CN110292577B - 泮托拉唑在制备防治非酒精性脂肪肝的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了泮托拉唑在制备防治非酒精性脂肪肝的药物中的应用，属于药物新用途技术领域，所述泮托拉唑能有效地抑制肝细胞脂肪酸结合蛋白FABP1的表达，抑制高脂肪饮食导致的脂肪肝的发生，减少了脂肪在肝脏的沉积，减少肝脏组织甘油三酯的含量，进而达到防治非酒精性脂肪肝的目的。

Description

泮托拉唑在制备防治非酒精性脂肪肝的药物中的应用
技术领域
本发明属于药物新用途技术领域，尤其涉及泮托拉唑在制备防治非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
背景技术
非酒精性脂肪性肝是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以肝实质细胞脂肪变性和蓄积为特征的临床病理综合症，随着时间的推移，非酒精性脂肪肝会导致脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌的发生。非酒精性脂肪肝病除了可直接导致肝硬化、肝细胞癌外，还可影响其他慢性肝病的发展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。因此积极防治脂肪肝对阻止慢性肝病进展和改善预后有着十分重要的意义。
目前临床上对非酒精性脂肪肝的治疗主要采取降血脂、降血糖、保肝药物治疗以及生活方式的改变如减肥和锻炼。临床上还没有有效的治疗非酒精性脂肪肝的药物。
非酒精性脂肪肝是由于脂肪，主要是甘油三酯，在肝脏过度沉积所致，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征。
质子泵抑制剂泮托拉唑能有效的抑制胃粘膜壁细胞的H+-K+-ATPase。目前临床上已经广泛用于胃酸相关性疾病(如消化性溃疡、胃食道反流病等)的治疗。
但迄今为止，未发现泮托拉唑在预防和治疗非酒精性脂肪肝药物中的应用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供泮托拉唑在制备防治非酒精性脂肪肝的药物中的应用，提供泮托拉唑的新用途。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了泮托拉唑在制备防治非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
本发明还提供了泮托拉唑在制备抑制肝细胞脂肪酸结合蛋白FABP1的表达的药物中的应用。
本发明还提供了泮托拉唑在制备抑制脂肪饮食导致的脂肪肝的药物中的应用。
本发明还提供了泮托拉唑在制备减少脂肪在肝脏的沉积的药物中的应用。
本发明还提供了泮托拉唑在制备减少肝脏组织甘油三酯的含量的药物中的应用。
本发明还提供了含泮托拉唑的组合物在制备防治非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
优选的，所述化合物以泮托拉唑为唯一活性物质。
优选的，所述药物的剂型包括胶囊、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
本发明提供了泮托拉唑在制备防治非酒精性脂肪肝的药物中的应用，所述泮托拉唑能有效地抑制肝细胞脂肪酸结合蛋白FABP1的表达，抑制高脂肪饮食导致的脂肪肝的发生，减少了脂肪在肝脏的沉积，减少肝脏组织甘油三酯的含量，进而达到防治非酒精性脂肪肝的目的。
附图说明
图1：质子泵抑制剂泮托拉唑对人正常肝细胞LO2和QSG-7701细胞以及肝细胞癌细胞Huh7细胞的脂肪酸结合蛋白FABP1的mRNA和蛋白质表达的影响；将不同剂量的泮托拉唑(PPZ)与肝细胞作用24小时，然后通过RT-PCR和Western Blot分析方法检测肝细胞的脂肪酸结合蛋白FABP1的mRNA和蛋白质表达；结果显示泮托拉唑呈剂量依赖性地抑制了人肝细胞脂肪酸结合蛋白FABP1的mRNA和蛋白质的表达；在每一系列中n＝8；与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；
图2：泮托拉唑对给予高脂肪饮食后小鼠肝重(liverweight)的影响；与正常组(未给予高脂肪饮食)相比，在给予高脂肪饮食后肝脏的重量明显增加；与对照组相比，泮托拉唑(PPZ)各剂量组小鼠肝重明显减低，但没有剂量依赖性；与正常组相比，$P<0.05；与对照组相比，*P<0.05；
图3：质子泵抑制剂泮托拉唑对高脂肪饮食导致的小鼠肝脂肪变性(steatosis)的影响；将肝组织石蜡包埋、切片。肝脏脂肪变性的程度通过肝脏组织学HE染色评价；与正常组(未给予高脂肪饮食)相比，在给予高脂肪饮食后肝脏发生明显的脂肪变性；与对照组相比，泮托拉唑(PPZ)各剂量组小鼠肝脏脂肪变性的程度明显减轻，且呈剂量依赖性；上部分是各组代表性的组织学改变图像，下部分为各组脂肪变性程度的比较；与正常组相比，$$P<0.05；与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；
图4：质子泵抑制剂泮托拉唑对给予高脂肪饮食后小鼠肝脏脂肪沉积的影响；将肝脏组织冰冻切片，肝脏脂肪沉积通过油红O(Oil Red O，ORO)染色鉴定；与正常组(未给予高脂肪饮食)相比，在给予高脂肪饮食后肝脏脂肪沉积明显增加；与对照组相比，泮托拉唑(PPZ)各剂量组小鼠肝脏脂肪变性的程度明显减轻，且呈剂量依赖性；与正常组相比，$$P<0.05；与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；
图5：质子泵抑制剂泮托拉唑对给予高脂肪饮食后小鼠肝脏组织中甘油三酯含量的影响；取小鼠肝组织100mg左右，将肝组织匀浆后，用生化方法检测甘油三酯的含量，结果以每g肝组织含甘油三酯mg表示(mg/g of liver)；与正常组(未给予高脂肪饮食)相比，在给予高脂肪饮食后肝脏组织中甘油三酯含量明显增加；与对照组相比，泮托拉唑(PPZ)各剂量组小鼠肝脏组织中甘油三酯含量明显减少，且呈剂量依赖性；与正常组相比，$$P<0.05；与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。TG:甘油三酯。
具体实施方式
本发明提供了泮托拉唑在制备防治非酒精性脂肪肝的药物中的应用。在本发明中，所述药物的剂型优选包括胶囊、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。本发明对所述药物中泮托拉唑的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定，采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可，采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定，采用常规剂型的常规制备方法即可。
本发明还提供了泮托拉唑在制备抑制肝细胞脂肪酸结合蛋白FABP1的表达的药物中的应用。在本发明中，所述药物的剂型优选包括胶囊、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。本发明对所述药物中泮托拉唑的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定，采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可，采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定，采用常规剂型的常规制备方法即可。
本发明还提供了泮托拉唑在制备抑制脂肪饮食导致的脂肪肝的药物中的应用。在本发明中，所述脂肪饮食优选为高脂肪饮食。在本发明中，所述药物的剂型优选包括胶囊、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。本发明对所述药物中泮托拉唑的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定，采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可，采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定，采用常规剂型的常规制备方法即可。
本发明还提供了泮托拉唑在制备减少脂肪在肝脏的沉积的药物中的应用。在本发明中，所述药物的剂型优选包括胶囊、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。本发明对所述药物中泮托拉唑的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定，采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可，采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定，采用常规剂型的常规制备方法即可。
本发明还提供了泮托拉唑在制备减少脂肪在肝脏的沉积的药物中的应用。在本发明中，所述药物的剂型优选包括胶囊、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。本发明对所述药物中泮托拉唑的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定，采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可，采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定，采用常规剂型的常规制备方法即可。
本发明还提供了泮托拉唑在制备减少肝脏组织甘油三酯的含量的药物中的应用。在本发明中，所述药物的剂型优选包括胶囊、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。本发明对所述药物中泮托拉唑的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定，采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可，采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定，采用常规剂型的常规制备方法即可。
本发明还提供了含泮托拉唑的组合物在制备防治非酒精性脂肪肝的药物中的应用。在本发明中，所述化合物优选以泮托拉唑为唯一活性物质。在本发明中，所述药物的剂型优选包括胶囊、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。本发明对所述药物中泮托拉唑的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定，采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可，采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定，采用常规剂型的常规制备方法即可。
本发明对所述药物的使用方法没有特殊限定，按照医嘱即可。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
质子泵抑制剂泮托拉唑对人的肝细胞脂肪酸结合蛋白的影响
脂肪酸结合蛋白在肝细胞摄取脂肪物质中起着重要的作用。选用正常肝细胞LO2和QSG-7701细胞以及肝细胞癌细胞Huh7细胞，在体外培养基培养48小时后，分别用质子泵抑制剂泮托拉唑(PPZ)20uM、40uM、80uM、160uM、320uM和对照媒介(生理盐水)加在培养基中，在体外与细胞作用24小时，收集细胞，通过PCR和Western blot方法分析不同剂量的泮托拉唑对这些细胞脂肪酸结合蛋白FABP1的mRNA和蛋白质表达的影响。
结果显示：泮托拉唑呈剂量依懒性地抑制了人肝细胞脂肪酸结合蛋白FABP1的mRNA和蛋白质的表达(见图1)，在每一系列中n＝8。与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。
实施例2
质子泵抑制剂泮托拉唑对高脂肪饮食导致的小鼠脂肪肝的发生和脂肪在肝脏沉积的影响
高脂肪饮食导致的小鼠脂肪肝发生是实验研究中常用的非酒精性脂肪肝动物模型。为了研究质子泵抑制剂泮托拉唑对非酒精性脂肪肝发生的影响，选用5-6周龄C57BL6雄性小鼠进行实验，给予高脂肪饮食，建立非酒精性脂肪肝模型，观察不同剂量泮托拉唑对小鼠脂肪肝发生的影响。在给予高脂肪饮食后4周，将小鼠随机分为对照组以及质子泵抑制剂泮托拉唑1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg和10mg/kg组，每组系列12只小鼠。将泮托拉唑按1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg和10mg/kg或对照媒剂(生理盐水)，小鼠腹腔内给予，每12小时一次，于给药后10周，处死小鼠，检查小鼠脂肪肝的发生和脂肪在小鼠肝脏的沉积情况。取小鼠肝组织100mg左右，将肝组织匀浆后，用生化方法检测甘油三酯的含量，结果以每g肝组织含甘油三酯mg表示(mg/g ofliver)。
结果显示，与正常组(未给予高脂肪饮食)相比，在给予高脂肪饮食后肝脏的重量(liverweight)明显增加；与对照组相比，泮托拉唑(PPZ)各剂量组小鼠肝重明显减低，但没有剂量依赖性；与正常组相比，$P<0.05；与对照组相比，*P<0.05(图2)。与正常组(未给予高脂肪饮食)相比，在给予高脂肪饮食后肝脏发生明显的脂肪变性，与对照组相比，泮托拉唑(PPZ)各剂量组小鼠肝脏脂肪变性的程度明显减轻，且呈剂量依赖性，上部分是各组代表性的组织学改变图像，下部分为各组脂肪变性(steatosis)程度的比较，与正常组相比，$$P<0.05；与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01(图3)。与正常组(未给予高脂肪饮食)相比，在给予高脂肪饮食后肝脏脂肪沉积明显增加，与对照组相比，泮托拉唑(PPZ)各剂量组小鼠肝脏脂肪沉积的程度明显减轻，且呈剂量依赖性，与正常组相比，$$P<0.05；与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01(图4)。与正常组(未给予高脂肪饮食)相比，在给予高脂肪饮食后肝脏组织中甘油三酯含量明显增加，与对照组相比，泮托拉唑(PPZ)各剂量组小鼠肝脏组织中甘油三酯含量明显减少，且呈剂量依赖性，与正常组相比，$$P<0.05；与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01，TG:(甘油三酯)(图5)。
这些结果表明质子泵抑制剂泮托拉唑能明显地抑制肝细胞脂肪酸结合蛋白的表达，能有效地抑制高脂肪饮食导致的小鼠脂肪肝的发生，减少脂肪在小鼠肝脏的沉积，减少肝组织中甘油三酯的含量。质子泵抑制剂泮托拉唑制备出能有效预防和治疗非酒精性脂肪肝的药物是可行的。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.泮托拉唑在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
2.含泮托拉唑的组合物在制备治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用，
所述组合物以泮托拉唑为唯一活性物质。
3.根据权利要求1~2任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括胶囊、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
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JP2019077615A (ja) * 2016-03-09 2019-05-23 公立大学法人和歌山県立医科大学 非アルコール性脂肪性肝疾患／非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Helicobacter pylori and non-alcoholic fatty liver disease: A new enigma?;Ahmed Abdel-Razik等;《Helicobacter》;20181231;e12537 *

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