KR100516647B1 - 당뇨병 치료제 조성물 - Google Patents

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KR100516647B1
KR100516647B1 KR10-2002-0004988A KR20020004988A KR100516647B1 KR 100516647 B1 KR100516647 B1 KR 100516647B1 KR 20020004988 A KR20020004988 A KR 20020004988A KR 100516647 B1 KR100516647 B1 KR 100516647B1
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조의환
정순간
박시경
김현태
김현종
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삼진제약주식회사
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine

Abstract

본 발명은 지느러미엉겅퀴(Carduus crispus L.)로부터 분리 조제된 혈당강하작용이 우수하고, 안전역이 넓은 신규화합물 : (7R, 8R, 8'R, 9'R) - 4, 7, 4', 9' - 테트라하이드록시 - 3, 3' - 디메톡시 - 1,3,5,1',3',5'- 8.8', 9.O.9' - 리그난(이하 SJ-2030), (8R, 8'R, 9'R) - 4, 7, 4', 9' - 테트라하이드록시 - 3, 3' - 디메톡시 - 1,3,5,1',3',5'- 8.8', 9.O.9' - 리그난(토돌락톨 A) 및 4, 7, 4', 9' - 테트라하이드록시 - 3, 3' - 디메톡시 - 1,3,5,1',3',5'- 8.8', 9.O.9' - (이소리오빌(isoliovil))에서 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 새로운 당뇨병치료제는 기존의 경구용 혈당강하제로 널리 쓰이는 약물들과 비교할 때 혈당강하 활성이 우수하고 안전성이 매우 높으며 또한 기존 약물들에 비하여 부작용이 크게 감소될 것으로 기대된다.

Description

당뇨병 치료제 조성물{Hypoglycemic composition}
본 발명은 천연 자원으로 부터 처음 분리된 혈당 강하 작용을 나타내는 신규 리그난계 화합물에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로 설명하면 본 발명은 지느러미엉겅퀴(Carduus crispus L.) 전초(특히 화부(花部))로부터 분리된 다음 화학식 1의 (7R, 8R, 8'R, 9'R)-4, 7, 4', 9'-테트라하이드록시-3, 3'-디메톡시- 1,3,5,1',3',5'- 8.8', 9.O.9’ - 리그난 : (+)-토돌락톨 A(todolactol A)(이하 SJ-2030), 화학식 2의 (8R, 8'R, 9'R)-4, 7, 4', 9'-테트라하이드록시-3, 3'-디메톡시- 1,3,5,1',3',5'- 8.8', 9.O.9’ - 리그난 : 토돌락톨 A(이하 SJ-2031) 및 화학식 3의 4, 7, 4', 9'-테트라하이드록시-3, 3'-디메톡시- 1,3,5,1',3',5'- 8.8', 9.O.9’ - (이소리오빌(isoliovil))에서 선택된 1종이상의 화합물을 유효성분으로 함유하는 신규 당뇨병치료제 조성물에 관한 것이다.
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상기 용도의 발명물질인 SJ-2030은 디벤질부티로락톤의 구조를 갖는 리그난계통의 물질로서 1982년 로저(Roger)등이 주목(Taxus willichiana)으로부터 최초로 분리한 이소리오빌 [ J. Nat. prod. 45(1), 78(1982) ]과 같은 물질로 추정되었으나 이 물질은 구조중에서 C-7, C-8, C-8'와 C-9'의 입체배위를 결정하지 못하였다. 이어서 1988년 오자와(Ozawa)등이 아비에스 사카린넨시스(Abies sacchalinensis)로부터 이소리오빌 중 8R, 8'R, 9'R인 물질을 분리하여 토돌락톨 A [ Mokuzai Gakkaishi 34(10), 851(1988) ]라 명명하였는데 토돌락톨 A는 7R-과 7S-토돌락톨 A의 에피머 혼합물이었다. 또한 1994년 바베로(Barrero)등은 아비에스 핀사포(Abies pinsapo)의 CHCl3 추출물 분획 엑기스를 전체 아세테이트체로 만든 다음, 이로부터 7S-토돌락톨 A 테트라아세테이트체를 분리 보고한 바 있다 [ J. Nat. Prod. 57(6), 713(1994) ].
본 발명자들은 지느러미엉겅퀴(Carduus crispus L.)로부터 상기 용도의 발명물질인 SJ-2030을 분리하였는데 이 화합물은 NOESY 스펙트럼에서 H-7이 H-8', Hb-7'와 교차 피크를 나타내는 것으로부터 이 화합물의 H-7이 H-8'와 같은 평면에 있음을 알 수 있었고<그림 1.>, 또한 [α]값이 +31.68로 측정되어 토돌락톨 A 중에서 C-7의 상대적인 입체구조가 R-형인 (7R, 8R, 8'R, 9'R) - 4, 7, 4', 9' - 테트라하이드록시 -3, 3'-디메톡시 - 1,3,5,1',3',5' - 8.8', 9.O.9' - 리그난인 (+)-토돌락톤 A로 확인하였으며, 이 물질이 천연에서 분리된 것은 처음이다.
또한 분리 정제 과정중에서 온도와 시간 등의 조건에 따라 에피머 혼합물인 SJ-2031 [(8R, 8'R, 9'R) - 4, 7, 4', 9' - 테트라하이드록시 -3, 3'-디메톡시 - 1,3,5,1',3',5' - 8.8', 9.O.9' - 리그난 : 토돌락톨에이]을 분리할 수 있었고, 이 화합물의 비선광도 [α] 값은 +18.23으로 측정되었는데 이것은 기원 식물이 다르기 때문에 분리되는 에피머 혼합물에서 각각의 7-αOH와 7-βOH 성분의 혼합 비율이 다르기 때문으로 사료된다.
당뇨병은 만성대사성 질환으로서 신경, 신장 및 망막 등의 기능 이상을 초래하고 이로 인하여 삶의 질을 떨어뜨리고 생명을 위협하는 질환 중의 하나이다. 성인 환자의 대부분은 인슐린 비의존성 당뇨병으로 분류되며 환자들은 질병의 치료를 위해 약물과 식이요법을 함께 사용하고 있으나 현재 인슐린 비의존형 당뇨병 치료를 위하여 가장 많이 사용되고 있는 경구용 혈당강하제로는 설포닐우레아계와 비구아나이드계 약물들인데 이 약물들은 그 효과와 안전성에 문제가 있고, 특히 간기능 장애는 물론 저혈당과 유산혈증 등의 심각한 부작용을 수반하기도 한다. 따라서 이와 같은 문제점과 부작용을 줄이고 대사이상 증세를 개선시키며, 장기 복용에 있어서도 안전성이 높은 당뇨병 치료제 개발이 절실히 요구된다.
본 발명자들은 임상에서 이상적으로 사용 가능한 당뇨병 치료제를 개발하기 위하여 천연자원을 대상으로 약효검색을 실시하였다. 그 중에서 지느러미엉겅퀴 전초(특히 화부)의 추출물이 혈당강하작용이 강하게 나타나는 것을 확인하고 이 식물에 대한 생리활성지향에 따른 분획 및 분리 방법으로 활성성분을 추적 분리한 결과 리그난계 화합물인 SJ-2030이 혈당강하작용이 우수한 물질임을 확인 할 수 있었다. 또한 토돌락톨 A(SJ-2031) 및 이소리오빌도 우수한 혈당강하작용을 나타내었다.
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지느러미엉겅퀴(Carduus crispus L.)는 국화과(Compositae)에 속하는 2년생 초본으로서 60-100 cm까지 곧게 자라고 원줄기에 날개가 달리며 날개 끝은 가시로 이루어진 톱니가 있다. 잎은 호생하며 긴 타원형 파침형이고 익상으로 깊고 얕게 갈라지며 옆편은 둔주로서 가시로 끝난다. 꽃은 6-8월에
피며 자색인데 백색인 것도 있으며 果期는 7-9월이다. 전국에 분포하며 산지나 황지에서 자란다. 이들의 전초나 뿌리를 비렴(飛廉)이라하며 또는 비경(飛輕). 목화(木禾), 복저(伏猪), 비렴호(飛廉蒿), 자타초(刺打草), 뇌공채(雷公菜)라고도 부르며 민간에서는 해열. 거풍. 구어혈. 소염등의 효능이 있고 주로
풍열감모(風熱感冒), 풍열비통(風熱痺痛), 두풍(頭風), 피부소양(皮膚搔痒), 대하
(帶下), 요도염(尿道炎), 옹종(癰腫), 관절염(關節炎), 질타손상(跌打損傷). 화상(火傷), 혈뇨(血尿) 및 지혈(止血) 등에 널리 쓰이고 있다.
본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
지느러미엉겅퀴 화부를 물과 알코올의 혼합용매로 추출하고 추출액을 감압 농축한후 계통적 용매분획을 실시하였다. 분획된 각각의 용액을 농축하여 농축 엑기스를 조제하고 이것을 1 차 약효검색 시료로 사용하였다. 검색 결과 유의성 있는 효과를 나타낸 메칠렌 클로라이드 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토 그라피와 겔 필트레이션을 실시하여 혈당강하 작용을 갖는 SJ-2030과 SJ-2031을 분리하였다. SJ-2030과 SJ-2031은 기존의 경구용혈당강하제로 널리 사용되는 약물들과 혈당강하효능 및 급성독성에 대한 비교 실험결과 우수한 효능과 높은 안전성을 나타내었고, 또한 천연물로부터 분리된 물질로서 부작용이 크게 감소될 것으로 기대된다. SJ-2030과 SJ-2031은 통상의 약학적으로 사용되는 부형제 또는 보조제, 안정화제, PH 조절제, 항산화제와 함께 약학적으로 통상 사용되는 제형인 정제, 캡슐제,
산제, 경구용 액제, 습포제 및 주사제 등과 같은 통상의 제제 형태로 제형화하여 투여할 수 있다. SJ-2030과 SJ-2031은 환자의 상태, 나이, 성별 등에 의하여 그 사용량이 달라질 수 있으나 통상으로 10-2000 mg의 양을 1일 1회에서 수 회 분할하여 투약할 수 있다. 또한 이 성분은 통상적으로 많이 사용되는 산, 알칼리 염 또는 무기, 유기산 염류 등의 형태로 단독 또는 기타의 유효약물들과 병용하여 투약할 수 있다.
다음의 실시예와 실험예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1.
지느러미엉겅퀴 화부 (10 kg)를 절단 세절하고 메탄올 (30 L)로 상온에서 24시간씩 3회 추출하고 추출액을 비점 이하에서 감압 건조시켜 농축된 엑스를 얻었다. 이 엑스에 증류수 (2 L)를 넣고 수조에서 현탁시킨 후 상온에서 계통적인 용매 분획을 실시하여 핵산 (9 g), 메칠렌클로라이드 (15 g), 초산에틸 (23 g), 부탄올 (67 g), 물 (93 g) 등의 5 개의 엑스를 조제하고, 이것을 1 차 약효검색의 시료로 사용하였다. 또한 유의성 있는 활성이 관찰된 메칠렌클로라이드 분획을 클로로포름과 메탄올을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 실시하였고, 메탄올을 용매로 사용한 겔 필트레이션을 시행하고 물과 메탄올의 혼합 용매로 재결정하여 혈당강하작용물질인 SJ-2030을 분리하였다.
실시예 2.
지느러미엉겅퀴 화부 5 kg을 80% 메탄올 15 L로 72 시간 냉침한 후 여과하여 감압 농축시킨다. 농축 추출물을 물에 현탁시킨 후 에테르로 분획하고, 남은 물층을 에틸아세테이트, 부탄올, 물로 순차적으로 분획을 실시하여 각각의 엑기스를 얻었다. 이 중에서 활성분획인 에테르 분획을 벤젠, 클로로포름 그리고 메탄올을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토 그라피와 메탄올을 사용한 겔 필트레이션을 실시하고 물과 메탄올의 혼합용매로 재결정하여 SJ-2030을 분리하였다.
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실시예 3.
절단 세절된 지느러미엉겅퀴 화부를 80% 에탄올로 상온에서 24 시간씩 3 회 추출하고, 추출액을 합하여 적당히 농축한 다음 그 액을 핵산과 90% 메탄올로 분획하고, 다시 90% 메탄올 층은 농축한 후 60% 메탄올과 메칠렌클로라이드로 분획 추출하여 얻은 메칠렌클로라이드층은 감압 농축한 후 농축된 엑기스를 벤젠, 크로로포름 그리고 메탄올을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그라피와 메탄올을 사용한 겔 필트레이션을 실시하고 물과 메탄올의 혼합용매로 재결정하여 SJ-2030을 분리하였다.
실시예 4.
지느러미엉겅퀴 화부 7 kg을 80% 메탄올 12 L로 3 시간 3회 환류 냉각 추출한 후 여과하여 감압 농축시킨다. 농축 추출물을 물에 현탁시킨 후 에테르로 분획하고, 남은 물층을 에틸아세테이트, 부탄올, 물로 순차적으로 분획을 실시하여 각각의 엑기스를 얻었다. 이 중에서 활성분획인 에테르 분획을 벤젠, 클로로포름 그리고 메탄올을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토 그라피와 메탄올을 사용한 겔 필트레이션을 실시하였고, 메탄올로 재결정하여 SJ-2031을 분리하였다.
SJ-2030의 기기분석 데이터
* 무색 결정
* mp : 165-167℃
* ［α］25 d : +31.68 ( c=0.25, MeOH )
* UV λmax ( MeOH ) nm : 230, 282
λmax ( MeOH + NaOMe ) nm : 250, 290
* IR νmax ( KBr ) cm-1 : 3350, 1610, 1520, 1470, 1450, 1430, 1270, 1240
1160, 1120, 1090, 1040, 1010, 930, 850, 810 및 780
* HR-MS m/z : 376.1528, C20H24O7에 대한 이론치 376.1510
* EI-MS ( 70eV ) m/z ( rel. int., % ) :
376(M+, 15), 358(20), 340(11), 206(33), 175(21), 153(62), 137(100)
* 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6)
* 13C-NMR (125MHz, DMSO-d6)
* DEPT (125MHz, DMSO-d6)
* C-H COSY (HMQC)
* 광범위 C-H COSY (HMBC) ------------------ 표 1
SJ-2031의 기기분석 데이터
* 무색 결정
* mp : 161-163℃
* ［α］25 d : + 18.23 (c=0.25, MeOH)
* UV λmax (MeOH) nm : 232, 276
* IR νmax (KBr) cm-1 : 3400, 1620, 1530, 1480, 1460, 1430, 1280, 1240
1160, 1130, 1090, 1050, 1010, 930, 860, 810 및 780
* EI-MS (70eV) m/z (rel. int., %) :
376(M+, 12), 358(14), 340(57), 204(30), 175(10), 153(25), 137(100)
* 1H-NMR (500MHz, 아세톤-d6) δ :
2.21-2.99 (4H, m, H-8', H-8, H-7'), 3.82-3.96 (2H, H-9), 3.77, 3.80, 3.83 및 3.84 (6H, s, OMe), 4.71 및 5.29 (1H, d, J=5.4Hz, J=4.5 Hz, H-7), 5.04 및 5.23 (1H, s, H-9'), 6.49-7.00 (6H, m, 방향족)
실시예 5
SJ-2031 50 mg을 피리딘 1ml에 녹인후 무수초산 1ml를 넣고, 실온에서 24시간 방치 한 후 반응액에 과량의 냉각수를 가하여 석출되는 침전물을 여과하고, 냉수로 계속 씻어낸 다음 물층을 에테르로 추출하고 이 추출물과 침전물을 합하여 농축하였다. 농축된 엑기스를 헥산, 에틸아세테이트를 용매로한 실리카겔 컬럼크로마토그라피를 실시하여 백색의 SJ-2031의 아세테이트체 22 mg을 얻었다.
SJ-2031아세테이트체의 기기분석 데이타
*1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ : 1.94, 1.99 (3H, s, alc-OAc), 2.03, 2.05 (3H, s, alc-OAc), 2.30 (3H, s, ph-OAc), 2.31 (3H, s, ph-OAc), 2.50-2.95 (4H, m, H-8', H-8, 및 H-7'), 3.68, 3.89, 4.22, 및 4.34 (2H, dd, J=6-8 ㎐, J=10-11 ㎐, H-9), 3.83 (3H, s, OMe), 3.84 (3H, s, OMe) 4.97 및 5.79 (1H, d, J=8.6 ㎐, J=9.8 ㎐, H-7), 6.09 및 6.15 (1H, s, H-9'), 및 6.79-7.02 (6H, m, 방향족)
*13C-NMR (125MHz, CDCl3) δ : 170.73, 170.25, 169.83, 169.73, 169.09, 169.05, 169.00, 168.82, 151.27, 151.18, 151.15, 139.90, 139.67, 139.47, 138.48, 138.51, 137.82, 137.70, 137.50, 123.03, 122.96, 122.86, 122.73, 121.04, 120.85, 119.38, 118.56, 113.14, 112.99, 111.30, 110.46, 102.84, 101.25, 84.08, 76.54, 69.95, 61.30, 56.00, 55.95, 55.95, 55.76, 49.95, 48.23, 48.09, 47.28, 38.61, 31.76, 21.28, 21.09, 20.67(x3), 20.62
<그림1>
SJ-2030의 NMR 기기분석 데이타
No. C δc DEPT δH, mult.,J in HZ HMBC
123456789 135.85110.28147.29145.41114.88118.6074.1351.5467.48 CCHCCCHCHCHCHCH2 6.83, s 6.71, d, 8.06.69, dd, 7.1, 1.04.47, dd, 7.4, 4.42.16, m3.53, dd, 13.3, 5.4 C-1, C-3, C-4, C-6, C-7 C-1, C-3, C-4C-1, C-2, C-4C-2, C-6, C-9, C-1C-7, C-8'C-9'
1'2'3'4'5'6'7'a 131.34112.95147.27144.54115.18120.9538.73 CCHCCCHCHCH2 6.70, d, 1.2 6.65, d, 8.16.53, dd, 7.7, 1.82.59, dd, 13.6, 4.5 C-4', C-6' C-1', C-3'C-2', C-4'C-1', C-2', C-6', C-8', C-9'
7'b8'9'3-OCH3 50.29101.5555.5155.48 CHCHCHCH3 2.39, dd, 12.0, 10.62.32, m4.95, d, 4.73.73, s C-1', C-2', C-6', C-8', C-9'C-1'C-8, C-9C-3
3'-OCH3 4-OH4'-OH7-OH9'-OH CH3 3.74, s8.79, s8.67, s5.40, d, 4.55.89, d, 5.1 C-3'C-3, C-4, C-5C-3', C-4', C-5'C-7, C-8C-8', C-9'
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실험예 1
급성 독성 실험
실험하기 전 저녁부터 절식시킨 10 마리의 순수한 아이 씨 알(ICR)계 마우스 수컷 (23± 2 g)을 한 군으로 성분 SJ-2030과 SJ-2031 및 이소리오빌을 경구투여, 비경구투여 (복강주사)를 하여 행동의 이상 유무를 관찰하고 72 시간의 사망율로부터 리치필드 제이티 및 윌콕슨 에프의 방법에 따라 LD50값을 계산 하였다.
급성독성
실험군 LD50 (mg/kg) 투여 경로
SJ - 2030 SJ - 2031 이소리오빌 톨부타마이드＊ > 1000 > 500 > 1000 > 500 > 1000 > 500 280 185 경 구 복 강 경 구 복 강 경 구 복 강 경 구 복 강
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* 입수처(약물 약학 정보 센터(Drug pharmaceutical information center), 일본, 10/1997).
* 이소리오빌은 문헌[Rogerdml J. Nat. prod. 445(1), 78(1982)]의 방법으로 추출한 것을 사용하였음.
표 2의 결과로 부터 SJ-2030과 SJ-2031의 LD50값은 경구투여는 1000 mg/kg이상, 복강투여는 500 mg/kg 이상으로 톨부타마이드에 비하여 안전성이 매우 높은 것으로 나타났다.
실험예 2
혈당 강하 작용 (고혈당 유발 마우스)
체중 25±2 g의 아이 씨 알계 마우스 수컷을 1 군 10 마리씩 나누어 16 시간 절식시킨 후 알록산 75 mg/kg을 정맥내 투여하고 48-72 시간 후 채혈하여 혈당치가 400 mg/dl 이상인 것을 당뇨쥐로 선택하여 실험에 사용하였으며 SJ-2030과 SJ-2031을 생리식염수 (5% tween80)에 녹여 단회 경구투여하였고, 120 분 후 꼬리 미정맥으로 부터 채혈하여 글루코오스 옥시다아제법에 의해 혈당을 측정하였다.
혈당 측정
실험군 용량(mg/kg,po) 마리수 혈청 중의 글루코오스 함량(mg/dl)
0 시간 2 시간 %
정 상대조군(알록산)SJ-2031SJ-2030 이소리오빌 --4020408040 10101010101010 126.4 ± 4.0 521.8 ±35.2 520.9 ±31.0 510.4 ±33.3 516.8 ±35.3 530.8 ±26.7 523.9 ±39.1 127.4 ± 5.0 498.8 ±52.6 405.4 ±38.2* 437.8 ±50.6* 345.5 ±43.6** 310.6 ±44.0** 410.3 ±41.5* 0.8 4.4 22.2 14.2 33.1 41.5 21.7
삭제
* p<0.05, ** p<0.01
표 3의 결과로 부터 SJ-2030은 고혈당 마우스에 대한 혈당강하작용이 용량 의존적으로 강하게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 또한 SJ-2031과의 동일한 투여용량 (40 mg/Kg)에서 보다 우수한 효능을 나타내었다. SJ-2031 및 이소리오빌도 유의성이 있는 효능을 나타내었다.
제제 실시예 1
* 정제의 제조
SJ-2030 50 mg
콘스타치 30 mg
유당 30 mg
소디움 스타치글리콜레이트 30 mg
H, P, C 5 mg
스테아린산 마그네슘 5 mg
상기의 성분을 통상의 정제의 제조 방법에 따라서 150 mg의 정제로 타정하여 정제를 제조하였다.
제제 실시예 2
* 캡슐의 제조
SJ-2031 50 mg
유당 60 mg
제2인산칼슘 70 mg
H, P, C 5 mg
스테아린산 마그네슘 15 mg
상기의 성분을 통상의 캡슐제의 제조 방법에 따라서 200 mg의 경캡슐에 충진하여 캡슐제를 조제하였다.
제제 실시예 3
* 캡슐의 제조
이소이로빌 50 mg
유당 60 mg
제2인산칼슘 70 mg
H, P, C 5 mg
스테아린산 마그네슘 15 mg
상기의 성분을 통상의 캡슐제의 제조 방법에 따라서 200 mg의 경캡슐에 충진하여 캡슐제를 조제하였다.
제제 실시예 4
* 경구용 액제의 제조
SJ-2030 100 mg
무수카페인 30 mg
폴리솔베이트 80 250 mg
디-솔비톨 1.5 g
설탕 6 g
메틸파라벤 1.5 g
말레인산 8.5 mg
알코올 0.3 L
정제수 적당량
상기의 성분을 통상의 경구용 액제의 제조 방법에 따라서 30 ml의 액제로 충진 제조하였다.
제제 실시예 5
* 경구용 액제의 제조
SJ-2031 100 mg
무수카페인 30 mg
폴리솔베이트 80 250 mg
디-솔비톨 1.5 g
설탕 6 g
메틸파라벤 1.5 g
말레인산 8.5 mg
알코올 0.3 L
정제수 적당량
상기의 성분을 통상의 경구용 액제의 제조 방법에 따라서 30 ml의 액제로 충진 제조하였다.
제제 실시예 5
* 경구용 액제의 제조
이소리오빌 150 mg
무수카페인 30 mg
폴리솔베이트 80 250 mg
디-솔비톨 1.5 g
설탕 6 g
메틸파라벤 1.5 g
말레인산 8.5 mg
알코올 0.3 L
정제수 적당량
상기의 성분을 통상의 경구용 액제의 제조 방법에 따라서 30 ml의 액제로 충진 제조하였다.
제제 실시예 6
* 습포제의 제조 (10 g 기준)
SJ-2030 100 mg
맨톨 80 mg
프로필파라벤 10 mg
상기의 성분을 통상의 습포제 제조 방법에 따라서 습포제로 제조하였다.
제제 실시예 7
* 주사제의 제조 (2 ml 기준)
SJ - 2030 50 mg
소디움 클로라이드 18 mg
벤질알고올 45 mg
주사용 증류수 적당량
상기의 성분을 통상의 주사제 제조 방법에 따라서 앰플에 충진하여 주사제로 제조하였다.
제제 실시예 8
* 주사제의 제조 (2 ml 기준)
SJ - 2031 50 mg
소디움 클로라이드 18 mg
벤질알고올 45 mg
주사용 증류수 적당량
상기의 성분을 통상의 주사제 제조 방법에 따라서 앰플에 충진하여 주사제로 제조하였다.
제제 실시예 9
* 주사제의 제조 (2 ml 기준)
이소리오빌 50 mg
소디움 클로라이드 18 mg
벤질알고올 45 mg
주사용 증류수 적당량
상기의 성분을 통상의 주사제 제조 방법에 따라서 앰플에 충진하여 주사제로 제조하였다.
제제 실시예 10
* 습포제의 제조 (10 g 기준)
SJ-2031 100 mg
맨톨 80 mg
프로필파라벤 10 mg
상기의 성분을 통상의 습포제 제조 방법에 따라서 습포제로 제조하였다.
제제 실시예 11
* 습포제의 제조 (10 g 기준)
이소리오빌 100 mg
맨톨 80 mg
프로필파라벤 10 mg
상기의 성분을 통상의 습포제 제조 방법에 따라서 습포제로 제조하였다.
이상의 결과로 부터 SJ-2030, SJ-2031 및 이소리오빌은 효능실험에 있어서 우수한 혈당강하작용을 나타내었고, 급성독성 실험에 있어서도 경구, 복강투여시 모두 다른 약물 (톨부타마이드)보다 월등히 높은 안전성을 나타내었다. 따라서 이들 화합물들은 혈당강하효능을 갖는 새로운 용도의 조성물로 이용될 수 있음을 알 수 있었다.

Claims (1)

  1. 화학식 2의 (8R, 8'R, 9'R) - 4, 7, 4', 9' - 테트라하이드록시 - 3, 3' - 디메톡시 - 1,3,5,1',3',5'- 8.8', 9.O.9' - 리그난, 화학식 3의 4, 7, 4', 9' - 테트라하이드록시 - 3, 3' - 디메톡시 - 1,3,5,1',3',5'- 8.8', 9.O.9' - 리그난 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 물질을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 조성물.
    화학식 2
    화학식 3
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