CN115043814B - 一种用于治疗心肌缺血的药物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗心肌缺血的药物及其应用。本发明从大血藤(Sargentodoxae Caulis)中提取分离得到了一种新的化合物：6‑羟基‑[2,5'‑二苯并[d][1,3]二氧戊环]‑5‑基乙酸酯。通过大鼠急性心肌梗死模型证实了该化合物具有良好的抗心肌缺血作用，有望发展为新的抗心肌缺血药物。

Description

一种用于治疗心肌缺血的药物及其应用
技术领域
本发明涉及天然药物领域，具体来说，本发明涉及一种用于治疗心肌缺血的药物，本发明还涉及其制备方法和应用。
背景技术
根据世界卫生组织报道，全球每年有1700多万人死于心血管疾病，随着我国国民生活水平的提高，心血管疾病的患病率和死亡率同样呈现逐渐上升的趋势。据推算，我国心血管疾病现患病人数约为2.9亿，而我国心血管疾病患者死亡数占国民死亡总数的比例约为45％，已超过其他疾病高居我国国民死因首位，严重加重了我国社会与经济负担。
心血管疾病中最重要的组成部分为心肌缺血，也即缺血性心脏病，其特点是心脏血流量减少，致使心肌的供氧减少，心肌能量代谢不正常，无法支持心脏正常工作。心脏活动所需要的能量几乎完全靠有氧代谢提供，正常情况下，机体可通过自身调节而促使血液供需相对恒定，从而保证心脏正常工作；但当某种原因导致心肌血液供需失衡时，就构成了心肌缺血。心肌缺血可由多种原因导致，如氧化应激、炎症反应、细胞内钙离子超载、线粒体膜通透性转换孔开放、能量代谢障碍、细胞凋亡等。冠心病是指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血、缺氧或坏死而产生的一种心脏病，是引起心肌缺血最主要、最常见的病因。
大血藤(Sargentodoxae Caulis)为木通科植物大血藤Sargentodoxa cuneate(Oliv.)的干燥藤茎，具有清热解毒、活血、祛风止痛的作用，是中医和少数民族治疗风湿痹痛、跌打损伤的常用藤类药之一。大血藤化学成分复杂，迄今为止，对大血藤化学成分研究报道表明大血藤主要成分为酚类、黄酮类、蒽醌类、皂苷类、萜类、木脂素及挥发油等，现代药理研究表明其具有抗菌、抗癌、抗炎、抗氧化、抗菌、抑制血小板聚集、增加冠脉血流量等作用。
本发明从大血藤提取分离出一种新的化合物，其具有抗心肌缺血作用，进而提出了本发明。
发明内容
本发明提供了一种从大血藤中提取分离得到的化合物，其具有抗心肌缺血作用。
本发明的第一个方面在于提供一种式1所示的化合物：
Figure BDA0003724721280000021
该化合物命名为6-羟基-[2,5'-二苯并[d][1,3]二氧戊环]-5-基乙酸酯(6-hydroxy-[2,5'-bibenzo[d][1,3]dioxol]-5-yl acetate)。
本发明的第二个方面涉及式1所示的化合物的制备方法，其包括：
1)提取步骤：将大血藤(Sargentodoxae Caulis)干燥、粉碎后，用乙醇-水提取2-3次，将所有提取液合并，然后浓缩得到浓缩液；
2)分离步骤：将步骤1)的浓缩液用柱层析分离，得到式1所示的化合物。
在本发明的一个实施方案中，步骤1)中乙醇-水优选为质量浓度为60-80％的乙醇-水，更优选为70％的乙醇-水。优选的，乙醇-水的体积为大血藤质量的6-12倍，优选8-10倍(体积质量比)。
在本发明的一个实施方案中，步骤2)中所述柱层析包括依次进行的大孔树脂柱层析、常压硅胶柱层析、中低压液相ODS柱层析、反相半制备级柱层析。其中，所述大孔树脂优选为AB-8、HP-20、SP825大孔树脂中的至少一种。
在本发明的一个实施方案中，将步骤1)的浓缩液用柱层析分离，包括：将浓缩液用大孔树脂柱层析，采用梯度浓度的乙醇-水洗脱，得到F1、F2、F3、F4共4个馏分；取馏分F3进行硅胶开放柱分离，采用梯度浓度的石油醚-乙酸乙酯洗脱，得到F3.1、F3.2、F3.3、F3.4、F3.5、F3.6共6个馏分；取馏分F3.4过中低压液相ODS柱，采用梯度浓度的甲醇-水洗脱，得到F3.4.1、F3.4.2、F3.4.3、F3.4.4、F3.4.5、F3.4.6、F3.4.7共7个馏分；取馏分F3.4.5，经过反相半制备级HPLC制备，以乙腈-水-甲酸作为流动相，得到式1所示的化合物。
优选的，将步骤1)的浓缩液用柱层析分离，包括：将浓缩液用AB-8大孔树脂柱层析，采用体积比为15:85、25:75、50:50和95:5的乙醇-水分别洗脱3-5个柱体积，得到F1、F2、F3、F4共4个馏分；取由体积比为50:50的乙醇-水洗脱得到的馏分F3进行硅胶开放柱分离，采用体积比为90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60的石油醚-乙酸乙酯分别洗脱3-5个柱体积，得到F3.1、F3.2、F3.3、F3.4、F3.5、F3.6共6个馏分；取由体积比为60:40的石油醚-乙酸乙酯洗脱得到的馏分F3.4过中低压液相ODS柱，采用体积比为20:80、30:70、40:60、45:55、55:45、60:40和100:0的甲醇-水分别洗脱3-5个柱体积，得到F3.4.1、F3.4.2、F3.4.3、F3.4.4、F3.4.5、F3.4.6、F3.4.7共7个馏分；取体积比为55:45的甲醇-水洗脱得到的馏分F3.4.5，经过反相半制备级HPLC制备，制备条件：体积比为15:85:0.1的乙腈-水-甲酸，流速1.5-3ml/min，得到式1所示的化合物。
优选的，大孔树脂柱层析、常压硅胶柱层析、中低压液相ODS柱层析中，每次洗脱时流动相用量为4个柱体积。
本发明的第三个方面在于提供一种式1所示的化合物在制备药物中的应用。
本发明发现，从大血藤中提取的式1所示的化合物具有良好的抗心肌缺血作用，因此，所述所述药物可用于预防和治疗心肌缺血。同时，所述药物还用于抗心肌缺血再灌注损伤。
因此，本发明提供了式1所示的化合物在制备预防和治疗心肌缺血的药物中的应用。
本发明还提供了式1所示的化合物在制备抗心肌缺血再灌注损伤的药物中的应用。
本发明的第四个方面在于提供一种药物组合物，其包括式1所示的化合物。
本发明的药物组合物可进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂。
本发明的药物组合物可以为片剂、粉剂、软和硬明胶胶囊、水溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、颗粒剂、气溶胶剂、无菌水溶液、无菌粉末、非水溶液和冻干剂等形式，其可以按照常规方法配制用于口服和肠胃外给药，包括静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径。
本发明药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂可包括稀释剂、崩解剂、填充剂和增量剂、粘合剂、以及润滑剂、润湿剂，还可包括常规的添加剂，例如着色剂、调味剂、甜味剂、防腐剂等。
在本发明的药物组合物中，活性化合物占药物组合物总重量的0.01％到80％，优选0.1％到50％，更优选0.5％至10％。
本发明化合物及其组合物的精确剂量和给药方案将依赖于化合物本身的生物活性、患者的年龄、体重和性别、接受药物施用的个体的需要、痛苦或需要的程度以及执业医师的判断。通常，肠胃外给药要求比更依赖于吸收的其它给药方法的剂量低。然而，对于人而言剂量优选为0.001-10mg/kg体重。通常，经肠道和肠胃外给药的剂量将在每天0.1至1000mg的总活性成分的范围内。
此外，本发明的式1所示的化合物可以单独使用，也可以与其他治疗剂联合使用。联合治疗可以提供加和作用或者协同作用，当产生协同作用时，是指活性成分一起使用时达到的效果大于分别使用所述化合物所产生效果的加和。因此，在本发明的药物组合物中可进一步包括其他治疗剂。优选的，其他治疗剂对于心肌缺血的治疗有帮助。因此，所述其他治疗剂优选为有机硝酸酯制剂、钙通道阻滞剂、抗血小板药物、肾上腺素能β受体阻滞剂、调整血脂药物或抗凝药物中的至少一种。
本发明的有益效果：
本发明从大血藤(Sargentodoxae Caulis)中提取分离得到了一种新的化合物：6-羟基-[2,5'-二苯并[d][1,3]二氧戊环]-5-基乙酸酯。该化合物具有良好的抗心肌缺血作用，有望发展为新的抗心肌缺血药物。
具体实施方式
以下将对发明的优选实例进行详细描述。所举实例是为了更好地对发明内容进行，并不是发明内容仅限于实例。根据发明内容对实施方案的非本质的改进和调整，仍属于发明范畴。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。
实施例1：化合物1的制备
取大血藤(Sargentodoxae Caulis)10kg，干燥、粉碎后用90L的70％乙醇-水加热回流提取3次，每次4小时，将所有提取液合并，然后减压浓缩得到浓缩液。将浓缩液用AB-8大孔树脂(日本Mitsubishi公司)柱层析，采用体积比为15:85、25:75、50:50和95:5的乙醇-水分别洗脱4个柱体积，得到F1、F2、F3、F4共4个馏分；取由体积比为50:50的乙醇-水洗脱得到的馏分F3(152g)进行硅胶开放柱(硅胶：青岛海洋化工厂，200-300目)分离，采用体积比为90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60的石油醚-乙酸乙酯分别洗脱4个柱体积，得到F3.1、F3.2、F3.3、F3.4、F3.5、F3.6共6个馏分；取由体积比为60:40的石油醚-乙酸乙酯洗脱得到的馏分F3.4(31g)过中低压液相ODS柱(填料：日本YMC公司，50μm)，采用体积比为20:80、30:70、40:60、45:55、55:45、60:40和100:0的甲醇-水分别洗脱4个柱体积，得到F3.4.1、F3.4.2、F3.4.3、F3.4.4、F3.4.5、F3.4.6、F3.4.7共7个馏分；取体积比为55:45的甲醇-水洗脱得到的馏分F3.4.5(4.2g)，经过反相半制备级HPLC制备(Phenomenex C18 column，20.0×250mm,5μm)，制备条件：体积比为15:85:0.1的乙腈-水-甲酸，流速2ml/min，得到灰白色无定形的化合物(tR:9.8min,957mg)，纯度为99.2％。
理化常数如下：
UV(MeOH)λmax(logε)209(4.03),228(4.12),273(4.37),314(4.18)nm；IR(KBr)vmax3542,3028,1740,1604,1569,1437,1354,1270,1122,1143,1073,639cm-1；HR-ESI-MS(negative)m/z 315.0511[M-H]-(理论值C16H11O7,315.0505)，确定该化合物的分子式为C16H12O7；13C和1H NMR见表1。
表1.化合物1的13C NMR及1H NMR(400Hz,Methanol-d4)数据和归属
Figure BDA0003724721280000051
化合物的结构解析如下：
Figure BDA0003724721280000061
命名为6-羟基-[2,5'-二苯并[d][1,3]二氧戊环]-5-基乙酸酯(6-hydroxy-[2,5'-bibenzo[d][1,3]dioxol]-5-yl acetate)。
实施例2：化合物1的体内抗心肌缺血作用
化合物1的体内抗心肌缺血作用采用大鼠急性心肌梗死(acute myocardialinfarction,AMI)模型测定。
选取清洁级雄性SD大鼠36只(200±20g，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司)进行适应性饲养7天，使用标准饲料和水喂养动物，光照12h，暗室12h，温度20±2℃，湿度50±2％，然后按照体重水平随机平均分成3组(Sham组、AMI组和给药组)，每组12只。给药组灌胃给药化合物1，剂量为20mg/kg·d(药物用5％DMSO、2％Tween80及93％的生理盐水配制成20mg/ml的混悬药液，使用前超声混匀，给药体积100μl/100g)，共给药5天。Sham组和AMI组灌胃同等体积的溶剂。末次给药后30min，大鼠用乙醚麻醉处理后进行实验，待大鼠翻正反射消失，于左胸四肋间开胸，暴露心脏，5-0无创丝线结扎左冠状动脉(在右心室流出道和左心耳之间下约2mm处)，前降支供血区迅速变苍白，ST段显著抬高，或2个以上导联J点抬高大于0.2mV，则AMI模型建立成功。随后置心脏于胸腔，缝合胸壁。Sham组实验鼠只分离暴露心脏，不结扎左冠状动脉。AMI组和给药组各有2只大鼠死亡，Sham组无大鼠死亡，最终Sham组、AMI组和给药组各纳入10只大鼠。结扎冠脉24h后，以1％戊巴比妥钠50mg/kg腹腔注射麻醉，腹主动脉插管取血，用COBAS-FARA自动生化分析仪测血清CK(肌酸磷酸激酶)、AST(谷草转氨酶)及LDH(乳酸脱氢酶)活性。取血后剖取大鼠心脏，剔除血管和脂肪等非心肌组织，称重，将左心室心肌横切4～5片(1cm/片)，心肌切片放在1％TTC溶液中，置37℃孵箱中5～20分钟，并不时摇晃或搅拌染色使之与心肌充分接触。用生理盐水冲洗去多余染料，剪去各心肌切片被染色的非梗死区心肌，把未染色的梗死心肌称重，用梗死心肌与左心室湿重的百分比计算心肌梗死面积(MIS)。用SPSS 10.0统计软件处理实验数据。结果如表2所示。
表2：心肌梗死大鼠的MIS、CK、AST、LDH(n＝10)
Figure BDA0003724721280000071
注：*P<0.01vs AMI组；&&P<0.001vs Sham组
表2的结果显示，AMI组大鼠心肌出现了大面积梗死，同时血清CK(肌酸磷酸激酶)、AST(谷草转氨酶)及LDH(乳酸脱氢酶)的活性显著增加，表明AMI建模成功，大鼠出现了心肌缺血。而对于给药化合物1的给药组，大鼠心肌大面积梗死的现象明显减轻，血清CK、AST及LDH活性显著降低，表明本发明化合物1对于心肌缺血有优异的预防和治疗作用。
最后说明的是，以上优选实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种式1所示的化合物：
Figure FDA0003977672130000011
2.根据权利要求1所述的式1所示的化合物的制备方法，其包括：
1)提取步骤：将大血藤(Sargentodoxae Caulis)干燥、粉碎后，用乙醇-水提取2-3次，将所有提取液合并，然后浓缩得到浓缩液；
2)分离步骤：将步骤1)的浓缩液用柱层析分离，得到式1所示的化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中乙醇-水为质量浓度为60-80％的乙醇-水；乙醇-水的体积为大血藤质量的6-12倍(体积质量比)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述柱层析包括依次进行的大孔树脂柱层析、常压硅胶柱层析、中低压液相ODS柱层析、反相半制备级柱层析。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将步骤1)的浓缩液用柱层析分离，包括：将浓缩液用大孔树脂柱层析，采用梯度浓度的乙醇-水洗脱，得到F1、F2、F3、F4共4个馏分；取馏分F3进行硅胶开放柱分离，采用梯度浓度的石油醚-乙酸乙酯洗脱，得到F3.1、F3.2、F3.3、F3.4、F3.5、F3.6共6个馏分；取馏分F3.4过中低压液相ODS柱，采用梯度浓度的甲醇-水洗脱，得到F3.4.1、F3.4.2、F3.4.3、F3.4.4、F3.4.5、F3.4.6、F3.4.7共7个馏分；取馏分F3.4.5，经过反相半制备级HPLC制备，以乙腈-水-甲酸作为流动相，得到式1所示的化合物。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，将步骤1)的浓缩液用柱层析分离，包括：将浓缩液用AB-8大孔树脂柱层析，采用体积比为15:85、25:75、50:50和95:5的乙醇-水分别洗脱3-5个柱体积，得到F1、F2、F3、F4共4个馏分；取由体积比为50:50的乙醇-水洗脱得到的馏分F3进行硅胶开放柱分离，采用体积比为90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60的石油醚-乙酸乙酯分别洗脱3-5个柱体积，得到F3.1、F3.2、F3.3、F3.4、F3.5、F3.6共6个馏分；取由体积比为60:40的石油醚-乙酸乙酯洗脱得到的馏分F3.4过中低压液相ODS柱，采用体积比为20:80、30:70、40:60、45:55、55:45、60:40和100:0的甲醇-水分别洗脱3-5个柱体积，得到F3.4.1、F3.4.2、F3.4.3、F3.4.4、F3.4.5、F3.4.6、F3.4.7共7个馏分；取体积比为55:45的甲醇-水洗脱得到的馏分F3.4.5，经过反相半制备级HPLC制备，制备条件：体积比为15:85:0.1的乙腈-水-甲酸，流速1.5-3ml/min，得到式1所示的化合物。
7.根据权利要求1所述的式1所示的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和治疗心肌缺血，或者用于抗心肌缺血再灌注损伤。
8.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的式1所示的化合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中进一步包括其他治疗剂；所述其他治疗剂对于心肌缺血的治疗有帮助；其中，所述其他治疗剂选自有机硝酸酯制剂、钙通道阻滞剂、抗血小板药物、肾上腺素能β受体阻滞剂、调整血脂药物或抗凝药物中的至少一种。
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