KR100684377B1 - 비자로부터 얻은 단백질 타이로신 탈인산효소 1b 저해용신규 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비자 유래의 신규 단백질 타이로신 탈인산효소 1B 저해용 화합물에 관한 것으로서, 비자(Torreya nucifera)를 메탄올 추출한 후 크로마토그래피를 이용하여 순수 분리 정제하여 얻은 신규 단백질 타이로신 탈인산효소 1B(protein tyrosine phosphatase1B, PTP1B) 저해 화합물과 이를 효율적으로 추출, 정제하는 방법 그리고 비자 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방과 치료, 혈당 강하용 용도에 관한 것이다.
비자(Torreya nucifera), 단백질 타이로신 탈인산 효소 1B(protein tyrosine phosphatase1B, PTP1B), 당뇨병 예방과 치료, 혈당 강하용
Description
도 1은 비자로부터 얻은 단백질 타이로신 탈인산효소 1B 저해용 신규 화합물 누시페락틱산(화학식 1)의 13C-NMR 스펙트럼의 그림을 나타낸 것이다.
도 2는 비자로부터 얻은 단백질 타이로신 탈인산효소 1B 저해용 신규 화합물 누시페락톤(화학식 2)의 13C-NMR 스펙트럼의 그림을 나타낸 것이다.
본 발명은 비자 유래의 신규 단백질 타이로신 탈인산효소 1B 저해용 화합물에 관한 것으로서, 비자(Torreya nucifera)를 메탄올 추출한 후 크로마토그래피를 이용하여 순수 분리 정제하여 얻은 신규 단백질 타이로신 탈인산효소 1B(protein tyrosine phosphatase1B, PTP1B) 저해 화합물과 이를 효율적으로 추출, 정제하는 방법 그리고 비자 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 당 뇨병 예방과 치료, 혈당 강하용 용도에 관한 것이다.
최근, 경제 발전에 따른 생활수준의 향상으로 인하여 생활 여건이 향상되면서 운동 부족 현상이 초래되고, 또한 전반적인 식생활의 향상으로 섭취 열량이 크게 증가하여 심각한 비만이 발생하며 이에 따라 야기 되는 제 2형 당뇨병이 증가하고 있다. 당뇨병이 오래 지속되면 혈당의 증가 이외에도 혈중 지질 농도가 증가하여 동맥 경화, 관상 심장 질환 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신장 및 망막질환 등의 합병증을 유발하므로 이의 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
현재, 제2형 당뇨병 치료제로 많이 사용하는 약물로는 인슐린 생성이 부족 하거나 인슐린이 충분하다 해도 활성이 낮아 체내에서 당을 제대로 활용하지 못하는 인슐린 내성(insulin resistance)을 치료하기 위하여 혈당 강하제를 사용한다. 혈당 강하제는 치료기전 및 작용 약물의 작용점에 따라 나누어지는데 설포닐우레아 계통은 주로 췌장의 베타 세포 안에 있는 인슐린을 함유한 과립포의 이동을 촉진하여 간접적으로 인슐린을 분비시키는 약물로 저혈당 유발 등의 심각한 부작용이 보고 되고 있으나, 최근에는 부작용을 최소화한 약물이 개발되어지고 있다. 비구아나이드 계통 약물은 근육세포로 당을 이동시키고 간에서 당이 만들어지지 못하게 하는 약물로, 비만한 당뇨 환자에게 사용하며 저혈당을 일으키지 않는 장점을 갖고 있으나 고령자와 심혈관 질환 환자에게는 주의해야 한다. 알파-글루코시다아제 저해제는 소장에서 포도당을 만드는 효소 활동을 억제 시켜 식후에 일시적으로 혈당이 급상승하는 것을 막아주고, 부작용이 심하지 않은 편이어서 경증 당뇨병 치료에 이용된다. 최근에는, 지방세포의 분화에 관계되는 피피에알 감마를 활성화 하는 피페리디온계 약물도 개발되고 있다. 그러나, 경구용 혈당 강하제만으로는 혈당이 효과적으로 떨어지지 않고 이미 알려진 대부분의 약물에서 부작용이 나타나므로 보다 안전한 당뇨병 치료제 개발이 시급한 실정이다. 최근에, 제 2형 당뇨병과 단백질 타이로신 탈인산 효소 1B와의 관련성이 밝혀지며 이의 저해물질이 당뇨병 치료제로서의 개발 가능성이 대두되고 있다[Nat. Rev. Drug. Discov, 1, 696 - 709, 2002]. 단백질 타이로신 탈인산 효소 1B 유전자에 결함이 있는 쥐의 경우 인슐린 저항성과 비만을 일으키는 능력이 저해되는 현상을 관찰되었으며[Nature, 283, 1544 - 1548, 1999], 또한 단백질 타이로신 탈인산 효소 1B 저해물질이 제2형 당뇨병과 비만증에 선택적으로 효과가 있음이 보고 되었다[JBC, 275, 10300 - 10307, 2000]. 그러나, 지금까지 단백질 타이로신 탈인산 효소 1B 저해제로서 천연물유래의 화합물에 대한 보고는 적다.
일반적으로, 새로운 성분의 약제를 개발하기 위한 여러 가지 방법론 중에서도, 기존약제의 실험적 변형에 의한 노력보다는 전통의학에서 사용되고 있는 천연물 약제들로부터 새로운 활성 성분을 발견할 수 있는 가능성이 매우 높으며 오랫동안 사용되어 왔기 때문에 개발된 약물들에 의한 독성 염려가 적어지는 장점이 존재한다.
비자나무는 우리나라 제주도 및 남부지방에 서식하는 주목과(Taxaceae)에 속하는 자웅이체의 특징을 갖는 식물로 예로부터 이의 종자를 비자라 하며 구충의 목적으로 사용하여 왔다. 비자에 관계된 특허 및 문헌보고로는 간 보호 효과 [Biol Pharm Bull., 26, 1202-5, 2003], 신경세포 보호 효과[Planta Med. 67, 470- 2, 2001] 등이 있으나, 비자 유래 신규 화합물의 당뇨병 예방과 치료, 혈당강하 작용에 대한 보고는 없다.
이에, 본 발명자들은 당뇨병 환자의 대부분을 차지하는 제2형 당뇨병의 치료효과를 목표로 단백질 타이로신 탈인산화 효소 1B의 활성을 억제하는 물질을 개발하는 것에 착안하여 여러 가지 약제를 탐색하던 중 비자를 메탄올 추출한 후 크로마토그래피를 이용하여 순수 분리 정제하여 신규 화합물 누시페락틱산[화학식 1] 및 누시페락톤[화학식 2]을 얻고 이들의 화학구조 및 물리화학적 특성을 규명한 뒤 PTP1B 저해활성을 밝힘으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 비자 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기 비자 추출물로부터 분리하여 얻은 PTP1B 저해활성을 가지는 다음 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
또한, 본 발명은 상기 화합물을 유효성분으로 함유하는 항당뇨 조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 비자 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 또 다른 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 단독 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하 는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물을 포함한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 비자(Torreya nucifera)를 메탄올 추출한 후 크로마토그래피를 이용하여 순수 분리 정제하여 얻은 신규 단백질 타이로신 탈인산효소 1B(protein tyrosine phosphatase1B, PTP1B) 저해 화합물과 이를 효율적으로 추출, 정제하는 방법 그리고 비자 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방과 치료, 혈당 강하용 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규 PTP1B 저해 화합물은 비자로부터 유기용매(알코올, 에테르, 아세톤 등)에 의하여 추출, 초산에틸과 물의 분배, 컬럼 크로마토그래피 등, 식물체 성분의 분리 추출에 이용되는 공지의 방법을 단독 또는 적합하게 조합하여 용이하게 얻을 수가 있다. 조추출물은 필요에 따라서 상법에 따라서 더욱 정제할 수 있다.
본 발명은 비자를 마쇄한 후 메탄올로 추출하고 크로마토그래피를 이용하여 신규 PTP1B 저해 화합물 누시페락틱산 및 누시페락톤을 순수하게 분리 정제하는 단계; 상기 단계에서 얻은 화합물 누시페락틱산 및 누시페락톤의 화학구조 및 물리화학적 특성을 조사하는 단계; 상기 단계의 화합물 누시페락틱산 및 누시페락톤의 PTP1B 저해 활성을 조사하는 단계로 구성된다. 본 발명에서 사용하는 크로마토그래피에는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (silica gel column chromatography), 엘에이취-20 컬럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 박층 크로마토그래피 (TLC; thin layer chromatography) 및 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등이 이용될 수 있다.
이렇게 분리된 화학식 1로 표시되는 화합물(누시페락틱산)과 화학식 2로 표시되는 화합물(누시페락톤)은 단백질 타이로신 탈인산화 효소 1의 활성을 억제함을 확인하였고, 이로 인하여 인슐린의 세포내 신호전달을 강화하여 당뇨병의 증상인 고혈당에 대한 혈당강하 효과와 인슐린 작용 증강 기능을 가질 수 있어 당뇨병 예방 및 치료 효과가 기대된다. 또한, 누시페락틱산과 누시페락톤을 함께 혼합하여 사용하면 상승효과를 기대할 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 혼합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물 을 포함한다.
본 발명의 조성물은 실제 임상투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물의 유효투입량은 환자의 나이, 신체적 조건, 몸무게 등에 의해 다양화될 수 있지만, 일반적으로 1 내지 100 ㎎/㎏(몸무게)/1일 범위 내에서 투여한다. 그리고, 1일 유효투입량 범위 내에서 하루에 한번 또는 하루에 여러 번 나누어 투입한다.
이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 화합물 누시페락틱산 및 누시페락톤의 분리 및 정제
비자 500 g을 잘게 부순 후 메탄올에 2일간 침지하여 실온에서 추출하였다. 상기 메탄올 추출물을 감압농축한 후 남은 잔여물과 함께 핵산 용매를 사용하여 분획하였다. 핵산 분획물을 감압농축하여 CHCl3:MeOH를 전개용매로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하였다. 위에서 얻은 활성분획을 농축한 후 핵산/톨루엔/메탄올을 전개용매로 하여 세파덱스 엘에이치-20 컬럼 크로마토그래피 (Sephadex LH-20 column chromatography)를 수행하고 97% 메탄올을 이용하여 ODS 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 신규 PTP1B 저해 화합물 누시페락틱산 14.0 mg 및 누시페락톤 4.5 ㎎을 분리하였다.
실시예 2 : 화합물 누시페락틱산 및 누시페락톤의 물리화학적 특성 및 화학구조 분석
상기와 같이 얻은 화합물 누시페락틱산 및 누시페락톤은 흰색고체로 획득되었으며 EI-mass 측정 결과 분자량이 누시페락틱산은 454로 누시페락톤은 452로 나타났다. 고분해능 EI-mass 측정 결과 누시페락틱산의 분자식은 C30H47O3, 누시페 락톤의 분자식은 C30H45O3임을 결정할 수 있었다. 누시페락틱산 및 누시페락톤의 선광도는 각각 +25ㅀ와 +30ㅀ이었다.
누시페락틱산 및 누시페락톤의 화학구조를 규명하기 위하여 1H, 13C 및 DEPT를 포함한 1차원 NMR 및 COSY, HMBC를 포함한 2차원 NMR 스펙트럼을 측정하였다. 이들 NMR 데이타의 해석과 상기의 물리화학적 특성을 근거로 신규 PTP1B 저해 화합물 누시페락틱산 및 누시페락톤의 화학구조를 규명하였다.
상기 누시페락틱산은 다음 화학식 1을 갖는다.
[화학식 1]
상기 누시페락틱산의 물리화학적 특성은 다음과 같다.
성상: 흰색 물질
분자량: 454
분자식: C30H46O3
선광도: [α]D + 25 (c 0.13, CHCl3)
질량분선 스펙트럼 : HRESIMS m/z 455.3503 [M+H]+
수소핵자기공명스펙트럼 : ppm (400 MHz)
1H-NMR (CDCl3) : δ 1.42, 1.89 (2H, m, H-1), 2.41, 2.48 (2H, m, H-2), 1.36 (1H, m, H-5), 1.45, 1.54 (2H, m, H-6), 1.29, 1.55 (2H, m, H-7), 1.39 (1H, m, H-9), 1.23 (2H, m, H-11), 1.24, 1.71 (2H, m, H-12), 2.03 (1H, m, H-13), 1.22, 1.56 (2H, m, H-15), 1.80 (2H, m, H-16), 2.63 (1H, m, H-17), 0.96 (3H, s, 18-CH3), 0.91 (3H, s, 19-CH3), 4.88, 4.93 (2H, s, 21-CH2), 2.05, 2.17 (2H, m, H-22), 2.65 (2H, m, H-23), 6.07 (1H, br dd, J = 7.6, 7.2 Hz, H-24), 1.90 (3H, s, 27-CH3), 1.06 (3H, s, 28-CH3), 1.02 (3H, s, 29-CH3), 0.88 (3H, s, 30-CH3)
탄소핵자기공명스펙트럼 : ppm (100 MHz)[도 1]
13C-NMR (CDCl3) : δ40.1 (C-1), 34.3 (C-2), 218.5 (C-3), 47.6 (C-4), 55.5 (C-5), 19.9 (C-6), 34.5 (C-7), 40.9 (C-8), 50.4 (C-9), 37.0 (C-10), 22.7 (C-11), 25.2 (C-12), 45.1 (C-13), 50.1 (C-14), 33.2 (C-15), 28.4 (C-16), 44.0 (C-17), 15.7 (C-18), 16.2 (C-19), 151.4 (C-20), 109.9 (C-21), 38.1 (C-22), 28.9 (C-23),146.5 (C-24), 126.4 (C-25), 172.9 (C-26), 20.7 (C-27), 26.9 (C-28), 21.2 (C-29), 16.9 (C-30)
상기 신규 PTP1B 저해 물질 누시페락탄은 다음 화학식 2를 갖는다.
[화학식 2]
상기 누시페락탄의 물리화학적 특성은 다음과 같다.
성상: 흰색 물질
분자량: 452
분자식: C30H45O3
선광도: [α]D + 30 (c 0.08, CHCl3)
질량분선 스펙트럼 : HRESIMS m/z 453.3363 [M+H]+
수소핵자기공명스펙트럼 : ppm (400 MHz)
1H-NMR (CDCl3) : δ 1.40, 1.89 (2H, m, H-1), 2.32, 2.46 (2H, m, H-2), 1.34 (1H, m, H-5), 1.45, 1.54 (2H, m, H-6), 1.29, 1.54 (2H, m, H-7), 1.36 (1H, m, H-9), 1.24, 1.53 (2H, m, H-11), 1.24, 1.62 (2H, m, H-12), 2.11 (1H, m, H-13), 1.24, 1.57 (2H, m, H-15), 1.71, 1.94 (2H, m, H-16), 2.96 (1H, m, H-17), 0.97 (3H, s, 18-CH3), 0.92 (3H, s, 19-CH3), 5.22, 5.25 (2H, s, 21-CH2), 4.75 (1H, dd, J = 12.4, 3.6 Hz, H-22), 2.31, 2.53 (2H, m, H-23), 6.59 (1H, brt, J = 6.4 Hz, H-24), 1.91 (3H, s, 27-CH3), 1.06 (3H, s, 28-CH3), 1.02 (3H, s, 29-CH3), 0.88 (3H, s, 30-CH3)
탄소핵자기공명스펙트럼 : ppm (100 MHz)[도 2]
13C-NMR (CDCl3) : δ40.1 (C-1), 34.3 (C-2), 218.3 (C-3), 47.7 (C-4), 55.6 (C-5), 19.9 (C-6), 34.6 (C-7), 41.0 (C-8), 50.5 (C-9), 37.1 (C-10), 22.7 (C-11), 25.2 (C-12), 45.1 (C-13), 50.0 (C-14), 33.4 (C-15), 30.5 (C-16), 40.2 (C-17), 15.7 (C-18), 16.2 (C-19), 149.4 (C-20), 113.7 (C-21), 81.1 (C-22), 29.2 (C-23),139.4 (C-24), 128.6 (C-25), 166.3 (C-26), 17.2 (C-27), 26.8 (C-28), 21.2 (C-29), 17.1 (C-30)
실시예 3 : 단백질 타이로신 탈인산 효소 1B 저해활성 측정
단백질 타이로신 탈인산 효소 1B는 BIOMOL에서 제조한 제품을 구입하여 실험에 사용하였다. 분광학적으로 효소 활성을 측정하기 위하여 0.5 ㎍/ml 농도의 단백질 타이로신 탈인산 효소 1B, 단백질 타이로신 탈인산 효소 1B 버퍼(50 mM citrate, pH 6.0, 0.1M NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM DTT), 저해제, 20 mM pNPP를 첨가하고 가볍게 흔들어 준 뒤 1시간동안 30 ℃에서 반응시킨 후 410 nm에서 흡광도를 측정하였다. 효소 저해율은 수학식 1과 같이 계산하였으며, IC50 값은 효소 활성의 저해율이 50 %에 달하는 저해제의 농도로 결정하였다. 얻어진 활성 분획물 은 단백질 타이로신 탈인산 효소 1B의 활성을 50% 저해하는 농도(IC50)를 측정한 결과, 다음 표 1과 같다.
A : 효소를 넣은 것의 반응 후 흡광도
B : 저해제를 넣은 것의 반응 후 흡광도
C : 저해제와 효소를 넣지 않은 것의 반응 후 흡광도
구분 | 단백질 타이로신 탈인산 효소 1B의 활성을 50% 저해하는 농도(IC50) |
비자 메탄올 추출물 | 50 ㎍/ml |
누시페락틱산 | 13.2 ± 1.9 μM |
누시페락톤 | 15.2 ± 3.1 μM |
실시예 4: 독성시험
본 발명의 비자 추출물 및 화학식 1과 화학식 2의 화합물에 대하여 독성실험을 다음과 같이 수행하였다.
상기 실시예 1에서 얻은 비자 메탄올 추출물, 화학식 1 및 화학식 2의 화합물 각각을 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)에 용해하고 물로 희석한 후 이를 마우스(군당 10마리)에 각각 10 g/㎏을 투여한 다음 7일간 관찰하였으나 사망하는 쥐는 없었다.
제조예 1 : 분말제의 제조
유효성분 10 g
옥수수 전분 50 g
카르복시 셀룰로오스 40 g
총 량 100 g
상기에서 나열된 성분들을 잘게 부숴 혼합하여 분말을 제조하였다. 5 번 경질 캅셀에 분말 100 ㎎을 넣어 캅셀제를 제조하였다.
제조예 2: 정제의 제조
유효성분 10 g
락토스 70 g
결정성 셀룰로오스 15 g
마그네슘 스테아레이트 5 g
총 량 100 g
상기에서 나열된 성분들을 잘게 부숴 혼합한 후 직타법(direct tableting method)에 의해 정제를 제조하였다. 각 정제의 총량은 100 ㎎이고, 그 중 유효성분의 함량은 10 ㎎이다.
제조예 3 : 주사제의 제조
유효성분 10 ㎎
염화나트륨 600 ㎎
아스코르빈산 100 ㎎
주사용 물 적량
총량 100 ㎖
상기와 같은 조성으로 주사제를 제조하였다. 이 용액을 앰플에 넣고 120 ℃에서 30분 동안 가열 멸균하였다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 비자 추출물, 이로부터 분리된 화학식 1과 화학식 2의 화합물은 인슐린의 세포막 수용체에서의 작용을 늘려주어 인슐린 저항성(insulin resistance)을 개선하는 작용과 연관이 있는 PTP1B를 저해하는 작용을 가지고 있어 항당뇨 치료효과를 기대할 수 있을 뿐만 아니라 한약제로 사용되어 왔던 천연의 비자나무 열매로부터 추출 분리하여 세포 독성이 적으므로 의약품, 화장품 및 식품산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
Claims (7)
- 비자(Torreya nucifera) 추출물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 화합물은 비자(Torreya nucifera) 추출물로부터 분리된 것임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 화합물은 비자(Torreya nucifera) 추출물로부터 분리된 것임을 특징으로 하는 화합물.
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KR100957205B1 (ko) | 2007-11-14 | 2010-05-11 | 한국해양연구원 | 단백질 타이로신 탈인산화 효소 1b를 저해하는벤조나프토크산테논계 화합물 및 그 용도 |
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KR20060043067A (ko) * | 2004-03-03 | 2006-05-15 | 한국생명공학연구원 | 비자나무 추출물 또는 그로부터 분리된 아비에탄 디터페노이드계 화합물을 유효성분으로 하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
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2005
- 2005-12-09 KR KR1020050120645A patent/KR100684377B1/ko not_active IP Right Cessation
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