m、 −NCH
2CH2S及びC,、−H)3.21 (ff
H,d、 J=8.OK、 −8CH2CH=)3.3
0−3.73 (2H,m、 −NCR2CH2S)4
.53−4.99 (JH,m、 C,−H)4.99
−5.52 (3H,m、 −CH=C−X3)5−8
3 ClHe fi、C12−”)6.23
(JH,br、、 C0NH)製造例4 製造例3と同様にして、3β−ヒドロキシ−1ノーオキ
ソ−18β−オレアン−12−エン−30−アミド誘導
体から出発し、同様に処理して下記のグリチルVチンr
!Rj−ヘミエステル誘導体をそれぞれ得之。 製造例5 イラジン (3m) 参考例6で得fil−(3β−ヒドロキシ−18β−オ
レアン−12−エン−30−オイル)−4−(0−メト
キシフェニル)ビ(ラジン(化合物2 S )7.00
J7(77,7mrnol)と無水コハク酸70.01
/(0,700mol)との混合物をアルコ0ン気流下
に140℃に加熱して酵解させ、1時間撹拌した。 次いで、反応混合物を約11の水中に江別し、析出し九
結晶を戸取し、充分て水洗した後にエチルエーテルSO
Oゴに溶解させ、水層が中性になる迄水洗した。エーテ
ル層を採取し、硫酸す) IJウムで乾燥させた後に減
圧下で溶媒を留去させ、得られ次組生成物をシリカダル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:エチルエーテル
〕で精製すれば所望の化合物(3m)の結晶が6.20
1(収率16.4ヂ)得られる。 融点: 1y8−zoo℃ 元素分析 (C45H44N206・J/’H20)
:計算: H,9,23C,73,04N、3.78実
測: H,9,59C,72,911N、3.76IR
スイクトル(V”’ ) cm−’ :ax 3440.3000−2500(OH)。 77 s o (C0OH)、1710 (−COO−
)、J 6 J O(C0NH)、1600.1505
(芳香環〕’H−NMRスペクトル(CDCA3)δP
pm:0.112 (jH,s、 CH,) 0−88 C6Ht me CHsX2 )0.97
(6H,s、 CH,×2 )1−15 (jHe s
、 CH5) 1−23 (EHe me CH3) 2−63 (4I(p brs、HOOCCHzCHz
CO=)3−81 (JHe fi、 ph−ocH3
)4.53 ()He m、 C3−H)5.3
3 (71(、m、 C1□−H)6.93 (4H
,nll、Ar−H)10−25 (1i(、brs
e COCooH)ス(クトル(II/DI)ルヘ
=yso(K”)、 630(Wi’−100)、61
2(ペース♂−り〕 製造例6 製造例1で得たN −(2−(3,7−ジメチル−2.
6−オクタノニン−1−イルチオ)エチル〕−3β−(
3−カルゲキンーシスーグロペノイルオキシ)−18β
−オレアン−12−エン−30−アミド(化合物3 a
) 6.501(8,61Jmrno1)を:Lり/
−)v200rll中に溶解させ、これに炭酸ナトリウ
ムo、 4ei(4,34mmol)の水溶液1oom
lを添加し、20℃で30分間攪拌し念。 次いで、減圧下に溶媒を留去させ、析出し次結晶をエー
テルにて洗浄し、F取すれば所望の塩(41〕が6.1
0fiC収率9ノ、θ係)得られる。 融点: 137.5℃ 元素分析(C46H,。N05SNa −3/2H20
) :計算:He9.2I C,69,14N、1.7
5実測; H,9,11C,lj9.:90 N、1.
79IRス(クトル(ν”’ ) em−’ :ax 1215、1645(C=O) ’H−NMRスイクトル(CDCt、+CD、OD)
δppm :0.50−2.50 (CHI CH
2及びCI(、)2.63 (’■、 t、
J=6.oHz、 −NCH2CH2S−)3.35
(’H,d、 J=8.OH1,−8CH2C1
(=)3.53 C2H,m、 −N(HXC
H2S−)4−81 (JHe ffl、 C
3−H)5−45 (3Hz mm −CHり
X 3 )製造例1 製造例6と同様にして、11−デオキノグリチルレチン
酸3−ヘミエステル誘導体金用い、同様に処理して下記
のす) IJウム塩をそれぞれ得た。 製造例8 (4j) 製造例3で得意N −[: 2−(3,7,11−トリ
メチル−’ e 6 e 10−ドデカトリエン−1−
イルチオ]エチル〕−3β−(3−カル〆キシーシスー
グロイノイルオキシ)−11−オキソ−18β−オレア
ン−12−エン−30−アミド(化合物jj)13.0
1(j5.6mmol)fエタノール130d中に溶解
させ、これに炭酸ナトリウム828m9(7,8fmm
ol)の水溶液130m1を添加し、20℃で30分間
撹拌し念。 次いで、減圧下に溶媒を留去させ、析出し几結晶tl−
n−ヘキサンにて洗浄し、戸数すれば、所望の塩(4j
)が12.711(収率92.O係)得られる。 融点: J45−747℃ 元素分析(C5,H,、N06SNa・H2O) :計
算’、H,9,0I C,70,23N、1.61実測
”、H,9,05C,70,37N、1.60IRスペ
クトル(ν”’ ) cm−’ :ax r 71 o (−Coo−)、 1 s 5 o (
C=O1CONFI)、7580 (Coo■) ’H−NMRスペクトル(CDCl2−CD、OD=、
’ : 1 )δppm :0.50−2−30 (6
0He m−CHe CH2及びCT(3)2.44
CIH,st C,−1()2.53−3.
09 (3H,m、 −NC1(2CH2S−及び01
8−H)3−24 (2i、 a、 J
=8−OHz−−8C1120H=)3.17−3.7
7 (2f(、rn、 −NCH2CH2S−)4−
37−4−110 ClHe me C5−H)4.9
4 − 5.53 (、?L m、−CH=C−Xj
)5.79 (JH,8,C,2−H)製造
例9 製造例8と同様にして、グリチルレチン酸3−ヘミエス
テル誘導体を用い、同様に処理して下記のナトリウム塩
をそれぞれ得意。 製造例10 製造例5で得念l−〔3β−(β−カル〆キシデロイノ
イルオキシ)−18β−オレアン−12−エン−30−
オイル〕1−(0−メトをジフェニル)ピペラジン(化
合物3 m ) 5.601(7、157mmol )
をエタノール150ゴ中に溶解させ、これに炭酸ナトリ
ウム407fn9(、3、84mmol )の水溶液z
oRtを添加し、20℃で30分間撹拌し念。 次いで、減圧下に浴媒を留去させ、残渣にエチルエーテ
ルを添加して結晶化させる。生成し友結晶を戸数し、乾
燥させれば所望の塩(4m)が元素分析(C45H65
NaN206・H20〕:M4+t : H,11
,97C,70,10N、3.72実測; H,9,2
2CD69.86 N、3.67IRスペクトル(νK
!l r )禰−1=ax 3440 (OH)、 1725 (−Coo−)、
1630 (CONf()、758(11(COOθ)
、xsoo<芳香環)’ H−NMRxベクトル(CD
、00/CDC1、=2/I )δppm :0−82
(JHlst CHs) 0.90 (6H,It C1(、X2)0−98 (
6H1II CHs X2 )J−17(jHlfi、
CD5) 1−25 (jHe @、 CHs) 2.87 (4H,m* −CH2CI(2Co−)
−Of(\ 3.10 (4H,m、 2 N−Ph)−C
H2/ ンCH− 3,87(4)!、 ffl、 CON、CH2−)3
−90 (5H−s−Ph−0CHs)4.50 (I
H,m、 C,−H) 5−35 (jHe nlt Cl2−H)6.95
(IH,!’fit Ar−H)製造例11 18β−オシアン−12−エン−30−オエート (
5) メチル 3β−ハイドロキシ−18β−オシアン−12
−二/−30−オニ−) 13.011C27,7mm
ol)をゾクロルメタン400m1中に溶解させ、これ
にロジウム(11)アセテートダイマー30■((7,
(76#mmol)を添加する。この溶液にエチルジア
ゾアセテート5.00JF(4j、9mmol )のジ
クロルメタン溶液50dをアルゴン気流下に25℃で9
0分間をかけて添加した。 次いで1反応油合物を水洗し、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ念後に減圧下で溶媒を留去させ
、メタノールで結晶化させれば、所望の化合物〔5〕が
13.51(収率88.2係〕得られる。 融点: 355−156℃ MSスペクトル(I3,4)I ) mHz :55
g(M勺、 262(ベースビーク)IRスぼクトル(
νK B r >帰一1 :ax 1760 (COOEt )、1725 (COOMe
)、1630 (C=C)’ H−NMRスペクトル
(CDC1,)δppm :o、ys C3亀
1. CH,)0.83 (IHe m−
CHs)0.95 (6L @、 CHs
X2 )x、os <sH,1,Cf(、)
] −12(6H−s * CHs X 2 )1.2
8 (ji(* to J=7−Of(z+
−COOCf(2CH3)1.0−2−1 (!
’jL m−CH及びCH2)z、so Cz
He mt C,−H)3−67 (Jf(
−II、 −COOCHs)4、 I O(’■e
a、 EtooccH20)4−20 (j
L qe J=7−OklZ、−COOCH2C11s
)5.27 (7H,m、 C42−H)製造
例12 リウム塩 (6〕 製造例11で得たメチル 3β−(カル?エトキシメト
Φシ)−18β−オレアン−12−エン−30−オエー
ト(化合物5 )11.311(20,3mmol)を
ジメチルスルホキシド140Inl中に懸濁させ、これ
に20係水酸化カリウム水溶液28.5y(0,7(J
2mol )″に添加し、アルがン気流下に30分間還
流加熱した。 次いで、反応混合物を冷却し、氷水約1j中に江刺し、
濃塩酸で酸性になし友後に酢陵エチル(1、51)で抽
出し*、採暇した有機層を水洗しく J l×3回)、
硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で溶媒を留去さ
せ念。得られた粗結晶をメタノールから再結晶させれば
3β−(カル−キシメトキシ)−18β−オレアン−1
2−エン−30−オイ、り酸がg、s;tic収率79
.64)得られる。 この111e、rsl(ir、ymrnol)f:メタ
ノール/ジクロルメタン=271の混合溶媒15011
1中に?fI屏させ、これに炭酸=土=ナトリウム7.
271(77,9mmol)の水溶液20rrtlを添
加し、20℃で15分間攪拌し几。 次いで、不溶物f、P別し友後に、P液を減圧下KO縮
し、残渣にアセト/f:添加して結晶化させれば所望の
塩(6)が6.6511 (収率100幅)得られる。 融点: 5xo−st2℃(分解) 元素分析(C52”4B”205・3/2H20) :
計算: H,8,78C,65,62 実測: H,9−11C* 65−383430 (O
H)、1600、J 550 (Coo(う)’H−N
MRスイクト#(CD、OD) δppm :0−8
0 (3He s e CH3)0.88
(IHe 11# CHρ1.00 C6
H,st CH,X2)1.07 (61,l、
CI(、X2 )1.18 (jH,s、 C
f(、)1.0−2.I C23H,tn、 CH及び
CH2)z、sg (JH,rn、 C,−H)
3.93 C2Het*、−00CCE’12
0−)s、35 (IHe I’ll、 C1□
−1()製造例13 3β−ヒドロキシ−I8β−オレア7−12−エン−3
0−オイック酸25.□g(54,8mmol)を無水
テトラヒドロフラン500d中に溶解させ、これに水素
化ナトリウA 1.589(6,511mmol )を
水浴上で冷却しながら添加し念。10分間攪拌し念後に
アクリロニトリル8.731(0,164mol)を添
加し、アルゴン気流下に2時間還流加熱し念。 次いで、反応混合物を冷却し、氷水約31中に注加し、
a塩酸を添加して酸性となし、析出した結晶をデ取し、
充分に水洗し、得られ次組結晶をンリカrルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒ニジクロルメタン)で精製す
れば所望の化合物(7〕が12.6fiC収率40.0
幅)得られる。 MSスペクトル(EI/DI) m/z :soyc
M4)、 248(ベースピーク)IRスイクトル(ν
”’ ) cm−’ :ax j 000−2500 (OH)、2250(CヨN〕
、7 y o o (C00f()、1630(C=C
)’H−NMRス(クトル(CDCj、) δppm
:0.80 (6H,l Cl(、X、?
)0−97 (gH* 8. CHs XJ
)1−DOC3Hp tie CH5)1−15
(JL fi、CHs)1.22
(j)I、 畠、C)f、)1.0−2.1
(’jL me ClH及びCH2)z、e;o
(2■、 ffi、 NCCf(2C1(20−)
z−sv (1■9me cs−H)3.77
(j■t m、 NCCH2−)5.3o
(JH,In、 C,2−f()製造例14 〔8〕 製造例13で得友3β−(2−シアノエトキシ)−Il
lβ−オレアンーJ2−エンー30−オイック戚(化合
物7 ) 15.81(31、□mmol )を1.4
−ノオキサンeoornl中にM濁させ、これに20チ
水酸化ナトリウム水flllW、 I l 8 trl
(0、600rnoL)を添加し、45−50℃に加
温し、30チ過酸化水素水400xl (3,50mo
l )t−6時間かけて添加した。 次贋で、反応混合物を氷水中に注加し、濃塩酸を添加し
て酸性になし友後に酢酸エチルで抽出し、有機層を亜硫
酸水素す) IJウム水溶液で洗浄し、水洗し、硫酸す
) IJウムで乾燥させた後に減圧下で溶媒を留去させ
た。得られた粗結晶をシリカダルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒: C馬Ct2)で精製すれば所望の化
合物(′8)が9.5sli (収率57.24)得
られる。 融点: 290−29β℃(分解) MSスイクトル(EI/DI)ルへ :52y(M4)
、 248(ペースビーク)IRスペクトル(νKBt
、信−1:m&X 3440.3000−2500(Oft)、3350、
j 220 (NH2)、 1725 (Coo)()
、J 7 o o (CONH2)、7 g s s
(NH2)’H−NMRスペクトル(CDCt、/CD
、00 = 3/ 1 ) δppm:0.80
(6H,I、 Cf(、X’ )0、’;#
C9H,I、 CH,Xj )1.11
(6f(、烏、C)1.X、’)1.0−2.1 (2
3H,In、 CH及びCH2)2.48
(2H,t、J=6.0Hz+H2NC0CI(2Cf
(20−) 2.86 CIH,m、C,−kl)3.73
(2H,in、 H2NC0CI(2−)5
−30 (JH* nle Cl2−H)製造
例J5 製造例14により得友3β−(2−カルバモイルエトキ
シ)−18β−オン−ン−12−エン−30−オイ、り
改(化合物8 )2.5011(4,74mmol )
t’酢戚5otd中に懸濁させ、これに濃塩酸1σ、
0xl(95、9mmol )を添加して1時間還流
加熱し友。 次いで、反応混合物を約s o oatの氷水中に圧加
し、析出し念結晶を戸数し、洗浄液が中性になる迄水洗
し、この粗結晶をシリカデル力ラムうロ1トゲラフイー
(展開溶媒ニジクロルメタン/エーテル=9/J)で精
製すれば3β−(2−カル?キシエトキシ)−18β−
オン−ン−12−エン−30−オイ、り酸が2.10f
i(収率84.Oチ〕得られる。 この酸2.1011(3,98mmol)をメタノール
/ジクロルメタン=5/1の混合溶媒に溶解し、これに
炭酸ナトリウム422す(3、98mmol )の水溶
液20rrlを添加し、20℃で20分間攪拌し念。 次いで、不溶物を戸数し、F液を減圧下に濃縮し、残渣
にアセトンを添加して結晶化させれば所望の塩
れらの製法並びに該化合物t−有効成分とする抗潰瘍剤
に係る。 (従来の技術) グリチルレチン酸及びその成る種誘導体は抗消化性潰瘍
作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用等の種々の薬理作
用を有していることが知られている。この種化合物とし
ては、例えばカルペノキンロン(Carbsnoxol
ona ) (米国特許第3070623号)、グリチ
ルレチン酸の30位エステル誘導体(米国特許第5oy
oez4号)、グリチルレチン酸のアミノ酸塩(特公昭
44−327911号)、グリチルレチン酸のアミド誘
導体(ベルギー国特許第753773号)及び11−デ
オキソグリチルレチン酸のアミド誘導体(英国特許第1
346871号〕が知られており、本発明者等も11−
デオキソグリチルレチン酸の新規合成法(特開昭59−
70638号〕やヘミエステル誘導体(特開昭58−8
044号)を提供して来之。 (従来技術の問題点及び発明の目的) グリチルレチン酸及びその誘導体は、既述のよって有用
な薬理作用を有しているが、これを投与すると電解質代
謝に異常全来念してNa貯留やに利尿が認められ、これ
らが進行すると高血圧症、低カリウム血症、浮腫等の症
状、所謂偽アルドステロン症(Pseudoaldos
t@ronimm ) 等が発現する点に問題がある。 従りて、グリチルレチン酸又はその誘導体の使用に際し
ては安全性の面からその投与前及び投与期間でついて厳
しい規制がなされているのが実情である。 それ故に、本発明の主九る目的は、抗潰瘍活性に優れ且
つ偽アルドステロン症等の副作用を軽減し得るグリチル
レチン酸誘導体を提供することにある。 (問題点を解決するtめの手段及び作用)本発明によれ
ば、上記の問題点は式 (式中X及びYはそれぞれ水素を意味し、又は−緒にて
オキソを意味し、A、は水素、メチレン又はカルケニル
を意味し、A2は水素、シアノ、カルバモイル、カル?
キシ又はアルコキシカル/ニルを意味し、m及びnはそ
れぞれ整数を意−CONf(−(C)I2)t−A、−
R2を意味し、R2はアルキル、アルケニル、フェニル
又は置換フェニルを意味し、A3はS%O又はNI(を
意味し、tは整数を意味する) にて示される新規なグリチルレチン酸誘導体及びその塩
により解決され、上記の目的が達成される。 上記式iにおける置換基の定義において、アルキルとは
直鎖状、枝鎖状又は環状アルキルであることができ、直
鎖状アルキルとしてはC4〜C1oのもの例えばメチル
、エチル、n−プロピル、n−イソプロピル、イソブチ
ル、5ec−ブチル、tart−プチル、イソインチル
等を挙げることができ、環状アルキルとしてはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等elげることができる。アルケニルとしてはチル(
ン炭化水素を挙げることができ、例えば基 −+ CI(2−CH=C’−CH2+Ff((式中r
は1〜10の整数を意味する〕にて示されるもの及びフ
ィチル等を挙げることができる。置換フェニルの置換基
としてはメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ等を
挙げることができる。 本発明方法によれば、前記のグリチルレチン酸誘導体C
I)は下記に示す合成ルー)A、B及びCの何れかく従
って製造することができる。 (III) (V) CI−1) (上記の諸式中X、Y、A4、A2、R1、m及びnは
前記の意味を有し、R5は水酸基の九めの保護基を意味
する〕 この合成ルートでは、先ず化合物(III)の水酸基を
自体公知の方法で保護して化合物(It/)となす。 保護基としては水酸基を保護し得るものであれば何れで
も良いが、殊にアセチル基、トリフルオロアセチル基、
トリメチルシリル基等が好ましい。 次に化合物(f’/)をハロrノ化剤と反応させて化合
物(V)となす。この場合のへロrン化剤としては塩化
チオニル、オキシ塩化燐等が好ましい。尚、これらの工
程において使用される化合物の内で化合物(DI)の1
1−デオキソグリチルレチン酸は公知でありてRuzi
eka等「T(@lv、 Chim、 Acts J
20.1271(1937)及び特開昭59−7063
8の記載に従って製造することができ、又保護基がアセ
チル基である化合物(■)及びCV)も公知で6って、
この場合の化合物(■)はCoray等「3, Am、
Chem。 Soe、 J III、1745(1959)の記載に
従って、又化合物(V)はRuzlcka等「Halv
、 Chlm、 Acta J22.195(1939
) の記載に従ってそれぞれ製造することができる。 次に、化合物(V)を適当な溶媒例えば塩化メチレン、
クロロホルム等中において第3級アミンの存在下に0〜
40℃の温度で一般式 %式%(1) ([) (式中R2は前記の意味を有し、A、はS、0又はNI
(を意味し、tは整数を意味する)にて示される化合物
と反応させることにより化合物(1−J)となす。この
化合物(1−Z)を適当な溶媒例えばメタノール、エタ
ノール、テトラヒト90フラノ、3,4−−/オキサン
等中において塩基性触媒例えば水識化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム等又は酸性触媒例えば鉱酸、
有機酸等の存在下に0〜40℃の温度で処理すれば水酸
基の保護基が選択的に除去され、化合物Cl−2)とな
すことができる。次いで、この化合物Cl−2)を一般
式 %式%[) [) (両式中A4、A2、m及びnは前記の意味を有し、2
はハロゲノ又はジアゾを意味するか、若しくはA、及び
A2と一緒になって酸無水物を意味する) にて示される化合物と反応させれば、所望の化合物(1
)を得ることができる。尚、上記の最終工程において化
合物(■1)が酸ハロダン化物又はr便無水物の場合に
は適当な溶媒例えば塩化メチレン、トルエン、キシレン
、ピリノン等中で、又は無溶媒下に、第3級アミンの存
在下又は不在下に0℃から啓媒の沸点温度迄の範囲内で
反応が進行する。 一方、化合物(IIIs)がジアゾ化合物の場合には、
適当な溶媒例えば塩化メチレン等中で、ロジウム触媒例
えば四酢酸ロジウムの存在下に0〜40℃の温度範囲内
で反応が円滑に進行する。 or + mb この合成ルー)Bは、合成ルートAにおける化金物(i
ff)と(I[Ib)とを反応させて得九化合物(II
)を旺由する合成法である。 化合物(III)と(II[b )との反応は適当な溶
媒例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等巾
で1基例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナト
リウムアミド等の存在下に0℃から溶媒の沸点温度の範
囲内で円滑に進行し、化合物(■)となすことができる
。 化合物(n)のカルフキシル基を合成ルー)AKおける
と同様てハロゲン化剤にて処理すれば化合物(Va)と
なすことができる。更に、この化合物(Va)を合成ル
ー)AKおけると同様に化合物(■a)、([[b)又
は(lee)と反応させれば所望の化合物(1)を得る
ことができる。 合成ルートC HCCH。 ↓ この合成ルートで用いられる化合物(■〕は自体公知で
あって、化合* (III)から出発しCorey等「
3, Am、 Chem、 5oes J 81.17
45(1959)の記載に従って合成することができる
。 この化合物(■)と合成ルートAにおける化合物(Ib
)とを反応させて得意化合物Cl−3)を経由する方法
がこの合成ルートCである。 得られた化合物(1−3)を適当な溶媒例えばジメチル
スルホキシド、エタノール等中で塩基性触媒例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下に0℃から溶
媒の沸点迄の温度範囲内で加水分解すれば所望の化合物
(1)を得ることができろっ尚、これらの合成ルー)A
−Cで得られた化合物(1)を、適当な溶媒例えば水、
メタノール、エタノール等中で且つ0〜40℃の範囲内
で当量の塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化アルミニウム
等と反応せしめれば化合物(1)の塩を得ることができ
る。 (発明の効果〕 一般式■で示される本発明によるグリチルレチンa誘導
体は、経口投与において優れた抗潰瘍活性を示し且つ偽
アルドステロン症等の副作用が低い。従うて1本発明に
よれは薬理活性が高く且つ使用安全性に優れた抗潰瘍剤
用の有効成分が提供される。 (剤形及び投与t) 経口投与用剤型としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤等を挙げることができ、その製剤化は常法により行
なうことができる。ヒトに投与する場合の用凌は化合物
の種類、症状、剤型等に依存するが、一般的には成人だ
対し100〜soo。 、IK//日が適当である。 (実施例等〕 次に、参考例、製造例、薬理効果試験例、毒性試験例及
び製剤例に関連して本発明を更に具体的に説明する。 参考例1 ア ミ ド (l & 〕 公知化合物である3β−アセトキシ−J8β−オレアン
−1コン−ンー30−オイルクロライド15.09(2
9,1rnmol )とトリエチルアミン2.941(
29,1mmoL)とをジクロルメタン200dに溶解
させ、これに2− (3,7−ノメチルー2.6−オク
タノニン−1−イルチオ)エチルアミン6.201(2
9,7mmol)を添加し、10〜20℃で2時間撹拌
し友。 反応混合物を水洗した後に、硫酸す) IJウムにて乾
燥させ、減圧下に溶媒を留去させた。得られる残1査を
7リカrルカラムクロマトグラフイー(展開m媒:ノク
ロルメタン)で精製すれば所望の化合物(1a)が18
.01C収率90.04)得られる。 MSスペクトル(El/DI) rrL/z :69
:t (M” )、 79(ペースピーク〕参考例2 参考例1と同様に、3β−アセトキシ−18β−オシア
ン−12−エン−30−オイルト各tM 。 アミ/誘導体又はアルコール誘導体とを原料として3β
−アセチル−11−7′オキソグリチルレチン酸の各種
のアミド誘導体及びエステル誘導体を得之。これらの誘
導体1b〜11VCついては下記に示されている。 参考例3 公知化合物である3β−7セトキンー1ノ−オキソ−1
8β−オレアンー12−エン−30−オイルクロライド
26.61(50,Oramol)とトリエチルアミン
5 、069(50、0mmol )とをジクロルメタ
ン400m1に溶解させ、これに2− (3,7゜11
− )リメチル−j t 6 e 10−ドrカトリエ
ンーJ−イルチオ)エチルアミン14.11(50,0
mmol)を添加し、10〜20℃で2時間攪拌した。 反応混合物を水洗し九後て、硫酸ナトリウムにて乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去させた。得られる浅漬をクリ力
rルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒二ノクロルメ
タン)で精製すれば所望の化合物〔1j〕が36.Op
(収率92.8%〕得られる。 融点Hgo−ss℃ MSス4クトル(EI/′Dr)mHz ニア75(
M4)、 572(ベースピーク)参考例4 参考例3と同様に、3β−アセトキシ−11−オキンー
18β−オレアン−12−エン−30−オイルクロライ
ドから出発して3β−アセチルグリチルレチン酸の下記
アミド誘導体を得たつ参考例5 アミド (2a) 参考例1で得意N −〔z−(s、y−ツメチル−2,
6−オクタシエンー1−イルチオ〕エチル〕−3β−ア
セトキシ−18β−オレアン−12−エン−30−アミ
ド(化合物J & ) 18.01(26,0mmol
) 1に1.4−ジオキサン100rd中に溶解させ
、これVC5%水酸化ナトリウム−メタノール溶液10
0rtdを添加し、20Cで5時間攪拌し九。 反応混合物を氷水中に注加し、クロロホルムにて抽出す
る(1501nlX2回)。有機層を採取して飽和食塩
水にて洗浄し、硫酸す) IJウムにて乾燥させ念後に
減圧下に溶媒を留去させ友。得られる残渣をシリカダル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:5係エーテル−
ジクロルメタン〕で精製すれば所望の化合物(2a〕が
15.Of!(収率89.0幅〕得られる。 MSス(クトル(EI/DI) rrv/z :65
7(M”)、 69(ペースビーク〕参考例6 参考例5と同様に、3β−アセトキシ−I8β−オレア
ンーノ2−エンー30−アミド誘導体から出発し、同様
に処理して下記の3β−ヒドロキシ−18β−オレアン
−12−エン−30−アミド誘導体をそれぞれ帽b 参考例7 参考例3で得たN −Cx −(J#7.H−トリメチ
ル−2e6.10−ドデカトリエン−1−イルチオ)エ
チルツー3β−アセトキシ−11−オキンーI8β−オ
レアンー12−エン−30−アミド(化合物1 j )
36.011(46、4mmol )を1,4−ジオ
キサン360ゴに溶解させ、これに5係水酸化す) I
Jウムーメタノール溶液360Mを添加し、20℃で3
時間攪拌し念。 反応混合物を氷水中に江刺し、ジクロルメタンで抽出し
く500m1×2回〕、水洗した後に硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去させ次。得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:54
エーテル−・ジクロルメタン〕で精製すれば、所望の化
合物(2j)がso、ylc収率90.3憾)得られる
。 融点ニア0−75℃ MSxベクトル(EI/1)I) Vz ニア J
4 (M勺、 531(ペースピーク)参考例8 参考例りと同様にして、3β−アセトキシ−11−オキ
ソ−J8β−オレアン−12−エン−30−アミド誘導
体から出発し、同様に処理して下記の3β−ヒドロキシ
−7フーオキソーノ8β−オレアン−12−エン−30
−アミド誘導体をそれぞれ得た。 製造例1 (3a〕 参考例5で得たN −(2−(3,7−ノメチルー2.
6−オクタノニン−1−イルチオ)エチルツー3β−ヒ
ドロキシ−18β−オレアン−12−二:/−30−ア
ミド(化合物2 a ) 12.01C18,4mmo
l)と無水マレイン酸36 、09(0,368mmo
l)との混合物をアルゴン気流下に1o’0tlVC加
熱して溶解させ之後【、2時間攪拌した。 反応混合物を約1ノの水中に江刺し、エーテル抽出しく
500m1×2回)、エーテル層を採取して水洗(11
×3回〕した後に硫醒ナトリウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去させた。得られた粗生成物をシリカダル力ラ
ムうロマトグラフィー(展開溶媒二ゾクロルメタン/メ
タノール= 5071 )で精製すれば、所望の化合物
〔3鳳〕がv、oog(収率51慢)得られる。 MSスペクトル(EI/’DI)ルへ :651(M”
−98) ’H−NMRxベクトル(CDC1,) δppm
:0.50−2.50 (CH,CH2及びCH,)2
−63 (2H−t −J=6− OHz l
−NCH2CH2S −)s、r7 (2H
* d、 J=tt、oHz、 −5CH,CH=)3
.48 (2)11 m、 −NCH2CH2
S−)3−67 (7HP m−cs−n)4
−20 (3He me −C■==C−X
3)9−10 (JHs s−C00fl)製
造例2 製造例1と同様にして、3β−ヒドロキシ−18β−オ
レアン−12−エン−30−アミド誘導体から出発し、
同様に処理して下記の11−デオキソグリチルレチンt
le3−ヘミエステル誘導体をそれぞれ得念。 製造例3 参考例7で得之N −(2−(3,7,11−トリメチ
ル−2,6,10−ドデカトリエン−1−イルチオ)エ
チルツー3β−ヒドロキシー1ノーオキソ−18β−オ
レアン−12−エン−30−アミド(化合物2 j )
30.911(315mmol)と無水マレイン酸20
.6g(210mmo1)とを100′cVC加熱して
溶解させた後に2時間攪拌し友。 反応混合物を約11の水中に江刺し、エーテル抽出しく
500rrtlX2回)、エーテル層を採取して水洗し
く11X3回)、硫酸す) IJウムで乾燥させ、減圧
下で溶媒を留去させ念。 得られ念粗生成物をシリカデルカラムクロマトクラフィ
ー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=2071)
で精製すれば、所望の化合物(3j〕が13.711C
収率78.2チ)得られる。 融点:vs−so℃ MSス(クトル(EI/1)I) 亀/z ニア34
(M”−98)、 530(ペースピーク〕I Rス−
eり)# (y KB’ )、−1=m&x 1720 (COOH)、1650 (Co 、 C0
NH)’H−NMRスペクト#(CDC1,) δp
pm:0−50−2−30 (60Hp m−CL C
H2及びCH3)2.39 (7H,s、 C
,−H)2.53−2.96 (JH,m、 −NCH
2CH2S及びC,、−H)3.21 (ff
H,d、 J=8.OK、 −8CH2CH=)3.3
0−3.73 (2H,m、 −NCR2CH2S)4
.53−4.99 (JH,m、 C,−H)4.99
−5.52 (3H,m、 −CH=C−X3)5−8
3 ClHe fi、C12−”)6.23
(JH,br、、 C0NH)製造例4 製造例3と同様にして、3β−ヒドロキシ−1ノーオキ
ソ−18β−オレアン−12−エン−30−アミド誘導
体から出発し、同様に処理して下記のグリチルVチンr
!Rj−ヘミエステル誘導体をそれぞれ得之。 製造例5 イラジン (3m) 参考例6で得fil−(3β−ヒドロキシ−18β−オ
レアン−12−エン−30−オイル)−4−(0−メト
キシフェニル)ビ(ラジン(化合物2 S )7.00
J7(77,7mrnol)と無水コハク酸70.01
/(0,700mol)との混合物をアルコ0ン気流下
に140℃に加熱して酵解させ、1時間撹拌した。 次いで、反応混合物を約11の水中に江別し、析出し九
結晶を戸取し、充分て水洗した後にエチルエーテルSO
Oゴに溶解させ、水層が中性になる迄水洗した。エーテ
ル層を採取し、硫酸す) IJウムで乾燥させた後に減
圧下で溶媒を留去させ、得られ次組生成物をシリカダル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:エチルエーテル
〕で精製すれば所望の化合物(3m)の結晶が6.20
1(収率16.4ヂ)得られる。 融点: 1y8−zoo℃ 元素分析 (C45H44N206・J/’H20)
:計算: H,9,23C,73,04N、3.78実
測: H,9,59C,72,911N、3.76IR
スイクトル(V”’ ) cm−’ :ax 3440.3000−2500(OH)。 77 s o (C0OH)、1710 (−COO−
)、J 6 J O(C0NH)、1600.1505
(芳香環〕’H−NMRスペクトル(CDCA3)δP
pm:0.112 (jH,s、 CH,) 0−88 C6Ht me CHsX2 )0.97
(6H,s、 CH,×2 )1−15 (jHe s
、 CH5) 1−23 (EHe me CH3) 2−63 (4I(p brs、HOOCCHzCHz
CO=)3−81 (JHe fi、 ph−ocH3
)4.53 ()He m、 C3−H)5.3
3 (71(、m、 C1□−H)6.93 (4H
,nll、Ar−H)10−25 (1i(、brs
e COCooH)ス(クトル(II/DI)ルヘ
=yso(K”)、 630(Wi’−100)、61
2(ペース♂−り〕 製造例6 製造例1で得たN −(2−(3,7−ジメチル−2.
6−オクタノニン−1−イルチオ)エチル〕−3β−(
3−カルゲキンーシスーグロペノイルオキシ)−18β
−オレアン−12−エン−30−アミド(化合物3 a
) 6.501(8,61Jmrno1)を:Lり/
−)v200rll中に溶解させ、これに炭酸ナトリウ
ムo、 4ei(4,34mmol)の水溶液1oom
lを添加し、20℃で30分間攪拌し念。 次いで、減圧下に溶媒を留去させ、析出し次結晶をエー
テルにて洗浄し、F取すれば所望の塩(41〕が6.1
0fiC収率9ノ、θ係)得られる。 融点: 137.5℃ 元素分析(C46H,。N05SNa −3/2H20
) :計算:He9.2I C,69,14N、1.7
5実測; H,9,11C,lj9.:90 N、1.
79IRス(クトル(ν”’ ) em−’ :ax 1215、1645(C=O) ’H−NMRスイクトル(CDCt、+CD、OD)
δppm :0.50−2.50 (CHI CH
2及びCI(、)2.63 (’■、 t、
J=6.oHz、 −NCH2CH2S−)3.35
(’H,d、 J=8.OH1,−8CH2C1
(=)3.53 C2H,m、 −N(HXC
H2S−)4−81 (JHe ffl、 C
3−H)5−45 (3Hz mm −CHり
X 3 )製造例1 製造例6と同様にして、11−デオキノグリチルレチン
酸3−ヘミエステル誘導体金用い、同様に処理して下記
のす) IJウム塩をそれぞれ得た。 製造例8 (4j) 製造例3で得意N −[: 2−(3,7,11−トリ
メチル−’ e 6 e 10−ドデカトリエン−1−
イルチオ]エチル〕−3β−(3−カル〆キシーシスー
グロイノイルオキシ)−11−オキソ−18β−オレア
ン−12−エン−30−アミド(化合物jj)13.0
1(j5.6mmol)fエタノール130d中に溶解
させ、これに炭酸ナトリウム828m9(7,8fmm
ol)の水溶液130m1を添加し、20℃で30分間
撹拌し念。 次いで、減圧下に溶媒を留去させ、析出し几結晶tl−
n−ヘキサンにて洗浄し、戸数すれば、所望の塩(4j
)が12.711(収率92.O係)得られる。 融点: J45−747℃ 元素分析(C5,H,、N06SNa・H2O) :計
算’、H,9,0I C,70,23N、1.61実測
”、H,9,05C,70,37N、1.60IRスペ
クトル(ν”’ ) cm−’ :ax r 71 o (−Coo−)、 1 s 5 o (
C=O1CONFI)、7580 (Coo■) ’H−NMRスペクトル(CDCl2−CD、OD=、
’ : 1 )δppm :0.50−2−30 (6
0He m−CHe CH2及びCT(3)2.44
CIH,st C,−1()2.53−3.
09 (3H,m、 −NC1(2CH2S−及び01
8−H)3−24 (2i、 a、 J
=8−OHz−−8C1120H=)3.17−3.7
7 (2f(、rn、 −NCH2CH2S−)4−
37−4−110 ClHe me C5−H)4.9
4 − 5.53 (、?L m、−CH=C−Xj
)5.79 (JH,8,C,2−H)製造
例9 製造例8と同様にして、グリチルレチン酸3−ヘミエス
テル誘導体を用い、同様に処理して下記のナトリウム塩
をそれぞれ得意。 製造例10 製造例5で得念l−〔3β−(β−カル〆キシデロイノ
イルオキシ)−18β−オレアン−12−エン−30−
オイル〕1−(0−メトをジフェニル)ピペラジン(化
合物3 m ) 5.601(7、157mmol )
をエタノール150ゴ中に溶解させ、これに炭酸ナトリ
ウム407fn9(、3、84mmol )の水溶液z
oRtを添加し、20℃で30分間撹拌し念。 次いで、減圧下に浴媒を留去させ、残渣にエチルエーテ
ルを添加して結晶化させる。生成し友結晶を戸数し、乾
燥させれば所望の塩(4m)が元素分析(C45H65
NaN206・H20〕:M4+t : H,11
,97C,70,10N、3.72実測; H,9,2
2CD69.86 N、3.67IRスペクトル(νK
!l r )禰−1=ax 3440 (OH)、 1725 (−Coo−)、
1630 (CONf()、758(11(COOθ)
、xsoo<芳香環)’ H−NMRxベクトル(CD
、00/CDC1、=2/I )δppm :0−82
(JHlst CHs) 0.90 (6H,It C1(、X2)0−98 (
6H1II CHs X2 )J−17(jHlfi、
CD5) 1−25 (jHe @、 CHs) 2.87 (4H,m* −CH2CI(2Co−)
−Of(\ 3.10 (4H,m、 2 N−Ph)−C
H2/ ンCH− 3,87(4)!、 ffl、 CON、CH2−)3
−90 (5H−s−Ph−0CHs)4.50 (I
H,m、 C,−H) 5−35 (jHe nlt Cl2−H)6.95
(IH,!’fit Ar−H)製造例11 18β−オシアン−12−エン−30−オエート (
5) メチル 3β−ハイドロキシ−18β−オシアン−12
−二/−30−オニ−) 13.011C27,7mm
ol)をゾクロルメタン400m1中に溶解させ、これ
にロジウム(11)アセテートダイマー30■((7,
(76#mmol)を添加する。この溶液にエチルジア
ゾアセテート5.00JF(4j、9mmol )のジ
クロルメタン溶液50dをアルゴン気流下に25℃で9
0分間をかけて添加した。 次いで1反応油合物を水洗し、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ念後に減圧下で溶媒を留去させ
、メタノールで結晶化させれば、所望の化合物〔5〕が
13.51(収率88.2係〕得られる。 融点: 355−156℃ MSスペクトル(I3,4)I ) mHz :55
g(M勺、 262(ベースビーク)IRスぼクトル(
νK B r >帰一1 :ax 1760 (COOEt )、1725 (COOMe
)、1630 (C=C)’ H−NMRスペクトル
(CDC1,)δppm :o、ys C3亀
1. CH,)0.83 (IHe m−
CHs)0.95 (6L @、 CHs
X2 )x、os <sH,1,Cf(、)
] −12(6H−s * CHs X 2 )1.2
8 (ji(* to J=7−Of(z+
−COOCf(2CH3)1.0−2−1 (!
’jL m−CH及びCH2)z、so Cz
He mt C,−H)3−67 (Jf(
−II、 −COOCHs)4、 I O(’■e
a、 EtooccH20)4−20 (j
L qe J=7−OklZ、−COOCH2C11s
)5.27 (7H,m、 C42−H)製造
例12 リウム塩 (6〕 製造例11で得たメチル 3β−(カル?エトキシメト
Φシ)−18β−オレアン−12−エン−30−オエー
ト(化合物5 )11.311(20,3mmol)を
ジメチルスルホキシド140Inl中に懸濁させ、これ
に20係水酸化カリウム水溶液28.5y(0,7(J
2mol )″に添加し、アルがン気流下に30分間還
流加熱した。 次いで、反応混合物を冷却し、氷水約1j中に江刺し、
濃塩酸で酸性になし友後に酢陵エチル(1、51)で抽
出し*、採暇した有機層を水洗しく J l×3回)、
硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で溶媒を留去さ
せ念。得られた粗結晶をメタノールから再結晶させれば
3β−(カル−キシメトキシ)−18β−オレアン−1
2−エン−30−オイ、り酸がg、s;tic収率79
.64)得られる。 この111e、rsl(ir、ymrnol)f:メタ
ノール/ジクロルメタン=271の混合溶媒15011
1中に?fI屏させ、これに炭酸=土=ナトリウム7.
271(77,9mmol)の水溶液20rrtlを添
加し、20℃で15分間攪拌し几。 次いで、不溶物f、P別し友後に、P液を減圧下KO縮
し、残渣にアセト/f:添加して結晶化させれば所望の
塩(6)が6.6511 (収率100幅)得られる。 融点: 5xo−st2℃(分解) 元素分析(C52”4B”205・3/2H20) :
計算: H,8,78C,65,62 実測: H,9−11C* 65−383430 (O
H)、1600、J 550 (Coo(う)’H−N
MRスイクト#(CD、OD) δppm :0−8
0 (3He s e CH3)0.88
(IHe 11# CHρ1.00 C6
H,st CH,X2)1.07 (61,l、
CI(、X2 )1.18 (jH,s、 C
f(、)1.0−2.I C23H,tn、 CH及び
CH2)z、sg (JH,rn、 C,−H)
3.93 C2Het*、−00CCE’12
0−)s、35 (IHe I’ll、 C1□
−1()製造例13 3β−ヒドロキシ−I8β−オレア7−12−エン−3
0−オイック酸25.□g(54,8mmol)を無水
テトラヒドロフラン500d中に溶解させ、これに水素
化ナトリウA 1.589(6,511mmol )を
水浴上で冷却しながら添加し念。10分間攪拌し念後に
アクリロニトリル8.731(0,164mol)を添
加し、アルゴン気流下に2時間還流加熱し念。 次いで、反応混合物を冷却し、氷水約31中に注加し、
a塩酸を添加して酸性となし、析出した結晶をデ取し、
充分に水洗し、得られ次組結晶をンリカrルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒ニジクロルメタン)で精製す
れば所望の化合物(7〕が12.6fiC収率40.0
幅)得られる。 MSスペクトル(EI/DI) m/z :soyc
M4)、 248(ベースピーク)IRスイクトル(ν
”’ ) cm−’ :ax j 000−2500 (OH)、2250(CヨN〕
、7 y o o (C00f()、1630(C=C
)’H−NMRス(クトル(CDCj、) δppm
:0.80 (6H,l Cl(、X、?
)0−97 (gH* 8. CHs XJ
)1−DOC3Hp tie CH5)1−15
(JL fi、CHs)1.22
(j)I、 畠、C)f、)1.0−2.1
(’jL me ClH及びCH2)z、e;o
(2■、 ffi、 NCCf(2C1(20−)
z−sv (1■9me cs−H)3.77
(j■t m、 NCCH2−)5.3o
(JH,In、 C,2−f()製造例14 〔8〕 製造例13で得友3β−(2−シアノエトキシ)−Il
lβ−オレアンーJ2−エンー30−オイック戚(化合
物7 ) 15.81(31、□mmol )を1.4
−ノオキサンeoornl中にM濁させ、これに20チ
水酸化ナトリウム水flllW、 I l 8 trl
(0、600rnoL)を添加し、45−50℃に加
温し、30チ過酸化水素水400xl (3,50mo
l )t−6時間かけて添加した。 次贋で、反応混合物を氷水中に注加し、濃塩酸を添加し
て酸性になし友後に酢酸エチルで抽出し、有機層を亜硫
酸水素す) IJウム水溶液で洗浄し、水洗し、硫酸す
) IJウムで乾燥させた後に減圧下で溶媒を留去させ
た。得られた粗結晶をシリカダルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒: C馬Ct2)で精製すれば所望の化
合物(′8)が9.5sli (収率57.24)得
られる。 融点: 290−29β℃(分解) MSスイクトル(EI/DI)ルへ :52y(M4)
、 248(ペースビーク)IRスペクトル(νKBt
、信−1:m&X 3440.3000−2500(Oft)、3350、
j 220 (NH2)、 1725 (Coo)()
、J 7 o o (CONH2)、7 g s s
(NH2)’H−NMRスペクトル(CDCt、/CD
、00 = 3/ 1 ) δppm:0.80
(6H,I、 Cf(、X’ )0、’;#
C9H,I、 CH,Xj )1.11
(6f(、烏、C)1.X、’)1.0−2.1 (2
3H,In、 CH及びCH2)2.48
(2H,t、J=6.0Hz+H2NC0CI(2Cf
(20−) 2.86 CIH,m、C,−kl)3.73
(2H,in、 H2NC0CI(2−)5
−30 (JH* nle Cl2−H)製造
例J5 製造例14により得友3β−(2−カルバモイルエトキ
シ)−18β−オン−ン−12−エン−30−オイ、り
改(化合物8 )2.5011(4,74mmol )
t’酢戚5otd中に懸濁させ、これに濃塩酸1σ、
0xl(95、9mmol )を添加して1時間還流
加熱し友。 次いで、反応混合物を約s o oatの氷水中に圧加
し、析出し念結晶を戸数し、洗浄液が中性になる迄水洗
し、この粗結晶をシリカデル力ラムうロ1トゲラフイー
(展開溶媒ニジクロルメタン/エーテル=9/J)で精
製すれば3β−(2−カル?キシエトキシ)−18β−
オン−ン−12−エン−30−オイ、り酸が2.10f
i(収率84.Oチ〕得られる。 この酸2.1011(3,98mmol)をメタノール
/ジクロルメタン=5/1の混合溶媒に溶解し、これに
炭酸ナトリウム422す(3、98mmol )の水溶
液20rrlを添加し、20℃で20分間攪拌し念。 次いで、不溶物を戸数し、F液を減圧下に濃縮し、残渣
にアセトンを添加して結晶化させれば所望の塩
〔9〕が
2.30/i(収率100L1j)得られる。 融点: ;tcts−soo℃(分解〕、565、 J
400 (CooO)’H−NMRスイクトル(CD
、OD) 299m :0−80 (
6He se CJ X 2)1−00
(9Hp 8 e CH5X 3 )1.07
<3H,I、 CH3)1−20 (JH
= !l、 Cf(s)1.0−2.1 (23H,
m、 CH及びCH2)2.47 (2H,
t# J=6.0H1゜Na0OCH2CH20−) 2−70 (JHp mt C5−H)3.7
0 (,2H,m、 Na0OCI(2CH2
−)5.37 (JH,rn、 C,2−H)
(抗ストレス潰瘍作用) ウィスター系雄性ラット〔6週令、体重180y前後〕
10匹1!:1群とし、24時間絶食させる。 被験化合物を5憾アラビアコ9ム水溶液に憑濁させて経
口投与し、その30分間後に23±1℃の水により実験
動物に対して水浸拘束ストレス負荷試験を7時間実施す
る。次いで胃を摘出し、1憾ホルマリン液で固定し九後
に腺背部に発生する潰瘍の長さく喝)を測定し、その総
和をa瘍係数(Ulaer Ind@x )とする。一
方、5悌アラビアがム水n液のみ(被験化合物を含有せ
ず)を投与した対照群に関しても同様の処置を施こして
潰瘍係eIt−同様に求め、被、験化合物による抑制率
を下記の要領で算出した。 T:被浄化合物投与群における潰瘍係数C:対照群にお
ける潰瘍係数 結果は下記の表に示される通りであった。 薬効試、倹例2 (抗エタノール潰瘍作用) SD系雄性う、ト〔体重zso1m後〕10後金10匹
し、24時間絶食させる。被験化合物を5チアラピアデ
ム水溶液に懸濁させて経口投与し、その1時間後に無水
エタノールをr at経口投与し、その後更に1時間経
た後だ胃を摘出して胃粘膜面て形成された損傷長(咽〕
を測定し、その総和を潰瘍係数とする。一方、54アラ
ビアデム水溶液のみ(被験化合物を含有せず)を投与し
之対照群に関しても同様の処置を施こして潰瘍係数を同
様に求め、被験化合物てよる抑制率を下記の要領で算出
し念。 T:被験化合物投与群における潰瘍係数C:対照群にお
ける潰瘍係数 結果は下記の表に示される通りであ57t。 表11 1CR雄性マウス(体重24−3011)5匹を1群と
し、被験化合物を24 Tween 80水溶液に懸濁
させて経口投与する。 被験化合物の投与後7日間に亘り、一般症状を観察し、
体重測定を行ない、Litchfisld−Wilco
xon法によりLD5o 値を算出した結果は下記の
表に示される通りであった。 表12 製剤例1(カプセル剤〕 諸成分を下記の処方で配合し、常法によりカプセル剤を
得た。 化合物4 b 20(〜)乳糖
50 パレイシ、l東粉 50 結晶セルロース 109 ステアリン酸マグネシウム !製剤例2(錠
剤) 諸成分を下記の処方で配合し、常法により錠剤を得几。 化合物4e 20(rn9)結晶セ
ルロース 20 乳糖 4ノ トウモロコシ澱粉 30 ヒドロキ7プロビルセルロース 6ステアリ
ン酸マグネシウム 3120ダ/9 製剤例3(顆粒剤) 諸成分を下記の処方で配合し、常法だより顆粒剤を得た
。 化合物4 k 20(ツ〕乳糖
550 トウモロコシ波粉 330 ヒドロキシグロビルセルロース 20920号
/包
2.30/i(収率100L1j)得られる。 融点: ;tcts−soo℃(分解〕、565、 J
400 (CooO)’H−NMRスイクトル(CD
、OD) 299m :0−80 (
6He se CJ X 2)1−00
(9Hp 8 e CH5X 3 )1.07
<3H,I、 CH3)1−20 (JH
= !l、 Cf(s)1.0−2.1 (23H,
m、 CH及びCH2)2.47 (2H,
t# J=6.0H1゜Na0OCH2CH20−) 2−70 (JHp mt C5−H)3.7
0 (,2H,m、 Na0OCI(2CH2
−)5.37 (JH,rn、 C,2−H)
(抗ストレス潰瘍作用) ウィスター系雄性ラット〔6週令、体重180y前後〕
10匹1!:1群とし、24時間絶食させる。 被験化合物を5憾アラビアコ9ム水溶液に憑濁させて経
口投与し、その30分間後に23±1℃の水により実験
動物に対して水浸拘束ストレス負荷試験を7時間実施す
る。次いで胃を摘出し、1憾ホルマリン液で固定し九後
に腺背部に発生する潰瘍の長さく喝)を測定し、その総
和をa瘍係数(Ulaer Ind@x )とする。一
方、5悌アラビアがム水n液のみ(被験化合物を含有せ
ず)を投与した対照群に関しても同様の処置を施こして
潰瘍係eIt−同様に求め、被、験化合物による抑制率
を下記の要領で算出した。 T:被浄化合物投与群における潰瘍係数C:対照群にお
ける潰瘍係数 結果は下記の表に示される通りであった。 薬効試、倹例2 (抗エタノール潰瘍作用) SD系雄性う、ト〔体重zso1m後〕10後金10匹
し、24時間絶食させる。被験化合物を5チアラピアデ
ム水溶液に懸濁させて経口投与し、その1時間後に無水
エタノールをr at経口投与し、その後更に1時間経
た後だ胃を摘出して胃粘膜面て形成された損傷長(咽〕
を測定し、その総和を潰瘍係数とする。一方、54アラ
ビアデム水溶液のみ(被験化合物を含有せず)を投与し
之対照群に関しても同様の処置を施こして潰瘍係数を同
様に求め、被験化合物てよる抑制率を下記の要領で算出
し念。 T:被験化合物投与群における潰瘍係数C:対照群にお
ける潰瘍係数 結果は下記の表に示される通りであ57t。 表11 1CR雄性マウス(体重24−3011)5匹を1群と
し、被験化合物を24 Tween 80水溶液に懸濁
させて経口投与する。 被験化合物の投与後7日間に亘り、一般症状を観察し、
体重測定を行ない、Litchfisld−Wilco
xon法によりLD5o 値を算出した結果は下記の
表に示される通りであった。 表12 製剤例1(カプセル剤〕 諸成分を下記の処方で配合し、常法によりカプセル剤を
得た。 化合物4 b 20(〜)乳糖
50 パレイシ、l東粉 50 結晶セルロース 109 ステアリン酸マグネシウム !製剤例2(錠
剤) 諸成分を下記の処方で配合し、常法により錠剤を得几。 化合物4e 20(rn9)結晶セ
ルロース 20 乳糖 4ノ トウモロコシ澱粉 30 ヒドロキ7プロビルセルロース 6ステアリ
ン酸マグネシウム 3120ダ/9 製剤例3(顆粒剤) 諸成分を下記の処方で配合し、常法だより顆粒剤を得た
。 化合物4 k 20(ツ〕乳糖
550 トウモロコシ波粉 330 ヒドロキシグロビルセルロース 20920号
/包
Claims (20)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中X及びYはそれぞれ水素を意味するか、又は一緒
にてオキソを意味し、A_1は水素、メチレン又はカル
ボニルを意味し、A_2は水素、シアノ、カルバモイル
、カルボキシ、アルコキシカルボニルを意味し、m及び
nは整数を意味し、R_1は基 −COOR_2( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I b) 又は −CONH−(CH_2)_l−A_3−R_2( I
c) を意味し、R_2はアルキル、アルケニル、フェニル又
は置換フェニルを意味し、A_3はS、O又はNHを意
味し、lは整数を意味する) にて示されるグリチルレチン酸誘導体及びその塩。 - (2)3β−(カルボキシメトキシ)−18β−オレア
ン−12−エン−30−オイック酸であることを特徴と
する、特許請求の範囲第1項に記載のグリチルレチン酸
誘導体及びその塩。 - (3)3β−(2−カルボキシエトキシ)−18β−オ
レアン−12−エン−30−オイック酸であることを特
徴とする、特許請求の範囲第1項に記載のグリチルレチ
ン酸誘導体及びその塩。 - (4)N−〔2−(3,7−ジメチル−2,6−オクタ
ジエン−1−イルチオ)エチル〕−3β−(3−カルボ
キシ−シス−プロペノイルオキシ)−18β−オレアン
−12−エン−30−アミドであることを特徴とする、
特許請求の範囲第1項に記載のグリチルレチン酸誘導体
及びその塩。 - (5)N−〔2−(3,7,11−トリメチル−2,6
,10−ドデカトリエン−1−イルチオ)エチル〕−3
β−(3−カルボキシ−シス−プロペノイルオキシ)−
18β−オレアン−12−エン−30−アミドであるこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第1項に記載のグリチ
ルレチン酸誘導体及びその塩。 - (6)N−〔2−(3,7,11,14−テトラメチル
−2,6,10,14−ヘキサデカトリエン−1−イル
チオ)エチル〕−3β−(3−カルボキシ−シス−プロ
ペノイルオキシ)−18β−オレアン−12−エン−3
0−アミドであることを特徴とする、特許請求の範囲第
1項に記載のグリチルレチン酸誘導体及びその塩。 - (7)N−〔2−(3,7,11,15,19,23,
27,31,35−ノナメチル−2,6,10,14,
18,22,26,30,34−ヘキサトリアコンタノ
ナエン−1−イルチオ)エチル〕−3β−(3−カルボ
キシ−シス−プロペノイルオキシ)−18β−オレアン
−12−エン−30−アミドであることを特徴とする、
特許請求の範囲第1項に記載のグリチルレチン酸誘導体
及びその塩。 - (8)N−〔2−(3,7,11,15,19,23,
27,31,35,39−デカメチル−2,6,10,
14,18,22,26,30,34,38−テトラコ
ンタデカエン−1−イルチオ)エチル〕−3β−(3−
カルボキシ−シス−プロペノイルオキシ)−18β−オ
レアン−12−エン−30−アミドであることを特徴と
する、特許請求の範囲第1項に記載のグリチルレチン酸
誘導体及びその塩。 - (9)N−〔2−(3,7,11,15−テトラメチル
−2−ヘキサデカエン−1−イルチオ)エチル〕−3β
−(3−カルボキシ−シス−プロペノイルオキシ)−1
8β−オレアン−12−エン−30−アミドであること
を特徴とする、特許請求の範囲第1項に記載のグリチル
レチン酸誘導体及びその塩。 - (10)N−〔2−(3,7,11−トリメチル−2,
6,10−ドデカトリエン−1−イルチオ)エチル〕−
3β−(3−カルボキシ−シス−プロペノイルオキシ)
−11−オキソ−18β−オレアン−12−エン−30
−アミドであることを特徴とする、特許請求の範囲第1
項に記載のグリチルレチン酸誘導体及びその塩。 - (11)N−〔2−(3,7,11,15,19,23
,27,31,35,39−デカメチル−2,6,10
,14,18,22,26,30,34,38−テトラ
コンタデカエン−1−イルチオ)エチル〕−3β−(3
−カルボキシ−シス−プロペノイルオキシ)−11−オ
キソ−18β−オレアン−12−エン−30−アミドで
あることを特徴とする、特許請求の範囲第1項に記載の
グリチルレチン酸誘導体及びその塩。 - (12)1−〔3β−(3−カルボキシ−シス−プロペ
ノイルオキシ)−18β−オレアン−12−エン−30
−オイル〕−4−(3,7,11−トリメチル−2,6
,10−ドデカトリエン−1−イル)ピペラジンである
ことを特徴とする、特許請求の範囲第1項に記載のグリ
チルレチン酸誘導体及びその塩。 - (13)3,7,11−トリメチル−2,6,10−ド
デカトリエン−1−イル)3β−(3−カルボキシ−シ
ス−プロペノイルオキシ)−18β−オレアン−12−
エン−30−オエイトであることを特徴とする、特許請
求の範囲第1項に記載のグリチルレチン酸誘導体及びそ
の塩。 - (14)1−(3β−ヒドロキシ−18β−オレアン−
12−エン−30−オイル)−4−(o−メトキシフェ
ニル)ピペラジンであることを特徴とする、特許請求の
範囲第1項に記載のグリチルレチン酸誘導体及びその塩
。 - (15)1−〔3β−(3−カルボキシ−シス−プロペ
ノイルオキシ)−18β−オレアン−12−エン−30
−オイル〕−4−(o−メトキシフェニル)ピペラジン
であることを特徴とする、特許請求の範囲第1項に記載
のグリチルレチン酸誘導体及びその塩。 - (16)1−〔3β−(3−カルボキシプロパノイルオ
キシ)−18β−オレアン−12−エン−30−オイル
〕−4−(o−メトキシフェニル)ピペラジンであるこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第1項に記載のグリチ
ルレチン誘導体及びその塩。 - (17)1−〔3β−(3−カルボキシ−シス−プロペ
ノイルオキシ)−11−オキソ−18β−オレアン−1
2−エン−30−オイル〕−4−(o−メトキシフェニ
ル)ピペラジンであることを特徴とする、特許請求の範
囲第1項に記載のグリチルレチン誘導体及びその塩。 - (18)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中X及びYはそれぞれ水素を意味するか、又は一緒
にてオキソを意味し、A_1は水素、メチレン又はカル
ボニルを意味し、A_2は水素、シアノ、カルバモイル
、カルボキシ又はアルコキシカルボニルを意味し、m及
びnは整数を意味する) にて示される化合物のカルボキシル基を活性化させ、次
いで一般式 R_2−OH(IIa) ▲数式、化学式、表等があります▼(IIb) 又は R_2−A_3−(CH_2)_l−NH_2(IIc) (これら式中R_2はアルキル、アルケニル、フェニル
又は置換フェニルを意味し、A_3はS、O又はNHを
意味し、lは整数を意味する) にて示される化合物と反応させ、反応生成物を必要に応
じ加水分解し、更に必要であれば塩に変することを特徴
とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中X、Y、A_1、A_2、m及びnは前記の意味
を有し、R_1は基 −COOR_2( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I b) 又は −CONH−(CH_2)_l−A_3−R_2( I
c) を意味し、R_2、A_3及びlは前記の意味を有する
) にて示されるグリチルレチン酸誘導体及びその塩の製法
。 - (19)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中X及びYはそれぞれ水素を意味するか、又は一緒
にてオキソを意味する) にて示される化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IIIa) 又は A_2−(CH_2)_m−(CH=CH)_n−A_
1(IIIb) (これら式中A_1は水素、メチレン又はカルボニルを
意味し、A_2は水素、シアノ、カルバモイル、カルボ
キシ又はアルコキシカルボニルを意味し、Zはハロゲン
又はジアゾを意味するか、若しくはA_1及びA_2と
一緒になって酸無水物を意味し、m及びnは整数を意味
する) にて示される化合物と反応させ、得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中X、Y、A_1、A_2、m及びnは前記の意味
を有する) にて示される化合物のカルボキシル基を活性化させ、次
いで一般式 R_2−OH(IIa) ▲数式、化学式、表等があります▼(IIb) 又は R_2−A_3−(CH_2)_l−NH_2(IIc) (これら式中R_2はアルキル、アルケニル、フェニル
又は置換フェニルを意味し、A_3はS、O又はNHを
意味し、lは整数を意味する) にて示される化合物と反応させ、反応生成物を必要に応
じ加水分解し、更に必要であれば塩に変することを特徴
とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中X、Y、A_1、A_2、m及びnは前記の意味
を有し、R_1は基 −COOR_2( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I b) 又は −CONH−(CH_2)_l−A_3−R_2( I
c) を意味し、R_2、A_3及びlは前記の意味を有する
) にて示されるグリチルレチン酸誘導体及びその塩の製法
。 - (20)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中X及びYはそれぞれ水素を意味するか、又は一緒
にてオキソを意味し、A_1は水素、メチレン又はカル
ボニルを意味し、A_2は水素、シアノ、カルバモイル
、カルボキシ又はアルコキシカルボニルを意味し、m及
びnは整数を意味し、R_1は基 −COOR_2( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I b) 又は −CONH−(CH_2)_l−A_3−R_2( I
c) を意味し、R_2はアルキル、アルケニル、フェニル又
は置換フェニルを意味し、A_3はS、O又はNHを意
味し、lは整数を意味する)にて示されるグリチルレチ
ン酸誘導体及びその塩の少なくとも1つを有効成分とし
ていることを特徴とする、抗潰瘍剤。
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