JPS63135351A

JPS63135351A - グリチルレチン酸誘導体、その製法及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPS63135351A
Application number: JP61281975A
Authority: JP
Inventors: Masatsune Kurono; 昌庸黒野; Ryoichi Unno; 良一海野; Hiromoto Kimura; 木村　浩基; Mitsuru Oka; みつる岡; Keiko Hasegawa; 長谷川　恵子; Shinichi Ikeda; 池田　眞一; Noboru Kuboyama; 昇久保山; Takashi Ito; 伊藤　丘; Kiichi Sawai; 喜一澤井; Shunsuke Ito; 俊介伊藤
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1986-11-28
Filing date: 1986-11-28
Publication date: 1988-06-07
Also published as: US4871740A; DE3783751D1; EP0272478B1; EP0272478A1; DE3783751T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野〕本発明は新規なグリチルレチン酸誘導体及びその塩、こ
れらの製法並びに該化合物ｔ−有効成分とする抗潰瘍剤
に係る。（従来の技術）グリチルレチン酸及びその成る種誘導体は抗消化性潰瘍
作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用等の種々の薬理作
用を有していることが知られている。この種化合物とし
ては、例えばカルペノキンロン（Ｃａｒｂｓｎｏｘｏｌ
ｏｎａ　）　（米国特許第３０７０６２３号）、グリチ
ルレチン酸の３０位エステル誘導体（米国特許第５ｏｙ
ｏｅｚ４号）、グリチルレチン酸のアミノ酸塩（特公昭
４４−３２７９１１号）、グリチルレチン酸のアミド誘
導体（ベルギー国特許第７５３７７３号）及び１１−デ
オキソグリチルレチン酸のアミド誘導体（英国特許第１
３４６８７１号〕が知られており、本発明者等も１１−
デオキソグリチルレチン酸の新規合成法（特開昭５９−
７０６３８号〕やヘミエステル誘導体（特開昭５８−８
０４４号）を提供して来之。（従来技術の問題点及び発明の目的）グリチルレチン酸及びその誘導体は、既述のよって有用
な薬理作用を有しているが、これを投与すると電解質代
謝に異常全来念してＮａ貯留やに利尿が認められ、これ
らが進行すると高血圧症、低カリウム血症、浮腫等の症
状、所謂偽アルドステロン症（Ｐｓｅｕｄｏａｌｄｏｓ
ｔ＠ｒｏｎｉｍｍ　）　等が発現する点に問題がある。従りて、グリチルレチン酸又はその誘導体の使用に際し
ては安全性の面からその投与前及び投与期間でついて厳
しい規制がなされているのが実情である。それ故に、本発明の主九る目的は、抗潰瘍活性に優れ且
つ偽アルドステロン症等の副作用を軽減し得るグリチル
レチン酸誘導体を提供することにある。（問題点を解決するｔめの手段及び作用）本発明によれ
ば、上記の問題点は式（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素を意味し、又は−緒にて
オキソを意味し、Ａ、は水素、メチレン又はカルケニル
を意味し、Ａ２は水素、シアノ、カルバモイル、カル？
キシ又はアルコキシカル／ニルを意味し、ｍ及びｎはそ
れぞれ整数を意−ＣＯＮｆ（−（Ｃ）Ｉ２）ｔ−Ａ、−
Ｒ２を意味し、Ｒ２はアルキル、アルケニル、フェニル
又は置換フェニルを意味し、Ａ３はＳ％Ｏ又はＮＩ（を
意味し、ｔは整数を意味する）にて示される新規なグリチルレチン酸誘導体及びその塩
により解決され、上記の目的が達成される。上記式ｉにおける置換基の定義において、アルキルとは
直鎖状、枝鎖状又は環状アルキルであることができ、直
鎖状アルキルとしてはＣ４〜Ｃ１ｏのもの例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−イソプロピル、イソブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔａｒｔ−プチル、イソインチル
等を挙げることができ、環状アルキルとしてはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等ｅｌげることができる。アルケニルとしてはチル（
ン炭化水素を挙げることができ、例えば基 −＋　ＣＩ（２−ＣＨ＝Ｃ’−ＣＨ２＋Ｆｆ（（式中ｒ
は１〜１０の整数を意味する〕にて示されるもの及びフ
ィチル等を挙げることができる。置換フェニルの置換基
としてはメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ等を
挙げることができる。本発明方法によれば、前記のグリチルレチン酸誘導体Ｃ
Ｉ）は下記に示す合成ルー）Ａ、Ｂ及びＣの何れかく従
って製造することができる。（ＩＩＩ）（Ｖ）ＣＩ−１）（上記の諸式中Ｘ、Ｙ、Ａ４、Ａ２、Ｒ１、ｍ及びｎは
前記の意味を有し、Ｒ５は水酸基の九めの保護基を意味
する〕この合成ルートでは、先ず化合物（ＩＩＩ）の水酸基を
自体公知の方法で保護して化合物（Ｉｔ／）となす。保護基としては水酸基を保護し得るものであれば何れで
も良いが、殊にアセチル基、トリフルオロアセチル基、
トリメチルシリル基等が好ましい。次に化合物（ｆ’／）をハロｒノ化剤と反応させて化合
物（Ｖ）となす。この場合のへロｒン化剤としては塩化
チオニル、オキシ塩化燐等が好ましい。尚、これらの工
程において使用される化合物の内で化合物（ＤＩ）の１
１−デオキソグリチルレチン酸は公知でありてＲｕｚｉ
ｅｋａ等「Ｔ（＠ｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔｓ　Ｊ　
２０．１２７１（１９３７）及び特開昭５９−７０６３
８の記載に従って製造することができ、又保護基がアセ
チル基である化合物（■）及びＣＶ）も公知で６って、
この場合の化合物（■）はＣｏｒａｙ等「３，　Ａｍ、
　Ｃｈｅｍ。Ｓｏｅ、　Ｊ　ＩＩＩ、１７４５（１９５９）の記載に
従って、又化合物（Ｖ）はＲｕｚｌｃｋａ等「Ｈａｌｖ
、　Ｃｈｌｍ、　Ａｃｔａ　Ｊ２２．１９５（１９３９
）　　の記載に従ってそれぞれ製造することができる。次に、化合物（Ｖ）を適当な溶媒例えば塩化メチレン、
クロロホルム等中において第３級アミンの存在下に０〜
４０℃の温度で一般式％式％（１）（［）（式中Ｒ２は前記の意味を有し、Ａ、はＳ、０又はＮＩ
（を意味し、ｔは整数を意味する）にて示される化合物
と反応させることにより化合物（１−Ｊ）となす。この
化合物（１−Ｚ）を適当な溶媒例えばメタノール、エタ
ノール、テトラヒト９０フラノ、３，４−−／オキサン
等中において塩基性触媒例えば水識化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸カリウム等又は酸性触媒例えば鉱酸、
有機酸等の存在下に０〜４０℃の温度で処理すれば水酸
基の保護基が選択的に除去され、化合物Ｃｌ−２）とな
すことができる。次いで、この化合物Ｃｌ−２）を一般
式％式％［）［）（両式中Ａ４、Ａ２、ｍ及びｎは前記の意味を有し、２
はハロゲノ又はジアゾを意味するか、若しくはＡ、及び
Ａ２と一緒になって酸無水物を意味する）にて示される化合物と反応させれば、所望の化合物（１
）を得ることができる。尚、上記の最終工程において化
合物（■１）が酸ハロダン化物又はｒ便無水物の場合に
は適当な溶媒例えば塩化メチレン、トルエン、キシレン
、ピリノン等中で、又は無溶媒下に、第３級アミンの存
在下又は不在下に０℃から啓媒の沸点温度迄の範囲内で
反応が進行する。一方、化合物（ＩＩＩｓ）がジアゾ化合物の場合には、
適当な溶媒例えば塩化メチレン等中で、ロジウム触媒例
えば四酢酸ロジウムの存在下に０〜４０℃の温度範囲内
で反応が円滑に進行する。ｏｒ　　＋　　ｍｂこの合成ルー）Ｂは、合成ルートＡにおける化金物（ｉ
ｆｆ）と（Ｉ［Ｉｂ）とを反応させて得九化合物（ＩＩ
）を旺由する合成法である。化合物（ＩＩＩ）と（ＩＩ［ｂ　）との反応は適当な溶
媒例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等巾
で１基例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナト
リウムアミド等の存在下に０℃から溶媒の沸点温度の範
囲内で円滑に進行し、化合物（■）となすことができる
。化合物（ｎ）のカルフキシル基を合成ルー）ＡＫおける
と同様てハロゲン化剤にて処理すれば化合物（Ｖａ）と
なすことができる。更に、この化合物（Ｖａ）を合成ル
ー）ＡＫおけると同様に化合物（■ａ）、（［［ｂ）又
は（ｌｅｅ）と反応させれば所望の化合物（１）を得る
ことができる。合成ルートＣＨＣＣＨ。 ↓ この合成ルートで用いられる化合物（■〕は自体公知で
あって、化合＊　（ＩＩＩ）から出発しＣｏｒｅｙ等「
３，　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　５ｏｅｓ　Ｊ　８１．１７
４５（１９５９）の記載に従って合成することができる
。この化合物（■）と合成ルートＡにおける化合物（Ｉｂ
）とを反応させて得意化合物Ｃｌ−３）を経由する方法
がこの合成ルートＣである。得られた化合物（１−３）を適当な溶媒例えばジメチル
スルホキシド、エタノール等中で塩基性触媒例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の存在下に０℃から溶
媒の沸点迄の温度範囲内で加水分解すれば所望の化合物
（１）を得ることができろっ尚、これらの合成ルー）Ａ
−Ｃで得られた化合物（１）を、適当な溶媒例えば水、
メタノール、エタノール等中で且つ０〜４０℃の範囲内
で当量の塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化アルミニウム
等と反応せしめれば化合物（１）の塩を得ることができ
る。（発明の効果〕一般式■で示される本発明によるグリチルレチンａ誘導
体は、経口投与において優れた抗潰瘍活性を示し且つ偽
アルドステロン症等の副作用が低い。従うて１本発明に
よれは薬理活性が高く且つ使用安全性に優れた抗潰瘍剤
用の有効成分が提供される。（剤形及び投与ｔ）経口投与用剤型としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤等を挙げることができ、その製剤化は常法により行
なうことができる。ヒトに投与する場合の用凌は化合物
の種類、症状、剤型等に依存するが、一般的には成人だ
対し１００〜ｓｏｏ。、ＩＫ／／日が適当である。（実施例等〕次に、参考例、製造例、薬理効果試験例、毒性試験例及
び製剤例に関連して本発明を更に具体的に説明する。参考例１ア　ミ　　ド　　　（ｌ　＆　〕公知化合物である３β−アセトキシ−Ｊ８β−オレアン
−１コン−ンー３０−オイルクロライド１５．０９（２
９，１ｒｎｍｏｌ　）とトリエチルアミン２．９４１（
２９，１ｍｍｏＬ）とをジクロルメタン２００ｄに溶解
させ、これに２−　（３，７−ノメチルー２．６−オク
タノニン−１−イルチオ）エチルアミン６．２０１（２
９，７ｍｍｏｌ）を添加し、１０〜２０℃で２時間撹拌
し友。反応混合物を水洗した後に、硫酸す）　ＩＪウムにて乾
燥させ、減圧下に溶媒を留去させた。得られる残１査を
７リカｒルカラムクロマトグラフイー（展開ｍ媒：ノク
ロルメタン）で精製すれば所望の化合物（１ａ）が１８
．０１Ｃ収率９０．０４）得られる。ＭＳスペクトル（Ｅｌ／ＤＩ）　ｒｒＬ／ｚ　　：６９
：ｔ　（Ｍ”　）、　７９（ペースピーク〕参考例２参考例１と同様に、３β−アセトキシ−１８β−オシア
ン−１２−エン−３０−オイルト各ｔＭ　。アミ／誘導体又はアルコール誘導体とを原料として３β
−アセチル−１１−７′オキソグリチルレチン酸の各種
のアミド誘導体及びエステル誘導体を得之。これらの誘
導体１ｂ〜１１ＶＣついては下記に示されている。参考例３公知化合物である３β−７セトキンー１ノ−オキソ−１
８β−オレアンー１２−エン−３０−オイルクロライド
２６．６１（５０，Ｏｒａｍｏｌ）とトリエチルアミン
５　、０６９（５０、０ｍｍｏｌ　）とをジクロルメタ
ン４００ｍ１に溶解させ、これに２−　（３，７゜１１
−　）リメチル−ｊ　ｔ　６　ｅ　１０−ドｒカトリエ
ンーＪ−イルチオ）エチルアミン１４．１１（５０，０
ｍｍｏｌ）を添加し、１０〜２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水洗し九後て、硫酸ナトリウムにて乾燥さ
せ、減圧下に溶媒を留去させた。得られる浅漬をクリ力
ｒルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒二ノクロルメ
タン）で精製すれば所望の化合物〔１ｊ〕が３６．Ｏｐ
（収率９２．８％〕得られる。融点Ｈｇｏ−ｓｓ℃ ＭＳス４クトル（ＥＩ／′Ｄｒ）ｍＨｚ　　ニア７５（
Ｍ４）、　５７２（ベースピーク）参考例４参考例３と同様に、３β−アセトキシ−１１−オキンー
１８β−オレアン−１２−エン−３０−オイルクロライ
ドから出発して３β−アセチルグリチルレチン酸の下記
アミド誘導体を得たつ参考例５アミド　（２ａ）参考例１で得意Ｎ　−〔ｚ−（ｓ、ｙ−ツメチル−２，
６−オクタシエンー１−イルチオ〕エチル〕−３β−ア
セトキシ−１８β−オレアン−１２−エン−３０−アミ
ド（化合物Ｊ　＆　）　１８．０１（２６，０ｍｍｏｌ
　）　１に１．４−ジオキサン１００ｒｄ中に溶解させ
、これＶＣ５％水酸化ナトリウム−メタノール溶液１０
０ｒｔｄを添加し、２０Ｃで５時間攪拌し九。反応混合物を氷水中に注加し、クロロホルムにて抽出す
る（１５０１ｎｌＸ２回）。有機層を採取して飽和食塩
水にて洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムにて乾燥させ念後に
減圧下に溶媒を留去させ友。得られる残渣をシリカダル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：５係エーテル−
ジクロルメタン〕で精製すれば所望の化合物（２ａ〕が
１５．Ｏｆ！（収率８９．０幅〕得られる。ＭＳス（クトル（ＥＩ／ＤＩ）　ｒｒｖ／ｚ　　：６５
７（Ｍ”）、　６９（ペースビーク〕参考例６参考例５と同様に、３β−アセトキシ−Ｉ８β−オレア
ンーノ２−エンー３０−アミド誘導体から出発し、同様
に処理して下記の３β−ヒドロキシ−１８β−オレアン
−１２−エン−３０−アミド誘導体をそれぞれ帽ｂ参考例７参考例３で得たＮ　−Ｃｘ　−（Ｊ＃７．Ｈ−トリメチ
ル−２ｅ６．１０−ドデカトリエン−１−イルチオ）エ
チルツー３β−アセトキシ−１１−オキンーＩ８β−オ
レアンー１２−エン−３０−アミド（化合物１　ｊ　）
　３６．０１１（４６、４ｍｍｏｌ　）を１，４−ジオ
キサン３６０ゴに溶解させ、これに５係水酸化す）　Ｉ
Ｊウムーメタノール溶液３６０Ｍを添加し、２０℃で３
時間攪拌し念。反応混合物を氷水中に江刺し、ジクロルメタンで抽出し
く５００ｍ１×２回〕、水洗した後に硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下に溶媒を留去させ次。得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：５４
エーテル−・ジクロルメタン〕で精製すれば、所望の化
合物（２ｊ）がｓｏ、ｙｌｃ収率９０．３憾）得られる
。融点ニア０−７５℃ ＭＳｘベクトル（ＥＩ／１）Ｉ）　Ｖｚ　　ニア　Ｊ　
４　（Ｍ勺、　５３１（ペースピーク）参考例８参考例りと同様にして、３β−アセトキシ−１１−オキ
ソ−Ｊ８β−オレアン−１２−エン−３０−アミド誘導
体から出発し、同様に処理して下記の３β−ヒドロキシ
−７フーオキソーノ８β−オレアン−１２−エン−３０
−アミド誘導体をそれぞれ得た。製造例１（３ａ〕参考例５で得たＮ　−（２−（３，７−ノメチルー２．
６−オクタノニン−１−イルチオ）エチルツー３β−ヒ
ドロキシ−１８β−オレアン−１２−二：／−３０−ア
ミド（化合物２　ａ　）　１２．０１Ｃ１８，４ｍｍｏ
ｌ）と無水マレイン酸３６　、０９（０，３６８ｍｍｏ
ｌ）との混合物をアルゴン気流下に１ｏ’０ｔｌＶＣ加
熱して溶解させ之後【、２時間攪拌した。反応混合物を約１ノの水中に江刺し、エーテル抽出しく
５００ｍ１×２回）、エーテル層を採取して水洗（１１
×３回〕した後に硫醒ナトリウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去させた。得られた粗生成物をシリカダル力ラ
ムうロマトグラフィー（展開溶媒二ゾクロルメタン／メ
タノール＝　５０７１　）で精製すれば、所望の化合物
〔３鳳〕がｖ、ｏｏｇ（収率５１慢）得られる。ＭＳスペクトル（ＥＩ／’ＤＩ）ルへ　：６５１（Ｍ”
−９８） ’Ｈ−ＮＭＲｘベクトル（ＣＤＣ１，）　　δｐｐｍ　
：０．５０−２．５０　（ＣＨ，ＣＨ２及びＣＨ，）２
−６３　　　　　（２Ｈ−ｔ　−Ｊ＝６−　ＯＨｚ　ｌ
　−ＮＣＨ２ＣＨ２Ｓ　−）ｓ、ｒ７　　　　　（２Ｈ
＊　ｄ、　Ｊ＝ｔｔ、ｏＨｚ、　−５ＣＨ，ＣＨ＝）３
．４８　　　　　（２）１１　ｍ、　−ＮＣＨ２ＣＨ２
Ｓ−）３−６７　　　　　（７ＨＰ　ｍ−ｃｓ−ｎ）４
−２０　　　　　（３Ｈｅ　ｍｅ　−Ｃ■＝＝Ｃ−Ｘ　
３）９−１０　　　　　（ＪＨｓ　ｓ−Ｃ００ｆｌ）製
造例２製造例１と同様にして、３β−ヒドロキシ−１８β−オ
レアン−１２−エン−３０−アミド誘導体から出発し、
同様に処理して下記の１１−デオキソグリチルレチンｔ
ｌｅ３−ヘミエステル誘導体をそれぞれ得念。製造例３参考例７で得之Ｎ　−（２−（３，７，１１−トリメチ
ル−２，６，１０−ドデカトリエン−１−イルチオ）エ
チルツー３β−ヒドロキシー１ノーオキソ−１８β−オ
レアン−１２−エン−３０−アミド（化合物２　ｊ　）
３０．９１１（３１５ｍｍｏｌ）と無水マレイン酸２０
．６ｇ（２１０ｍｍｏ１）とを１００′ｃＶＣ加熱して
溶解させた後に２時間攪拌し友。反応混合物を約１１の水中に江刺し、エーテル抽出しく
５００ｒｒｔｌＸ２回）、エーテル層を採取して水洗し
く１１Ｘ３回）、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、減圧
下で溶媒を留去させ念。得られ念粗生成物をシリカデルカラムクロマトクラフィ
ー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０７１）
で精製すれば、所望の化合物（３ｊ〕が１３．７１１Ｃ
収率７８．２チ）得られる。融点：ｖｓ−ｓｏ℃ ＭＳス（クトル（ＥＩ／１）Ｉ）　亀／ｚ　　ニア３４
（Ｍ”−９８）、　５３０（ペースピーク〕Ｉ　Ｒス−
ｅり）＃　（ｙ　ＫＢ’　）、−１＝ｍ＆ｘ１７２０　（ＣＯＯＨ）、１６５０　（Ｃｏ　、　Ｃ０
ＮＨ）’Ｈ−ＮＭＲスペクト＃（ＣＤＣ１，）　　δｐ
ｐｍ：０−５０−２−３０　（６０Ｈｐ　ｍ−ＣＬ　Ｃ
Ｈ２及びＣＨ３）２．３９　　　　　（７Ｈ，ｓ、　Ｃ
，−Ｈ）２．５３−２．９６　（ＪＨ，ｍ、　−ＮＣＨ
２ＣＨ２Ｓ及びＣ，、−Ｈ）３．２１　　　　　（ｆｆ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．ＯＫ、　−８ＣＨ２ＣＨ＝）３．３
０−３．７３　（２Ｈ，ｍ、　−ＮＣＲ２ＣＨ２Ｓ）４
．５３−４．９９　（ＪＨ，ｍ、　Ｃ，−Ｈ）４．９９
−５．５２　（３Ｈ，ｍ、　−ＣＨ＝Ｃ−Ｘ３）５−８
３　　　　　ＣｌＨｅ　ｆｉ、Ｃ１２−”）６．２３　
　　　　（ＪＨ，ｂｒ、、　Ｃ０ＮＨ）製造例４製造例３と同様にして、３β−ヒドロキシ−１ノーオキ
ソ−１８β−オレアン−１２−エン−３０−アミド誘導
体から出発し、同様に処理して下記のグリチルＶチンｒ
！Ｒｊ−ヘミエステル誘導体をそれぞれ得之。製造例５イラジン　（３ｍ）参考例６で得ｆｉｌ−（３β−ヒドロキシ−１８β−オ
レアン−１２−エン−３０−オイル）−４−（０−メト
キシフェニル）ビ（ラジン（化合物２　Ｓ　）７．００
Ｊ７（７７，７ｍｒｎｏｌ）と無水コハク酸７０．０１
／（０，７００ｍｏｌ）との混合物をアルコ０ン気流下
に１４０℃に加熱して酵解させ、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を約１１の水中に江別し、析出し九
結晶を戸取し、充分て水洗した後にエチルエーテルＳＯ
Ｏゴに溶解させ、水層が中性になる迄水洗した。エーテ
ル層を採取し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させた後に減
圧下で溶媒を留去させ、得られ次組生成物をシリカダル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：エチルエーテル
〕で精製すれば所望の化合物（３ｍ）の結晶が６．２０
１（収率１６．４ヂ）得られる。融点：　１ｙ８−ｚｏｏ℃ 元素分析　（Ｃ４５Ｈ４４Ｎ２０６・Ｊ／’Ｈ２０）　
：計算：　Ｈ，９，２３Ｃ，７３，０４Ｎ、３．７８実
測：　Ｈ，９，５９Ｃ，７２，９１１Ｎ、３．７６ＩＲ
スイクトル（Ｖ”’　）　ｃｍ−’　　：ａｘ３４４０．３０００−２５００（ＯＨ）。７７　ｓ　ｏ　（Ｃ０ＯＨ）、１７１０　（−ＣＯＯ−
）、Ｊ　６　Ｊ　Ｏ（Ｃ０ＮＨ）、１６００．１５０５
（芳香環〕’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＡ３）δＰ
ｐｍ：０．１１２　（ｊＨ，ｓ、　ＣＨ，）０−８８　Ｃ６Ｈｔ　ｍｅ　ＣＨｓＸ２　）０．９７　
（６Ｈ，ｓ、　ＣＨ，×２　）１−１５　（ｊＨｅ　ｓ
、　ＣＨ５）１−２３　（ＥＨｅ　ｍｅ　ＣＨ３）２−６３　（４Ｉ（ｐ　ｂｒｓ、ＨＯＯＣＣＨｚＣＨｚ
ＣＯ＝）３−８１　（ＪＨｅ　ｆｉ、　ｐｈ−ｏｃＨ３
）４．５３　　（）Ｈｅ　　ｍ、　　Ｃ３−Ｈ）５．３
３　（７１（、ｍ、　Ｃ１□−Ｈ）６．９３　　（４Ｈ
，ｎｌｌ、Ａｒ−Ｈ）１０−２５　　（１ｉ（、ｂｒｓ
ｅ　　ＣＯＣｏｏＨ）ス（クトル（ＩＩ／ＤＩ）ルヘ　
＝ｙｓｏ（Ｋ”）、　６３０（Ｗｉ’−１００）、６１
２（ペース♂−り〕製造例６製造例１で得たＮ　−（２−（３，７−ジメチル−２．
６−オクタノニン−１−イルチオ）エチル〕−３β−（
３−カルゲキンーシスーグロペノイルオキシ）−１８β
−オレアン−１２−エン−３０−アミド（化合物３　ａ
　）　６．５０１（８，６１Ｊｍｒｎｏ１）を：Ｌり／
−）ｖ２００ｒｌｌ中に溶解させ、これに炭酸ナトリウ
ムｏ、　４ｅｉ（４，３４ｍｍｏｌ）の水溶液１ｏｏｍ
ｌを添加し、２０℃で３０分間攪拌し念。次いで、減圧下に溶媒を留去させ、析出し次結晶をエー
テルにて洗浄し、Ｆ取すれば所望の塩（４１〕が６．１
０ｆｉＣ収率９ノ、θ係）得られる。融点：　１３７．５℃ 元素分析（Ｃ４６Ｈ，。Ｎ０５ＳＮａ　−３／２Ｈ２０
）　：計算：Ｈｅ９．２Ｉ　Ｃ，６９，１４Ｎ、１．７
５実測；　Ｈ，９，１１Ｃ，ｌｊ９．：９０　Ｎ、１．
７９ＩＲス（クトル（ν”’　）　ｅｍ−’　　：ａｘ１２１５、１６４５（Ｃ＝Ｏ） ’Ｈ−ＮＭＲスイクトル（ＣＤＣｔ、＋ＣＤ、ＯＤ）　
　δｐｐｍ　　：０．５０−２．５０　（ＣＨＩ　ＣＨ
２及びＣＩ（、）２．６３　　　　　（’■、　ｔ、　
Ｊ＝６．ｏＨｚ、　−ＮＣＨ２ＣＨ２Ｓ−）３．３５　
　　　（’Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．ＯＨ１，−８ＣＨ２Ｃ１
（＝）３．５３　　　　　Ｃ２Ｈ，ｍ、　−Ｎ（ＨＸＣ
Ｈ２Ｓ−）４−８１　　　　　（ＪＨｅ　ｆｆｌ、　Ｃ
３−Ｈ）５−４５　　　　　（３Ｈｚ　ｍｍ　−ＣＨり
Ｘ　３　）製造例１製造例６と同様にして、１１−デオキノグリチルレチン
酸３−ヘミエステル誘導体金用い、同様に処理して下記
のす）　ＩＪウム塩をそれぞれ得た。製造例８（４ｊ）製造例３で得意Ｎ　−［：　２−（３，７，１１−トリ
メチル−’　ｅ　６　ｅ　１０−ドデカトリエン−１−
イルチオ］エチル〕−３β−（３−カル〆キシーシスー
グロイノイルオキシ）−１１−オキソ−１８β−オレア
ン−１２−エン−３０−アミド（化合物ｊｊ）１３．０
１（ｊ５．６ｍｍｏｌ）ｆエタノール１３０ｄ中に溶解
させ、これに炭酸ナトリウム８２８ｍ９（７，８ｆｍｍ
ｏｌ）の水溶液１３０ｍ１を添加し、２０℃で３０分間
撹拌し念。次いで、減圧下に溶媒を留去させ、析出し几結晶ｔｌ−
ｎ−ヘキサンにて洗浄し、戸数すれば、所望の塩（４ｊ
）が１２．７１１（収率９２．Ｏ係）得られる。融点：　Ｊ４５−７４７℃ 元素分析（Ｃ５，Ｈ，、Ｎ０６ＳＮａ・Ｈ２Ｏ）　：計
算’、Ｈ，９，０Ｉ　Ｃ，７０，２３Ｎ、１．６１実測
”、Ｈ，９，０５Ｃ，７０，３７Ｎ、１．６０ＩＲスペ
クトル（ν”’　）　ｃｍ−’　　：ａｘｒ　７１　ｏ　（−Ｃｏｏ−）、　１　ｓ　５　ｏ　（
Ｃ＝Ｏ１ＣＯＮＦＩ）、７５８０　（Ｃｏｏ■） ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２−ＣＤ、ＯＤ＝、
’　：　１　）δｐｐｍ　：０．５０−２−３０　（６
０Ｈｅ　ｍ−ＣＨｅ　ＣＨ２及びＣＴ（３）２．４４　
　　　　　ＣＩＨ，ｓｔ　Ｃ，−１（）２．５３−３．
０９　（３Ｈ，ｍ、　−ＮＣ１（２ＣＨ２Ｓ−及び０１
８−Ｈ）３−２４　　　　　　（２ｉ、　　ａ、　　Ｊ
＝８−ＯＨｚ−−８Ｃ１１２０Ｈ＝）３．１７−３．７
７　（２ｆ（、ｒｎ、　　−ＮＣＨ２ＣＨ２Ｓ−）４−
３７−４−１１０　ＣｌＨｅ　ｍｅ　Ｃ５−Ｈ）４．９
４　−　５．５３　　（、？Ｌ　ｍ、−ＣＨ＝Ｃ−Ｘｊ
）５．７９　　　　　　（ＪＨ，８，Ｃ，２−Ｈ）製造
例９製造例８と同様にして、グリチルレチン酸３−ヘミエス
テル誘導体を用い、同様に処理して下記のナトリウム塩
をそれぞれ得意。製造例１０製造例５で得念ｌ−〔３β−（β−カル〆キシデロイノ
イルオキシ）−１８β−オレアン−１２−エン−３０−
オイル〕１−（０−メトをジフェニル）ピペラジン（化
合物３　ｍ　）　５．６０１（７、１５７ｍｍｏｌ　）
をエタノール１５０ゴ中に溶解させ、これに炭酸ナトリ
ウム４０７ｆｎ９（、３、８４ｍｍｏｌ　）の水溶液ｚ
ｏＲｔを添加し、２０℃で３０分間撹拌し念。次いで、減圧下に浴媒を留去させ、残渣にエチルエーテ
ルを添加して結晶化させる。生成し友結晶を戸数し、乾
燥させれば所望の塩（４ｍ）が元素分析（Ｃ４５Ｈ６５
ＮａＮ２０６・Ｈ２０〕：Ｍ４＋ｔ　　：　　Ｈ，１１
，９７Ｃ，７０，１０Ｎ、３．７２実測；　Ｈ，９，２
２ＣＤ６９．８６　Ｎ、３．６７ＩＲスペクトル（νＫ
　！ｌ　ｒ　）禰−１＝ａｘ３４４０　（ＯＨ）、　　１７２５　（−Ｃｏｏ−）、
１６３０　（ＣＯＮｆ（）、７５８（１１（ＣＯＯθ）
、ｘｓｏｏ＜芳香環）’　Ｈ−ＮＭＲｘベクトル（ＣＤ
、００／ＣＤＣ１、＝２／Ｉ　）δｐｐｍ　：０−８２
　（ＪＨｌｓｔ　ＣＨｓ）０．９０　（６Ｈ，Ｉｔ　Ｃ１（、Ｘ２）０−９８　（
６Ｈ１ＩＩ　ＣＨｓ　Ｘ２　）Ｊ−１７（ｊＨｌｆｉ、
　ＣＤ５）１−２５　（ｊＨｅ　＠、　ＣＨｓ）２．８７　（４Ｈ，ｍ＊　　−ＣＨ２ＣＩ（２Ｃｏ−）
−Ｏｆ（＼３．１０　　（４Ｈ，ｍ、　　　　２　Ｎ−Ｐｈ）−Ｃ
Ｈ２／ンＣＨ− ３，８７（４）！、　ｆｆｌ、　ＣＯＮ、ＣＨ２−）３
−９０　（５Ｈ−ｓ−Ｐｈ−０ＣＨｓ）４．５０　（Ｉ
Ｈ，ｍ、　Ｃ，−Ｈ）５−３５　（ｊＨｅ　ｎｌｔ　Ｃｌ２−Ｈ）６．９５　
　（ＩＨ，！’ｆｉｔ　　Ａｒ−Ｈ）製造例１１１８β−オシアン−１２−エン−３０−オエート　　（
５）メチル　３β−ハイドロキシ−１８β−オシアン−１２
−二／−３０−オニ−）　１３．０１１Ｃ２７，７ｍｍ
ｏｌ）をゾクロルメタン４００ｍ１中に溶解させ、これ
にロジウム（１１）アセテートダイマー３０■（（７，
（７６＃ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液にエチルジア
ゾアセテート５．００ＪＦ（４ｊ、９ｍｍｏｌ　）のジ
クロルメタン溶液５０ｄをアルゴン気流下に２５℃で９
０分間をかけて添加した。次いで１反応油合物を水洗し、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ念後に減圧下で溶媒を留去させ
、メタノールで結晶化させれば、所望の化合物〔５〕が
１３．５１（収率８８．２係〕得られる。融点：　３５５−１５６℃ ＭＳスペクトル（Ｉ３，４）Ｉ　）　ｍＨｚ　　：５５
ｇ（Ｍ勺、　２６２（ベースビーク）ＩＲスぼクトル（
νＫ　Ｂ　ｒ　＞帰一１　：ａｘ１７６０　（ＣＯＯＥｔ　）、１７２５　（ＣＯＯＭｅ
　）、１６３０　（Ｃ＝Ｃ）’　Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　：ｏ、ｙｓ　　　　　Ｃ３亀
　１．　ＣＨ，）０．８３　　　　　（ＩＨｅ　　ｍ−
ＣＨｓ）０．９５　　　　　（６Ｌ　　＠、　ＣＨｓ　
Ｘ２　）ｘ、ｏｓ　　　　　　＜ｓＨ，１，Ｃｆ（、）
］　−１２（６Ｈ−ｓ　＊　ＣＨｓ　Ｘ　２　）１．２
８　　　　　（ｊｉ（＊　　ｔｏ　Ｊ＝７−Ｏｆ（ｚ＋
　　−ＣＯＯＣｆ（２ＣＨ３）１．０−２−１　　（！
’ｊＬ　ｍ−ＣＨ及びＣＨ２）ｚ、ｓｏ　　　　　Ｃｚ
Ｈｅ　ｍｔ　Ｃ，−Ｈ）３−６７　　　　　　（Ｊｆ（
−ＩＩ、　　−ＣＯＯＣＨｓ）４、　Ｉ　Ｏ（’■ｅ　
　ａ、　ＥｔｏｏｃｃＨ２０）４−２０　　　　　（ｊ
Ｌ　ｑｅ　Ｊ＝７−ＯｋｌＺ、−ＣＯＯＣＨ２Ｃ１１ｓ
）５．２７　　　　　（７Ｈ，ｍ、　Ｃ４２−Ｈ）製造
例１２リウム塩　（６〕製造例１１で得たメチル　３β−（カル？エトキシメト
Φシ）−１８β−オレアン−１２−エン−３０−オエー
ト（化合物５　）１１．３１１（２０，３ｍｍｏｌ）を
ジメチルスルホキシド１４０Ｉｎｌ中に懸濁させ、これ
に２０係水酸化カリウム水溶液２８．５ｙ（０，７（Ｊ
２ｍｏｌ　）″に添加し、アルがン気流下に３０分間還
流加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、氷水約１ｊ中に江刺し、
濃塩酸で酸性になし友後に酢陵エチル（１、５１）で抽
出し＊、採暇した有機層を水洗しく　Ｊ　ｌ×３回）、
硫酸ナトリウムで乾燥させた後に減圧下で溶媒を留去さ
せ念。得られた粗結晶をメタノールから再結晶させれば
３β−（カル−キシメトキシ）−１８β−オレアン−１
２−エン−３０−オイ、り酸がｇ、ｓ；ｔｉｃ収率７９
．６４）得られる。この１１１ｅ、ｒｓｌ（ｉｒ、ｙｍｒｎｏｌ）ｆ：メタ
ノール／ジクロルメタン＝２７１の混合溶媒１５０１１
１中に？ｆＩ屏させ、これに炭酸＝土＝ナトリウム７．
２７１（７７，９ｍｍｏｌ）の水溶液２０ｒｒｔｌを添
加し、２０℃で１５分間攪拌し几。次いで、不溶物ｆ、Ｐ別し友後に、Ｐ液を減圧下ＫＯ縮
し、残渣にアセト／ｆ：添加して結晶化させれば所望の
塩（６）が６．６５１１　（収率１００幅）得られる。融点：　５ｘｏ−ｓｔ２℃（分解）元素分析（Ｃ５２”４Ｂ”２０５・３／２Ｈ２０）　：
計算：　Ｈ，８，７８Ｃ，６５，６２実測：　Ｈ，９−１１Ｃ＊　６５−３８３４３０　（Ｏ
Ｈ）、１６００、Ｊ　５５０　（Ｃｏｏ（う）’Ｈ−Ｎ
ＭＲスイクト＃（ＣＤ、ＯＤ）　　δｐｐｍ　：０−８
０　　　　（３Ｈｅ　ｓ　ｅ　ＣＨ３）０．８８　　　
　　（ＩＨｅ　　１１＃　ＣＨρ１．００　　　　Ｃ６
Ｈ，ｓｔ　ＣＨ，Ｘ２）１．０７　　　　（６１，ｌ、
　ＣＩ（、Ｘ２　）１．１８　　　　（ｊＨ，ｓ、　Ｃ
ｆ（、）１．０−２．Ｉ　Ｃ２３Ｈ，ｔｎ、　ＣＨ及び
ＣＨ２）ｚ、ｓｇ　　　　（ＪＨ，ｒｎ、　Ｃ，−Ｈ）
３．９３　　　　　Ｃ２Ｈｅｔ＊、−００ＣＣＥ’１２
０−）ｓ、３５　　　　（ＩＨｅ　Ｉ’ｌｌ、　Ｃ１□
−１（）製造例１３３β−ヒドロキシ−Ｉ８β−オレア７−１２−エン−３
０−オイック酸２５．□ｇ（５４，８ｍｍｏｌ）を無水
テトラヒドロフラン５００ｄ中に溶解させ、これに水素
化ナトリウＡ　１．５８９（６，５１１ｍｍｏｌ　）を
水浴上で冷却しながら添加し念。１０分間攪拌し念後に
アクリロニトリル８．７３１（０，１６４ｍｏｌ）を添
加し、アルゴン気流下に２時間還流加熱し念。次いで、反応混合物を冷却し、氷水約３１中に注加し、
ａ塩酸を添加して酸性となし、析出した結晶をデ取し、
充分に水洗し、得られ次組結晶をンリカｒルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒ニジクロルメタン）で精製す
れば所望の化合物（７〕が１２．６ｆｉＣ収率４０．０
幅）得られる。ＭＳスペクトル（ＥＩ／ＤＩ）　ｍ／ｚ　　：ｓｏｙｃ
Ｍ４）、　２４８（ベースピーク）ＩＲスイクトル（ν
”’　）　ｃｍ−’　　：ａｘｊ　０００−２５００　（ＯＨ）、２２５０（ＣヨＮ〕
、７　ｙ　ｏ　ｏ　（Ｃ００ｆ（）、１６３０（Ｃ＝Ｃ
）’Ｈ−ＮＭＲス（クトル（ＣＤＣｊ、）　　δｐｐｍ
　　：０．８０　　　　　（６Ｈ，ｌ　Ｃｌ（、Ｘ、？
　）０−９７　　　　　（ｇＨ＊　８．　ＣＨｓ　ＸＪ
　）１−ＤＯＣ３Ｈｐ　　ｔｉｅ　ＣＨ５）１−１５　
　　　　（ＪＬ　　ｆｉ、ＣＨｓ）１．２２　　　　　
　　（ｊ）Ｉ、　　畠、Ｃ）ｆ、）１．０−２．１　　
（’ｊＬ　ｍｅ　ＣｌＨ及びＣＨ２）ｚ、ｅ；ｏ　　　
　　（２■、　ｆｆｉ、　ＮＣＣｆ（２Ｃ１（２０−）
ｚ−ｓｖ　　　　　（１■９ｍｅ　ｃｓ−Ｈ）３．７７
　　　　　（ｊ■ｔ　ｍ、　ＮＣＣＨ２−）５．３ｏ　
　　　　（ＪＨ，Ｉｎ、　Ｃ，２−ｆ（）製造例１４〔８〕製造例１３で得友３β−（２−シアノエトキシ）−Ｉｌ
ｌβ−オレアンーＪ２−エンー３０−オイック戚（化合
物７　）　１５．８１（３１、□ｍｍｏｌ　）を１．４
−ノオキサンｅｏｏｒｎｌ中にＭ濁させ、これに２０チ
水酸化ナトリウム水ｆｌｌｌＷ、　Ｉ　ｌ　８　ｔｒｌ
　（０、６００ｒｎｏＬ）を添加し、４５−５０℃に加
温し、３０チ過酸化水素水４００ｘｌ　（３，５０ｍｏ
ｌ　）ｔ−６時間かけて添加した。次贋で、反応混合物を氷水中に注加し、濃塩酸を添加し
て酸性になし友後に酢酸エチルで抽出し、有機層を亜硫
酸水素す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、水洗し、硫酸す
）　ＩＪウムで乾燥させた後に減圧下で溶媒を留去させ
た。得られた粗結晶をシリカダルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：　Ｃ馬Ｃｔ２）で精製すれば所望の化
合物（′８）が９．５ｓｌｉ　　（収率５７．２４）得
られる。融点：　２９０−２９β℃（分解）ＭＳスイクトル（ＥＩ／ＤＩ）ルへ　：５２ｙ（Ｍ４）
、　２４８（ペースビーク）ＩＲスペクトル（νＫＢｔ
　、信−１：ｍ＆Ｘ３４４０．３０００−２５００（Ｏｆｔ）、３３５０、
ｊ　２２０　（ＮＨ２）、　１７２５　（Ｃｏｏ）（）
、Ｊ　７　ｏ　ｏ　（ＣＯＮＨ２）、７　ｇ　ｓ　ｓ　
（ＮＨ２）’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、／ＣＤ
、００　＝　３／　１　）　　δｐｐｍ：０．８０　　
　　　（６Ｈ，Ｉ、　Ｃｆ（、Ｘ’　）０、’；＃　　
　　　Ｃ９Ｈ，Ｉ、　ＣＨ，Ｘｊ　）１．１１　　　　
（６ｆ（、烏、Ｃ）１．Ｘ、’）１．０−２．１　（２
３Ｈ，Ｉｎ、　ＣＨ及びＣＨ２）２．４８　　　　　　
（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ＋Ｈ２ＮＣ０ＣＩ（２Ｃｆ
（２０−）２．８６　　　　　ＣＩＨ，ｍ、Ｃ，−ｋｌ）３．７３
　　　　　（２Ｈ，ｉｎ、　Ｈ２ＮＣ０ＣＩ（２−）５
−３０　　　　　（ＪＨ＊　ｎｌｅ　Ｃｌ２−Ｈ）製造
例Ｊ５製造例１４により得友３β−（２−カルバモイルエトキ
シ）−１８β−オン−ン−１２−エン−３０−オイ、り
改（化合物８　）２．５０１１（４，７４ｍｍｏｌ　）
　ｔ’酢戚５ｏｔｄ中に懸濁させ、これに濃塩酸１σ、
　０ｘｌ（９５、９ｍｍｏｌ　）を添加して１時間還流
加熱し友。次いで、反応混合物を約ｓ　ｏ　ｏａｔの氷水中に圧加
し、析出し念結晶を戸数し、洗浄液が中性になる迄水洗
し、この粗結晶をシリカデル力ラムうロ１トゲラフイー
（展開溶媒ニジクロルメタン／エーテル＝９／Ｊ）で精
製すれば３β−（２−カル？キシエトキシ）−１８β−
オン−ン−１２−エン−３０−オイ、り酸が２．１０ｆ
ｉ（収率８４．Ｏチ〕得られる。この酸２．１０１１（３，９８ｍｍｏｌ）をメタノール
／ジクロルメタン＝５／１の混合溶媒に溶解し、これに
炭酸ナトリウム４２２す（３、９８ｍｍｏｌ　）の水溶
液２０ｒｒｌを添加し、２０℃で２０分間攪拌し念。次いで、不溶物を戸数し、Ｆ液を減圧下に濃縮し、残渣
にアセトンを添加して結晶化させれば所望の塩

〔９〕が
２．３０／ｉ（収率１００Ｌ１ｊ）得られる。融点：　；ｔｃｔｓ−ｓｏｏ℃（分解〕、５６５、　Ｊ
　４００　（ＣｏｏＯ）’Ｈ−ＮＭＲスイクトル（ＣＤ
、ＯＤ）　　２９９ｍ　　：０−８０　　　　　　　（
６Ｈｅ　　ｓｅ　　ＣＪ　Ｘ　２）１−００　　　　　
　（９Ｈｐ　　８　ｅ　　ＣＨ５Ｘ　３　）１．０７　
　　　＜３Ｈ，Ｉ、　ＣＨ３）１−２０　　　　（ＪＨ
＝　！ｌ、　Ｃｆ（ｓ）１．０−２．１　　（２３Ｈ，
ｍ、　ＣＨ及びＣＨ２）２．４７　　　　　　（２Ｈ，
ｔ＃　　Ｊ＝６．０Ｈ１゜Ｎａ０ＯＣＨ２ＣＨ２０−）２−７０　　　　　（ＪＨｐ　ｍｔ　Ｃ５−Ｈ）３．７
０　　　　　（，２Ｈ，ｍ、　Ｎａ０ＯＣＩ（２ＣＨ２
−）５．３７　　　　　（ＪＨ，ｒｎ、　Ｃ，２−Ｈ）
（抗ストレス潰瘍作用）ウィスター系雄性ラット〔６週令、体重１８０ｙ前後〕
１０匹１！：１群とし、２４時間絶食させる。被験化合物を５憾アラビアコ９ム水溶液に憑濁させて経
口投与し、その３０分間後に２３±１℃の水により実験
動物に対して水浸拘束ストレス負荷試験を７時間実施す
る。次いで胃を摘出し、１憾ホルマリン液で固定し九後
に腺背部に発生する潰瘍の長さく喝）を測定し、その総
和をａ瘍係数（Ｕｌａｅｒ　Ｉｎｄ＠ｘ　）とする。一
方、５悌アラビアがム水ｎ液のみ（被験化合物を含有せ
ず）を投与した対照群に関しても同様の処置を施こして
潰瘍係ｅＩｔ−同様に求め、被、験化合物による抑制率
を下記の要領で算出した。Ｔ：被浄化合物投与群における潰瘍係数Ｃ：対照群にお
ける潰瘍係数結果は下記の表に示される通りであった。薬効試、倹例２（抗エタノール潰瘍作用）ＳＤ系雄性う、ト〔体重ｚｓｏ１ｍ後〕１０後金１０匹
し、２４時間絶食させる。被験化合物を５チアラピアデ
ム水溶液に懸濁させて経口投与し、その１時間後に無水
エタノールをｒ　ａｔ経口投与し、その後更に１時間経
た後だ胃を摘出して胃粘膜面て形成された損傷長（咽〕
を測定し、その総和を潰瘍係数とする。一方、５４アラ
ビアデム水溶液のみ（被験化合物を含有せず）を投与し
之対照群に関しても同様の処置を施こして潰瘍係数を同
様に求め、被験化合物てよる抑制率を下記の要領で算出
し念。Ｔ：被験化合物投与群における潰瘍係数Ｃ：対照群にお
ける潰瘍係数結果は下記の表に示される通りであ５７ｔ。表１１１ＣＲ雄性マウス（体重２４−３０１１）５匹を１群と
し、被験化合物を２４　Ｔｗｅｅｎ　８０水溶液に懸濁
させて経口投与する。被験化合物の投与後７日間に亘り、一般症状を観察し、
体重測定を行ない、Ｌｉｔｃｈｆｉｓｌｄ−Ｗｉｌｃｏ
ｘｏｎ法によりＬＤ５ｏ　　値を算出した結果は下記の
表に示される通りであった。表１２製剤例１（カプセル剤〕諸成分を下記の処方で配合し、常法によりカプセル剤を
得た。化合物４　ｂ　　　　　　　　２０（〜）乳糖　　　　
　　　　　　５０パレイシ、ｌ東粉　　　　　５０結晶セルロース　　　　１０９ステアリン酸マグネシウム　　　　　　！製剤例２（錠
剤）諸成分を下記の処方で配合し、常法により錠剤を得几。化合物４ｅ　　　　　　　　　　２０（ｒｎ９）結晶セ
ルロース　　　　　　　２０乳糖　　　　　　　　　　　　４ノトウモロコシ澱粉　　　　　　３０ヒドロキ７プロビルセルロース　　　　　　６ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　３１２０ダ／９製剤例３（顆粒剤）諸成分を下記の処方で配合し、常法だより顆粒剤を得た
。化合物４　ｋ　　　　　　　　　　２０（ツ〕乳糖　　
　　　　　　　　　５５０トウモロコシ波粉　　　　　３３０ヒドロキシグロビルセルロース　　　　　２０９２０号
／包

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素を意味するか、又は一緒
にてオキソを意味し、Ａ＿１は水素、メチレン又はカル
ボニルを意味し、Ａ＿２は水素、シアノ、カルバモイル
、カルボキシ、アルコキシカルボニルを意味し、ｍ及び
ｎは整数を意味し、Ｒ＿１は基 −ＣＯＯＲ＿２（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）又は −ＣＯＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｌ−Ａ＿３−Ｒ＿２（ I
ｃ）を意味し、Ｒ＿２はアルキル、アルケニル、フェニル又
は置換フェニルを意味し、Ａ＿３はＳ、Ｏ又はＮＨを意
味し、ｌは整数を意味する）にて示されるグリチルレチン酸誘導体及びその塩。
（２）３β−（カルボキシメトキシ）−１８β−オレア
ン−１２−エン−３０−オイック酸であることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載のグリチルレチン酸
誘導体及びその塩。
（３）３β−（２−カルボキシエトキシ）−１８β−オ
レアン−１２−エン−３０−オイック酸であることを特
徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のグリチルレチ
ン酸誘導体及びその塩。
（４）Ｎ−〔２−（３，７−ジメチル−２，６−オクタ
ジエン−１−イルチオ）エチル〕−３β−（３−カルボ
キシ−シス−プロペノイルオキシ）−１８β−オレアン
−１２−エン−３０−アミドであることを特徴とする、
特許請求の範囲第１項に記載のグリチルレチン酸誘導体
及びその塩。
（５）Ｎ−〔２−（３，７，１１−トリメチル−２，６
，１０−ドデカトリエン−１−イルチオ）エチル〕−３
β−（３−カルボキシ−シス−プロペノイルオキシ）−
１８β−オレアン−１２−エン−３０−アミドであるこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のグリチ
ルレチン酸誘導体及びその塩。
（６）Ｎ−〔２−（３，７，１１，１４−テトラメチル
−２，６，１０，１４−ヘキサデカトリエン−１−イル
チオ）エチル〕−３β−（３−カルボキシ−シス−プロ
ペノイルオキシ）−１８β−オレアン−１２−エン−３
０−アミドであることを特徴とする、特許請求の範囲第
１項に記載のグリチルレチン酸誘導体及びその塩。
（７）Ｎ−〔２−（３，７，１１，１５，１９，２３，
２７，３１，３５−ノナメチル−２，６，１０，１４，
１８，２２，２６，３０，３４−ヘキサトリアコンタノ
ナエン−１−イルチオ）エチル〕−３β−（３−カルボ
キシ−シス−プロペノイルオキシ）−１８β−オレアン
−１２−エン−３０−アミドであることを特徴とする、
特許請求の範囲第１項に記載のグリチルレチン酸誘導体
及びその塩。
（８）Ｎ−〔２−（３，７，１１，１５，１９，２３，
２７，３１，３５，３９−デカメチル−２，６，１０，
１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコ
ンタデカエン−１−イルチオ）エチル〕−３β−（３−
カルボキシ−シス−プロペノイルオキシ）−１８β−オ
レアン−１２−エン−３０−アミドであることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載のグリチルレチン酸
誘導体及びその塩。
（９）Ｎ−〔２−（３，７，１１，１５−テトラメチル
−２−ヘキサデカエン−１−イルチオ）エチル〕−３β
−（３−カルボキシ−シス−プロペノイルオキシ）−１
８β−オレアン−１２−エン−３０−アミドであること
を特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のグリチル
レチン酸誘導体及びその塩。
（１０）Ｎ−〔２−（３，７，１１−トリメチル−２，
６，１０−ドデカトリエン−１−イルチオ）エチル〕−
３β−（３−カルボキシ−シス−プロペノイルオキシ）
−１１−オキソ−１８β−オレアン−１２−エン−３０
−アミドであることを特徴とする、特許請求の範囲第１
項に記載のグリチルレチン酸誘導体及びその塩。
（１１）Ｎ−〔２−（３，７，１１，１５，１９，２３
，２７，３１，３５，３９−デカメチル−２，６，１０
，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラ
コンタデカエン−１−イルチオ）エチル〕−３β−（３
−カルボキシ−シス−プロペノイルオキシ）−１１−オ
キソ−１８β−オレアン−１２−エン−３０−アミドで
あることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の
グリチルレチン酸誘導体及びその塩。
（１２）１−〔３β−（３−カルボキシ−シス−プロペ
ノイルオキシ）−１８β−オレアン−１２−エン−３０
−オイル〕−４−（３，７，１１−トリメチル−２，６
，１０−ドデカトリエン−１−イル）ピペラジンである
ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のグリ
チルレチン酸誘導体及びその塩。
（１３）３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ド
デカトリエン−１−イル）３β−（３−カルボキシ−シ
ス−プロペノイルオキシ）−１８β−オレアン−１２−
エン−３０−オエイトであることを特徴とする、特許請
求の範囲第１項に記載のグリチルレチン酸誘導体及びそ
の塩。
（１４）１−（３β−ヒドロキシ−１８β−オレアン−
１２−エン−３０−オイル）−４−（ｏ−メトキシフェ
ニル）ピペラジンであることを特徴とする、特許請求の
範囲第１項に記載のグリチルレチン酸誘導体及びその塩
。
（１５）１−〔３β−（３−カルボキシ−シス−プロペ
ノイルオキシ）−１８β−オレアン−１２−エン−３０
−オイル〕−４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン
であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
のグリチルレチン酸誘導体及びその塩。
（１６）１−〔３β−（３−カルボキシプロパノイルオ
キシ）−１８β−オレアン−１２−エン−３０−オイル
〕−４−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジンであるこ
とを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載のグリチ
ルレチン誘導体及びその塩。
（１７）１−〔３β−（３−カルボキシ−シス−プロペ
ノイルオキシ）−１１−オキソ−１８β−オレアン−１
２−エン−３０−オイル〕−４−（ｏ−メトキシフェニ
ル）ピペラジンであることを特徴とする、特許請求の範
囲第１項に記載のグリチルレチン誘導体及びその塩。
（１８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素を意味するか、又は一緒
にてオキソを意味し、Ａ＿１は水素、メチレン又はカル
ボニルを意味し、Ａ＿２は水素、シアノ、カルバモイル
、カルボキシ又はアルコキシカルボニルを意味し、ｍ及
びｎは整数を意味する）にて示される化合物のカルボキシル基を活性化させ、次
いで一般式Ｒ＿２−ＯＨ（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ）又はＲ＿２−Ａ＿３−（ＣＨ＿２）＿ｌ−ＮＨ＿２（IIｃ）（これら式中Ｒ＿２はアルキル、アルケニル、フェニル
又は置換フェニルを意味し、Ａ＿３はＳ、Ｏ又はＮＨを
意味し、ｌは整数を意味する）にて示される化合物と反応させ、反応生成物を必要に応
じ加水分解し、更に必要であれば塩に変することを特徴
とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘ、Ｙ、Ａ＿１、Ａ＿２、ｍ及びｎは前記の意味
を有し、Ｒ＿１は基 −ＣＯＯＲ＿２（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）又は −ＣＯＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｌ−Ａ＿３−Ｒ＿２（ I
ｃ）を意味し、Ｒ＿２、Ａ＿３及びｌは前記の意味を有する
）にて示されるグリチルレチン酸誘導体及びその塩の製法
。
（１９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素を意味するか、又は一緒
にてオキソを意味する）にて示される化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ）又はＡ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ＣＨ＝ＣＨ）＿ｎ−Ａ＿
１（IIIｂ）（これら式中Ａ＿１は水素、メチレン又はカルボニルを
意味し、Ａ＿２は水素、シアノ、カルバモイル、カルボ
キシ又はアルコキシカルボニルを意味し、Ｚはハロゲン
又はジアゾを意味するか、若しくはＡ＿１及びＡ＿２と
一緒になって酸無水物を意味し、ｍ及びｎは整数を意味
する）にて示される化合物と反応させ、得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｘ、Ｙ、Ａ＿１、Ａ＿２、ｍ及びｎは前記の意味
を有する）にて示される化合物のカルボキシル基を活性化させ、次
いで一般式Ｒ＿２−ＯＨ（IIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ）又はＲ＿２−Ａ＿３−（ＣＨ＿２）＿ｌ−ＮＨ＿２（IIｃ）（これら式中Ｒ＿２はアルキル、アルケニル、フェニル
又は置換フェニルを意味し、Ａ＿３はＳ、Ｏ又はＮＨを
意味し、ｌは整数を意味する）にて示される化合物と反応させ、反応生成物を必要に応
じ加水分解し、更に必要であれば塩に変することを特徴
とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘ、Ｙ、Ａ＿１、Ａ＿２、ｍ及びｎは前記の意味
を有し、Ｒ＿１は基 −ＣＯＯＲ＿２（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）又は −ＣＯＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｌ−Ａ＿３−Ｒ＿２（ I
ｃ）を意味し、Ｒ＿２、Ａ＿３及びｌは前記の意味を有する
）にて示されるグリチルレチン酸誘導体及びその塩の製法
。
（２０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｘ及びＹはそれぞれ水素を意味するか、又は一緒
にてオキソを意味し、Ａ＿１は水素、メチレン又はカル
ボニルを意味し、Ａ＿２は水素、シアノ、カルバモイル
、カルボキシ又はアルコキシカルボニルを意味し、ｍ及
びｎは整数を意味し、Ｒ＿１は基 −ＣＯＯＲ＿２（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）又は −ＣＯＮＨ−（ＣＨ＿２）＿ｌ−Ａ＿３−Ｒ＿２（ I
ｃ）を意味し、Ｒ＿２はアルキル、アルケニル、フェニル又
は置換フェニルを意味し、Ａ＿３はＳ、Ｏ又はＮＨを意
味し、ｌは整数を意味する）にて示されるグリチルレチ
ン酸誘導体及びその塩の少なくとも１つを有効成分とし
ていることを特徴とする、抗潰瘍剤。