JP2006503102A - 糖尿病の予防および治療のための天然化合物、その調製方法、およびその薬物的使用。 - Google Patents
糖尿病の予防および治療のための天然化合物、その調製方法、およびその薬物的使用。 Download PDFInfo
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Abstract
Description
ワン・ヂョンシャオ(Wang Zhongxiao)著、山西医科大学学報(Journal of Shanxi Medical University)、第31巻、第6号、2000年、p.555−556
構造式I
は、高分解能1H−NMRにより同定された(フィトケミストリー、第27巻、第1号、p.279−181、1988年)。中国薬局方(1970年版)には、ミオイノシトールがビタミン様の作用を有することが記録されている。しかしながら、セコイトールの抗糖尿病活性は以前には報告されていない。
しくは1:0.5から1:10までの比を有する有機溶媒/水であり、水層を合併すること、濾過すること、およびクロマトグラフィーによって分離することであって、クロマトグラフィーカラムの例は、D101型、NM−200型(ピュロライト(PUROLITE))などといったマクロポーラス樹脂カラム、セファデックス−LH−20などのようなポリグルコースGまたは修飾ポリグルコースカラム、セルロースカラム、および活性炭カラムであって、対応する溶出剤が使用され、溶出は同時に検出され、セコイトールを含有している溶出分画を収集すること、真空中で濃縮すること、静置すること、および濾過して固体を得ること、次いでエタノール、メタノール、アセトン、メチルエチルケトンといった溶媒系を用いて前記固体を再結晶すること、および乾燥してセコイトール粉末を得ることを含有する。最終産物は90%より多いセコイトール含有量を有する結晶状粉末である。
C18カラム、5μm、4.6x250mm
検出波長220nm
試料注入20μl
移動相、流速1.0ml/分 メタノール−水(50:50)は、0.45μmの有機濾過膜を用いた吸引により濾過され、使用に先立ち脱気される。
含有量は、約25mgの産物を正確に秤量すること、25mlのメスフラスコ内に入れること、0.65mlの希硫酸−無水酢酸(1:50)を添加すること、水浴中で20分間加熱すること、室温まで冷却すること、15mlのメタノールを添加すること、均一になるまで振盪すること、目盛りに達するまで水を添加すること、均一になるまで振盪して試料溶液を得ることによって検出された。HPLCの条件は上記と同様である。
60kgのイチイ属の種の粗粉末を、4倍体積量の90%エタノールを用いて3回抽出し、抽出物を合せ、濃縮して粘稠溶液を形成し、該粘稠溶液をさらに濃縮し、ロータリーエバポレータ中で乾燥し、1:1(v/v)クロロホルム/水を用いて二相抽出し、水層を合せ、濾過し、マクロポーラス樹脂カラム(D101型、国産)上にロードし、蒸留水および水性エタノール(エタノール:5%−20%)により勾配溶出し、分画をHPLCにより個別に同定し、セコイトールを含有している溶出物を合せ、濃縮し、ロータリーエバポレータ中で乾燥し、次にエタノールを用いて再結晶化し、濾過して結晶状粉末を得た。結晶状粉末を吸引により乾燥し、95%エタノールを用いて2回再結晶化し、濾過し、70℃で乾燥してセコイトール結晶を0.07%の収率で得た。
70kgのイチイ属の種の粗粉末を、3倍体積量の80%メタノールを用いて3回抽出し、抽出物を合せ、濃縮してスラリー溶液を形成し、該スラリー溶液をさらに濃縮し、ロータリーエバポレータ中で乾燥し、1:2(v/v)酢酸エチル/水を用いて二相抽出し、水層を合せ、濾過し、マクロポーラス樹脂カラム(MN−200型)上にロードし、蒸留水および水性エタノール(エタノール:5%−20%)により勾配溶出し、溶出液をHPLCにより個別に同定し、セコイトールを含有している溶出液を合せ、濃縮し、ロータリーエバポレータにより乾燥し、アセトンを用いて再結晶化し、さらに濾過して結晶状粉末を得た。結晶状粉末を吸引により乾燥し、アセトン:エタノール(1:1)を用いて2回再結晶化し、濾過し、70℃で乾燥してセコイトール結晶を0.08%の収率で得た。
65kgのイチイ属の種の粗粉末を、4倍体積量の75%アセトンを用いて3回抽出し、抽出物を合せ、濃縮して粘稠溶液を形成し、該粘稠溶液をさらに濃縮し、ロータリーエバポレータ中で乾燥し、2:1(v/v)ジクロロメタン/水を用いて二相抽出し、水層を合せ、濾過し、活性炭カラム(薬学上許容される標準品)上にロードし、蒸留水および水性エタノール(エタノール:5%−30%)により勾配溶出し、溶出液を個別に同定し、セコイトールを含有している溶出物を合せ、濃縮し、ロータリーエバポレータ中で乾燥し、メタノールを用いて再結晶化し、濾過して結晶状粉末を得た。結晶状粉末は吸引により乾燥し、メタノールを用いて2回再結晶化し、濾過し、70℃で乾燥してセコイトール結晶を0.07%の収率で得た。
処方:0.2gカプセルあたり25mgのセコイトールを含有。
微結晶セルロース 175g
セコイトール 25g
―――――――――――――――――
1000カプセル
25gのセコイトール、49gの微結晶セルロース、1gのステアリン酸マグネシウムを充分に混合し、混合物をシングルパンチペレットにより加工し、直径6mmおよび300mgの重さを有する錠剤を産生した。各錠剤は100mgのセコイトールを含んでいた
。
20gのセコイトールおよび180gのコーンスターチを充分に混合し、次に適量の60%エタノールを添加して、軟材料を形成した。該軟材料を12メッシュの篩を通し、乾燥して顆粒を形成した。各顆粒は100mgのセコイトールを含んでいた。
天然化合物の融点は双眼微量融点測定装置(未校正)により測定し、赤外線スペクトルはパーキン・エルマ983赤外線分光光度計(KBrタブレット)により測定し、エレクトロスプレイ・イオン化質量分光測定はフィニガン社(Finnigan company)のLCQ型質量分析計により測定し、旋光性はPE−241MC型旋光計により測定し、核磁気共鳴スペクトルはブルーサ(Brucer)ACF−300(1H−NMR 300MHz)により、TMSまたはDSSを内部標準として測定した。
無色結晶
MP232〜234℃
IRνKBr max(cm-1):3427,3356,3188(OH),1032(C−O−C)
ESI(+)MS(m/z):217.1[M+Na]+
1H−NMR(D2O+DSS,300MHz,ppm):3.53(2H,dd,J=2.9,10.0,H−1+H−3);4.04(1H,dd,J=2.9,2.9,H−2);3.67(1H,dd,J=9.8,9.7,H−4+H−6),3.05(1H,dd,J=9.4,9.4,H−5);3.59(3H,s,O−CH 3 )
13C−NMR(D2O+DSS,75MHz,ppm):86.79(CH,C−5),74.57(CH,C−2),74.31(CH×2,C−4およびC−6),73.69(CH×2,C−1およびC−3),62.27(OCH 3)
結果は、この構造が5−O−メチル−ミオ−イノシトール、すなわちセコイトールであることを示した。
セコイトールの構造のさらなる確認のため、セコイトールのペンタアセチル化をAc2Oを用いて酸性条件下に行い、セコイトールのペンタアセチル誘導体(Ac−セコイトール)を調製し、その構造を同定した。
1.0mlのARグレードの濃縮硫酸に対し、4mlの水を添加して硫酸溶液を得、12.5mlのAc2Oに対し、0.25mlの前記硫酸溶液を添加し、均一に混合した。
実施例1の200mgの産物を、5.0mlの前記試薬中に溶解し、水浴中、約87℃において20分間反応させ、室温に冷却した後、100mlの蒸留水を撹拌下に徐々に添加し、再度水浴中にて約87℃で20分間加熱し、室温に冷却した後、反応混合物を分液漏斗に移し、CH2Cl2/H2Oにより3回にわたり二相抽出し、CH2Cl2層を合せ、ロータリーエバポレータ中において蒸発乾燥し、無色の結晶状固体を得、該固体をエチルエーテル/無水エタノールを用いて再結晶化し、無色透明の塊状結晶(すなわち、Ac−セコイトール)を得た。
化合物Ac−セコイトールは無色の塊状結晶である。
MP201〜202℃
C17H24O11
ESI(+)MS(m/z):427.1[M+Na]+
1H−NMR(CDCl3,300MHz,ppm):5.54(1H,t,J=2.8,H−2);5.45(2H,t,J=10.05,H−4およびH−6);5.01(2H,dd,J=2.8,10.5,H−1およびH−3);3.42(1H,t,J=9.7,H−5),3.45(3H,s,OCH 3 );2.16(3H,s,C2−OAc);2.08(6H,s,OAc×2);1.99(6H,s,OAc×2)
13C−NMR(CDCl3,75MHz,ppm):169.85(1C,C2−OCOCH3),169.63(2C,OCOCH3×2),169.41(2C,OCOCH3×2),80.08(1C,C−5),70.60(2C,C−4+C−6),68.78(2C,C−1+C−3),68.36(1C,C−2),60.02(1C,OCH 3 ),20.39,20.67(全5C,OCOCH 3 ×5)
Ac−セコイトールの1H−1H COSY 1H−13C COSY、1H−13C COLOG長距離相関分光を測定し、前記化合物の1H−13Cデータを代入した。セコイトールと比較して、Ac−セコイトールの分子量は210(5個のアセチル基に相当)まで増加した。このデータは、Ac−セコイトールがセコイトールのペンタアセチル誘導体であり、以下の構造式を有することを示した。
Ac−セコイトールの構造を確認するため、Ac−セコイトールについて、そのX線単結晶回折を測定した。Ac−セコイトールのX線単結晶回折の結果は、Ac−セコイトールの構造を証明した(図1参照)。したがって、セコイトールの構造および相対配置が確認された。
実験材料
動物:昆明マウス、体重20〜24g
SDラット、体重230〜290g、雄
薬物および試薬:
セコイトール(本発明者らにより製造された)
フェンホルミン(ポジティブ・コントロール、江蘇省金壇市ドラッグプラント(Jiangsu Jintan Drug Plant))
アロキサン(シグマ社(Sigma Company),米国)
グルコース検出キット(上海栄盛生物技術社(Shanghai Rongsheng Biological Technology Co. Ltd.))
グリベンクラミド(陽性コントロール、天津太平洋製薬社(Tianjin Pacific Ocean Pharmaceutical Co. , Ltd.))
アドレナリンハイドロクロライド注射液(武漢製薬群社(Wuhan Pharmaceutical
Group Co., Ltd.))
肝グリコーゲン検出キット(南京建成生物工学研究所(Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute))
50%グルコース注射液(江蘇常州国営武進ドラッグプラント(Jiangsu Changzhou Stated-owned Wujin Drug Plant))
コレステロール検出試薬(上海栄盛生物技術社)
マロンアルデヒド検出キット(南京建成生物工学研究所)
タンパク質検出キット(南京建成生物工学研究所)
トリグリセリド検出キット(上海栄盛生物技術社)
ヘパトクプレイン検出キット(南京建成生物工学研究所)
インスリン検出キット(河南省焦作市解放免疫診断試薬研究所(Henan Jiaozuo Jiefang Immunodiagnosis Reagents Institute))
ストレプトゾシン(Lot119 H1029、シグマ社、米国)
アロキサンは、30匹のマウスの各々に対し、65mg/kgの用量の尾静脈注射により投与され、マウスは文献の方法にしたがってモデリングされ、血糖値によって3群に分けられ、2群は50mg/kgのセコイトールおよび75mg/kgのフェンホルミンを、0.1ml/10g体重により経口投与され、モデリング群は同体積の蒸留水を別々に投与された。これらの投与は7日間連続して行なわれ、マウスは最後の投与の前2時間は断食され、その血糖値は、グルコースオキシダーゼ法により、投与の1、2、3、および5時間後に検出された。
対照群に比較して、アロキサン誘導高血糖は、50mg/kgのセコイトールの投与後1時間で緩和され(100.0mg/dl減少)、アロキサン誘導高血糖は、投与後2時間で有意に緩和され(140.7mg/dl減少)、アロキサン誘導高血糖は、投与後3時間(193.9mg/dl減少)、および投与後5時間(174.6mg/dl減少)では非常に有意に緩和された。アロキサン誘導高血糖は、フェンホルミンの投与後1時間(163.1mg/dl減少)および投与後2時間(159.3mg/dl減少)で非常に有意に緩和され、投与後3時間では有意に軽減され(104.2mg/dl減少)、および投与後5時間(56.6mg/ml減少)で緩和された。したがって、50mg/kgのセコイトールの高血糖緩和効果は、75mg/kgのフェンホルミンのものよりも高かった。
60匹のマウスのうち、10匹のマウスが正常な群として無作為に選ばれ、残りのマウスは尾静脈注射により65mg/kgのアロキサンが投与され、文献の方法にしたがってモデリングされ、血糖値によって5群に分けられ、4群は25、50、および100mg/kgのセコイトールおよび75mg/kgのフェンホルミンが、各々0.1ml/10g体重により経口投与され、正常群およびモデリング群は、同体積の蒸留水を別々に投与された。これらの投与は、7日間連続して行なわれた。血糖値はグルコースオキシダーセ法により検出された。マウスの膵腺は10%ホルマリン中に浸され、パラフィン包埋され、切片化され、HE色素により染色された。
正常な群と比較して、対照群のマウスの血糖値は非常に有意に増加した(308.2mg/dl増加)。対照群に比較して、25mg/kgセコイトール群の高血糖は緩和され
(95.6mg/dl減少)、50および100mg/kgセコイトール群並びにフェンホルミン群のアロキサン誘導高血糖は非常に有意に緩和された。高血糖の緩和に関するセコイトールの作用は、用量依存性であった。100mg/kgセコイトール群(306.8mg/dl減少)および50mg/kgセコイトール群(195.2mg/dl減少)の効果は、75mg/kgフェンホルミン群のもの(152.8mg/dl減少)よりも優れていた。膵腺の組織病理学的検査は、正常な群の膵島が、明確な境界をもつ塊状の索構造物であって、膵島細胞は豊富な細胞質と中央の丸い核をもつ多角形の形状であることを示した。多数の膵島があり、島内には多数の細胞があり、間質小血管は有意に変化せず、炎症性細胞浸潤は観察されなかった。対照群については、膵島の数は有意に減少しており、膵島の大きさは減少し、膵島内の細胞数は減少し、前記細胞のサイズが減少し、間質小血管のヒアリン化および炎症性細胞浸潤が観察された。モデル群に比較して、セコイトール群の膵島数および島細胞数が有意に増加したのに対し、フェンホルミン群の膵島数および島細胞数はわずかに増加した。組織病理学的検査結果は、セコイトールの効果がフェンホルミンのそれよりも優れていることを確証した。
50匹のマウスは無作為に5群に分けられ、4群は25、50、および100mg/kgのセコイトールおよび50mg/kgのグリベンクラミドが、各々0.1ml/10g体重により経口投与され、正常群は同体積の蒸留水を投与された。これらの投与は、7日間連続して行なわれた。血糖値はグルコースオキシダーセ法により検出された。
セコイトール群(25、50、100mg/kg)および正常群の血糖値(139.0±17.8mg/dl)は有意差がなかったのに対し、グリベンクラミド群の血糖値(19.3mg/dl減少)は正常群のそれよりも有意に低かった。
72匹のマウスは無作為に6群に分けられ、4群は25、50、および100mg/kgのセコイトールおよび10mg/kgのグリベンクラミドが、各々0.1ml/10g体重により経口投与され、正常群およびモデリング群は同体積の蒸留水を投与された。これらの投与は、7日間連続して行なわれた。正常群は同体積の生理食塩水が注射により投与されたのに対し、他の群は0.2mg/kgのアドレナリンが腹腔内注射により投与された。血糖値はグルコースオキシダーセ法により、投与の30分後に検出された。マウスの肝臓は収集され、肝グリコーゲンレベルはアントロン法により検出された。
正常群に比較して、対照群のマウスの血糖値は非常に有意に増加した。対照群に比較して、セコイトール群(32.2、35.5、39.9mg/dl減少)およびグリベンクラミド群(40.1mg/dl減少)のアドレナリン誘導高血糖は有意に緩和された。その間に、対照群の肝グリコーゲンレベルは非常に有意に減少した。対照群に比べて、25mg/kgのセコイトール群(増加1.76mg/g肝組織)および100mg/kgのセコイトール群(増加1.24mg/g肝組織)は肝グリコーゲンレベルが非常に増加したのに対し、50mg/kgのセコイトール群(増加1.02mg/g肝組織)およびグリベンクラミド群(増加1.28mg/g肝組織)は肝グリコーゲンレベルを有意に増加した。
72匹のマウスは無作為に6群に分けられ、4群は25、50、および100mg/kgのセコイトールおよび75mg/kgのフェンホルミンが、各々0.1ml/10g体重により経口投与され、正常群およびモデリング群は同体積の蒸留水を投与された。これらの投与は、7日間連続して行なわれた。正常群は同体積の生理食塩水が注射により投与されたのに対し、他の群は2mg/kgのグルコースが腹腔内注射により投与された。投与の30、60、90、および120分後に、眼窩後静脈叢から血液が収集され、血清が分離され、グルコースオキシダーセ法により血糖値が個別に検出された。
正常群に比べ、対照群のマウスの血糖値は、腹腔内注射によるグルコース投与の30、60、90、120分後に非常に有意に増加した。対照群に比較して、25および50mg/kgセコイトール群のグルコース誘導高血糖は、腹腔内注射によるグルコース投与の30、60、90分後に有意に緩和され、100mg/kgセコイトール群およびフェンホルミン群のグルコース誘導高血糖は、腹腔内注射によるグルコース投与の30、60、90、120分後に非常に有意に緩和され、セコイトールの作用は本質的に用量依存性であり、高血糖の緩和に関する100mg/kgのセコイトールの効果(90分、24.5mg/dl減少)は、75mg/kgのフェンホルミンのそれに等しかった。
5匹のラットが正常群として無作為に選ばれ、他の55匹のラットは14〜16時間断食され、腹腔内注射により30mg/kgのペントバルビタールが投与された。麻痺の後、ラットは大腿静脈注射により48mg/kgのアロキサンが投与され、文献の方法に従ってモデリングされ、血糖値によって5群に分けられ、各群は11匹のラットを含み、4群は25、50、100mg/kgのセコイトールおよび75mg/kgのフェンホルミンを、各々1ml/100g体重により経口投与され、正常群およびモデリング群は同体積の水が投与された。これらの投与は連続して18日間行なわれた。ラットの空腹時血糖値は、投与後6日目および12日目に個別に測定された。18日目に、血液は大腿動脈より収集され、血糖値、インスリンレベル、コレステロール含有量、トリグリセリド含有量、マロンアルデヒド含有量、および血清のヘパトクプレイン活性が測定され、肝臓組織はホモジナイズされ、肝臓組織のマロンアルデヒド含有量およびヘパトクプレイン活性が測定され、さらに膵腺は10%ホルマリン中に浸され、パラフィン包埋され、切片化され、HE染色された。
正常群に比較して、対照群のラットの血糖値は非常に有意に増加した。対照群に比較して、25mg/kgセコイトール群のアロキサン誘導高血糖は、投与後12日目に有意に緩和され、投与後18日目に非常に有意に緩和された(194.4mg/dl減少)。50mg/kgセコイトール群(6日目,12日目、および18日目に個別に129.1、200.7、223.1mg/dl減少)、100mg/kgセコイトール群(6日目,12日目、および18日目に個別に120、218.2、240.3mg/dl減少)およびフェンホルミン群は、投与後6日目から非常に有意に緩和された。高血糖の緩和に関するセコイトールの作用は、本質的に用量依存性であった。
セコイトール群(1.45μIU/ml増加)、およびフェンホルミン群のインスリンレベルは増加し、100mg/kgセコイトール群のインスリンレベルは有意に増加した(3.36μIU/ml増加)。セコイトールの作用は本質的に用量依存性であった。
マウス66匹中、10匹のマウスが正常群として無作為に選ばれ、残りのマウスは尾静脈注射により160mg/kgのストレプトゾシンが投与され、文献の方法に従ってモデリングされ、血糖値によって5群に分けられ、4群は25、50、100mg/kgのセ
コイトールおよび75mg/kgのフェンホルミンを、各々0.1ml/10g体重により経口投与され、正常群およびモデリング群は同体積の蒸留水が投与された。これらの投与は連続して18日間行なわれた。マウスの血糖値は、投与後6日目および12日目に個別に測定された。18日目に、眼球切除により血液が収集され、血清が分離され、血糖値、インスリンレベル、コレステロール含有量、トリグリセリド含有量、マロンアルデヒド含有量、および血清のヘパトクプレイン活性が測定され、肝臓組織はホモジナイズされ、肝臓組織のマロンアルデヒド含有量およびヘパトクプレイン活性が測定され、さらに膵腺は10%ホルマリン中に浸され、パラフィン包埋され、切片化され、HE染色された。
正常群と比較して、対照群のマウスの血糖値は有意に増加した。対照群と比較して、セコイトール群およびフェンホルミン群のストレプトゾシン誘導高血糖は、投与後12日目に有意に緩和された(50mg/kg群、121.4mg/dl減少)。
た。さらに、100mg/kgセコイトール群では間質小血管のヒアリン化が緩和された。フェンホルミン群では、膵島数および膵島内の細胞数はわずかに増加したにすぎず、間質小血管のヒアリン化は緩和されなかった。組織病理学的検査の結果は、50および100mg/kgのセコイトールの作用が,75mg/kgのフェンホルミンのそれにまさっていたことを確証した。
正常マウス、アロキサン誘導高血糖マウスおよびラット、アドレナリンモデルマウス、グルコース誘導高血糖マウス、およびストレプトゾシン誘導高血糖マウスについての、血糖に対するセコイトールの薬物動態学的研究は、セコイトールが正常マウスの血糖には有意に影響を及ぼさなかったが、アドレナリンにより誘導された高血糖を有意に緩和し、肝臓グリコーゲンレベルを増加し、グルコースにより誘導された高血糖に対する有意な糖耐性の作用を有していたことを示した。身体の血糖値は、血糖の生成および代謝を制御するべく、血中グルコースの吸収、利用および転換、貯蔵の間の動的平衡により維持され、身体の炭水化物の代謝を調節して血糖値を維持するインスリンの他に、肝臓グリコーゲンの分解および合成もまた、血糖値を調節するための重要な因子である。アドレナリンは、直接的に島β細胞を破壊せず、インスリンの分泌に影響を及ぼさないが、肝臓グリコーゲンの分解を促進し、αおよびβ受容体を刺激することにより、血糖値を増加する。セコイトールは正常マウスの血糖値に有意に影響を及ぼさないことから、セコイトールが正常なグルコース代謝には有意に影響しないが、肝臓グリコーゲンの分解およびグルコースの吸収を有意に阻害することが示唆される。
1.ウ・ユーペン(Wu Yupeng)ら、「ハイポグリセミック・イフェクツ・オブ・「イカン」(Hypoglycemic effects of "YiKang")」ジャーナル・オブ・リサーチス・オン・トラディショナル・チャイニーズ・メディスン(Journal of Researches on Traditional Chinese Medicine)、1997年、第13巻、第1号、p.57−59。
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5.リ・シィアンチョン(Li Xiangzhong)ら、「イフェクツ・オブ・「イージン」・ハイポグリセミア・オーラル・ソリューション・フォー・リデューシング・ブラッド−シュガー・アンド・ブラッド−ファット・レベルズ(Effets of "YiJin" hypoglycemia oral solution for reducing blood-sugar and blood-fat levels)」、瀋陽薬科大学学報(Journal of Shengyang University of Pharmaceutical Science)、2000年、第17巻、第5号、p.371−374。
6.ワン・シューロン(Wang Shurong)ら、「オブザベーション・オブ・イフェクツ・オブ・「シィオク・チィアンタン」・グラニュールズ・フォー・リデューシング・ブラッド−シュガー・レベル・オブ・ダイアベティック・ラッツ・アンド・フォー・アゲインスト・フリー・ラジカルズ(Observation of effects of "Xioke Jiangtang" granules for reducing blood-sugar level of diabetic rats and for against free radicals)」、ファーマコロジー・アンド・クリニック・オブ・チャイニーズ・メディスン(Pharmacology
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1)実験方法
20匹の正常なマウス(半数は雄で半数は雌)は2群(各群は10匹のマウスを含む)に分けられ、18.95g/kgおよび9.47g/kgを一度に飲薬され、高い方の用量
は最大濃度および最大投与体積に達した。動物の反応が観察された。マウスは7日後に屠殺され、その臓器は肉眼的に観察された。
すべてのマウスは死亡せず、良好な健康状態、光沢のある毛皮、輝く眼、および良好な運動範囲を有していた、マウスは7日後に屠殺され、その主要な臓器は肉眼的な観察下では異常がなかった。セコイトールは非常に毒性が低いかまたは無毒性であるため、セコイトールの経口投与によるマウスのLD50は測定されなかった。
1)実験法
正常なマウス20匹(半数は雄で半数は雌)は断食され、セコイトールが24時間以内に2回投与され、間隔は8時間であり、37.9g/kgが1日に投与された。動物の反応が観察された。マウスは14日後に屠殺され、その臓器は肉眼的に観察された。
全てのマウスは死亡せず、良好な健康状態、光沢のある毛皮、輝く眼、および良好な運動範囲を有していた。マウスは14日後に屠殺され、その主要な臓器は肉眼的な観察下では異常がなかった。
1)実験法
正常なマウス20匹(半数は雄で半数は雌)は、5.04g/kgのセコイトールが静脈内注射により投与された(最大濃度および最大静脈内投与体積に達した)。動物の反応が観察された。マウスは14日後に屠殺され、その臓器は肉眼的に観察された。
全てのマウスは良好な健康状態、光沢のある毛皮、輝く眼、および良好な運動範囲を有していた。マウスは14日後に屠殺され、その主要な臓器は肉眼的な観察下では異常がなかった。セコイトールは非常に毒性が低いかまたは無毒性であるため、セコイトールの経口投与によるマウスのLD50は測定されなかった。
1.新薬研究に関するガイドライン(Guidelines for Studying New Drugs)(薬学、薬理学、毒性学)、中華人民共和国、厚生部、薬政局。
2.チェン・チィ(Chen Qi)、メソドロジー・フォー・スタディング・ファーマコロジー・オブ・チャイニーズ・メディスン(Methodology for Studying Pharmacology of Chinese Medicine)、人民衛生出版社、第1版、1993年、p.118−119。
Claims (14)
- 前記イチイ属の種が、タクスス・ユンナネンシス(Taxus yunnnanensis Cheng et L. K. Fu)、またはタクスス・キネンシス・変種マイレ(Taxus chinensis var. mairei(Lemee et Levl)Cheng et L. K. Fu)であることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 抽出に使用される前記有機溶媒が、エタノール、メタノール、アセトン、およびそれらの水性混合物を含有することを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 二相抽出に使用される溶媒が水不溶性有機溶媒であることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルエーテルであることを特徴とする、請求項5に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィーが、マクロポーラス樹脂カラム法、グルコースGまたは修飾されたグルコースカラム法、セルロースカラム法、または活性炭カラム法であることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 再結晶に使用される溶媒系が、エタノール、メタノール、アセトン、メチルエチルケトン、またはそれらの混合物を含有する溶媒系であることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 糖尿病の治療のための薬物組成物であって、前記薬物組成物が、一以上の補助剤および/または賦形剤と混合され、請求項1に記載の天然化合物を含有することを特徴とする組成物。
- 請求項9に記載の薬物組成物であって、前記薬物組成物が、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、糖衣丸剤、溶液剤などといった薬物剤形を形成することが可能であることを特徴とする組成物。
- 糖尿病の治療および予防のための薬物の製造における、請求項1に記載の天然化合物の使用。
- 前記薬物が、糖尿病の高血糖を有意に緩和することが可能であり、肝臓のグリコーゲン分解およびグルコースの吸収を阻害し、血中脂肪レベルを減少させ、フリーラジカルの代謝を改善し、膵島のβ細胞を保護し、極めて低い毒性を有することを特徴とする、請求項11に記載の使用。
- 前記薬物が、糖尿病および糖尿病性心臓血管に関する合併症、および他の糖代謝障害関連疾患の予防および治療のため、並びにフリーラジカルの代謝改善のために使用されることが可能であることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
- 前記薬物が、II型糖尿病および糖尿病性心臓血管に関する合併症の予防および治療のために使用されることが可能であることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
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