CN115554285A - 3-去甲基秋水仙碱在药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了3‑去甲基秋水仙碱在药物中的应用，通过实验证实了3‑去甲基秋水仙碱可明显减轻NAFLD小鼠的体重和肝重，可明显减轻NAFLD小鼠的肝脏损伤和肝脏脂质沉积，并改善NAFLD的肝功能和糖代谢异常，在NAFLD药物中有着广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及3-去甲基秋水仙碱在制备治疗NAFLD，糖尿病以及降脂减重的药物中的应用。
背景技术
非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)是全球最为常见的肝脏疾病之一。近年来，随着人们生活水平的提高以及生活习惯、饮食结构的改变，肥胖和糖尿病的发病率增加，NAFLD的发病率也呈上升趋势，在普通人群中的患病率达到了25％-30％。NAFLD患者的肝脏形态和功能会受到很多不良反应，这些不良反应是一系列连续性病理过程，包括单纯性脂肪肝(FLD)、脂肪性肝炎(NASH)及其相关的肝纤维化及肝硬化，甚至可能发展为肝癌(HCC)。其中，有10％～20％的NAFLD可发展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)。
NAFLD的发病原因很多，其中糖尿病和肥胖是其主要诱发因素。另外，肝脏在糖脂代谢中起关键作用，因此，NAFLD是许多代谢性疾病的风险因素，如2型糖尿病(T2DM)、高脂血症、高胰岛素血症及动脉粥样硬化等。而T2DM的存在又增加了包括NAFLD在内的肝脏疾病风险。同时，肥胖也与T2DM密切相关。已知肥胖和胰岛素抵抗(IR)是T2DM的两个重要特征，同时也是NAFLD最重要的致病因素。事实上，90％的T2DM患者会发展形成NAFLD。当T2DM与肥胖并存时，66％的NAFLD患者会有晚期纤维化。
此外，NAFLD病理生理机制十分复杂，除了上述的糖尿病、肥胖，和胰岛素抵抗外，还与氧化应激、炎症、脂毒性、凋亡和纤维化等多种病理过程密切相关，但具体机制尚不未完全阐明。然而目前临床还没有用FDA批准的专用于NAFLD治疗未的药物，且临床尽管可采用一些如减肥药、降糖药等加以治疗，但往往药物的副作用较大，易引起不良反应。所以，寻找一种能够有效治疗NAFLD，且同时兼具降糖、减脂/减重、保肝而毒副作用小的药物十分必要。
秋水仙碱(Colchicine)也叫秋水仙素，是最初萃取于植物秋水仙的种子和球茎的一种植物碱，是白色或淡黄色的粉末或针状晶体，秋水仙碱可以有效的抑制细胞分裂过程中纺锤体的形成，从而抑制有丝分裂。但秋水仙碱的副作用较大，包括肾、肠脏衰竭及嗜中性白血球减少症。重剂量的秋水仙素亦会损害骨髓及导致贫血。鉴于其剂量将引起强烈副作用，故秋水仙素亦不适合用作治疗癌症。目前临床上主要用其治疗痛风症。
3-去甲基秋水仙碱(3-Demethylcolchicine，3DMC)作为秋水仙碱的代谢产物，具有清除自由基，抗炎以及抗癌的作用。在已有的文献与专利中进行查阅，与秋水仙碱相比，发现3DMC的毒性以及副作用要小很多，并且3DMC在治疗肝损伤以及NAFLD方面未有报道。
发明内容
本发明要解决的问题在于，3-去甲基秋水仙碱在制备治疗NAFLD药物中的应用，所述3-去甲基秋水仙碱的化学结构式为：
本发明要解决的问题在于，3-去甲基秋水仙碱在减重减脂药物中的应用，所述3-去甲基秋水仙碱的化学结构式为(1)。
本发明要解决的问题在于，3-去甲基秋水仙碱在治疗糖代谢异常药物中的应用，所述3-去甲基秋水仙碱的化学结构式为(1)。
为实现本发明的目的所采用的技术方案是：
3-去甲基秋水仙碱或其可药用盐在治疗NAFLD的药物中的应用，其特征在于：所述3-去甲基秋水仙碱的化学结构式为：
3-去甲基秋水仙碱或其可药用盐在减重减脂的药物中的应用，其特征在于：所述3-去甲基秋水仙碱的化学结构式为(1)。
3-去甲基秋水仙碱或其可药用盐在治疗糖代谢异常的药物中的应用，其特征在于：所述3-去甲基秋水仙碱的化学结构式为(1)。
在上述技术方案中，所述可药用盐为溴酸盐、盐酸盐和氟酸盐中的一种。
在上述技术方案中，所述药物的剂型可以是医学上认可的任意一种剂型，例如粉剂、注射液、胶囊、片剂、口服液中的一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供了3-去甲基秋水仙碱在药物中的应用，通过实验证实了3-去甲基秋水仙碱可明显减轻NAFLD小鼠的体重和肝重，减轻肝脏病理损伤和肝脏脂质沉积、改善肝功能、可改善NAFLD的糖代谢异常，在NAFLD药物中有着广阔的应用前景。
附图说明
图1所示为小鼠的体重检测数据；
其中，a为给药期间小鼠的体重变化趋势图；b为小鼠杀之前的空腹体重值；
图2所示为小鼠的脂肪重量数据；
其中，a为小鼠皮下脂肪重量；b为小鼠附睾脂肪重量；
图3所示为各组小鼠的肝重值；
图4所示为小鼠的肝右叶组织的HE染色图片；
图5所示为小鼠的肝右叶组织的油红O染色图；
图6所示为小鼠血清中AST(a)和ALT(b)含量；
图7所示为小鼠血清中胰岛素(Insulin)的含量；
图8所示为小鼠的血糖水平测试结果；
其中，a为小鼠空腹血糖(Fast)值；b为小鼠随机餐后血糖(Feed)值；c为小鼠葡萄糖耐量GTT；d为GTT曲线下面积；e为小鼠胰岛素耐受(ITT)；f为ITT曲线下面积。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下述实施例中所涉及的仪器型号和厂家如下：
| 仪器名称 | 型号 | 厂家 |
| 荧光正置显微镜 | 型号BX53 | 奥林巴斯有限公司全自动生化分析 |
| 全自动生化分析仪 | 型号SMT100 | 北京普朗新技术有限公司 |
下述实施例中所涉及药品的购买源如下：
实施例1(3DMC给药组)
选取动物为健康且体重为20±2g的SPF级雄性C57BL/6J小鼠8只，适应性喂养一周。经8周60％的高脂饲料(HFD)诱导，建立模型。
在此后的8周内，将购买的3DMC粉末溶于高压灭菌的生理盐水中配置成一定的浓度，分别按照0.0375mg/kg的剂量，每10g体重小鼠腹腔0.1mL的3DMC溶液，每天早晚各腹腔注射一次。连续给药8周，给药期间均给予定量的60％的高脂饲料(HFD)饮食。
实施例2(3DMC给药组)
选取动物为健康且体重为20±2g的SPF级雄性C57BL/6J小鼠8只，适应性喂养一周。经8周60％的高脂饲料(HFD)诱导，建立模型。
在此后的8周内，将购买的3DMC粉末溶于高压灭菌的生理盐水中配置成一定的浓度，分别按照0.075mg/kg的剂量，每10g体重小鼠腹腔0.1mL的3DMC溶液，每天早晚各腹腔注射一次。连续给药8周，给药期间均给予定量的60％的高脂饲料(HFD)饮食。
实施例3(3DMC给药组)
选取动物为健康且体重为20±2g的SPF级雄性C57BL/6J小鼠8只，适应性喂养一周。经8周60％的高脂饲料(HFD)诱导,建立模型。
在此后的8周内，将购买的3DMC粉末溶于高压灭菌的生理盐水中配置成一定的浓度，分别按照0.15mg/kg的剂量，每10g体重小鼠腹腔0.1mL的3DMC溶液，每天早晚各腹腔注射一次。连续给药8周，给药期间均给予定量的60％的高脂饲料(HFD)饮食。
对比例1(模型组Model)
选取动物为健康且体重为20±2g的SPF级雄性C57BL/6J小鼠8只，适应性喂养一周。经8周60％的高脂饲料(HFD)诱导,建立模型。
在此后的8周内，分别按照每10g体重0.1mL的量向小鼠腹腔注入生理盐水，每天早晚各腹腔注射一次。连续给药8周，给药期间均给予与实施例1-3等量的60％的高脂饲料(HFD)饮食。
对比例2(正常组CNTR)
选取动物为健康且体重为20±2g的SPF级雄性C57BL/6J小鼠8只，适应性喂养一周。经8周正常饲料喂食。
在此后的8周内，分别按照每10g体重0.1mL的量向小鼠腹腔注入生理盐水，每天早晚各腹腔注射一次。给药8周期间均给予与实施例1-3等量的正常饮食。
对比例3(阳性组Positive)
选取动物为健康且体重为20±2g的SPF级雄性C57BL/6J小鼠8只，适应性喂养一周。经8周60％的高脂饲料(HFD)诱导，建立模型。
在此后的8周内，将15mg盐酸吡格列酮片剂溶于76.923mL双蒸水中，制备成浓度为0.195mg/mL的盐酸吡格列酮水溶液，小鼠每10g体重灌胃0.1mL盐酸吡格列酮水溶液，每天灌胃一次。连续给药8周，给药期间均给予定量的60％的高脂饲料(HFD)饮食。
盐酸吡格列酮作为胰岛素增敏剂能够调节许多控制葡萄糖及脂质代谢的胰岛素相关基因转录，受体后水平增加组织对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，从而达到降低血糖的目的。
上述实施例及对比例中，针对所有小鼠，每周记录小鼠的体重，上述给药量随体重的改变而变化。
每两周监测小鼠的Fast(空腹血糖值)和Feed血糖值(随机餐后血糖值)，第八周进行GTT(葡萄糖耐量实验)与ITT(胰岛素耐受实验)。给药八周后，取得各组小鼠的血液和肝脏组织、皮下脂肪、附睾脂肪，血液离心后得血清，检测其中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、胰岛素(Insulin)的含量来评价各组小鼠的肝功能情况，肝组织称量重量，肝右叶包埋，切片，然后进行HE染色和油红O染色，观察各组小鼠肝损伤及脂肪变性程度。
由模型组的上述各项指标可以看出，经过8周60％的高脂饲料(HFD)诱导过后，小鼠肝脏的HE结果显示肝细胞形态受损严重，出现明显肿胀，脂滴面积范围较大；油红O的染色结果显示肝脏脂肪变性明显，已发生脂质沉积及组织病变；肝功能指标AST、ALT结果出现明显上升。这些变化结果表明，经过8周60％的高脂饲料(HFD)诱导，小鼠肝脏受损严重，出现明显的NAFLD疾病表现。
检测过程及检测结果如下：
(1)3DMC可明显减轻NAFLD小鼠的体重
图1a为给药期间小鼠的体重变化趋势图，其中模型组(Model)小鼠体重较正常组(CNTR)明显增加。给药8周后各实施例组以及阳性组小鼠体重相比于模型组下降明显，而且各实施例组相比阳性组下降更多。图1b为小鼠杀之前的空腹体重值，给药结束后，各实施例组以及阳性组小鼠杀之前的空腹体重相比于模型组下降明显，而且各实施例组相比阳性组下降更多。由此表明，3DMC和盐酸吡格列酮均能减少小鼠的体重，但是3DMC对小鼠的减重效果比盐酸吡格列酮更好。
图2a所示为小鼠皮下脂肪重量，与正常组相比，模型组小鼠的皮下脂肪显著增加，给药过后，各实施例组和阳性组均不同程度的降低小鼠皮下脂肪质量。图2b所示为小鼠附睾脂肪重量，模型组小鼠的附睾脂肪质量较正常组也显著增加，给药结束后，各实施例组均不同程度的降低了小鼠附睾脂肪质量。结果说明3DMC可以起到明显的降脂作用，其减轻体重作用可能与抑制NAFLD小鼠体内脂肪堆积有关。
(2)3DMC可明显减轻NAFLD小鼠的肝重，减轻肝脏病理损伤和脂质沉积，改善肝功能
图3所示为为各组小鼠的肝重值。模型组小鼠肝重较正常组增加明显，给药结束后各给药组小鼠的肝重明显降低，结果证明，3DMC可以明显减轻NAFLD小鼠的肝重。
图4所示为小鼠的肝右叶组织的HE染色图片。其中，图A为正常组小鼠肝右叶组织的HE染色图，图B为模型组小鼠肝右叶组织的HE染色图，图C为阳性组小鼠肝右叶组织的HE染色图，图D为采用实施例1所得治疗NAFLD的3DMC给药组小鼠肝右叶组织的HE染色图，图E为采用实施例2所得治疗NAFLD的3DMC给药组小鼠肝右叶组织的HE染色图，图F为采用实施例3所得治疗NAFLD的3DMC给药组小鼠肝右叶组织的HE染色图。HE染色结果显示，正常组小鼠肝组织结构完整，肝细胞排列紧密，细胞核着色明显(A图)，而模型组细胞形态受损严重，部分出现明显肿胀，脂滴面积范围较大(B图)。给药过后阳性组的肝脏脂滴明显减少，肝脏细胞形态得到明显改善(C图)；给药过后各实施例组的肝脏脂滴明显减少，肝脏细胞形态得到明显改善，细胞结构完整(D、E、F图)。
图5所示为小鼠的肝右叶组织的油红O染色图。其中，图G为正常组小鼠肝右叶组织的油红O染色图，图H为模型组小鼠肝右叶组织的油红O染色图，图I为阳性组小鼠肝右叶组织的油红O染色图，图J为采用实施例1所得治疗NAFLD的3DMC给药组小鼠肝右叶组织的油红O染色图，图K为采用实施例2所得治疗NAFLD的3DMC给药组小鼠肝右叶组织的油红O染色图，图L为采用实施例3所得治疗NAFLD的3DMC给药组小鼠肝右叶组织的油红O染色图。油红O染色切片显示，正常组肝细胞结构正常，胞浆淡蓝色，无红色脂滴(G图)。而模型组肝细胞内出现大量大小不一的红色脂滴，提示肝脏脂肪变性，已发生脂质沉积(H图)。给药治疗过后，各实施例组及阳性组脂肪变性明显减轻，胞浆中红色脂滴也显著减少(I、J、K、L图)，其中实施例组教阳性组减少更明显。
图4图5结果表明，3DMC可减轻NAFLD小鼠的肝脏脂质沉积。
此外，图6所示为小鼠血清中AST(a)和ALT(b)含量。与正常组相比，模型组小鼠的血清AST与ALT水平显著升高，而各实施例组的血清AST与ALT含量较模型组均明显降低，说明3DMC可以较好的改善NAFLD小鼠的肝功能。
(3)3DMC可改善NAFLD的糖代谢异常
图7所示为小鼠血清中胰岛素(Insulin)的含量。与正常组小鼠相比，NAFLD小鼠血清胰岛素含量明显下降，出现了明显的胰岛素抵抗。给药后阳性组小鼠的血清胰岛素含量较模型组有所上升，表明盐酸吡格列酮可降低胰岛素抵抗。而给药后各实施例组小鼠的血清胰岛素含量较模型组都明显上升，尤其是实施例2和实施例3，其上升效果教阳性组更明显，结果说明，3DMC可有效减轻小鼠体内的胰岛素抵抗，且当达到一定剂量时，其胰岛素抵抗效果比盐酸吡格列酮更明显。
图8所示为小鼠的血糖水平测试结果。其中图8a为小鼠空腹血糖(Fast)值，与模型组相比，各实施例组的空腹血糖均明显降低，且无剂量依赖关系，图8b为小鼠随机餐后血糖(Feed)值，与模型组相比，各实施例组的随机进食血糖也均明显降低。图8c为小鼠葡萄糖耐量(GTT)实验，图8d为GTT曲线下面积；图c图d显示，与模型组相比，各实施例组可较好的改善小鼠的葡萄糖耐量；图8e为小鼠胰岛素耐受(ITT)实验，图8f为ITT曲线下面积。图e图f显示，与模型组相比，各实施例组可较好的改善小鼠的葡萄糖耐受。综合可以证明，3DMC具有明显的降低胰岛素抵抗和降糖作用，可以改善NAFLD小鼠的糖代谢异常。
综上所述，3DMC可以改善NAFLD小鼠所伴随的体重肝重增加，糖脂代谢异常，具有明显的减轻体重以及降糖作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.3-去甲基秋水仙碱或其可药用盐在治疗NAFLD的药物中的应用，其特征在于：所述3-去甲基秋水仙碱的化学结构式为：
2.3-去甲基秋水仙碱或其可药用盐在减重减脂药物中的应用，其特征在于：所述3-去甲基秋水仙碱的化学结构式为：
3.3-去甲基秋水仙碱或其可药用盐在治疗糖代谢异常药物中的应用，其特征在于：所述3-去甲基秋水仙碱的化学结构式为：
4.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：所述的可药用盐为溴酸盐、盐酸盐或氟酸盐。
5.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括粉剂、注射液、胶囊、片剂、口服液中。
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