CN111067900A - 治疗或预防肥胖或其相关疾病的化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗或预防肥胖或其相关疾病的化合物及其应用。具体地，本发明式I化合物、或其药学上可接受的盐，具有(a)减少进食量；(b)降低体重；(c)减少饮水；(d)降低脂肪含量；(e)改善肥胖相关的指标；(f)改善代谢相关的指标；(g)调控脂代谢基因的表达；(h)促进脂肪的利用；(i)减少脂肪组织的脂肪储存和合成；和/或(j)增加脂肪组织的脂肪分解的作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及一种治疗或预防肥胖或其相关疾病的化合物及其应用。
背景技术
肥胖，癌症，心血管疾病，神经退行性疾病等慢性疾病是现代人类社会的主要健康威胁，严重影响人体的健康和生活质量，同时也给社会带来巨大的经济压力。肥胖同时有心血管疾病，糖尿病，高血压等并发症。所以降低体重的药物治疗对于肥胖本身和肥胖相关的伴随症都是有利的，但是过去的几十年我们见证了太多的药物由于严重的毒副作用而被迫下市，比如导致肺动脉高压、心血管系统毒性、神经及精神问题。到现在为止，选择安全有效的治疗肥胖的药物依然面临严峻挑战。
肥胖，定义为个体脂肪过度积累，量化为体重指数(BMI，Body mass index，BMI等于体重(kg)除以身高(m)的平方)大于30，已然是一个全球性的生物医学问题，虽然曾经主要流行在北美，欧洲等西方发达国家。然而根据世界卫生组织统计，全球大约13％的人口为肥胖人群，肥胖的人数从1980年的8.57千万到2013年的21千万，大约20年间总数翻了一倍。以特别严重的美国为例，2013-2014年间，总人口的大约1/3为肥胖人群，其中男性的肥胖率大约为35％，而女性的肥胖率则高达40％。肥胖伴随着一系列并发症，如2型糖尿病，心血管疾病和高血压，同时有着发生脂肪肝，肾疾病，中风，癌症，骨关节炎，不育等的高风险性，严重的影响了人体健康和生活质量，同时也给社会带来巨大的经济压力。目前主要有三种方式来应对肥胖问题：(1)生活方式的调整，如降低饮食，增加锻炼等，(2)手术治疗，如改变胃肠吸收的面积，从而降低能量输入，(3)药物治疗。但是用于治疗肥胖的药物的研发史是一个相当不成功的过程，几乎所有治疗肥胖的药物都伴随着严重的副作用，导致大部分药物上市后很快就下市。2,4-二硝基苯酚(DNP,2,4-Dinitrophenol)，最早于1933年报道有很好的减肥作用，当年，在美国有十万人使用，但由于伴随高热，心跳加速，神经反应，死亡等案例，它于1938年被叫停。胸腺激素(Thyroid Hormone)从上世纪50年代被用来治疗肥胖，后来发现降低的部分主要是非脂肪组织，主要是水含量减少，而且对心脏，肌肉及骨有副作用而下市。
可能由于营养摄入和储存对个体的生存来说是如此的重要，所以发展减肥药物去调控这个过程的道路才如此艰辛，这也使得肥胖药物市场有着巨大的空缺。虽然有很多的副作用，但是肥胖给人体的各个组织和器官如此大的压力和负担，所以对于很多肥胖的人而言，减轻体重是势在必行的。
因此，本发明迫切需要开发一种针对新靶点的用于减肥的小分子化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种针对新靶点的有别于已知临床药物的用于减肥的小分子化合物。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，
式中，R0为1、2或3个各自独立地选自下组的基团或取代基：H、卤素、取代或未取代的C6-C20烷基、取代或未取代的C6-C20链烯基、取代或未取代的C6-C20链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-OH、取代或未取代的-OC1-C5烷基、-NRaRb、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；
R1选自下组：H、取代或未取代的C6-C20烷基、取代或未取代的C6-C20链烯基、取代或未取代的C6-C20链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-OH、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；
R2为1、2或3个各自独立地选自下组的基团或取代基：H、卤素、取代或未取代的C6-C20烷基、取代或未取代的C6-C20链烯基、取代或未取代的C6-C20链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-OH、取代或未取代的-OC1-C5烷基、-NRaRb、二氧亚甲基、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；
Ra、Rb各自独立地为H、C1-C5烷基；
在另一优选例中，各个R0可以相同，也可以不同；
在另一优选例中，R0为1个或2个各自独立地选自下组的基团或取代基：H、卤素、取代或未取代的C6-C20烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、取代或未取代的C2-C4链炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-OH、取代或未取代的-OC1-C4烷基、-NRaRb、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；其中，Ra、Rb各自独立地为H、C1-C3烷基；
在另一优选例中，所述的R0为1个基团或取代基；
在另一优选例中，R1选自下组：H、取代或未取代的C5-C12烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、取代或未取代的C2-C4链炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-OH、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；
在另一优选例中，R2选自下组：H、卤素、取代或未取代的C6-C20烷基、取代或未取代的C6-C20链烯基、取代或未取代的C6-C20链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-OH、取代或未取代的-OC1-C5烷基、-NRaRb、二氧亚甲基、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；
在另一优选例中，所述R1为正癸烷基；
在另一优选例中，所述R2为连接C-8,C-9位的二氧亚甲基；
在另一优选例中，所述卤素选自下组：F、Cl、Br、或I；
在另一优选例中，所述化合物为光学异构体或外消旋体；
在另一优选例中，所述化合物具有式Ia所示的结构：
其中，R0、R1的定义如上所述；
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
如所述的一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，其中所述肥胖或其相关疾病选自下组：肥胖、糖尿病、高血脂、高胆固醇、脂肪肝、动脉粥样硬化、或其组合；
在另一优选例中，所述肥胖包括对瘦素不敏感的肥胖；
在另一优选例中，所述的瘦素不敏感包括Leptin阻抗和/或Leptin分子及信号途径失效。
如所述的一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，其中所述组合物或制剂用于(a)减少进食量；(b)降低体重；(c)减少饮水；(d)降低脂肪含量；(e)改善肥胖相关的指标；(f)改善代谢相关的指标；(g)调控脂代谢基因的表达；(h)促进脂肪的利用；(i)减少脂肪组织的脂肪储存和合成；和/或(j)增加脂肪组织的脂肪分解；
所述改善肥胖相关的指标包括降低选自下组的一种或多种指标：血糖、三酰甘油、胆固醇、谷丙转氨酶ALT、体脂含量、或其组合。
所述改善代谢相关的指标包括降低选自下组的一种或多种指标：能量耗散、呼吸交换率、夜间物理活动、或其组合。
如所述的一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，其中所述组合物包括药物组合物、食品组合物或保健品组合物。
如所述的一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，其中所述的组合物或制剂包括选自下组的额外组分：其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物：苯丁胺、奥利司他、氯卡色林、利拉鲁肽、托吡酯、苄非他明、苯二甲吗啉、二乙氨苯丙酮、纳曲酮、丁氨苯丙酮、或其组合。
如所述的一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，其中所述的药物组合物含有(i)式I化合物或其药学上可接受的盐，以及(ii)药学上可接受的载体；
所述组分(i)占所述药物组合物总重量的0.001-99.9wt％,较佳地0.1-99wt％，更佳地1％-90wt％。
如所述的一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，在所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的浓度为0.001ug-10000000ug/ml，较佳地为0.1ug-1000000ug/ml，更佳地，10ug-100000ug/ml。
一种药物组合物，包括：
(a1)用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的第一活性成分，所述第一活性成分为式I化合物或其可接受的盐；和
(a2)用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的第二活性成分，所述第二活性成分为其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物；和
(b)药学上可接受的载体；
其中式I化合物的定义如权利要求1所述；
所述的其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物选自下组：苯丁胺、奥利司他、氯卡色林、利拉鲁肽、托吡酯、苄非他明、苯二甲吗啉、二乙氨苯丙酮、纳曲酮、丁氨苯丙酮、或其组合；
所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为1:100至100:1，较佳地为1:10至10:1；
所述药物组合物中，含有0.0001-99wt％，较佳地0.01-90wt％，更佳地，0.1-80wt％的组分(a1)，以药物组合物的总重量计；
或，所述药物组合物中，含有0.0001-99wt％，较佳地0.01-90wt％，更佳地，0.1-80wt％的组分(a2)，以药物组合物的总重量计；
或，所述药物组合物中为单一化合物，或多个化合物的混合物。
或，所述药物组合物中，活性成分(a1)和活性成分(a2)的总含量为组合物总重的1～99wt％，更佳地为5～90wt％。
一种药盒，所述药盒含有：
(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a1)式I化合物或其药学上可接受的盐，或含有活性成分(a1)的药物；
(ii)第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(a2)其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物，或含有活性成分(a2)的药物；
所述的第一容器和第二容器是相同或不同的容器；
或，所述的第一容器的药物是含式I化合物或其药学上可接受的盐的单方制剂；
所述的第二容器的药物是其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物的单方制剂；
所述的试剂盒包含说明书：记载了联合给予活性成分(a1)和活性成分(a2)从而治疗或预防肥胖或其相关疾病的说明，制剂的剂型包括胶囊、片剂、栓剂、或静脉注射剂；制剂中，如权利要求1中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐的浓度为0.001ug-10000000ug/ml，较佳地为0.1ug-1000000ug/ml，更佳地，10ug-100000ug/ml。
一种体外非治疗性的(a)减少进食量；(b)降低体重；(c)减少饮水；(d)降低脂肪含量；(e)改善肥胖相关的指标；(f)改善代谢相关的指标；(g)调控脂代谢基因的表达；(h)促进脂肪的利用；(i)减少脂肪组织的脂肪储存和合成；和/或(j)增加脂肪组织的脂肪分解的方法，包括：
给需要的对象施用如权利要求1中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、权利要求8所述的药物组合物、或权利要求9述的药盒。
所述的施用为口服，施用剂量为10-30mg/kg体重/天，较佳地，10mg/kg体重/天，施用频率为1-2次/天，较佳地1次/天；施用包括一个或多个周期，各周期为1-7天，较佳地2-3天；
所述的对象包括人或非人哺乳动物，所述非人哺乳动物包括啮齿动物、灵长类动物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1优选化合物HCYL-01、HCYL-02结构示意图；
图2优选化合物HCYL-01、HCYL-02对小鼠进食的影响，腹腔注射HLY72都能够减轻小鼠体重，连续5天腹腔注射(i.p.)20mg/kg的HLY72,(A)小鼠体重，(B)体重降低百分率，(C)每天进食量(每组12只小鼠)。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，通过大量筛选，首次获得一类能够治疗肥胖或其相关疾病的化合物。实验表明，本发明式I化合物、或其药学上可接受的盐，具有(a)减少进食量；(b)降低体重；(c)减少饮水；(d)降低脂肪含量；(e)改善肥胖相关的指标；(f)改善代谢相关的指标；(g)调控脂代谢基因的表达；(h)促进脂肪的利用；(i)减少脂肪组织的脂肪储存和合成；和/或(j)增加脂肪组织的脂肪分解的作用。此外，本发明的化合物对leptin不敏感的肥胖也有极好的治疗效果。在此基础上，本发明人完成了本发明。
基团定义
如本文所用，术语“取代或未取代的”指所述基团可以是未取代的，或者所述基团中的H被一个或多个(如1-10个，较佳地1-5个，更佳地1-3个，最佳地，1-2个)取代基所取代。
如本文所用，所述的“取代”或“取代的”指所述基团具有一个或多个(较佳地1-6个，更佳地1-3个)选自下组的取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基。
如本文所用，术语“C6-C20烷基”是指具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“C1-C4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“C2-C5链烯基”指具有2-5个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“C2-C4链烯基”指具有2-4个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“C2-C5链炔基”是指具有2-5个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C2-C4链炔基”是指具有2-4个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C1-C5烷氧基”是指具有(C1-C6烷基)-O-结构的基团，例如，CH3-O-、C2H5-O-、C3H8-O-、或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C6环烷基”指具有3-6个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或类似基团。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴、或碘，优选氟和氯。
如本文所用，术语“卤代的”指被相同或不同的一个或多个上述卤原子取代的基团，可以部分卤代或全部卤代，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟异丙基、或类似基团。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明包括化合物的所有异构形式。
活性成分
本文所用，术语“本发明的活性成分”、“本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐”可互换使用，都指能够治疗或预防肥胖或其相关疾病的活性成分。
在本发明中，本发明的活性成分具有式I所示的通式：
式中，R0为1、2或3个各自独立地选自下组的基团或取代基：H、卤素、取代或未取代的C6-C20烷基、取代或未取代的C6-C20链烯基、取代或未取代的C6-C20链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-OH、取代或未取代的-OC1-C5烷基、-NRaRb、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；
R1选自下组：H、取代或未取代的C6-C20烷基、取代或未取代的C6-C20链烯基、取代或未取代的C6-C20链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-OH、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；
R2为1、2或3个各自独立地选自下组的基团或取代基：H、卤素、取代或未取代的C6-C20烷基、取代或未取代的C60-C20链烯基、取代或未取代的C6-C20链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-OH、取代或未取代的-OC1-C5烷基、-NRaRb、二氧亚甲基、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；在一优选实施方式中，所述化合物具有式Ia所示的结构：
其中，R0、R1的定义如本发明第一方面所述。
在一优选实施方式中，所述化合物选自下组：
组合物和施用方法
如本文所用，术语“组合物”包括(a)治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物，任选的(b)其他治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物(苯丁胺(phentermine)、奥利司他(orlistat)、氯卡色林(Lorcaserin)、利拉鲁肽(Liraglutide)、托吡酯(Topiramate)、苄非他明(Benzphetamine)、苯二甲吗啉(Phendimetrazine)、二乙氨苯丙酮(diethylpropion)、纳曲酮(naltrexone)或丁氨苯丙酮(bupropion))；此外，所述的组合物包括药物组合物、食品组合物或保健品组合物。
在一优选实施方式中，本发明的组合物还用于(a)减少进食量；(b)降低体重；(c)减少饮水；(d)降低脂肪含量；(e)改善肥胖相关的指标；(f)改善代谢相关的指标；(g)调控脂代谢基因的表达；(h)促进脂肪的利用；(i)减少脂肪组织的脂肪储存和合成；和/或(j)增加脂肪组织的脂肪分解。
通常，可将本发明的活性成分配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的载体介质。配制好的药物组合物可以通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：口服、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、皮内、或局部给药。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有安全有效量的本发明的活性成分以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的药物组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克-10毫克/千克体重，优选地，甘草利酮或其衍生物的用量可以为：成年人每日0.1～2000mg，优选1～300mg/天。
作为治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物，可以制成口服和非口服制剂。口服给药可制成片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等常用剂型，所用的赋型剂可以为淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖、羟甲基纤维素等中的一种或几种。崩解剂可以为马铃薯淀粉、羟甲基纤维素等中的一种或几种。粘合剂可以为阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、糊精等中的一种或几种。口服制剂除上述剂型外，还可以制成乳剂、糖浆剂等。
非口服制剂可以制成注射剂，可以与注射用水、生理盐水、葡萄糖水制成注射剂，也可以在其中加入一定比例的乙醇、丙醇、乙二醇等。
本发明的进一步目的是提供一种治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物的制备方法，采用所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐以及任选的其他治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物为药物原料，用相应的赋型剂，按照常规的方法制成口服和非口服制剂，其中式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的用量可以为：成年人每日0.1～2000mg，优选10～500mg/天，每日服用1次；儿童的用量和次数需在成人的基础上酌情递减。
药盒
本发明还提供了一种药盒，所述的药盒含有：
(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a1)式I化合物或其药学上可接受的盐，或含有活性成分(a1)的药物；
(ii)第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(a2)其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物，或含有活性成分(a2)的药物；和
(iii)说明书；
其中，式I化合物如本发明第一方面中定义。
所述含有式I化合物或其药学上可接受的盐的制剂可以是含有式I化合物或其药学上可接受的盐的单元剂型，所述含有其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物的制剂可以是含有抗其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物的单元剂型。
药盒中装有至少两个含有式I化合物或其药学上可接受的盐的单元剂型和含有其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物的单元剂型；较佳地，各为4-10个。
如本文所用，术语“单元剂型”是指为了服用方便，将组合物制备成单次服用所需的剂型，包括但不限于各种固体剂(如片剂)、液体剂、胶囊剂、缓释剂。
此外，可用于本发明药盒的其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物可以为一种或多种，优选地，所述其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物可以为多种，更优选地，可以为本领域技术人员所熟知的其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物的药物组合。
(a)减少进食量；(b)降低体重；(c)减少饮水；(d)降低脂肪含量；(e)改善肥胖相关的指标；(f)改善代谢相关的指标；(g)调控脂代谢基因的表达；(h)促进脂肪的利用；(i)减少脂肪组织的脂肪储存和合成；和/或(j)增加脂肪组织的脂肪分解的方法
本发明还提供了体外非治疗性的(a)减少进食量；(b)降低体重；(c)减少饮水；(d)降低脂肪含量；(e)改善肥胖相关的指标；(f)改善代谢相关的指标；(g)调控脂代谢基因的表达；(h)促进脂肪的利用；(i)减少脂肪组织的脂肪储存和合成；和/或(j)增加脂肪组织的脂肪分解的方法，包括步骤：
给需要的对象施用如本发明第一方面中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、本发明第二方面所述的药物组合物、或本发明第三方面所述的药盒。本发明的主要优点包括：
(a)本发明首次发现一类能够有效治疗肥胖或其相关疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐。
(b)本发明筛出的式I化合物或其药学上可接受的盐还具有非常好的成药性(优异的溶解度、生物利用度等)。
(c)本发明首次发现本发明筛出的式I化合物或其药学上可接受的盐可(a)减少进食量；(b)降低体重；(c)减少饮水；(d)降低脂肪含量；(e)改善肥胖相关的指标；(f)改善代谢相关的指标；(g)调控脂代谢基因的表达；(h)促进脂肪的利用；(i)减少脂肪组织的脂肪储存和合成；和/或(j)增加脂肪组织的脂肪分解。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York：Cold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)中所述的条件，或按照《微生物：实验手册》(James Cappuccino和NatalieSherman编，Pearson Education出版社)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。
如无特别说明，实施例所用的材料和试剂均为市售产品。
通用材料和方法
1小鼠
所有动物实验被生化细胞所动物管理委员会批准。C57BL/6小鼠购买自灵畅公司(正常小鼠和高脂饲料诱导肥胖小鼠)，，OB/OB小鼠购买自斯莱克公司。用于诱导肥胖小鼠的高脂饲料(45％kcal，D12451)购买自Research Diets。从第六周开始，喂高脂饲料14-25周。其余小鼠用正常饲料(13.5％kcal)。小鼠饲养于生化细胞所SPF级别动物房，12小时关灯(19:00-07:00)，12小时开灯(07:00-19:00)。
2进食量，体重和体脂含量测定
小鼠在关灯前2小时内腹腔注射DMSO或HLY72(溶于DMSO)25μL，灌胃实验时，溶于DMSO的高浓度HLY72溶于10％的环糊精，灌胃100μL的总体积，使DMSO的最终浓度小于10％。在息灯后的第3小时，第6小时，第12小时，第24小时时分别称量饲料的重量。相应的小鼠体重也在每天给药前相同的时间称量。小鼠脂肪含量用所里动物平台的磁共振脂肪含量测量仪测定。
3小鼠肝组织石蜡切片
采取小鼠肝组织于4％的多聚甲醛4℃固定过夜。PBS缓冲液洗两次后于30％，50％乙醇中各30分钟，4℃保存于70％乙醇中。(1)乙醇梯度脱水：80％乙醇30分钟，95％乙醇30分钟，100％乙醇15分钟，新的100％乙醇15分钟。(2)二甲苯透明：1/2无水乙醇加1/2二甲苯中15分钟，二甲苯中10分钟，新的二甲苯中10分钟。(3)浸蜡，包埋，切片：1/2二甲苯加1/2石蜡30分钟，石蜡1中90分钟，石蜡2中120分钟，石蜡3中过夜后包埋，常规切片厚4μm，贴于处理过的干净载玻片上，37℃烤片过夜，收集于载片盒中4℃密封保存。(4)二甲苯脱蜡，梯度乙醇复水：组织切片经3次二甲苯脱蜡，每次10分钟，放入1/2二甲苯加1/2无水乙醇中15分钟。经100％，90％，80％，70％，50％，30％的乙醇各5分钟后，放入纯水中5分钟。(5)HE染色，拍片：苏木精室温染色20分钟，流水冲洗，0.1％的盐酸乙醇分色1秒钟，流水冲洗，经30％，50％，70％，80％，95％的乙醇各1分钟后，1％伊红染色1分钟。放入无水乙醇中1分钟，用新的无水乙醇脱水2次，每次5分钟。再放入1/2无水乙醇加1/2二甲苯中15分钟，后经二甲苯1,2,3，每次5分钟。中性树胶封片，室温干燥保存。使用细胞平台Olympus BX51显微镜拍片。
4数据统计分析
数据以平均值±标准误(means±s.e.m)的方式呈现。P值通过t检验(student′stest)得出，显著性表示为*：P＜0.05，**：P＜0.01，***：P＜0.001。
实施例1hcyl-01，hcyl-02减少小鼠进食量
本发明很关心的问题是：hcyl-01，hcyl-02是否可以减少小鼠夜间的进食量。因此，设计实验：在晚上熄灯前的两小时内腹腔注射20mg/kg的HLY78，然后在不同时间点测定小鼠的进食量(0-3h，0-6h，0-12h，0-24h)。结果清晰地表明了hcyl-01，hcyl-02的确显著地减少了小鼠的进食量(图2)。在注射hcyl-01，hcyl-02前的适应注射期三天中，两组小鼠都注射了DMSO。注射hcyl-01，hcyl-02的当天和其之前的注射DMSO的两天，两组小鼠的体重情况也是一致的(图2)。统计这3天两组小鼠进食数据显示：两组小鼠的进食情况没有明显的差异，包括0-3小时和0-24小时。
实施例2腹腔注射hcyl-01，hcyl-02能减轻正常小鼠的体重
在筛选到了更好的小分子化合物和大概确定了其关键的基团后，hcyl-01，hcyl-02是否有减肥作用就成为了马上最想知道的结果。对于这个问题本发明直接选用正常的小鼠腹腔注射hcyl-01，hcyl-02连续的5天。结果表明20mg/kg的hcyl-01，hcyl-02能显著降低正常小鼠的体重，同时相比于对照组HLY72组每天的进食量也显著的减少。
实施例3口服灌胃hcyl-01，hcyl-02也能减轻正常小鼠的体重
为了进一步探究hcyl-01，hcyl-02用口服灌胃的给药方式是否也有减肥作用，同时也由于口服方便，很多药物都是口服的方式，本发明也向以后的应用多考虑了一步，所以用了口腔灌胃的给药方式看hcyl-01，hcyl-02对正常小鼠体重的影响。同样是20mg/kg的HLY72灌胃处理5天，相比于对照组hcyl-01，hcyl-02组小鼠每天的进食量也显著的减少。
实施例4HLY72特异性降低小鼠体重
确认了hcyl-01，hcyl-02的确能降低小鼠体重后，本发明关注1个问题：hcyl-01，hcyl-02降低体重的作用是否剂量依赖？连续3天的实验清晰的表明，HLY72对体重的降低作用是呈现浓度梯度的。本发明也统计了这三天中小鼠的每天进食量，跟前面的一天内短时统计的数据结论也是一致的。
Claims (10)
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，
式中，R0为1、2或3个各自独立地选自下组的基团或取代基：H、卤素、取代或未取代的C6-C20烷基、取代或未取代的C6-C20链烯基、取代或未取代的C6-C20链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-OH、取代或未取代的-OC1-C5烷基、-NRaRb、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；
R1选自下组：H、取代或未取代的C6-C20烷基、取代或未取代的C6-C20链烯基、取代或未取代的C6-C20链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-OH、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；
R2为1、2或3个各自独立地选自下组的基团或取代基：H、卤素、取代或未取代的C6-C20烷基、取代或未取代的C6-C20链烯基、取代或未取代的C6-C20链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-OH、取代或未取代的-OC1-C5烷基、-NRaRb、二氧亚甲基、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；
Ra、Rb各自独立地为H、C1-C5烷基；
在另一优选例中，各个R0可以相同，也可以不同；
在另一优选例中，R0为1个或2个各自独立地选自下组的基团或取代基：H、卤素、取代或未取代的C6-C20烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、取代或未取代的C2-C4链炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-OH、取代或未取代的-OC1-C4烷基、-NRaRb、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；其中，Ra、Rb各自独立地为H、C1-C3烷基；
在另一优选例中，所述的R0为1个基团或取代基；
在另一优选例中，R1选自下组：H、取代或未取代的C5-C12烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、取代或未取代的C2-C4链炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、-OH、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；在另一优选例中，R2选自下组：H、卤素、取代或未取代的C6-C20烷基、取代或未取代的C6-C20链烯基、取代或未取代的C6-C20链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、-OH、取代或未取代的-OC1-C5烷基、-NRaRb、二氧亚甲基、取代或未取代的苄基、或其组合；并且所述的取代指基团中的H被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-OH、-CN、-NH2、和硝基；
在另一优选例中，所述R1为正癸烷基；
在另一优选例中，所述R2为连接C-8,C-9位的二氧亚甲基；
在另一优选例中，所述卤素选自下组：F、Cl、Br、或I；
在另一优选例中，所述化合物为光学异构体或外消旋体；
在另一优选例中，所述化合物具有式Ia所示的结构：
其中，R0、R1的定义如上所述；
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
2.如权利要求1所述的一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，其特征在于所述肥胖或其相关疾病选自下组：肥胖、糖尿病、高血脂、高胆固醇、脂肪肝、动脉粥样硬化、或其组合；
在另一优选例中，所述肥胖包括对瘦素不敏感的肥胖；
在另一优选例中，所述的瘦素不敏感包括Leptin阻抗和/或Leptin分子及信号途径失效。
3.如权利要求1所述的一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，其特征在于所述组合物或制剂用于(a)减少进食量；(b)降低体重；(c)减少饮水；(d)降低脂肪含量；(e)改善肥胖相关的指标；(f)改善代谢相关的指标；(g)调控脂代谢基因的表达；(h)促进脂肪的利用；(i)减少脂肪组织的脂肪储存和合成；和/或(j)增加脂肪组织的脂肪分解；
所述改善肥胖相关的指标包括降低选自下组的一种或多种指标：血糖、三酰甘油、胆固醇、谷丙转氨酶ALT、体脂含量、或其组合。
所述改善代谢相关的指标包括降低选自下组的一种或多种指标：能量耗散、呼吸交换率、夜间物理活动、或其组合。
4.如权利要求1所述的一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，其特征在于所述组合物包括药物组合物、食品组合物或保健品组合物。
5.如权利要求1所述的一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，其特征在于所述的组合物或制剂包括选自下组的额外组分：其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物：苯丁胺、奥利司他、氯卡色林、利拉鲁肽、托吡酯、苄非他明、苯二甲吗啉、二乙氨苯丙酮、纳曲酮、丁氨苯丙酮、或其组合。
6.如权利要求1所述的一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，其特征在于所述的药物组合物含有(i)式I化合物或其药学上可接受的盐，以及(ii)药学上可接受的载体；
所述组分(i)占所述药物组合物总重量的0.001-99.9wt％,较佳地0.1-99wt％，更佳地1％-90wt％。
7.如权利要求1所述的一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肥胖或其相关疾病的组合物或制剂中的应用，其特征在于在所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的浓度为0.001ug-10000000ug/ml，较佳地为0.1ug-1000000ug/ml，更佳地，10ug-100000ug/ml。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括：
(a1)用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的第一活性成分，所述第一活性成分为式I化合物或其可接受的盐；和
(a2)用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的第二活性成分，所述第二活性成分为其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物；和
(b)药学上可接受的载体；
其中式I化合物的定义如权利要求1所述；
所述的其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物选自下组：苯丁胺、奥利司他、氯卡色林、利拉鲁肽、托吡酯、苄非他明、苯二甲吗啉、二乙氨苯丙酮、纳曲酮、丁氨苯丙酮、或其组合；
所述第一活性成分和第二活性成分的重量比为1:100至100:1，较佳地为1:10至10:1；
所述药物组合物中，含有0.0001-99wt％，较佳地0.01-90wt％，更佳地，0.1-80wt％的组分(a1)，以药物组合物的总重量计；
或，所述药物组合物中，含有0.0001-99wt％，较佳地0.01-90wt％，更佳地，0.1-80wt％的组分(a2)，以药物组合物的总重量计；
或，所述药物组合物中为单一化合物，或多个化合物的混合物。
或，所述药物组合物中，活性成分(a1)和活性成分(a2)的总含量为组合物总重的1～99wt％，更佳地为5～90wt％。
9.一种药盒，其特征在于，所述药盒含有：
(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a1)式I化合物或其药学上可接受的盐，或含有活性成分(a1)的药物；
(ii)第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(a2)其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物，或含有活性成分(a2)的药物；
所述的第一容器和第二容器是相同或不同的容器；
或，所述的第一容器的药物是含式I化合物或其药学上可接受的盐的单方制剂；
所述的第二容器的药物是其他的用于治疗或预防肥胖或其相关疾病的药物的单方制剂；
所述的试剂盒包含说明书：记载了联合给予活性成分(a1)和活性成分(a2)从而治疗或预防肥胖或其相关疾病的说明，制剂的剂型包括胶囊、片剂、栓剂、或静脉注射剂；制剂中，如权利要求1中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐的浓度为0.001ug-10000000ug/ml，较佳地为0.1ug-1000000ug/ml，更佳地，10ug-100000ug/ml。
10.一种体外非治疗性的(a)减少进食量；(b)降低体重；(c)减少饮水；(d)降低脂肪含量；(e)改善肥胖相关的指标；(f)改善代谢相关的指标；(g)调控脂代谢基因的表达；(h)促进脂肪的利用；(i)减少脂肪组织的脂肪储存和合成；和/或(j)增加脂肪组织的脂肪分解的方法，其特征在于，包括：
给需要的对象施用如权利要求1中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、权利要求8所述的药物组合物、或权利要求9述的药盒。
所述的施用为口服，施用剂量为10-30mg/kg体重/天，较佳地，10mg/kg体重/天，施用频率为1-2次/天，较佳地1次/天；施用包括一个或多个周期，各周期为1-7天，较佳地2-3天；
所述的对象包括人或非人哺乳动物，所述非人哺乳动物包括啮齿动物、灵长类动物。
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